JPS63215633A - アントラサイクリングリコシド溶液およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗腫瘍性アントラサイクリングリコシド例えば
ドキソルビシンの貯蔵安定なすぐに使用できる注射溶液
および該溶液の製造方法に関する。

アントラサイクリングリコシド化合物は抗新生物剤とし
てよく知られた化合物群であり、ドキソルビシンは典型
的で最も広く使用されている。代表例はドキソルビシン
（Ｄｏｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）である。「抗癌性抗生物質
（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）Ｊ
７エデリコアルカモン（Ｆｅｄｅｒｉｃｏ　Ａｒｃａｍ
ｏｎｅ）氏著、１９８１年アカデミツクプレス社発行に
ューヨーク）「アドリアマイシンレビュー（Ｍｒｉａｎ
ｙｃｉｎＲｅｖｉｅｗ）Ｊ、イー７−）Ｌ’、ｔ−ティ
ー　シーｉｉシ７ボジウム（ブルツセル）１９７４年５
月、エムスタキュート氏１ｉ　（Ｍ、８ｔａｑｕｅｔ）
、ヨーロッパプレスメデイコン社発行（ゲント、ベルイ
ー）「アドリアマイシン治療の結果（Ｒｅａｕｌｔｓ　
ｏｆＡｄｒｉａｍｙｃｉｎｒｈｅｒａｐｙ）Ｊアドリア
マイシンシンポジウム、（７ランクフルト／メイン）、
１９７４年、エムギオン、ゼイフエツアーおよびエイチ
メイア氏編（Ｍ。

Ｇｈｉｏｎｅ、　：ｒ、　ＦｅｔｚｅｒおよびＨ，Ｍａ
ｉｅｒ）、スプリンガー社発行にューヨーク） 現在では抗腫瘍剤であるアントラサイクリングリコシド
特にたとえばドキソルビシンは凍結乾燥製剤の形態で単
独に入手することができるが、それは投与前に再調製す
る必要がある。

その抗腫瘍物質が毒性を有するゆえにそのような製剤の
製造および再調製の両方によりそれにたずされる人々（
労働者、薬剤師、医療職員、看護婦）は特に重大な汚染
の危険にさらされる。

マーテンダールのエキストラ薬局方（Ｍａｒｔｉｎ−ｄ
ａｌｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）第
２８版第１７５頁左欄には実際に抗新生物剤の副作用に
ついての記載がされており、「細心の注意をもって取り
扱わなければならないし、皮膚および眼との接触は避け
るべきであり、吸入すべきではない。

疼痛および組織の損傷が生起する可能性があるので透過
を避けるように注意しなければならない」との勧告がな
されている。

同様に［スカンド、ゼイヮークエンバイｏ７ヘルスＪ　
（ｉ３ｃａｎｄ、　１．　Ｗｏｒｋ　Ｅｎｖｉｒｏｎ、
　Ｈｅａｌｔｈ）第１０巻第２号第７１〜７４頁（ｉ９
８４年）、ならびに「化学工業に関する報告Ｊ　（Ａｒ
ｔｉｃｌｅｓ　ｏｎｃｈｅｍｔｓｔｒｙ工ｎ４ｕｓｔｒ
ｙ）　１９８３年７月４日発行、第４８８頁、および「
ドラッグトピックスメディカルエコノミックス社Ｊ　（
Ｄｒｕｇ−Ｔｏｐｉｃｓ−Ｍｅｄｉｃａｌ−Ｉｃｏｎａ
ｍｉｃｅ−Ｃｏ）　１９８３年２月７日発行、第９９頁
にはドキソルビシンを含めた細胞増殖抑制剤の使用にさ
らされた医療従事者において観察された重篤な副作用に
関して記載されている。

凍結乾燥製剤を投与するためには、その薬剤を二重に取
り扱う必要がある。最初に凍結乾燥したケークを再調製
しなければならないし、つぎに投与し、さらに場合によ
っては溶解度に問題があるために粉末を完全に溶解する
のに長時間振盪する必要が−ある。凍結乾燥したケーク
または粉末の再調製ではエーロゾル小滴が生成してしま
い、それらが吸入されたりまたはその溶液を取扱ってい
る人々の皮膚もしくは粘膜に接触する。

薬剤のすぐに使用できる溶液が得られるならば凍結乾燥
製剤の製造および再調製に関連した危険性は極めて減少
するであろうから、本発明者はその製造および投与が凍
結乾燥または再調製を必要としないような、アントラサ
イクリングリコシド薬剤たとえばドキソルビシンの安定
な治療上許容しうる静脈内注射溶液を開発した。

英国特許出願第２１７８３１１号明細書には凍結乾燥製
剤から再調製する必要がなく％２．５〜６．５のｐＨを
有し、そして生理学的に許容しうる溶媒に溶解されたド
キソルビシンのようなアントラサイクリングリコシドの
生理学的に許容しうる塩を本質的に含有する滅菌した、
発熱物質を含まないアントラサイクリングリコシドの溶
液が記載されている。特に好ましい−は約５と約５であ
る。実施例にはｆＨ２，６２〜五１４，４．６および５
．２を有する各溶液が説明されている。そこには安定化
剤についての記載は全くない。デキストロース、ラクト
ースおよびマンニトールは浸透圧調節剤として記載され
ているが、それらの使用しうる割合については全く指摘
されていない。

今や１本発明によれば該溶液が２．５〜４．００声を有
する場合により優れた安定性のあることが見出された。

従って、本発明は凍結乾燥製剤から再調製されたもので
はなく、ｐＨが２５〜４．０に調製されておりそして生
理学的に許容しうる溶媒に溶解されたアントラサイクリ
ングリコシドの生理学的に許容しうる塩を本質的に含有
する貯蔵安定な、滅菌した、発熱物質を含まない注射可
能なアントラサイクリングリコシド溶液を提供する。

即ち、貯蔵安定性があり、商業的に意義のある貯蔵寿命
を有する溶液を提供することができる。

好ましくは本発明の溶液は密封容器、特にガラス製の容
器に入れて提供される。該溶液はこのようにして単位投
与量側形または多数回投与量剤形のいずれかで提供され
ることができる。

好ましくはアントラサイクリングリコシドはドキソルビ
シン、４′−二ピードキンルビシン（すなわちエビルビ
シン）、４′−デスオキシードキンルビシン（スなわち
エビルビシン）、４′−デスオキシ−４′−ヨード−ド
キソルビシン、ダウノルビシンおよび４−デメトキシダ
ウノルビシン（すなわちイダルビシン）からなる群中よ
り選ばれる。

特に好ましいアントラサイクリングリコシドはドキソル
ビシンである。

アントラサイクリングリコシドの生理学的に許容しうる
塩は本発明の溶液を製造するために使用することができ
る。適当な塩の例はたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸、硝！１！なとの無機の鉱酸との塩、およびある種
の有機酸たとえば酢酸、こはく酸、酒石酸、アスコルビ
ン酸、くえん酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸などとの塩であつてもよい。

塩酸との塩は特にアントラサイクリングリコシドがドキ
ソルビシンの場合に特に好ましい塩である。

生理学的に許容することができ、そしてアントラサイク
リングリコシドの塩を溶解することかできる任意の溶媒
を使用することができる。

本発明の溶液はまた、１種またはそれ以上の調製補助剤
例えば共可溶化剤（溶媒と同一であってもよい）、浸透
圧調節剤、防腐剤および製薬的に許容しうるキレート化
剤を含有することもできる。

