JPS63215660A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 不発明は１規なチオール−カルボン酸誘導体、それらの
製法および医薬としてのそれらの用途に関する。特に、
本発明は関節炎やその他の疾患を治療するためのコラゲ
ナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。

従来技術 以下で述べるコラゲナーゼ阻害剤の治療用途の範囲は、
身体の至る所に存在する結合ｍ織マトリックス中のコラ
ーゲ／の基本的役割を反映しておシ、主としてコラーゲ
ンの破壊によるものはかシでなく、コラゲナーゼ阻害剤
による臨床的介入を受けやすい組織改変（ｔｉ＋５ａｕ
ｓ　ｒｅｒｎｏｄ＠ｌｌｉｎｇ）を伴う多くの疾患に及
んでいる。とりわけ、滑模および皮膚の線維芽細Ｉ＠、
軟骨細胞、末梢単核細胞。

ケラチン産生細胞および歯肉組織から放出されるコラゲ
ナーゼの阻害、ならびに多形核白血球（ＰＭＮＬ）中に
蓄えられるコラゲナーゼの阻害は治療上の価値を有し１
本発明化合物はこれらおよび関連した■乳動物コラゲナ
ーゼに対して適用されるものである。

Ｐ細には、コラゲナーゼ阻害剤は慢性関節リューマチ、
変形性関節症、軟組織リューマチ、多発性軟骨炎および
鍵炎のような関節炎；骨粗しよう症、メジエツト病、上
皮小体機能先進症およびコレステリン腫のような骨吸収
疾患；ジストロフィー表皮水泡症のような退縮疾患：歯
周疾患ならびに炎症を起こした歯肉への細胞浸潤後の歯
肉コラゲナーゼ産生またはＰＭＮＬ産生の結果：角膜潰
瘍、例えばアルカリ熱傷や他の熱傷、族１組　ビタミン
Ｅ欠乏またはレチノイド欠乏によシ誘発されるもの：お
よびコラゲナーゼが腫瘍の生存および増殖に必要とされ
る新生血管の形成に関与し、かつ転移の際の血管壁の基
底膜を通しての腫瘍細胞の侵入に関与している癌の全身
的化学療法：のために有用な治療を提供するでおろう。

また、コクゲナーゼ阻害剤は結腸吻合（この場合はコラ
ゲナーゼ濃度が上昇する）のようないくつかの術後症状
において有用でらる。

コラゲナーゼ阻害剤の治療価値の１つの例として、慢性
関節炎は炎症を起こした関節の軟骨および骨に存在する
コラーゲンおよびグロテオグリカ／成分を非常に減少さ
せる。中性メタロプロテアーゼ（特にコラゲナーゼおよ
びプロテオグリカナーゼ）はこのことに深く関与する主
要酵素であると今日では考えられている。

これらの酵素は滑膜および軟骨組織の抽出物中に検出さ
ル、またこれらの器官の組織培養において十分に研究さ
れている。これらの酵素の生合成または分泌の調節は別
として、正常な状態および病気にかかった状態における
コラゲナーゼおよびプロテオグリカナーゼの活性の最も
重要な自然調節は、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（
ＴｉｓｓｕｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　Ｍｅｔｍｌｌ
ｏｐｒｏｔｓａｓａ　：　Ｔ　ＩＭＰと略す）およびα
、−マクログロズリ／のよ５な阻害剤の生産であると考
えられる。タンパク質分解酵素と天然阻害剤のレベルの
アンバランスは結合組織疾患の破壊を進行させるであろ
う。

合成のコラゲナーゼ阻害剤を用いた治療による＃累−阻
害剤バランスの回復は、コラーゲン分解活性が主な原因
である広範囲の結合組織疾患に対して有用な治療を提供
する。

米国特許第４５９５７００号明細書は、式（４）：ＳＲ
ＯＲ。

〔式中％”ｌは低級アルキル、フェニルまたは）工二ル
低級アル中ルを表わし：Ｒ１およびＲ４は低級アルキル
を表し：そしてＲ３は低級アルキル、ベンジルオキシア
ルキル、アルコキクベンジルまたはベンジルオキシベン
ジルを表しく但しオキシアルキルまたはアルコ中７部分
は１〜６個の炭素原子を含む）：ａ、ｂおよびＣは任意
のＲまたはＳ立体配置を有する中ラル中心を表す〕で懺
される化合物を開示している。これらの化合物はコラー
ゲン分解活性が有力な原因である慢性関節リューマチお
よび関連疾患の治療に有用なコラゲナーゼ阻害剤である
と記載されている。

（発明の構成） 今や、コラゲナーゼ阻害剤であるが故にコラーゲン分解
活性および組織改変が関係している疾患の治療において
利用可能性を有する」しい種類のチオール−カルボン酸
誘導体が見出された。

本発明によれば、一般式（Ｉ）： （式中Ｒ１は−ＯＨ，アルコキシ、アリールオキシ、ア
ラルキルオキシ、−ＮＲ４Ｒｙ（ここでＲ６およびＲ７
はそれぞれ水素またはアルキルであるが、あるいはＲ１
とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
項中に酸素、硫黄または任意に置換された窒素原子を含
んで込てもよい５−１６−または７−ｊｊ壌を形成する
〕、または次式の基：−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ−Ｒｓ Ｒｓ （ここでＲ，は水素、アル中ルＣ−ｏＨ，アルコキシ、
−ＮＲ，Ｒｙ、グアニジン、−ＣＯ，Ｈ，−ＣＯＮＨ，
。

ＳＨまたはＳ−アルキルで置換されていてもよい）また
は−ＣＨｌ−Ａｒ（Ａｒ　　は任意に置換されたアリー
ル）であシ、セしてＲ，はアルコキシ、ＯＨ１九は−Ｎ
Ｒ，Ｒ，である〕であシ： −Ｃ−Ｚ（Ｚは任意にｗｉ、換されたアリール）のよつ
なアシルであシ； Ｒ３はＣ１−、アルキルであシ： Ｒ４は水素、アルキル、−ＣＨ，−Ｒ，、（Ｒ，ｏは任
意に置換され九フェニルまたはヘテロアリール）、また
は次式の基ニ ーＣＭ−０−Ｒｔｔ Ｈ 〔ここでＲ１１は水素、アルキルまたは一〇Ｈ，−Ｐｈ
（ｐｈは任意に置換されたフェニル）であシ、セしてＲ
１ｆｆ１は水Ｘまたはアルキルである〕でらシ：そして Ｒｓは水素、アルキルまたは次式の基ニー〇Ｈ−ＣＯＲ
，。

ｉｍ 〔ここでａＳＳは水素ま九はアルキルであシ、Ｒ１４は
ヒドロギア、アルコキ７または−ＮＲ，Ｒ，である〕で
ある） で表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水
和物が提供される。

ｌｐ＃に指定しない限夛、アルキルまたはアルコ牛シ基
はＣｔ−ａ基、好ましくはｃｌ−１であシ、直鎖または
分枝鎖であシうる。

アリール、フェニルおよびヘテロアリール基のための任
意置換基はＯＨ％ｃ、−６アル中ル、Ｃｔ−＠アルコキ
シおよびハロゲンから選ばれる。

Ｒ１の例はヒドロキシ、Ｃ３−アルコキシ（例えばメト
キシ、エトキシまたはｔ−ブチルオキシ）、ベンジルオ
キシおよび−ＮＲ，Ｒ〒（ここでＲ６は水素であり、Ｒ
７は水素またはメチルやエチルのようなｃ、　＋ｉアル
キルであシ、あるいは−ＮＲ、Ｒ，はＮ′−メチル−Ｎ
−ピペラジニルまたはＮ−モルホリニルである）である
。Ｒ８の他の例は−ＮＨ−ＣＨ，−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−
ＣＨ，−ＣＯＮＨ，。