適当な溶媒および共可溶化剤は例えば水例えば注射用水
、ＣＬ９％塩化ナトリウム溶液即ち生理食塩水、５％デ
キストロース水溶液、脂肪族アミドたとえばＮ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−エチル−２
クタミドなど、アルコールたとエバエタノール、ベンジ
ルアルコールなど、グリコールおよびポリアルコールた
とえばプロピレングリコール、グリセリンなど、ポリア
ルコールのエステルたとえばジアセチン、トリアセチン
など、ポリグリコールおよびポリエーテルたとえばポリ
エチレングリコール４００．７’ロピレングリコールメ
チルエーテルなど、ジオキソランたとえばインプロピリ
デングリセリンなど、ジメチルイソンルビド、ピロリド
ン誘導体たとえば２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン、ポリビニルピロリドン（共可溶化剤のみ）な
ど、ポリオキシエチレン化された脂肪族アルコールたと
えばブリシュ（ＢｒｉＪＲ）など、ポリオキシエチレン
化された脂肪酸のエステルたとえばクレモホア（Ｃｒθ
ｒｏｏｐｈｏｒＲ）、ミ／Ｌ／シュ（ＭｙｒＪＲ）など
、ポリソルベートたとえばツイーン（τｗｅｅｎｓＲ）
　、　　ポリプロピレングリコールのポリオキシエチレ
ン誘導体たとえばプルロニクス（ＰｌｕｒｏｎｉｃｓＲ
）であってもよい。

好ましい溶媒の例としては水、生理食塩水、５チデキス
トロース水溶液、エタノール、ポリエチレングリニール
およびジメチルアセトアミド並びに種々の割合のこれら
の溶媒混合物を挙げることができる。水、生理食塩水お
よび５％デキストロース溶液が特に好ましい。

特に好ましい共可溶化剤はポリビニルピロリドンである
。

糖または糖アルコールは安定化剤として存在することが
できる。適当な安定化剤としては例えば糖類例えば単糖
類（例えばデキストロース、ガラクトース、フラクトー
スおよび７コース）、三糖類（例えばラクトース）、多
糖類（例えばデキストラン）および環式オリゴ糖類（例
えばα−２β−またはγ−シクロデキストリン）並びに
環式ポリオールを含めた一価または多価脂肪族アルコー
ル（例えばマンニトール、ソルビ）　−ル、グリセリー
ル、チオグリセロール、エタノールおよびイノシトール
）を挙げることができる。該安定化剤は、溶液中に約［
Ｌ２５〜１０％ｗ／ｖ好ましくはα５〜５←φの濃度で
含有させることができる。

糖および糖アルコールはまた浸透圧調節剤としても利用
することができる。適当な浸透圧調節剤は例えば塩化す
）ＩＪウム（好ましくは０９重量％の塩化ナトリウム）
のような生理学的に許容しうる無機塩化物、デキストロ
ース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールなどで
あることができる。デキストロース、ラクトース、マン
ニトールもしくはソルビトールのような糖または糖アル
コールが存在する場合には好ましくは２．５〜１５重量
俤、より好ましくは４〜６重量％そして最も好ましくは
約５重量ｐＨが用いられる。

生理学的投与に適当な防腐剤は、例えばｐ−ヒドロキシ
安息香酸のエステル（例えばメチル、エチル、プロピル
およびブチルエステルまたはそれらの混合物）、クロロ
クレゾールなどであってもよい。

適当な製薬的に許容しうるキレート化剤はエチレンジア
ミノ四酢酸（ＥＤＴＡ）であることができる。該キレー
ト化剤は少量、典型的にはα００１〜α０５重量％で含
有される。

前記の溶媒および共可溶化剤、安定化剤、浸透圧調節剤
、防腐剤およびキレート化剤は単独でまたはそれらの２
１１もしくはそれ以上の混合物として使用することがで
きる。

所望により≠をｚ、５から約５．０までの範囲内に調節
するために生理学的に許容しうる酸を加えてもよい。酸
は任意の生理学的に許容しうる酸たとえば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機の鉱酸、または有機
酸たとえば酢酸、こはく酸、酒石改、アスコルビン酸、
くえん酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸など、または酸性の生理学的に許容
しうる緩衝液たとえば塩化物緩衝液、酢酸塩緩衝液、燐
酸塩緩衝液であってもよい。

本発明の即時使用可能な溶液に対して好ましい聞範囲は
２．５〜約五７、例えば約２３６〜約五５である。より
好ましい一範囲は約３〜約５．５である。特に本発明の
溶液がンルビトールまたは２６５〜１５重量−のデキス
トロース、ツクドースもしくはマンニトールを含有する
場合には約５のｐＨがとりわけ好ましい。その他の好ま
しいｒｉ１範囲は工１４以上〜４１例えば約＆２〜好適
には約五７より好適には約五５である。２．６２〜五１
４の聞を有する有用な溶液はさらに以下の調製剤を含有
する。

（ｉ）糖類並びに−価および多価脂肪族アルコールから
選ばれた安定化剤および（または）浸透圧調節剤ａ２５
〜１ｏｓｗ／ｖ（但しデキストロース、マンニトールも
しくはラクトースは、浸透圧調節剤として存在する場合
には２５〜７．５重量俤の量で存在する）および（また
は） （ｔＤ　　製薬的に許容しうるキレート化剤。

本発明の溶液においてアントラサイクリングリコシドの
濃度は広い範囲で、好ましくはα１′ｌｌｉ／ｒ！１ｔ
〜１００ＮＩ／−１特にα１岬／−〜５０岬／−１最も
好ましくは１岬／−〜２０Ｗ／−の間で変えることがで
きる。

好ましい濃度範囲は種々のアントラサイクリングリコシ
ドでわずかに異なる。従ってたとえばドキソルビシンの
好ましい濃度ハ約２ｑ／−〜５０　ｗＩ／ｓｇ、好まし
くは２■／−〜２０岬／−であり、特に適当な値は２１
１ｆ／ｓｌおよび５１１ｑ／−である。同様の濃度は４
′−二ピードキソルビシン、４′−デスオキシードキン
ルビシンおよび４′−デスオキシ−４′−ヨード−ドキ
ソルビシンに対しても好ましい。ダウノルビシンおよび
４−デメトキシ−ダウノルビシンに対して好ましい濃度
範囲はα１岬／−〜５０η／ｗｔｓ好ましくは１η／−
〜２０岬／−であり、１Ｗｇ／−および５η／Ｗｔの濃
度が特に適当である。

アントラサイクリングリコシド溶液に対して適当な包装
は非経口的に使用するように意図されたすべての公認さ
れた容器たとえばプラスチック製およびガラス製の容器
、即時使用可能な注射器などであってもよい。好ましい
容器は密封されたガラス製の容器、たとえばバイアルま
たはアンプルである。密封されたガラス製バイアルが特
に好ましい。

本発明はまた、本発明による貯蔵安定な、滅菌した、発
熱物質を含まない注射可能なアントラサイクリングリ−
シト溶液の製造方法をも提供する。その方法は （ｉ）凍結乾燥製剤の形態ではないアントラサイクリン
グリコシドの生理学的に許容しうる塩を、生理学的に許
容しうる溶媒に溶解し。

６１）場合により共可溶化剤、安定化剤、浸透圧調節剤
、防腐剤および製薬的に許容しうるキレート化剤から選
ばれた調製補助剤の１１１またはそれ以上を加え次いで （ｉｉｉ）　　生理学的に許容しうる酸または緩衝液を
加えてｐＨを所望により２．５〜４．０に調整すること
からなり、そして咳操作は得られる溶液が滅菌性でかつ
発熱物質を含まないようにして行われる。

得られる溶液が確実に滅菌性であり、発熱物質を含まな
いようにするには任意の適当な方法を採用することがで
きる。とにかく１種またはそれ以上の使用物質が滅菌性
であり１発熱物質を含まないのは勿論であるけれども該
溶液を工程０１１）の後に滅菌濾過器に通すのが好まし
い。用いられるすべての物質が滅菌性であり、発熱物質
を含まない場合には得られる溶液を滅菌濾過器に通す必
要はない。