−ＮＨ−ＣＨｌ−ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨ−ＣＨｌ−ＣＯ，
ｔＢｕ。

ある。

Ｒ１は好ましくはアルコキシ、例えばｃｔ−ａアルコキ
シ、特にメトキシ：アミノ：アルキルアミノ、特にメチ
ルアミノまたは−ＮＨ−ＣＨ，−Ｃｏ、Ｈで素、−Ｃ−
ＣＨ，およびベンゾイルである。

Ｒ１は好ましくはＣ，アルキル基、例えばｎ−プテル、
イソブチルまたは５ｅｅ−ブチル、特にイソブチルであ
る。

Ｒ４が−ＣＨ，−Ｒ，、でめシ、Ｒ１゜がヘテロアリー
ルであるとき、ＲＩＯの意味には５員または６員の単項
式へテロアリールおよび９員または１０員の二環式へテ
ロアリールが含まれ、これらのうち９員または１０員の
二環式へテロアリールが好ましい。さらに、５員または
６員の単環式へテロアリールおよび９員または１０員の
二環式へテロアリールは好ましくは窒素％酸素および硫
黄から選ばれた１個または２個のへテロ原子を含み、ヘ
テロ原子が１個よシ多い場合それらは同一であっても異
なっていてもよい。Ｒ１゜が９員または１０員の二環式
へテロアリールである場合％その２つの環は好ましくは
１個のへテロ原子を含む１つの５員環または６員墳と縮
合している。

Ｒ，は好ましくはイソブチル、ベンジル、またはＣ８−
６アルコキシベンジル（例えば４−メトキ７ベンジル）
、１−（べ／シルオ牛シ）エチル、または９員もしくは
１０員の組合二環式ヘテロアリールメチル（例えば３−
インドリルメチル）でおる。

Ｒ１の例には水素、アルキル（例えばメチルまたはエチ
ル、好ましくはメチル）、および１−（メトキ７カルボ
ニル）エチルが含まれる０式（！）の化合物は塩基（例
えば水酸化ナトリウム）と塩を形成することができる。

塩基性窒素原子が存在する場合、式（Ｉ）の化合物は例
えば塩酸と酸付加塩を形成しうる。この種の化合物も本
発明の一部を構成する。

式（１）の化合物またはその塩が水和物のような溶媒和
物を形成する場合、これらもまた本発明の１部を構成す
る。

式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不整中心を有し、
それ故に２以上の立体異性体として存在する。

本発明はこの種の異性体およびそれらの混合物（ラセミ
混合物およびジアステレオマー混合物を含む）のすべて
を包含するものである。好適な異性体は式（１）で星印
を付けたキラル中心がＳ配置をもつものである。

式（１）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは
水和物は好ましくは薬学的に許容される形体または実質
的に純粋な形体をしている。薬学的に許容される形体と
は、希釈剤および担体のような製剤上の慣用添加剤を除
外し、且つ通常の投薬レベルで毒性とみなされる物質を
含まない純度の薬学的に許容されるレベルを意味する。

実質的に純粋な形体は一般に少なくとも５０重量％、好
ましくは７５％、よυ好ましくは９０％、さらに好まし
くは９５％または９９チもしくはそれ以上の式（１）の
化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含むであろう。

好適な薬学的に許容される１つの形体は結晶形である。

本発明は有効治療薬剤として、特にコラーゲン分解活性
および組織改変から生ずる筋骨格障害（とシわけ関節炎
）の治療用薬剤として、おるいは癌の全身的化学療法の
ための薬剤として有用な式（１）の化合物またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

本発明はまた式（■）： 〔式中りは慣用の硫黄保護基り、であるか、または基Ｒ
−８−（ここでＲは基Ｒ−８−が開裂可能なジスルフィ
ド結合を与えるような有機残基である）で表されるＲ２
であり、Ｒ１％Ｒ，、Ｒ４およびＲ，は式（１）で定義
した通りである〕で表される化合物から基りを除去する
ことから成るｂＲｔが水素である式（１）の化合物の製
法を提供する。

一般に、保護基り、は置換ベンジル基（例えば４−メト
キンベンジルのようなアルコキクベンジル）または脂肪
族アシルもしくはアリールアシル基（例えばアセチル、
ベンゾイル）であるＪＬＩがアシルであるとき、それは
もちろんＲ８と同一であシ、こうしてこれらの式（ＩＩ
）の化合物は本発明の化合物そのものである。ＬがＲ−
８−であるとき、一般に式（ＩＩ）の化合物はＲ５が水
素でおる式（１）の化合物の二量体でめるＯ ＬがＬｌであシ、Ｌｌが置換ベンジル硫黄保護基（例え
ば４−メトキンベンジル）であるトキ、Ｌ、はＣｈｅｍ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　１９５７．２６．１５
７６に記載の方法と類似した方法を用いて、アニソール
を含むトリフルオロ酢酸中で酢酸第二水銀によシ処理し
、次いでジメチルホルムアミド中で硫化水素と反応させ
ることによシ除去できる。

Ｌｌがアシル基であるとき、それは塩基（例えばアンモ
ニア水浴液または希薄水酸化ナトリウム水浴液）で処理
するか、または酸（例えばメタノール性塩ＩＮりで処理
することによシ除去できる。

Ｌがり、であるとき、三量化化合物は亜鉛および塩酸で
処理することによ＃）、あるいはその溶液中に硫化水素
を通すことによシジスルフイド結合で切断できる。

硫黄保護基を除去し、またジスルフィド結合を切断する
他の慣用方法を使用しうる。

ｐがＬｌである弐Ｑ［）の化合物は式（Ｉ）：（、式中
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ，は式（１）で定義した通シ
である）の化合物を式（■）： Ｌ、−８Ｈ（ＩＶ） （式中Ｌ１は式Ｊ）で定義した通シである）のチオール
で処理することにより製造される。ＬｌがＲ８であると
き、得られる弐但）の化合物は本発明の化合物に相当す
る。

式（ｎ）の化合物はまた式（Ｖ）： Ｒ。

（式中り、Ｒ，およびＲ１は式Ｑｌ）で定義した通シで
ある）の化合物を式（■）： （式中Ｒ６およびＲ，は式（Ｉ）で定義した通シである
）の化合物で処理することにより製造できる。

この反応は好ましくはＮ、　Ｎ−シンクロへキ／ルカル
ボジイミドのようなカンプリング剤の存在下で実施され
る。

Ｌがり、である式（ＩＩ）の化合物もＲ８が水素である
式（１）の化合物の、ヨウ素または酸素による酸化的カ
ップリングによシ製造しうる。

式ω）の化合物は同一の基りを保持したｔまで別の式（
ＩＩ）の化合物へ転化でき、その後基りを切断してＲ１
が水素である本発明化合物を形成できる。

例えば、Ｒ１が−ＯＨである式（ｎ）の化合物はＲ１が
アルコキシ、アリールオキ７またはアラルキルオギシで
ある化合物の加水分解によシ、またはパラジウム黒のよ
うな触媒の存在下でのＲ１がぺ／ジルオキシまたは置換
ベンジルオキシでおる化合物の水添分解により、酸性条
件下で製造される。

Ｒ３が−ＮＲ，Ｒ，である式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ１
が−ＯＨである化合物をＮ、　Ｎ−ジンクロヘキンル力
ルポジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノ
プロビル力ルポジイミドのようなカップリング剤の存在
下に式Ｎ　ＨＲｓ　Ｒｙのアミノと反応させることによ
り製造できる。

Ｒ，が−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ，）−ＣＯＲ，である式（ＩＩ
）の化合物も同様にａＲｌがＯＨである化合物を式ＮＨ
ＩＣＨ（Ｒ，）ＣＯＲ，（ここでＲ１はアルコキシまた
はアミノ基である）のアミノ誘導体と反応させることに
より製造でき、その後所望によυ加水分解してＲ，がヒ
ドロキシ基である化合物を得ることができる。

さらに、Ｒ，がアシルである本発明化合物は、そのアシ
ル基を同時切断してＲ８が水素である式（１）の化合物
を得ることによシ、本発明の別の化合物へ転化できる。

例えば％Ｒ８がＯＨであ）かっＲ７が水素でおる式（１
）の化合物は、Ｒ８がアルコキシ、アリールオキシまた
はアラルキルオキシで６ＤかつＲ１がアシルである化合
物を塩基性条件下で、例えば希ＮａＯＨを用いて、加水
分解することによシ製造しうる。

式（ＩＭ）の中間体化合物は式（■）：（式中Ｒ，およ
びＲ１は式（１）で定義した通シである）の化合物を上
記定義通シの式（■）の化合物と反応させることにより
製造される。

式（！ｌ／）のチオールは既知化合物である。

式（Ｖ）の中間体化合物は上記定義通りの式（■）の化
合物を式（ＩＶ）のチオールと反応させることにより製
造できる。

式（■）の化合物中のカルボ中シル官能基は、式（■）
のチオールとの反応に先立って、例えばエステル化によ
シ保護し、その後酸性条件下でその保護基を除去するこ
とが必要でろ夛、また有利でおる。

式（■）の化合物は既知のアミノ酸訪導体であるか、ま
たは既知方法によりこれらの誘導体から製造できる。

式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（■）の中間体は若干の化
合物が新規であり、これらの新規化合物はそれらの製法
と共に本発明の一部を構成する０ ある種の式（■）の化合物の製法は下記の反応式１（こ
こではＲ１がイソブチルである化合物を使用）に示され
る。反応式１の出発物質である化合ＴｈＡは既知化合物
のジエチル３−オキソベンタンジオエート（別名３−オ
キソペンタンニ酸ジエチルエステル）でおる。

カルボキシル基が上記のように保護されている式（■）
の化合物から式（Ｖ）の化合物を製造する方法は反応式
２（ここではＲ１がメチルアミ／、Ｒ５がイソブチル、
Ｌがベンゾイルであシ、カルボキシル基がｔ−ブチルエ
ステルとして保護されている化合物を使用）に示される
。

（−一、−一一一ノ 反応式２ 塩を形成することができる場合１式（１）の化合物の薬
学的に許容される塩は適当な酸または塩基との反応によ
シ慣例的に形成される。溶媒和物は適当な溶媒からの結
晶化によ多形成される。

先に述べ九ように１式（１）の化合物は２以上のジアス
テレオマーとして存在する。本発明方法がそれらの混合
物をもたらす場合１個々の異性体はクロマトグラフィー
（例えばＨＰＬＣ）によシ互いから分離できる。

ｉ九１式（１）の個々のジアステレオマー化合物は。

立体異性体として純粋な出発物質を使用することによシ
、または全合成工程のいずれかの段階で所望の中間体異
性体を分離し、七の後これらの中間体を式（１）の化合
物へ転化することによシ得ることができる。

本発明はさらに式（１）の化合物、またはその薬学的に
許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を製剤上許容さ
れる担体と共に含有してなる薬剤組成物を提供する。本
発明組成物はりューマテおよび関節炎の治療に、および
他のコラーゲン分解症状■治療に有用である。

混合により調製される本発明組成物は一般に希釈剤、結
合剤、増量剤、崩壊剤、風味剤、着色剤、滑沢剤または
防腐剤を含有する。これらの慣用賦形剤は、関連したペ
プチド酵素阻害剤（例えばＡＣＥｆｉ害剤カグトグリル
（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ））の組成物を調製するときのよ
うな一般方法において使用される。

本発明組成物は経口、局所、経皮、直腸または非経口−
静脈内、筋肉内、皮下、皮内または関節内投与に適して
いるが、経口投与が好ましい。

好ましくは、本発明の薬剤組成物は単位投与形体をして
おυ、さらに医学または獣医学の分野で使用するのに適
した形体をしている。例えば、この第１の製剤は上記疾
患の治療用または予防用薬剤として使用するための説明
書を添付した包装形体であシうる。

本発明化合物の適当な投与量範囲は個々の化合物によシ
変化し、治療すべき症状にも左右される。

また、それは化合物の効力と吸収率の関係および所定の
投与方式に影響される。

本発明の化合物または組成物は投与経路に応じて処方さ
れ（好適な経路は治療を必要とする疾患によシ決定され
る）、そして好ましくは単位投与形体またはヒト患者に
１回の投薬で施しうるような形体をしている。

例えば１本発明組成物は錠剤、カプセル剤、サンエ剤（
ｓａｃｈｅｔ）、バイアル剤１．粉剤、顆粒剤、ロゼン
ジ剤、用時調製可能な粉剤、または液体製剤（例えば浴
液剤や懸濁剤）、もしくは座剤の形でお９うる。

本発明組成物（例えば経口投与に適した組成物）は結合
剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
トール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン：増
量剤、例えば乳糖、砂楯、トウモロコシ澱粉、リン酸カ
ルシウム、ソルビト−ルまたはグリクン：錠剤用滑沢剤
、例えばステアリン酸マグネシウム：崩壊剤、例えば澱
粉、ポリビニルピロリド７％ナトリウム澱粉グリコレー
ト、または微結晶質セルロース；または製剤上許容ささ
れる調製剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；のような
慣用賦形剤を含有する。

固体組成物は混合、充填、打錠などの慣用方法によシ得
られる。反復混合操作は大量の増量剤を使用して組成物
全体に活性薬剤を均質分散させるのに使用される。本組
成物が錠剤、粉剤またはロゼンジ剤の形体であるとき、
固体薬剤組成物の処方に適する担体はどれも使用でき１
例えばステアリン酸マグネシウム％澱粉、グルコース、
乳糖、遮糖、米粉および胡粉（ｃｈａｌｋ）でるシうる
。錠剤は通常の製剤分野でよく知られた方法によシ被覆
することができ１％に腸溶皮で被包される。本組成物は
また本発明化合物と所望によシ担体または他の賦形剤を
含有する経口摂取可能なゼラチンカプセルの形でありう
る。例えば硬質ゼラチンカプセル中には滑沢剤（例、ス
テアリン酸マグネシウム）、増量剤（例、微結晶質セル
ロース）および崩壊剤（例、ナトリウム澱粉グリコレー
ト）ト均質混合された粉状または顆粒状の本発明化合物
の必要量が含まれる。

経口投与用の液体組成物は例えば乳剤、７０ツブ剤また
はエリキシル剤の形であるか、おるいは丈用前に水や他
の適当なビヒクルにより用時調製される乾燥製剤として
提供される。この種の液体組成物は懸濁化剤、例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキクエチルセルロース、カルボキンメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または食用の水
素化油脂；乳化剤、例えばし７チン、ンルビタ／モノオ
レエート％またはアラビアゴム：食用油を含めた水性ま
たは非水性ビヒクル、例えばグリセリンエステル、プロ
ピレングリコール、エチルアルコール、グリセリン、水
または生理食塩水：防腐剤１例えばｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸：および
所望により慣用の風味剤または着色剤：のような慣用添
加剤を含有する。

本発明化合物はまた非経口的に投与しうる。一般的な製
剤方法に従って、本組成物は例えば座剤として直腸投与
のために、または注射剤として非経口投与のために処方
される。注射用の本発明組成物は、薬学的に許容される
液体（例えば発熱物質を含まない滅菌水または非経口的
に許容される油）または液体混合物中の水性もしくは非
水性の溶液剤、懸濁剤または乳剤として提供され、静菌
剤、酸化防止剤または他の防腐剤、溶液を血液と等張に
するための溶質または緩衝剤、増粘剤、懸濁化剤または
他の製剤上許容される添加剤を含有しうる。この種の組
成物はアンプルや使い捨ての注射器のような滅菌単位用
量形体、または適量を取り出すことができるビンのよう
な多重用量形体、もしくは注射用処方物の調製に使用し
うる固体形体または濃厚液として提供されるであろう。