本発明の溶液の場合には、活性物質であるアントラサイ
クリングリコシドの濃度が５０　＊／ｄおよびそれ以上
でさえあるような極めて高濃度の組成物を得ることがで
きる。このことにより現在入手可能な凍結乾燥製剤を使
用するよりもはるかに有利になる。後者の場合には主と
して食−塩水を使用して再調製を行う際に溶解度の問題
に遭遇するので、高濃度のアントラサイクリングリコシ
ドを難なく得ることはできない。凍結乾燥ケーク中に賦
形剤たとえば乳糖が存在すること、そして活性物質に対
して一般的にその割合が高いこと（活性物質１部あたり
賦形剤５部までの場合でさえ）は溶解度に対して負の作
用を及ぼすので、特にアントラサイクリングリコシドの
濃度が２ｊ９／ｍｇよりも高い場合には凍結乾燥ケーク
を溶解する際に困難を生じるであろう。

本発明の溶液は良好な安定性を特徴とする。

異なったーおよび濃度を有する種々の溶媒中の溶液は薬
学的製剤の貯蔵に対して認められている温度で長期間安
定であることが見い出された。

このことは以下の実施例で説明される。

活性剤であるアントラサイクリングリコシドの抗腫瘍活
性はよ（知られているので、本発明の薬学的組成物は人
および動物の両方において腫瘍を治療するのに有用であ
る。治療することができる腫瘍の例はたとえば骨形成性
および軟質組織の肉腫を含めて肉腫、癌たとえば乳房、
肺、膀胱、甲状腺、前立腺および卵巣の癌、ホジキンお
よび非ホジキンリンパ腫を含めてリンパ腫、神経芽腫、
黒色腫、骨髄腫、フィルムス腫瘍および急性リンパ芽球
白血病および急性骨髄芽球白血病を含めて白血病である
。

治療することができる特定の腫瘍の例はメロニイサルコ
ーマウイルメ（Ｍｅｌｏｎｅｙ　８ａｒｃｏｍａＶｉｒ
ｕｓ）、サルコーマ１８０アシテス（Ｓａｒｃｏｎｍ　
１８０Ａｓｃｉｔｅｓ）、ソリッドサルコーマ１８０　
（Ｓｏｌｉｄ　Ｅｌａｒｃｏｍａ１８０）、移植可能な
グロス白血病、Ｌ１２１０白血病およびリンパ性Ｐ３８
８白血病である。

従って本発明により、また腫瘍特に上記の腫瘍の一つの
成長を抑制する方法が提供され、それは上記の腫瘍にか
かつている患者に、その朧瘍の成長を抑制するのに充分
な量の活性物質を含有する本発明の注射溶液を投与する
ことからなる。

本発明の注射溶液は種々の可能な投与計画に従って迅速
な静脈内注射または注入により投与される。ドキソルビ
シンに対する適当な投与計画は１回の迅速な注入として
体表面ｍ２あたり活性物質６０〜７５■を投与し、そし
て２１日間くり返す。別の計画では１日あたり３０■／
ｍ２を静脈内経路により３日間投与し、２８日ごとにく
り返す。４′−二ピードキンルビシンおよび４′−デス
オキシードキンルビシンに対する適当な投与量はたとえ
ば１回の注入で投与する場合７５〜９０ｖ／ｍ２であり
２１日白目くりかえされる。同様の投与量はまた４′−
デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシンに対しても
有用である。

イダルビシンすなわち４−デメトキシーダクノルビシン
はたとえば非乳頭ｎを治療する場合には１５〜１５ｊｌ
Ｆ／ｌＥ＋２の１回投与量で２１日ごとに静脈内に投与
することができるが、白血病を治療する場合には好まし
い投与計画はたとえば１日あたり１０〜１２ｑ／ｍ２を
３日間静脈内経路により投与し、１５〜２１日ごとにく
り返すことである。同様の投与量はたとえばダウノルビ
シンにも適用することができる。

以下に本発明を実施例により説明する。添付図面中、′
Ｅ＋３”は”Ｘ１０５”を意味し、′ｄ″は”ｄａｙｓ
　（日数）″を意味する。

第１図は滅菌水中５５ｃにおけるドキソルビシン・ＨＣ
ｌ劣化についてのＫ。ｂｓ−ｐＨのグラフであり（実施
例１）、 第２図は５％デキストロース中５５℃におけるドキソル
ビシン・ＨＣｌ劣化についてのＫ。ｔ）ｓ−Ｐ）Ｉのグ
ラフであり（実施例１）、 第３図はａ９−（生理）食塩水中５５℃におけるドキソ
ルビシン・ＨＣｌ劣化についてのＫ。ｂｓ−ｐＨのグラ
フであり（実施例１）、 第４図は滅菌水（注射用水）中５５℃におけるエビルビ
シン・ＨＣ１劣化についてのＫｏｂ８−ｐ！（のグラフ
であり（実施例７）。

第５図は０９％（生理）食塩水中５５℃におけるエビル
ビシン・ＨＣｌ劣化についてのＫ。ｂｓ　−ｐＨのグラ
フであり（実施例７）そして 第６図は５％デキストロース中５５℃におけるエビルビ
シン・ＨＣ１劣化についてのＫｏｂｓ−ｐＨのグラフで
ある（実施例７）。

実施例　１ 滅菌水、５％デキストロースまたはα９ｓ塩水中に溶解
したドキソルビシン・ＨＣｔ溶液の５５℃におげろ一一
安定性について ドキソルビシン引Ｃｔを以下のニー００５緩衝液：（ａ
）　　グリシン−Ｈｃｔ　ｐｉ（２，０，２，５および
五〇；伽）ギ酸塩…５．５；および （ｅ）　　酢酸塩−４，０、！ＬＯおよび五５に２９／
ｄの濃度で溶解した。

各溶液を窒素加圧下でα２２μｍの微孔性膜に通して一
過した。各溶液５．０ｐＨを最大容量が８−であるガラ
ス型１のガラスバイアル中に入れ。

テフロン（商標）で表面加工したクロロブチルゴム橙で
密封し次いでアルミニウムシールで密封して５５Ｃにお
いて貯菫した。各溶液をドキソルビシン・ＨＣｌのアッ
セイおよび…についてあらかじめ決められた時間（ｉ２
０時間まで）で分析した。結果は表の１．２および３に
示されており、そこにはそれぞれ滅菌水、５％デキスト
四−ス溶液および［１９９１食塩水溶液の場合の種種の
−および貯蔵時間での５５℃におけるドキソルビシン・
ＨＣｌの残留濃度および安定性俤が記載されている。

ドキソルビシン・ＨＣｔのアッセイは米国薬局方（０８
Ｐ高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＩ、Ｃ）法（ＵｙＸ
Ｘ　Ｉ　）　）によって実施される３個の独立した測定
値の平均である。各−１値において、劣化に関する擬似
−次速度定数（Ｋｏｂｓ）は、以下の式１式％ によって示されるように時間に対するドキソルビシン・
ＨＣｔの残留濃度（ｌＤｘｌりの自然対数を線、　　形
回帰分析することにより計算された。

表４．５および６にはそれぞれ滅菌水、５％デキストロ
ース溶液および０９％食塩水溶液の場合の５５℃および
相異なる声でのドキソルビシン・ＨＣｔの劣化速度につ
いての観測された速度定数（Ｋｏｂｓ）が示されている
。

添付図面の第１．２および３図には前記各媒体中の５５
℃におけるドキソルビシン・ＨＣＡ劣化についてのＫ。

ｂｓ−一のグラフが示されている。

表１〜６および第１〜３図に記載のデータは、試験した
すべての３種媒体に関してそれらの２ｑ／−ドキソルビ
シン・ＨＣ１溶液が、５５℃で−２．５〜４．０におい
て良好な安定性を示しそして一五〇〜五５において安定
性の最高値を示すということを証明している。滅菌水そ
れ自体の場合と、浸透圧調節剤例えば塩化ナトリウムの
ようなイオン系または例えばデキストロースのような非
イオン系のいずれかを含有している滅菌水の場合とを比
べても安定性の相違は実際上全く観測されないことから
考えて、安定性に関しての共通作用が水溶液一般につい
て証明される。