局所投与および経皮投与のために、本組成物はま７’ｃ
軟ｆ、クリーム、ローション、ケル、スプレー、エアゾ
ール、洗浄剤、皮膚ペイントまたはパッチとして提供さ
れる。

炎症のための単位用量は一般に１０〜１００ＯＩＩＦ。

好ましくは１０〜５００＋ｖ％特に１０．５０．１００
．１５０．２（１，０，２５０％３００．３５０．４０
０．４５０または５ｏｏａｒを含むであろう。本組成物
は７０Ｋｆ成人に対する１日の全用量が１０〜３０００
１９の範囲となるように、１日に１回またはそれ以上、
例えば１日に２，３または４回投与される。また、特に
注射の場合には、用量単位は２〜２００１９の本発明化
合物を含み、そして所定の１日分の用量を与えるべく所
望によシ複数回投与されるであろう。

本発明はさらに有効量の式（１）の化合物、またはその
薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を哺乳
動物に投与することから成る、ヒトを含めた哺乳動物の
リューマチおよび／ｌたは関節炎のようなコラーゲン分
解症状、または癌、または酵素によシ媒介される結合組
織成分の分解が一因となる他の疾患の治療方法を提供す
る。

本発明はまた哺乳動物における特にリューマチのような
コラーゲン分解症状、癌、骨障害、皮膚病、歯周医患ま
たは角膜潰瘍の治療に有効治療物質として使用される医
薬を製造するだめの、式（１）の化合物またはその薬学
的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を提
供する。

実施例 以下の製造例（参考例）および実施例は本発明化合物の
製法を示し、その次の生物学的データはそれらの薬理活
性を示す。温度はすべて℃で表される。

製造例１ ジエチル３−オ千ソベンタンジオエー）４５．５ｄ　（
０，２５モル）をマグネシウムエト−＃７ド（乾燥エタ
ノール２７５Ｎｔ中のマグネシウム削シ屑９ｆ（０，３
７５モル）およびヨウ累０．ＩＰから製造）の懸濁液に
加え、この混合物を還流下で９０分加熱した。１−ブロ
モー２−メチルプロパン５４−（０，５モル）を加え、
この反応混合物を還流下で１６時間加熱した。追加の１
−ブロモ−２−メチルプロパン２７ｄ（０，２５モル）
を沸騰混合物に加え、３時間後溶媒を真空蒸発させた。

残留物は２Ｎ塩酸とエーテルとに分配した。水相をエー
テルで抽出後、合わせた有機相を順次水、５％炭酸水素
ナトリタム、水およびブラインで洗い、その後Ｎａ１Ｓ
Ｏ４で乾燥して真空蒸発させた。残留物を蒸留して無色
油状の表題化合物を得た（４Ｏｆ、６２チ）。沸点１１
８〜１２０℃（１■ＨＰ　）δ（ＣＤＣＩＢ）：　０−
９（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．２５（６Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４−１．９（３Ｈ，ｍ）、
　３．５（２Ｈ，ｓ）。

３．７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）および４．２（
４Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

製造例２ 水素化ホウ素ナトリウム１．１　Ｆ　（２９ミリモル）
をエタノール７５ゴ中のジエチル２−（２−メチルプロ
ピル）−３−オキソペンタンジオニー１・７、５　ｔ　
（２９ミリモル）の水冷溶液に加えた。この混合物を５
〜１０℃で２時間攪拌し、その後２Ｎ塩酸１８ｍ１を０
℃で徐々に加え、この混合物を室温で４５分間攪拌した
。この混合物を水４００ｄで希釈した後、酢酸エテル（
４Ｘ１００ｄ）で抽出した。抽出物は水（２Ｘ　１００
　ｒｄ　）およびフ゛ライフ（１００ｄ）で洗い、Ｎａ
、ＳＯ２で乾燥し、Ｘ空蒸発させて油状の表題化合物を
得た（７．５Ｆ。

１００チ　）。

δ（ＣＤＣＩｓ　）：　０．９（６Ｈ，ｄ、　Ｊ−５Ｈ
ｚ）、　１．１５（６Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．１−１．８（３Ｈ，ｍ）、
　２．２−２．７（３Ｈ。

ｍ　）ｅ　３．３　（ＩＨ，巾広３　）、　　３．７−
４．１　（１，Ｈ，ｍ　）および４．１（４Ｈ，ｑ、　
Ｊ−７Ｈｚ）。

ジエチル３−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
ペンタンジオエート２６Ｆ（１００ミリモル）を乾燥ベ
ンゼン２２〇−中の五酸化リン２１．３Ｆ（１５０ミ！
Ｊモル）の攪拌懸濁液に加え。

この混合物を還流下で３時間加熱した。冷却した混合物
に水２００−を加えて肥色のガムを０解した。相を分離
し、水相をエーテル（４ｘ　１５０ｍ／）で抽出した。

合わせた有機相を水１ｓｏｉおよびブライン３００ｍで
洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて４Ｒ＞色
の油を得た。

上記の油を８０％エタノール３００！ＰＬｔ中の水酸化
カリウム１６．８Ｆ（３００ミリモル）の溶液に浴解し
、この混合物を還流下で３時間加熱したロエタノールを
真空蒸発させ、残留物を水４００ゴで希釈し、エーテル
１５０−で洗った。その水溶液を５Ｎ塩酸で酸性化した
後エーテル（４Ｘ１５０−）で抽出した。合わせた抽出
物はブライ／（２×１００ｄ）で洗い、ＮａえＳＯ６で
乾燥し、真空蒸発させて油状の２１１ム類の表題化合物
の混合物（徐々に固化した）を得た（１４．３Ｆ、７７
％）。酸の混合物はｆ＋離することなく次の段階で使用
した。

しかしながら、こ′ｔＬらの異性体はエーテル／ペンタ
ンからの結晶化によシ分離することができ、２−（２−
メチルプロピル）ベント−２−二ンニ酸を固体として得
た。融点１２９〜１３５℃（クロロホルム） δ（ＤＭＳＯｄａ　）　：　０．９　（６Ｈ，ｄ、　　
Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．３−２．０（ＩＨ，ｍ）、２．１
５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、および６．８　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ−７
Ｈｚ　）。

母液の蒸発によシ４−（２−メチルプロピル）ベント−
２−エンニ酸を油状物として得た。

δ（ＣＤＣ１３）：０．９（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
１．４−２．３（３）Ｉ。

ｍ）、３．４（ＩＨ，ｍ）、５．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１５Ｈｚ）。

および７．０　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ−１５，７Ｈｚ　
）。

製造例４ ２−（２−メチルプロピル）べ／トー２−エンニυ 無水酢酸４０−中の２−および４−（２−メチルプロピ
ル）ベント−２−二ンニ酸１４．３Ｆ（７７ミリモル）
の混合物を還流下で２強時間加熱した。

無水酢酸を真空蒸発させて褐色の油を得、これを蒸留し
て表題化合物を低融点黄色固体として得た（５．８Ｆ、
４５％）。沸点１４５〜１５５℃（５ｍＨ？）。

δ（ＣＤＣ５）　：０．９　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ
　）、　１．５−２．４（３Ｈ。

ｍ　）、　　３．５　（２Ｈ，巾広ｄ、　　Ｊ＝４Ｈｚ
　）、　　６．５　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝４Ｈｚ　）
。

製造例５ ２−（２−メチルプロピル）ベント−２−エンニカルボ
ン酸無水物９６０〜（５，７ミリモル）を濃硫酸１０−
中に浴解し、直ちに水冷メタノール５〇−中に注入した
。この溶液を水１００ｍで希釈し、エーテル（３Ｘ５０
ｗｔ）で抽出した。この抽出物をプラインで洗い、Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥し、溶媒を真空蒸発させて表題化合物を淡
黄色固体として得た（９６（ｌｖ、８４％）。融点４０
〜４５℃（ヘキサン）。

δ（ＣＤＣＩｇ）　：　０．９　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６
Ｈｚ　）、　’１．４−２．０（ＩＨ，ｍ）、　２．２
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．５５（２Ｈ，ｄ。

７Ｈｚ　）ｅ　６．２　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　
）および９．６（ＩＨ。

巾広Ｓ）。

νｍ１！（ヌジョール）：　１７３５，１６９０および
１６３５ｃＭ−”−對」Ｌ社」− 乾燥ジクロルメタ／３〇−中の４−メトキシカルボニル
−２−（２−メチルプロピル）ブト−２−エン酸５００
　！　（２，５ミリモル）および０−メチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミド５２０ｑ（２，５ミリモル）の水
冷溶液にＮ、　　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド
５１５■（２，５ミリモル）を加え、この混合物を室温
で１８時間攪拌した。

析出した固体を濾過し、少量のジクロルメタンで洗った
後その有機溶液を順次ＩＮ塩＃１２０ゴ、ＩＮ炭酸水素
ナトリウム２０ＭＩｔおよび水で洗った。

この浴液をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させたＯ残留
固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ３０Ｆ：５％
メタノール／ジクロルメタンで溶出）にかけて表題化合
物を得た（５２０ｖ、５３％）。

融点１４２〜１４４℃（ジクロルメタン／ペンタン）δ
（ＣＤＣＩＩ）：　０．８２（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）、　０．８３（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、　１．５８（ＩＨ，ｍ）、　２
．１８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、　２．７２（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．０２（２Ｈ，ｍ）。

３．１６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、　３．７０（
３Ｈ，ａ）、　３．７８（３Ｈ，ａ）、４．５７（ＩＨ
，ｍ）、５．７０（１１，巾広ａ）。

６．３２（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．４５（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

６．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および７．１２（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ　−８Ｈｚ　）。

製造例７ Ｄ５の方法によジベンジルアルコールから表題化合物を
９１％の収率で製造した。

試料をエーテル／ペンタンから再結晶して白色針状晶を
得た。融点７２〜７３．５℃ （実測値：　Ｃ，６９，５５：Ｈ，７，３８゜Ｃ，、Ｈ
，ｏ０４の計算値Ｃ，６９，５４：Ｈ，７，３０％）。

δ（ＣＤＣＩＩ）　：　０．９　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６
Ｈｚ　）ｔ　１．４−２．０　（ＩＨ。

ｍ）、　２．１６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．
６３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．０８（２Ｈ，
ｓ　）ｅ　６．２３（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

および７．２（５Ｈ，ｓ）。　　　゛ 製造例８ ＮｔＷ−囲気下で乾燥アセトニトリル５００−中のベン
ジルエステル（Ｄ７）２６．４６ｒ（０，０９６モル）
を水浴中にて０℃に冷却し、１．１′−カルボニルジイ
ミダゾール１５．６９Ｆ（０，０９６モル）で少しずつ
処理した。０℃で１時間後、乾燥アセトニトリル２００
ｒＲｔ中の０−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
２０　ｆ　（０，０９６モル）の溶液を攪拌下に滴下し
た。滴下完了後この混合物を０℃に１時間保持し、次い
で室温まで温めた。攪拌を一晩続け、その後溶媒を真空
除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。ＩＮＨＣＩ（
２Ｘ２００ｔ／）で洗浄し。

合わせた水相を酢酸エチル（３Ｘ１００ｄ）で抽出した
後１合わせた有機相を水１００ｓｒｔで洗い、無水Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて赤色の油を得
た。クロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム次
いで２チメタノール／クロロホルムで浴出）によυ精製
して表題化合物を黄色のガムとして得た（４１．０１Ｆ
、９２％）。試料を酢酸エテル／べ／タンから再結晶し
て白色結晶の生成物を得た。融点９８〜１０１　Ｃ。

（実測値：　Ｃ，６９，３８；Ｈ，？、５０　；Ｎ、　
５．７３．　ＣｔｙＨｓａＮ、　０．の計算値Ｃ，６９
，５１；Ｈ，７，３４；Ｎ、　６．００チ）。

製造例９ グロビル）ブドー２−エン酸（Ｄ９） 乾燥エーテル２５−中の２−（２−メチル１０ビル）ベ
ント−２−二／二カルボ７ｔＲ無水物１．３？の溶液に
無水メチルアミノの低速流を通した０１時間後メチルア
ミノ源を除１！、この浴液を真空下で蒸発乾固させた。

残留物を酢酸エチルに醪解し％１０％炭酸ナトリウム水
浴液で抽出した。水相を希塩酸で酸性化して酢酸エチル
で再抽出した。

この抽出物を水で洗い、　Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸発乾
固させて表題化合物を白色固体として得た（０．７５ｔ
、４９％）。エーテルで細かくすりつぶした後の融点１
２０〜１２２℃。

（実測値：　Ｃ，６０，４：　Ｈ，８，５Ｓ　Ｎ、　６
．９５゜自。Ｈ＊ｙＮＯｓの計算値Ｃ，６０，３：　Ｈ
，８，６：　Ｎ、　７．０５％）。

δ（ｄ、−ＤＭＳＯ）：０．８５（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８
Ｈｚ）、　１．７５（ＬＨ，ｍ）、　２．１５（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．７（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
６．０５（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８（ＩＨ，巾広Ｓ）および１２
．４（ＩＨ。

巾広８）。

クロロホルム３５−中の４−メチルアミノカルボニル−
２−（２−メチル１０ビル）ブドー２−エン酸２．４２
の懸濁液を過剰のインブチレン３０ばて処理し、触媒と
して濃硫酸３滴を加えた。この混合物を密閉容器中室温
で８日間攪拌した。生成物をシリカゲルのクロマトグラ
フィー（クロロホルム／ペンタン１：１の混合溶媒で溶
出）により精製して表題化合物２．５　？　（８１チ）
を得た。

融点３５〜３６℃（ペンタン）。

δ（ＣＤＣ１３）：　０．８５　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８
Ｈｚ）、　１．５　（９Ｈ。

ｓ　）ｔ　１．７（ＩＨ，ｍ）、　２．１（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝８Ｈｚ）、２−８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６）Ｉｚ　
）、　３．２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）、　５−９
（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）および６．５（ＩＨ，巾広
ｓ）。

製造例１１ ｙ１！ｆ！ｔ−ブチルエステル（Ｄｌｌ）４−メチルア
ミノカルボニル−２−（２−メチルプロピル）ブドー２
−エン酸ｔ　−７”チルエステル１．２５Ｆ（４，９ミ
リモル）およびチオ安息香酸１、３　（９，４ミ’）モ
ル）の混合−物を窒素下に８０℃で４８時間加熱した。

生成物は中性アルミナ５０ｔのクロマトグラフィー（ク
ロロホルムで浴出）にかけて主成分として表題化合物を
含む気泡体０．５２を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）：　０．９　（ｍ）、　１．４５　（
ｍ　）、　１．６５　（ｍ）。

２．６　（ｍ　）　−Ｌ　８　（ｄ　ｅ　　Ｊ　＝５　
Ｈｚ　）−２，８２（ｄ　−Ｊ　＝５　Ｈｚ　）−３，
０（ｍ）、３．２（ｍ）、４．３（ｍ）、５．９（ｍ）
、７．４（ｍ）。