表２ 種々の−における、５チデキストロースに溶解したドキ
ソルビシン・ＨＣｌ時　　　間 ２岬／−の各溶液に関する加速した（５５０）安定性の
データ５．５０　　　　　ａ４６ 表　　４ 溶液の劣化に関するＫ。ｂ８値（ｉ／日）（ニーＣＬＯ
５） −ｙリシ７−ＨＣＬ　　　２．５　　１３ａ３　　　　
　±（Ｌ６（工＝ＣＬＯ５） （ニーα０５） ・酢酸塩　　４．０　２６９．ａ　　　±１ａ７（工＝
α０５） ・酢酸塩　　５．０　５２２．６　　　±１９２（ｉ−
α０５） ・酢酸塩　　　５．５　４１５．４　　　　±４５．７
（ニーα０５） 表　　５ （ニー０．０５） ・グリシン−ＨＣｌ　　　２．５　　１３ａ７　　　−
ｔ９．９（エコ［１０５） ・グリシン−ＨＣｌ　　　五Ｏ１０α５　　　±５．９
（工＝ｏ、０５） （ニー［，０５） ・酢酸塩　　５．ｏ　　２７５．ｉ　　±２７．７（ニ
ーａ、ＯＳ） ・酢酸塩　　　５．５　４５３．７　　　士５９．２（
ニーα０５） 表　　６ の各溶液の劣化に関するＫ。ｂ８値（ｉ／日）・グリシ
ン−ＨＣｌ　　　２．０　　３６２．４　　　　　±１
９４（Ｉ＝（ｉ０５） ・グリシン−ＨＣｌ　　　２．５　　２７６．５　　　
　±３［１２（工＝α０５） ・グリシン−ＨＣｌ　　　五〇　　１６五２　　　±ａ
Ｏ（ニーα０５） ・ギ酸塩　　　３．５　１４ａＩ　　　±１１．１（Ｉ
＝００５） ・酢酸塩　　４．０　２１５．７　　±３５．４（工＝
［ＬＯ５−） ・酢酸塩　　５．０　３０１．２　　±６Ｑ、１（ニー
ｃＬ０５） ・酢酸塩　　５．５　４３α５　±５９９（ｘ−ｎ、ｏ
ｓ） 実施例　２ ｐＨ五〇に調整したドキソルビシン・ＨＣ４２η／−滅
菌水溶液の貯蔵寿命（ｔ　９０％）の予測ドキソルビシ
ン・ＨＣｌを注射用水中に２１１ｖ／ｄの濃度で溶解し
次いでＥｌ　５　Ｎ　ＨＣｌでｐＨ五〇に調整した。該
溶液を窒素加圧下で［１２２μｍの微孔性膜に通して濾
過した。５．０　ｔｎｔの各定量を最大容量８−の、ガ
ラス型１のガラスバイアル中に入れ、テフロン加工した
クロロブチルゴム栓で密封し次いでアルミニウムシール
で密封して（ａ）５５℃で２１日間、 （ｂＪ４５℃および３５０で２８日間そして（ｃ）２７
℃で９０日間 貯蔵した。あらかじめ決められた時間においてこれらバ
イアルをドキソルビシン・ＨＯ２のアッセイおよび−に
ついて分析した。結果は表７に示されている。

結果の各組について時間に対する残留ドキソルビシン・
ＨＣＪａ濃度の対数をプロットした。−次の関係が現わ
れたが、そのことは該薬物の劣化が一定の声および温度
で擬似−次速度論に従うということを示している。劣化
についての観測された速度定数（ｉ０ｂｓ　）は再び前
記式１式％ によって示された時間に対するドキソルビシン・Ｗｔの
残留８１度（ｌＤｘｌｌ；）の自然対数のプロットを線
形回帰分析することによって計算された。

劣化過程についての７レニクス式は試験で考慮された種
々の温度から得られたＫｏｂｓから計算された（表８）
。該式に適用して、４’Ｃ１８℃、１５℃および２７℃
における擬似−次反し速度定数を計算し、それと同時に
上記温度における期待される貯蔵寿命（ｔ９ｏ％）をも
計算した。表８に記載のｔ９０％予測によれば、製剤が
２Ｃ〜８℃の冷蔵庫中に貯蔵される場合意義ある貯蔵寿
命はドキソルビシン・Ｈｃｚ　２ｗｑ／ｗｌ−五〇水溶
液によることが判る。

種々の時間および温度における ２ダ／ａｔ、声工０の各溶液に関 貯蔵温度　　　　試　　　験　　　　０４ドキンルビシ
ン・ＨＣｔアッセイ ２７℃　　　・η／ｄ　　　　　　　　　　　　　１．
９９２・係安定性　　　　　　　　　　１０α０ｐｌ（
３，００ ドキンルビシン・ＨＣｔアッセイ ３５℃　　　・■／ｄ　　　　　　　　　　　　　１．
９９２　　１．９・冬安定性　　　　　　　　　　１０
α０　９９ｐＨ３，ｏｏ　　　２．９ ドキソルビシン−ＨＣｔアッセイ ４５℃　　　・η／ｗＺ　　　　　　　　　　　　　１
．９９２　　１．９・係安定性　　　　　　　　　　１
０α０　９６゜ｐＩｔ　　　　　　　　　　　　　　　
　３．ＯＣｌ　　　２．９ドキンルビシン・ＨＣｊアッ
セイ ５５℃　　　　・ｒｑ／−１゜９９２　　１．７゜°優
安定性　　　　　　　　　　１０［Ｌｏ　　　８ａ。

１滅菌水に溶解したドキソルビシン・ＨＣｌする加速し
たデ定性のデータ 時間（日） １．９９３　１．９Ｂ８　１．９６２　１．９４１　１
．９０８　１．８５０１０（ｉ１９９，８９ａ５　９７
４　９５．８　９２．９２．９５　２．９４　２．９５
　２．９４　２．９６　２．９３Ｂ５　１．９５２　１
．８８９　１．８７６　１．８０８６　９ａ０　９４．
８　９４．２　９［１８５２，９８２，９３２，９２２
，９２ １９１，８５１１，６７７１，５６５１，３９３５９２
，９８４，２７ａ６　６９．９ ７　２．９５　２．８５　２．９２　２．９０；０　　
１４９５　　１．０３６　　　ａ７３０！　　　　７４
．９　　　５２．０　　　３６．６表　　８ アレニウス近似擬似−次速度定数 アレニウス式計算値ｔ９０％ ・擬似−次速度定数観測値（Ｋｏｂｓ）２７℃　　　　
［Ｌ８５０　　　　　０．９８６３５℃　　　　１５０
６　　　　　　ＣＬ９８３４５℃　　　　１２．７９０
　　　　　　［１９９５５５℃　　　　４９．３４０　
　　　　　α９９５・２７℃、５５℃、４５ｃおよび５
５℃の各速度定数からのアレニウス式 ％式％ ２．５〜！１．５のｐＨを有するドキソルビシン製剤の
長期安定性 試験したパッチ、試験した製剤および使用した包装（ｐ
ａｃｋａｇｉｎｇ）は表９〜１１および１８〜２゜に示
されている。製剤は以下のようにして調製された。

窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水または生理
食塩水の記載量の約９０％にドキソルビシン・ＨＣｔを
溶解した。この溶液の−１を表の９および１８に記載の
値に調製するために塩酸を滴加した。次にドキソルビシ
ン・ＨＣｌの濃度を２η／−にするために脱気した注射
用水または生理食塩水を加えた。これらの溶液を望素加
圧下でα２２μｍの微孔性膜に通して濾過した。これら
溶液の５１Ｒｔ、１０−および２５−容量をそれぞれ８
−もしくは１０−１１４ｍおよび３９−の最大容量を有
している壓１の無色のガラスバイアル中に分配した。次
いでこれらバイアルをテフロンで表面加工したクロロブ
チルゴム栓で閉め。

さらにアルミニウムキャップで密封した。こうして調製
した製剤を外観、溶液の清澄度、−１滅菌性（８℃、年
１回）、ドキソルビシン引Ｃｔアッセイについて試験し
た。

試験方法 外観および清澄度について：視覚による検査−について
：　ＵＳＰ）０（ｉ 滅菌性について：　ＵＳＰＸＸＩ　（膜濾過）ドキソル
ビシン・ＨＣｔアッセイについて：ＨＰＬＣイオン対法
および ＵＳＰ　ＨＰＬＣ法（ＵＳＰＸＸＩ　）ドキソルビシン
・ＨＣｔアッセイのためのＨＰＬＣイオン対法の簡単な
説明： カラム充填：逆相、ゾルパックス（Ｚｏｒｂａｘ）　Ｔ
Ｍ８移動相：　水ニアセトニトリル：メタノール（５４
：　２９　：　１７　ｖ／ｖ／ｖ　）、２ＩＩ４／ｌの
８５チ燐酸および１ｖ／−のラウリル硫酸 ナトリウム（対とするための試剤） （ｐａｉｒｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）を含有し、　２Ｎ　Ｎ
ａＯＨでｐＨ五５に調整されている。

移動相流速１．５ｍｇ／分 カラム温度：周囲温度（２２℃±２℃）分析波長：２５
４ｑｍ 系適合性パラメータ：ａ７〜１．２の対称ファクター；
理論プレートの数≧２５００；測 定値再生：変化率＜１．ｎ−６； 分解ファクターン１２ ドキソルビシン・ＨＣｔアッセイのためのＨＰＬＣイオ
ン対法は、正確さ、精度、線形性、感度、特異性および
安定性を示す性質上において有効とされる。

得られた結果： 拳ドキンルビシン・ＨＣｌの安定性１（イオン対法）お
よび ・・− はバイアルを垂直の位置で貯蔵した場合に関するもので
あり、以下の表に記載されている。

表１２：　−２０℃で貯蔵 表１６および２１：＋４℃で貯蔵 表１４および２２：＋８℃で貯蔵 表１５および２３　：＋１５℃で貯蔵 表１６および２４：＋２７℃で貯蔵 表１７：１００および２５０フイート燭光で貯蔵表２５
　：　２５０フイート燭光で貯蔵これらの表中に記載の
ドキソルビシン・ＨＣｔアッセイは３個の独立した測定
値の平均である。

さらに種々の剤の安定化効果は表２６に示されている。

安定中にチェックされたその他の特質についてニ ー溶液の清溌度は適用した全ての貯蔵条件下で実施した
全チェックにおいて変化なしであった。

−各溶液の外観はａ）４℃および８℃で貯蔵した試料に
ついて実施した全チェックでは変化なしであり、ｂ）１
５℃で９ケ月、２７℃で３ケ月、１００および２５０フ
イート燭光で６ケ月経過後では僅かに黒ずんでいた。

一密閉系は全ての貯蔵条件で実施した全チェックで変化
なしであった。

一滅菌性は８℃で１２ケ月経過後に維持されていた。

バイアルを逆にして貯蔵した場合に実施した対照物の結
果は垂直にして貯蔵した場合の結果と比べて有意の相違
はなかった。

ＵＢＰ　ＨＰＬＣ！で得られたドキソルビシン・ＨＣｔ
の安定性チの値は、表１２〜１７に記載のＨＰＬＣイオ
ン対法で得られた結果と比べて有意の相違はなかった。

これら・の得られた安定性データは、２．５〜３．５の
範囲内にある種々の声値を有する試験されたドキソルビ
シン・ＨＣ１溶液が１５℃および２７℃でそれぞれ約９
ケ月および約２〜３ケ月経過後に許容の下限（名目濃度
の９０１）に達するが、しかし４℃および８℃即ち製剤
を冷蔵下に貯蔵するのに通常適応される温度では１２ケ
月まで安定であることが判明されたことを示している。

これは、４．５〜６で声が変化しかつ遥かに低い安定性
しか示さない商業上の凍結乾燥された製剤を再調製する
際に得られるドキソルビシン・ＨＣ１溶液と著しい対照
をなす。

表　　１１ 安定性の調査（ノツケージ クロロブチル　　クロロブチル　　クロロブチル　　り
ｏ　ｏ　７’チ／ｌ／栓　　　　　　ゴム、　　　　　
　　ゴム、　　　　　　　ゴム、　　　　　　　ゴム、
テフロン表面　　テフロン表面　　テア０）表面　　テ
フロン表面紙　　　　　　加工　　　　　　加工　　　
　　　加工シール　　　　アルミニウム　　アルミニウ
ム　　アルミニウム　　アルミニウム／グを使用） ＴＦ／２３１１９　　　ＨＯＯＯＩ　　　　ＬＯＯＯＩ
　　　　ＨＯＯＯＩエ　　　　　　　　　　エ　　　　
　　　　　　エ　　　　　　　　　　エ！１９＋ｄ　　
　　１０　　ゴ　　　１４ｍ　　　　３９ｍクロロブチ
ル　　クロロブチル　　りロロプチル　　クロロブチル
ゴム、　　　　　　ゴム、　　　　　　ゴム、　　　　
　　ゴム、テフロン表面　　テフロン表面　　テフロン
表面　　テフロン表面加工　　　　　　肛　　　　　　
加工　　　　　　加工アルミニウム　　アルミニウム　
　アルミニウム　　アルミニウム表　　１２ まで得られた安定性のデータ 時間−月 パンチ用ｆｊｋ０１！Ｉ ＨＯＯＯｌ　　　　　ドキソルビシン・ＨＣｌ　　１０
０　　９９．９　　９９．６ＬＯＯＯＩ　　　　　ドキ
ソルビシン・ＨＣＬ　　１００　　１０α８　９９．８
Ｍ０ＯＯ１ドキソルビシントＩＩＣＪ！　　１００　　
１０α７　１０１．０５ｏη　　％安定性 ｐｉ（五２０　　２．９６　２．９９ 表　　２４ 聞３における注射用塩水に溶解したドキソルビシン・Ｈ
ＣＬ２Ｗ／Ｆｌの溶液２７℃（バイアルを垂直にして貯
蔵）で３ケ月まで得られた安定性のデータ用量　　　　
　０１２３ ドキソルビシン・ＨＣｌ ＰＯＯＯｌ　％安定性　　１００　９ａ３　９５．０　
８４．９１０１１１Ｆ　　声　　　　　　　　　　五〇
〇　　　２．９３　　２．８９　　２．８８ドキンルビ
シン・ＨＣｌ ＱＯＯ０１％安定性　　１００　９６．０　９３．２　
８五８２０■　声　　　　　　　　　　　３．（Ｎ　　
　ｉｏｌ　　　２．９９　　　！ｃ０３ドキソルビシン
・ＨＣｔ ＲＯＯＯ１％安定住　　１００　９５．６　９２．２　
８＆７５０■　肯　　　　　　　　　　五〇２　　五〇
２　　五〇６　　五〇５表２５ ≠３における注射用塩水に溶解したドキソルビシン・Ｈ
Ｃｌ　２　ｑ／ｄの溶液Ｒ１τ−＋２５Ｏｆ、ｃ。