７、５５　（ｍ　）および７．９５　（ｍ　）　ｏ観測
された質量Ｆ’ＡＢ（工＋Ｈ）＋３９４゜Ｃ□Ｈ，、Ｎ
　Ｏ，Ｓの計算質ｊＭ　３９３゜製造例１２ 喰メチルエステル（０１２ 製造例８の方法によシ４−メトキシカルボニル−２−（
２−メチルプロピル）ブドー２−エン酸２．０ｆ（１０
ミリモル）およびＬ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルア
ミド１．、８７　ｆ　（１０，５ミリモル）から製造し
た。生成物はシリカゲルのクロマトグラフィー（メタノ
ール／ジクロルメタン１：２４の混合溶媒によシ浴出）
Ｋかけて気泡体として表題化合物２．！Ｍ（６９％）を
得た。融点７８〜８３℃。（実測値：　Ｃ，６６，７；
　Ｈ，８，２：　Ｎ、　７．６゜Ｃ１゜Ｈ□Ｎ、０．０
計算値Ｃ，６６，６５：　Ｉ（、７，８５：　Ｎ。

７．７５＋％）。

酸（Ｄ１３） メタノール８〇−中のメチルエステル（Ｄ６）７．２ｔ
の溶液を、水２０ｓｄ中で水酸化ナトリウム１．１Ｆと
処理し、この溶液を室温で一晩攪拌した。

この溶液を水で希釈し、メタノールを真空除去し、水溶
液を酢酸エチルで洗浄した。この水溶液を５ＮＨＣＡで
酸性化して酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｇ）で抽出した。合
わせた有機抽出物をＮａ１ＳＯ４で乾燥し、濾過し、浴
媒を真空蒸発させて気泡体として表題化合物６．６２を
得た。

製造例１４ Ｑ：３）−ｘンａｔ−ブチルエステル（Ｄ１４）ジクロ
ルメタン５０ｄ中の６−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）
−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メト中
ジフェニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプト−３
−エン酸（０１３）６．６　ｔの溶液および過剰のイン
ブテレ／を濃硫酸と共に密閉容器内に７日間入れた。１
０チ炭酸す）　ＩＪウム浴液次に水で洗浄した後、有機
抽出物をＮａ１ＳＯａで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ
て赤色の油状物４、ＩＰを得た。シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイ−ニカケて、１０チメタノール／クロロ
ホルムで溶出することにより気泡体として表題化合物３
．２ｆを得た。

（実測値：　Ｃ，６６，５１；Ｈ，８，３１：Ｎ、　６
．３７゜Ｃ□Ｈ，、Ｎ！０．の計算値：　Ｃ，６６，６
４；Ｈ，８，３９；Ｎ、６．４８％）観測された質量Ｆ
’ＡＢ　（Ｍ十Ｈ）＋　４３３　：Ｃ１４Ｈ３１１Ｎｔ
　ｏ、の計算ｇｇｙ　４３２゜製造例１５ び３）−エン酸メチルエステル（Ｄ１５）乾燥アセトニ
トリル７５−中のメチルエステル（Ｄ５）３．１ｒをＮ
２下に氷浴中で０℃に冷却し、１．１′−カルボニルジ
イミダゾール２．４７Ｆで少しずつ処理した。０℃で１
時間後、乾燥アセトニトリル２５ｄ中のＯ−ベンジル−
Ｉ、−）レオエンＮ−メチルアミド３．４４　Ｆの浴液
を滴下した。この浴液を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空
除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。ＩＮ　ＨＣｌ
　（２Ｘ２５−）で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル
（３Ｘ５０＋ｄ）で抽出した後、合わせた有機相を水５
０ｍ１で洗い、　Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥し、濾過し、蒸発
乾固させて油状物を得た。シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、クロロホルム次１ｃ５ｔｓメタノール／ク
ロロホルムで溶出することにより気泡体として表題化合
物４．４２を得た。

（実測値：　Ｃ，６５，５１；Ｈ，８，０３：Ｎ、　６
．８０゜Ｃ＊ｔＨｓｔ　Ｎｔ　Ｏｓの計算値Ｃ，６５，
３２：Ｈ，７，９７；Ｎ。

６．９２チ） 製造例１６ 製造例８の方法により４−メトキシカルボニル−２−（
２−メチルプロピル）ブドー２−エン酸Ｌ　７５　Ｆ　
（８，７５ミリモル）およびＬ−トリプトファｙ−Ｎ−
メチルアミド２．６４Ｆ（１３ミリモル）から製造した
。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、
メタノ−／Ｉ／／クロロホルム（１：９９）で浴出する
ことにより気泡体として表題化合物２．８　Ｆ　（８０
チ）を得た。融点６０〜６５℃。

（実測値：　Ｃ，６６，０７，Ｈ，７，３７；Ｎ、　１
０．５３　：。

ｃｗｔ　Ｌｌｌ”ｍｏ４の計算値Ｃ，６６，１４：Ｈ，
７，３２；Ｎ。

１０．５２チ）。

ルボニル〕へペタン酸メチルエステル（Ｅ１チオ〜ル酢
酸ａｒｎｔ中の６−メチル−４〔（（１−（Ｓ）−〔（
メチルアミノ）カルボニル〕−２−（２−メチルプロピ
ル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプト−３−エン酸
メチルエステル（Ｄ１５）５００１１Ｐ（１，３ミリモ
／Ｌ／）の溶液を室温で１４日間攪拌し、その後真空下
で蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカ３０Ｐ）ＩＣかけて、１０〜２５％酢酸エチル
／ジクロルメタンで溶出することにょ夛表題化合物１０
０１９（１７チ）を得た。融点１１８〜１３５Ｃ６親０
」された質量４６６．２１３７：ＣｔｓＨｔａＮｔＯｅ
Ｓの計算質量４６６％２１３６゜分離用ＨＰＬＣ（リク
ロソルブジオー／Ｉ／　：　Ｌｉｃｈｒｏａｏｒｂ　ｄ
ｉｏｌ）にかけ、２０／８０（１−４メタノール／ジク
ロルメタン）／ヘキサンで浴出して表題化合物の２８ｉ
類の単独異性体を得た０異柱体Ａ（融点１６２〜１６５
Ｃ）は比較的長い保持時間を有していた。

δ（ＣＤＣＩ、）：　０．８５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）、　０．８７　（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２−１．７（ｍ）、　２．
３１（３Ｈ，ｓ）、　２．４５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８
．１７Ｈｚ）、　２．６３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５゜１
７Ｈｚ）、　２．６（ＩＨ，ｍ）、　２．７１（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。

２．９５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、　３．
０３（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、　３．７８（３Ｈ，ｓ　）ｓ　３
．６６（３Ｈ，ｓ　）。

３．８９（ＩＨ，ｍ）、　４．５５（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝
８Ｈｚ）、　５．５８（ＩＨ９巾広ｄ　）ｔ　６．３３
　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．８３（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）および７．１４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
９Ｈｚ　）。

異性体Ｂ（融点１１６〜１１８℃）は比較的短い保持時
間を有していた。

δ（ＣＤＣＩ、）：０．８４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）、　０．８６（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、　１．２−１．７（ｍ）、　２
．３２（３Ｈ，ａ　）、　２．４９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）、　２．７（ＩＨ，ｍ）、　２．７２（３Ｈ，
ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、２．９７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１４Ｈ
ｚ）、３．０４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、
　３．７８（３Ｈ，ｔｓ　）、　３．６６（３Ｈ，ｓ　
）、　３．９７（ＩＨ，ｍ）、　４．５２（ＩＨ，ｑ、
　Ｊ＝８Ｈｚ　）、　　５．６７　（Ｉ　Ｈ，巾広ｓ）
、６．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）ｔ　６．８３　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）、および７．１５（２Ｈ
。

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

メチルアミノ）カルボニル）−２−（２−メチルプロピ
ル）エテル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸メチルエ
ステル（Ｅｌ）１００ＩＩＩＰ　（０，２１ミリモル）
の水冷溶液を３５％アンモニア水浴液０．５ｄで処理し
、この反応混合物をＮ、下で２０時間攪拌した。この浴
液を真空蒸発させ、水で細かくナシつぶし、Ｆ遇し、乾
燥して表題化合物４６ＷＩｆ（５２％）を得た。融点８
０〜８６℃。観測された質量４２４．２０２８：Ｃ，、
Ｈ□０．Ｎ、８の計算質量４２４．２０３３゜ 実施例１のＳ−アセチル化合物の分離ジアステレオマー
５〜１５ｗ９は別々に窒素を吹き込んだメタノール１−
中に溶解し、３５％アンモニア水溶液０．１−で処理し
た。この溶液をＮ、下に室温で２時間攪拌し、その後真
空蒸発させ、残留物を水で細かくナシつぶし、乾燥して
異性体人およびＢを得た。

異性体Ａ（融点１９３〜１９６℃）： δ（ＣＤＣＩｍ）：　０．８７　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝
６Ｈｚ）、　１．２−１．７（３Ｈ，ｍ）、　１．６７
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　２．３２（ＩＨ。

（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．２１（ＩＨ，ｍ）
、　３．７０（３Ｈ。

ｓ）、　３．７８（３Ｈ，ｓ）、　４．５９（ＩＨ，ｑ
、　Ｊ　＝７Ｈｚ）。

５．６６（ＩＨ，巾広ｄ　）ｅ　　６．３４　（Ｉ　Ｈ
，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　）ｅ６．８３　（２Ｈ，ｄ、　
　Ｊ＝９Ｈｚ　）および７．１３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
９Ｈｚ）。

観測された質ｔ　４２４．２０３９　；　Ｃ＊５Ｈａｔ
Ｎｔ　Ｏｓ　Ｓ　Ｏ計算質量４２４．２０３１ 異性体Ｂ： ａ（ｃＤｃｔ、）：　０．８６（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、１．２−１．７（３Ｈ，ｍ）、２．００（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）、２．４９（ＩＨ。

ｍ）、２．５１　（ＩＨ，ｄａ、　Ｊ＝９．１５Ｈｚ）
、　２．６８　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５．１６Ｈｚ）、２．７３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、２．９７（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−７，１３Ｈｚ）、３．０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝７Ｈ，１３Ｈｚ）。

３．２８（ＩＨ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｍ）、３．７
９（３Ｈ，５）ｔ４．５５（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
５．６４（ＩＨ，巾広ａ）、６．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、および
　　７．１４　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）。

観測された質量４２４ａ　２０２４　；　ＣＨＨｍｔＮ
＊ＯｗＳ’）計算質量４２４．２０３１゜ ルボニルヘプタン酸ベンジルエステル（Ｋ３）ベンジル
エステル（Ｄ８）４１４（０，０８８モル）をチオール
酢酸１７〇−中に溶解し、窒素下に室温で１９日間放置
した。揮発性物質を真空除去し、残留物を７リカゲルの
クロマトグラフィーにかけ。

初めはエーテルで、七の後徐々に酢酸エチルまで上げて
浴出した。高Ｒｆ不純物を除去した後、表題化合物を淡
黄色気泡体のジアステレオマー混合物として得た（２９
．７６？、６２．４チ）。

（実ｄ４リイ直　：　　Ｃ，６４，２９：Ｈ，７，１６
；Ｎ、　　４．８６　。

Ｃ，、Ｈ８，Ｎ、　Ｓ　０．１２）計算値Ｃ，６４，１
８：Ｈ，７，０６：Ｎ、５．１６％） 後続の分画はオレフィン物’ｉ！ｊ（Ｄ８）を含んでい
た。

しかしながら、より完全な反応が適当な塩基（例えばト
リエチルアミノ）の添加により得られる〇上記反応混合
物から１４日後にアリコート２ｄを取り出し、トリエチ
ルアミ；ｙ３＠で処理し、七の後窒素下に室温でさらに
５日間放置した。上記の大量の反応混合物と同様に仕上
げ処理して、オレフィン物質が残存しないジアステレオ
マー混合物（Ｅ３）のみを得た。

３−メルカプト−６−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−
〔（メチルアミノ）カルボニル）−２−（２−メチルプ
ロピル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸ベン
ジルエステル（Ｅ４．異性体Ａ）２．０Ｆ（０，００４
モル）　ｔ−ｆｆ１Ｘ雰囲気下でクロロホルムｌＯ〇−
に溶解した。この反応混合物を０℃に冷却して無水酢酸
２．０４Ｆ（０，０２モル）次いでＮ−メチルモルホリ
ン２．０２Ｆ（０，０２モル）を加えた。この反応混合
物を室温まで温め、その後窒素下で３日間攪拌した。

このクロロホルム溶液を１０％クエン酸水浴液次に水で
洗い、Ｍｇ５Ｏａ　で乾燥し、真空濃縮して白色固体を
得、これをエーテルから再結晶して単一異性体（異性体
Ａ）として表題化合物を得た（１．４ｒ）ｏ融点８９〜
９０℃０ （実測値：　Ｃ，６３，９４；Ｈ，７，２５；Ｎ、５．
１３：Ｃ□Ｈ，、Ｎ、　０．　Ｓの計算値Ｃ，６４，１
８：Ｈ，７，０６：Ｎ。

５．１６％） δ（ＣＤＣＩｇ）：０．８４（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、１−１７−１．７１（３Ｈ，ｍ）、２．２７（３Ｈ，
ｓ）、２．４５−２−７（３Ｈ，ｍ）、　　２．７（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．８５−３．０４（２Ｈ，ｍ
）、３．７８（３Ｈ，ａ）、３．９２（ＩＨ，ｍ）。

４．５２（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，
ｓ　）、５．５２（ＩＨ，巾広ｄ）、６．３２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ
）、　７．１２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ）および７
．３６（５Ｈ，ｍ）。

実施例４ ヘプタン酸ベンジルエステル（Ｅ４） 窒素を吹き込んだメタノール１００ｓｔ中の３−アセチ
ルメルカプト−６−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−〔
（メチルアミノ）カルボニル）−２−（２−メチルプロ
ピル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸べ／ジ
ルエステル（Ｅ３）　１　Ｆ（２ミリモル）の氷冷浴液
を３５％アンモニア水浴液ＩＯ−で処理した。この混合
物を窒紫下に室温で３時間攪拌し、析出した固体１００
１９を７去した。７液を真空蒸発させ、残留物をメタノ
ール５−およびエーテル１２０−から結晶化させて。

表題化合物の単一異性体（異性体人）３００ａｐを得た
。融点１９９−２０ＩＣ０ （実測値：　Ｃ，６４，７７；Ｈ，７，３１：Ｎ、　５
．６Ｂ。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．　Ｓの計算値Ｃ，６４，７７：Ｈ
，７，２５；Ｎ。

５．６０％）。

δ（ＣＤＣＩＢ）：　０．８４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、０．８６（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３−１．７（３Ｈ，ｍ）、１．
６６（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、２．３８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１５Ｈ
ｚ）、２．４１（ＩＨ，ｍ）、２．６６（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝４．１５Ｈｚ）、２．７３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、２．９７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

３．２２（ＩＨ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，＠）、４．５
７（ＬＨ，ｑ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　５．１４　（２Ｈ，ｓ　）、　　５．
６３　（ＩＨ，巾広ｄ）。

６．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８１（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．１２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）および７．３６（
５Ｈ，ｍ）。

母液をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけて
、エーテル／クロロホルム（３：１）−ｔ’溶出するこ
とによシ、２種類の別の単一ジアステレオマーを得た。