（バイアルを垂直にして貯蔵）で３ケ月まで得られた安
定性のデータ ドキソルビシン・ＨＣｌ ＰＯＯＯｌ　％安定性　　　ｔｏｏ　　８９．６　８１
ｂ５　７（Ｌ３１０ｑ　…　　　　　　　　　　　五０
０　　２．９２　　２．８６　　２．８４ドキソルビシ
ン・Ｈｃｔ ＧＬＯＯＯＩ　チ安定性　　　１００　９１．１　８４
．５　７２．７２０ｑ　　ｐｉ（五〇１　　２．９９　
　２．９７　　２．９８ドキンルビシン・ＨＣｌ ＲＯＯＯＩ　俤安定性　　　１００　９６．０　　？１
．４　８６．６５０ｗｈＩｐＩ（五０２　　　ｉｏｌ　
　　３ｈ０４　　　五〇２−承車寧１７′）寧京口 啼　　寸　　ｔｎ　　　噴　　ｄ　　噴　　唖　　一実
施例　４ 一五〇に調整したα９重量−塩化ナトリウム含有のドキ
ソルビシン・ＨＣｌ２　Ｗ／−滅菌水溶液の貯蔵寿命（
ｔ９０％）の予測 ドキソルビシン・ＨＣｔを生理食塩水中に２１９／ｄの
濃度で溶解し次いでα５　Ｎ　Ｉ（ＣＬで一五〇に調整
した。該溶液を窒素加圧下で［１２２μｍの微孔性膜に
通して炉遇した。ａＯ−の各定量を最大容量８−の、ガ
ラス型１のガラスバイアル中に入れ、テフロン加工した
クロロブチルゴム栓で密封し次いでアルミニウムシール
で密封して、（ａ）６０℃で４日間 （ｂ）５５℃で１１日間 （ｃ）４５℃で２１日間そして （ｄ）！ｉ５℃で２８日間 貯蔵した。あらかじめ決められた時間においてこれらバ
イアルをドキソルビシン・ＨＣｌ（Ｄｙアッセイおよび
−について分析した。結果は表２７に示されている。結
果の各組について時間に対する残留ドキソルビシン・Ｈ
Ｃｌ　４度の対数をプロットした。−次の関係が現われ
たが、そのことは該薬物の劣化が一定の−および温度で
擬似−次速度論に従うということを示している。劣化に
ついての観測された速度定数（’０ｆ）Ｅ＋）は再び前
記式１式％ によって示された時間に対するドキソルビシン・ＨＣｔ
の残留濃度（ｌＤｘｌｔ）の自然対数のプロットを線形
回帰分析することによって計算された。

劣化過程についてのアレニウス式は試験で考慮された程
々の温度から得られたＫ。ｂ８から計算された（表１９
）。該式に適用して、４℃、８℃、１５℃および２７℃
における擬似−次反応の速度定数を計算し、それと同時
に上記温度における期待される貯蔵寿命（ｔ９ｏｓ　）
をも計算した。表１９に記載のｔ９０ｅｓ予測によれば
、製剤が２℃〜８℃の冷蔵庫中に貯蔵される場合意義あ
る貯蔵寿命はα９チ塩化ナトリウムに溶解したドキソル
ビシン・Ｈｃｔ２ｔｑ／ｗｌ…五〇水溶液によることが
判る。

種々の時間および温度におけ したドキソルビシン−ＨＣｔ２１ 貯蔵条件　　　　試　　　験　　　　０　　１　　２ド
キンルビシン・ＨＣｔアッセイ ３５℃　　　−ｗｉ／ｌｔ　　　　　　　　　　　　　
　２．０６１・多安定性　　　　　　　　　１０α〇−
（五〇５ ドキソルビシン・ＨＣｔアッセイ ４５℃　　・岬／ｗｔ　　　　　　　　　　　　２．０
６トチ安定性　　　　　　　　　１０ｎｒｌ−１五〇５ ドキソルビシンーＨＣＬアッセイ ５５℃　　　−ｗｇ／ｄ　　　　　　　　　　　　　　
２．０６１・多安定性　　　　　　　　　１０α０…　
　　　　　　　　　　　　　　　　ｉ０５ドキンルビシ
ンφＨＣｔアッセイ ６０℃　　　・ＩＩＩＩ／ｓｊ　　　　　　　　　　　
　　　ＺＯ６１１，７４２１，４モ・−安定性　　　　
　　　　　１０［１０Ｂ４．５　．７１．９ｐＨｘｏｓ
　　　　２．９７　　　２．９４る、ａ９１塩化ナトジ
ナトリウム Ｖ−の加速した安定性のデータ 期　　間　（日） ２．０４５　　１．９４６１．９３２１．８５２９９．
２　　９４．４　９五７　　Ｂ？、９２．９８　　２．
９２　２．９２　２．９８１．９９６１．７２４　　１
．５１７１．３４４９＆５８五６ｚ五６　６５．２ ２．９８　２．９７　　２．９８２．９５１．４５０１
．０６６α９００ ７α４　５１．７　４五７ ２．９０　２．９７　２．９５ ＋１　　１．２９０　　１．０５０ ’　　　　６２．６　　　５［Ｌ９ 、　２．９８　２．９６ 表２８ アレニウス式計算値ｔ９０％ ・擬似−次速度定数観測値（ＫＯＩ）８　）３５℃　　
　　五８９　　　　　　α９６５４５℃　　　　　　２
１．６１　　　　　　　　　　　ＣＬ９８７５５℃　　
　７５．９０　　　　　　　ｃＬ９９６６０℃　　　１
６４．９　　　　　　　　（ｉ９９８・３５℃、４５℃
、５５℃および６０℃の各速度定数からのアレニウス式 ％式％ 一五〇に調整した５重量−デキストロース含有のドキソ
ルビシン・ａｃＬ２ｖ／−の滅菌水溶液の貯蔵寿命（ｔ
９０％）の予測 ドキソルビシン・ＨＣｌを５重量％デキストロース含有
の注射用水中に２■／−の濃度で溶解し次いでＣＬ　５
　Ｎ　ＨＣｌで≠五〇に調整した。該溶液を窒素加圧下
でα２２μｍの微孔性膜に通して濾過した。５．Ｏｄの
各定量を最大容量８−の、ガラス型１のガラスバイアル
中に入れ、テフロン加工したクロロブチルゴム栓で密封
し次いでアルミニウムシールで密封して （ａ）６０Ｃで８日間、 （ｂ）ｓｓ℃で２８日間、 （ｃ）４５℃で２８日間そして （ｄ）３５℃で２８日間 貯蔵した。あらかじめ決められた時間においてこれらバ
イアルをドキソルビシン・ＨＣｌのアッセイおよび−に
ついて分析した。結果は表２９に示されている。結果の
６組について時間に対する残留ドキソルビシン・ＨＣ１
濃度の対数をプロットした。−次の関係が現われたが、
そのことは該薬物の劣化が一定の≠および温度で擬似−
次速度論に従うということを示している。劣化について
の観測された速度定数（Ｋｏｂｓ　）は再び前記式 ％式％ によって示された時間に対するドキソルビシン・ＨＣｌ
の残留濃度（ＩＤｘｌｔ）の自然対数のプロットを線形
回帰分析することによって計算された。

劣化過程についてのアレニウス式は試験で考慮された種
々の温度から得られたＫ。ｂ８から計算された（表３０
）。該式に適用して、４℃、８℃、１５℃および２７℃
における擬似−次反応の速度定数を計算し、それと同時
に上記温度における期待される貯蔵寿命（ｔ９０％）を
も計算した。

表２１に記載のｔ９０％予測によれば、製剤が２℃〜８
℃の冷蔵庫中に貯蔵される場合意義ある貯蔵寿命は５俤
デキストロース含有のドキソルビシン・ＨＣｌ　２ｗｆ
／ｗｔｍ　ｉＯ水溶液によることが判る。

表２９ 種々の時間および温度における、５％デキ不不生キンル
ビシンＨＣｌ２　ｍｙ／−の加速した安定期　　間 貯蔵条件　　　試　　　　験　　　　０　　２　　４　
　６ドキソルビシン・ＨＣｔアッセイ ３５Ｃ１１ＩＦ／ｓｓｇ　　　　　　　　　　　　　　
２゜１１４　　　　　　　２．０４４・俤安定性　　　
　　　　　　１０［ＬＯ９６，７１ｉ（３，０２２，９
８ ドキンルビシン・ＨＣｔアッセイ ４５℃　　　・岬／ｍ　　　　　　　　　　　　　　２
．１１４　　　　　　　　１．９４０・チ安定性　　　
　　　　　　１０［Ｌｏ　　　　　　　９１．８ｐＨ３
，０２２，９７ ドキンルビシンーＨＣｔアツセイ ５５℃　　　−ｑ／ｄ　　　　　　　　　　　　　　２
．１１４　　　　　　　　１．７１８・チ安定性　　　
　　　　　　１０［ＬＯ８１，５−五〇　２　　　　　
　　　　２．９５ドキソルビシン・ＨＣｔアッセイ ６０℃　　・ｑ／＊　　　　　　　　　　　２．１１４
　１．７５２　１．５９５　１１７６・優安定性　　　
　　　　　　１０α０　８２．９　　６５．９　　５５
．７ｐＨ五〇２　　　２．９６　　　２．９８　　　２
．９６トウ←ス匿溶解した 性のデータ （日） ８　　　１＋　　　１４　　１７　　２１　　２８２．
０５４　　　　　２．０１５　　　　　１．９３４　１
．８５９９６．２　　　　　５！Ｌ３　　　　　９１．
５　　　Ｂ７．９２．９４　　　　　２．９５　　　　
　２．９０　　２．９４１．８７０　　　　　１．６８
４　　　　　１．５１０　１．４１０８＆５　　　　　
７９．７　　　　　　７１．５　　６／ｈ７２．９８　
　　　　２．９５　　　　　２．９６　　２．９６１．
４１５　　　　　　ｊ、１１２　　　　　　α９５７　
　ａ７９６６＆９　　　　　５２．６　　　　　４５．
３　　３７．７２．９２　　　　　２．９９　　　　　
２．９１　　２．９５α９２５ ４５．８ ２．９７ 表３０ ・擬似−次速度定数観測値（Ｋｏｂｓ　）３５Ｃ４，１
９０（ｉ９９０ ４５℃　　　１４．５５　　　　　　０９９５５５℃　
　　５ａ１１　　　　　　　ＣＬ９９８６０℃　　１０
２．６　　　　　　　　α９９９・３５℃、４５℃、５
５℃および６０℃の各速度定数力１らのアレニウス式 ％式％ ７のドキソルビシン・ＨＣ１溶液に関する長期性のデー
タ （Ｌ９重量％の塩化ナトリウムを含有している、、、、
水溶液中に溶解したドキンルビシン引Ｃｔ（２岬／−）
の溶液（バッチＴＦ／２３２５６．１０岬）を調製した
。該溶液をα１Ｎ塩酸で州五７に調整した。該溶液の相
異なる貯蔵温度における安定性のデータは以下の表３１
に示すとおりである。

表　　５１ 実施例　７ ４′−二ビードキンルビシン（即ちエビルビシン）溶液
の安定性 前述の相当する各ドキソルビシン溶液と同一の方法でエ
ビルビシンの溶液を調製した。次いでそれらを同じよう
にして安定性について試験した。結果は以下の表３２〜
６１に示されており、第４〜６図に説明されている。

表５２　種々の−における、滅菌水に溶解したに関する
加速した（５５℃）安定性の ｎ、ｄ、　　冨測定されていない エビルビシン・ＨＣｎ２岬／−の各溶液データ ９、４　　　ｎ、ｄ、　　　　ｎ、ｄ、　　　　ｎ、ｄ
、　　　　ｎ、ｄ。

５．４ 表３５５５℃での種々の…における、注射用水に溶解シ
タエビルビシン−ＨｃＱ２ｖｑ／−の各溶液の劣化に関
するＫｏｂｓ値（ｉ／Ｂ） （ｉ−０，０５）　　　　　　２．０　　　　　　７９
．０　　　　　±　　６．９０グリシン−ＦｌＣＱ ＜ｒ＝ａ、ｏｓ　）　　　　　２．５　　　　　　　ｓ
ｓ、１　　　　　土　　４．００グリシン−［（ＣＱ （ｉ＝０．０５）　　　　　　五〇　　　　　　　６６
、Ｂ　　　　　　±　　５．４・ギ酸塩 （■臨Ｑ、０５）　　　　五５　　　１２５．４　　　
±１７．１０酢酸塩 （ｉ−０，０５）　　　　４．０　　　３７＆７　　　
±６０．６・酢酸塩 （ｉ＝０．０５）　　　　５．０　　　４３α４　　±
４２．８表３６５５℃での種々の…における。０．９％
塩化ナトリウム注射剤に溶解したエピルビジン１α２稈
／−の各溶液の劣化に関するＫ。ｂ９値（ｉ／日） （Ｉ＝０．０５）　　　　１．５　　　３４！Ｌ２　　
　±５１，１０グリシンーＨＣＱ （Ｉり０．０５）　　　２．０　　１６８．９　　　±
１０．２０グリシンーＨＣＱ （ｉ＝０．０５）　　　　　　２．５　　　　　　　９
７．３　　　　　　±　　６．４０グリシン−［１ＩＣ
Ｑ （Ｉミ０．０５　）　　　　　　五〇　　　　　　　８
４．８　　　　　　±　　６．５・ギ酸塩 （ｉ−０，０５）　　　３．５　　　１２４．５　　　
±１４．０・酢酸塩 （ｉ＝０．０５）　　　４．０　　　１２４．８　　　
±１１・酢酸塩 （ｉ＝０．０５）　　　５．０　　　５１ａＩ　　　　
±５２８１９３７　５５℃での種々の−における、５％
デキストロース溶液に溶解したエビルビシン−ａｃＱ２
岬／−の各溶液の劣化に関するｘｏｂｓ値（ｉ／日） 緩衝液　　−Ｋｏｂｓ　×１０３９５％□界ゆＦｉＣｊ
Ｑ−ＫＯＱ （ｉ−０，０５）　　　　１．５　　　２８ａｌ　　　
±２五１０グリシンーＦｉＣＱ （ｉ−０，０５）　　　　　　２．０　　　　　１０６
．９　　　　　士　　Ｚ７Ｑグリシン−ＥＩＯＱ （ｉ−０，０５）　　　　　２．５　　　　　　８１．
１　　　　　±　　６．６０グリシン−ＦｉＣＱ （ｉ＝０．０５）　　３．０　　７０．９　　±４．８
０ギ酸塩 （ｉ−０，０５）　　五５８９１　　±９５０酢酸塩 （ｉ−０，０５）　　　４．０　　１５１６　　±１７
００酢酸塩 （ｉ−０，０５）　　　５．０　　　２２５．７　　　
±１２．９表３８　安定性の調査（０，９％塩化す）　
ＩＪウム注射剤中でパッチを試験した） −２，９五５　　　　　ｉ 製剤ＮＬＩＰＸ７７Ｄ１ＡＬ２　Ｆ’１７７０１／’ｆ
ｆＬ２　ＦＩ７７０１／Ｗ２バッチサイズバイアルの　
　　５８４　　　　５８６　　　　５９５随 製造規模＊Ｌａｂ　　　　Ｌａｂ　　　　５−１−　　
　　　　　　　　　　　　五１２．７製剤１＠　　　　
　　ＦＩ７７０１／ｍ　Ｍ７７０１／’ｆＬ４バッチサ
イズバイアルの　　　５００　　　　７６０随 製造規模＊Ｓ−１３−１ ＊　　Ｌａｂ−実験室的　日−１−半工業的表３９　安
定性の調査（５９ざデキストロース溶液中でパンチを試
験した） ｐｉ（２，７五５２．９ 製剤ｍ　　　　　　ＦＩ７７０ｔ／’ｆＬ５　ＦＴ７７
０１／ｉＬ５　ＦＩ７７０１／ｉＬ５パッチサイズバイ
アルの　　　５６４　　　　　５７５　　　　５５３随 製造規模”　　　　Ｌａｂ　　　　Ｌａｂ　　　　Ｓ−
１ｐｉ（３，１２，６ 製剤Ｎｃ　　　　　　ＦＩ７７０ＶｒｒＪ６［７７０１
九７バツチサイズパイアルの　　　５００　　　　　７
５１随 製造規模”　　　　１３−１　　　８−１木　Ｌａｂ　
−実験室的　５−１−半工業的表４０　安定性の調査（
注射用水中でパッチを試験した）エビルビシン−ｇａＱ （Ｖ） −五〇 製剤階　　　　　　７１７７０１／ＩＬ１バツチサイズ
バ　　　　４３０ イアルの尚 製造規模＊Ｌｌ！Ｌｂ エピルビクン・ＦＩＣＱ　　　５００９Ｄ６４／）／シ
ツチ寛 ＊　　Ｌａｂ−実験室的 表４４４℃における。０．９％塩化ナトリウム注射剤に
溶解して使用に供するエビルビシン・ＦｉＣＱの溶液の
安定性のデータ２．９ ３、１　　　　　　　　　　３．１ ２、７　　　　　　　　　　２．７ ｎ、ｄ、、　＝測定されていない 表４６８℃における、０．９％塩化す）　ＩＪウム注射
剤に溶解して使用に供するエビルビシン・ＨＣＱの溶液
の安定性のデータｎ、ｄ、　＝測定されていない 表４６４℃における。０．９％塩化ナトリウム注射剤Ｋ
Ｌ解して使用に供するエビルビクン、　ＦＬｃＱの溶液
の安定性のデータ・　―・・　　− 表４７８℃における、０．９％塩化ナトリウム注射剤に
溶解して使用に供するエビルビシン・■ａＱの溶液の安
定性のデー３−・・・　　… 表４８１５℃における、α９％塩化す）　ＩＪウム注射
剤に溶解して使用に供するエビルビシン・Ｈｏｇの溶液
の安定性のデータ表４９２７℃における、０．９％塩化
ナトリウム注射剤に溶解して使用に供するエビルビシン
・ＨＣＱの燗暫凶改羽めデータバイアルを逆にして貯蔵
した場合 表５０　２５０フイート燭光における、０．９％塩化ナ
トリウム注射剤に溶解して使用に供するエビルビクン・
Ｈａｇの溶液の安定性のデータ ・・・◆　　− 表５１　−２０℃における、０．９％塩化ナトリウム注
射剤に溶解して使用に供するエビルビシン・ＦＩＣＱの
溶液の安定性のデータｎ、ｄ、−測定されていない 表５２４℃における、５％デキストロース溶液に溶ｊｊ
￥して使用に供するエビルビシン・ＨＣＱの溶液の安定
性のデータ２．７ ３．５ ｎ、ｄ、　−測定されていない 表５３８℃における、５％デキストロース溶液に溶解し
て使用ニ供スるエビルビシン・ＨａＱの溶液の安定性の
データ・・・・　　　２．９ ｎ、ｄ、−測定されていない 衣５４４℃における。５％デキストロース溶液に溶解し
て使用に供するエビルビシン・ＨＯＱの溶液の安定性の
データヱシロひ！を道（旦工丘辰し九肛色 ・・＊　−Ｐ１１ 表５５８℃における、５％デキストロース溶液に溶解し
て使用に供するエビルビシン・ＦＩｃｅの溶液の安定性
のデータ表５６１５℃における。５Ｘデキストロース溶
液に溶解して使用に供するエビルビシン、ＨＣＱの溶液
の安定性のデータバイアルを　にして貯蔵した場傘 表５７２７℃における。５％デキストロース溶液に溶解
して使用に供するエビルビシン・ＦｌＯＱの溶液の安定
性のデータバイアルを逆にして貯蔵した場合 バッチ用量　−ヨ辺期！ｉ！１ケ月　　　　５ケ月・・
・・　　− 表５８　２５０フイート燭光における、５％デキストロ
ース溶液に溶解して使用に供するエビルビシン・ＨＣＱ
の溶液の安定性のデータ バイアルを逆にして貯蔵した場合 ・・・拳Ｆボ 表５９　−２０℃における。５％デキストロース溶液に
溶解して使用に供する工２ルビシン・ＨＣＱの溶液の安
定性のデータｎ、ｄ・−測定されていない 膿−ａｌｄ づ 賃口臂へ　の寸！− げｒ　ｓｌ　ｗ　ｐｄ　　−ｏ　ｔｄ　ｓ　ｗｓ

【図面の簡単な説明】

第１図は滅菌水中５５℃におけるドキソルビシン・ＨＣ
１劣化についてのＫ。ｂｓ−ｐＨのグラフでも７、第２
図は５％デキストロース中５５℃におけ１ドキンルビシ
ン・ＨＣ１劣化についてのＫ。ｂｓ　−ｒＡグラフであ
り、 第３図は０９％（生理）食塩水中５５℃におけるドキソ
ルビシン・ＨＣ２劣化についてのＫ。’ｂｅ−Ｐ”のグ
ラフであり、 第４図は滅菌水（注射用水）中５５℃におけるエビルビ
シン・ＨＣｊ劣化についてのＫ。ｂｓ　−ｐＨのグラフ
であり、 第５図は［１９％（生理）食塩水中５５℃におけるエビ
ルビシン・ＨＣ１劣化についてのＫ。ｂｓ−一のグラフ
であり、そして 第６図は５％デキストロース中５５℃におけるエビルビ
シン・ＨＣ２劣化についてのＫ。ｂｓ−ｐＨのグラフで
ある。 ンシエタ・はル・アツイオーニ 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）凍結乾燥製剤から再調製されたものではなく、かつ
   生理学的に許容しうる溶媒に溶解されたアントラサイク
   リングリコシドの生理学的に許容しうる塩を本質的に含
   有する、貯蔵安定性で、滅菌され、発熱物質を含まない
   注射可能なアントラサイクリングリコシド溶液において
   、該溶液のｐＨが２．５〜４．０に調整されていること
   を特徴とするアントラサイクリングリコシド溶液。 ２）密封容器に入れられた特許請求の範囲第１項記載の
   溶液。 ３）アントラサイクリングリコシドがドキソルビシンま
   たは４′−エピ−ドキソルビシンである特許請求の範囲
   第１または第２項記載の溶液。 ４）２．５〜３．７のｐＨを有する特許請求の範囲第１
   〜３項のいずれかに記載の溶液。 ５）ｐＨが２．６〜３．５である特許請求の範囲第４項
   記載の溶液。 ６）安定化剤および／または浸透圧調節剤としてデキス
   トロース、ラクトース、ソルビトールまたはマンニトー
   ルを含有する特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記
   載の溶液。 ７）生理学的に許容しうる溶媒が水または生理食塩水ま
   たは５％デキストロース水溶液である、特許請求の範囲
   第１〜６項のいずれかに記載の溶液。 ８）約３のｐＨを有する特許請求の範囲第１〜７項のい
   ずれかに記載の溶液。 ９）特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の貯蔵
   安定な、滅菌した、発熱物質を含まないアントラサイク
   リングリコシド注射溶液の製造において、 （ｉ）凍結乾燥製剤の形態ではないアントラサイクリン
   グリコシドの生理学的に許容しう る塩を、生理学的に許容しうる溶媒に溶解 し、 （ｉｉ）場合により共可溶化剤、安定化剤、浸透圧調節
   剤、防腐剤および製薬的に許容しう るキレート化剤から選ばれた調製補助剤の １種またはそれ以上を加え次いで （ｉｉｉ）生理学的に許容しうる酸または緩衝液を加え
   てｐＨを所望により２．５〜４．０に調整することから
   なり、そして該操作を得られる溶液が滅菌性でかつ発熱
   物質を含まないようにして行うことを特徴とする前記溶
   液の製造方法。 １０）溶液を工程（ｉｉｉ）の後に滅菌濾過器に通す特
   許請求の範囲第９項記載の方法。