異性体Ｂ（比較的遅く浴出する）は気泡体として得られ
、これは放置した際に固化した。融点１３３〜１３５℃
。

（実測値：　Ｃ，６４，６６；Ｈ，７，４１：Ｎ、５．
５８゜Ｃ□Ｈ１゜Ｎ、　０．８の計算値Ｃ，６４，７７
：　Ｈ，？、２５．　Ｎ。

５．６０％）。

δ（ＣＤＣＩＩ）：　０．７３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、０．７９（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１−２−１．７　（’ｉ／Ｈ，
ｍ）、　１．９０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、２．３６（ＩＨ，ｍ）、２．６４（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝９．１７Ｈｚ）、２．６９（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、２．８１　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝４．１７Ｈｚ）、２．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝７．１６Ｈｚ）。

３．０３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７，１６Ｈｚ）、３．２６
（ＩＨ，ｍ）。

３．７８（３Ｈ，ａ）、４．５９（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、５．１５（２Ｈ，ｍ）、５．９８（ＩＨ，巾広ｄ
　）、　　６．１６　（ＩＨ，、ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７
．１０（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）および７．３６　（５Ｈ，ｍ　）。

異性体Ｃ（比較的速く溶出する）はガムとして得られた
。

δ（ＣＤＣＩｇ）：　０．８１（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、　０．８３（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．２−１．７（３Ｈ，ｍ）、
　１．９９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、２．４７（ＩＨ，ｍ）、２．５６（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝８゜１５Ｈｚ）、２．７２（ＩＨ，ｍ）、
２．７２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

２．９６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、　３．
０４（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−７，１５Ｈｚ）、　３．２９（ＩＨ，ｍ）、　３．
７７（３Ｈ，ｔｒ　）。

４．５５（ＩＨ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ）、　５．１６（２
Ｈ，ａ　）、　５．７５（ＩＨ２巾広ｄ）、６．３８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

および７．３６（５Ｈ，ｍ）。

異性体りは異性体ＢおよびＤの混合物を１８／８２（１
％メタノール／ジクロルメタン）／ヘキサ／で溶出する
分離用ＨＰＬＣ（リクロソルプジオール）にかけること
により得られた。

δ（ＣＤＣ１４）　：　０．６８　（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ
＝７Ｈｚ）、　０．７８　（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）、　１．１−１．６（３Ｈ，ｍ）、
　２．０９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１０Ｈｚ）、　２．３６（ＩＨ，ｍ）、　２．６３
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．１７Ｈｚ）、２．７４（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８５（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝５．１７Ｈｚ）、　２．９９（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ　＝７．１６Ｈｚ）。

３．０９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．１６Ｈｚ）、　３．
２９（ＩＨ，ｍ）。

３、．７９（３Ｈ，ｓ）、　４．６８（ＩＨ，ｑ、　Ｊ
＝７Ｈｚ）、５．９１（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　
）ｔ　　６．２４　（Ｉ　Ｈ，巾広ｄ）、６．８２（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、および７．１０　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ）。

４、５　％　蟻酸／メタノール６−中の３−アセチルメ
ルカプト−６−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−〔（メ
チルアミノ）カルボニル）−２−（４−メト中７フエニ
ル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸ベンジル
エステル（Ｅ３）３００ｑ（０，５５ミリモル）の溶液
を、窒素下で同じ溶媒１５−中のパラジウム黒３１０１
１Ｆの攪拌懸濁液に加えた。

９０分後この混合物を珪藻土を通して濾過し、真空蒸発
させた。逆相７リカ３０Ｆを使用するカラムクロマトグ
ラフィーにかけて２５％水性メタノールで溶出すること
によシ、表題化合物の２棟類の単一ジアステレオマーを
一水和物として得た。

異性体Ａ：融点９２〜９５℃（５４■）（実測値：　Ｃ
，５６，３４：Ｈ，７，１１：Ｎ、　６．０８゜Ｃｔｚ
　Ｈａ　ｚ　Ｎｔ　Ｏｓ　Ｓ　−Ｈｔ　Ｏの計算値Ｃ，
５６，１５；Ｈ。

７．２８：Ｎ、５．９５％）。

δ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）　”　０−８５　（３Ｈｔ　　
ｄ　−Ｊ　＝６　Ｈｚ　）、０−９１　（３Ｈ−ｄ、　
　Ｊ＝６Ｈｚ）、　　１．２−１．７　（３Ｈ，ｍ　）
、　　２．３１（３Ｈ，ａ　）、　　２．５０　（ＩＨ
，ｄｄ、　　Ｊ＝３．　１７Ｈｚ）、　　２．６７（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ）、２．６８（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）。

２．８５−３．０（２Ｈ，ｍ）、３．１５（ＬＨ，ｔ、
Ｊ＝１０Ｈｚ）。

３．７４Ｃ３Ｈ，ｓ）、３．８０（ＩＨ，ｍ）、４．８
０（ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．３６　（ＩＨ，ｍ　）、　　６．
７７　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．０７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、および８．４１
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。

異性体Ｂ：融点１０６−１１０℃（７０Ｈｚ）（実測値
：　Ｃ，５６，３３：Ｈ，７，１７；Ｎ、　６．１５゜
Ｃ□Ｈｓ　ｚ　Ｎｔ　Ｏｓ　Ｓ　、Ｈｚ　Ｏの計算値Ｃ
，５６，１５；Ｈ，７，２８：Ｎ、５．９５％）。

δ（ＣＤＣ１３）：０．７７（３Ｈ，ａ）、０．８６（
３Ｈ，ｇ）。

１．１−１．７（３Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ　）
ｔ　　２．７３（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、２．８２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）
、２．８−３．０（３Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）
、３．８８（ＩＨ，巾広ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．８０　（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、６．６１　（ＩＨ。

ｍ）、６．７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７−１１（
２Ｈ，ｄ。

Ｊ−９Ｈｚ）、および８．５３　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
９Ｈｚ　）。

アセチルメルカプト化合物の単一異性体（Ｅ３゜異性体
Ａ　）　１．４　Ｆ　（２，６ミＩＪモル）の同様な処
理は、単一異性体（異性体人）としての表題化合物９８
０■（８４チ）をもたらした１３ 実施例５のＳ−アセチル化合物の個々の異性体２７〜４
２ｊｖｔ−七れぞれ別々に窒素を吹き込んだメタノール
４ｄ中に浴解し、３５％アンモニア水浴液０．４　ｄで
処理した。このｆ＃液を窒素下に室温で６時間攪拌し、
その後真空蒸発させ、残留物をエーテルで細かくすりつ
ぶして異性体人およびＢを得た。

異性体Ａ：融点１７１〜１７６℃ δ（ＣＤＣＩｓ）：　０．８６（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、１．３−１．７（３Ｈ，ｍ）、　１．７９（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　２．４３（ＩＨ，ａａ。

Ｊ＝５．１５Ｈｚ）、　２．６６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝４．１５Ｈｚ）、　２．７２（３Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ
）、２．８−３．１（４Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ
　）、　４．７３（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．
２９（ＩＨ。

巾広ｓ）、６．８９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０
９（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）および＆０２（ＩＨ，巾広ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）。

異性体Ｂ：融点１０７〜１１０℃ δ（ＣＤＣ１，）：　０．７６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　０．７９（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．３４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１
０Ｈｚ）、　２．７３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　
２．８０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

２．８５−３．２（４Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）
、４．７１（ＬＨ。

ｑ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　）ｔ　　６．２６　（Ｌ　Ｈ，巾
広ｓ　）ｔ　　６．７９　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝９Ｈｚ　）、　７．０９　（２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ　
）および７．９４（ＩＨ。

巾広ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

実施例７ ３−ベンゾイルメルカプト−ＮＳ−メチル−Ｎｌ−２−
（１−ベンゾイルメルカプト−２−〔メチルアミノカル
ボニル〕ペンタンジアミド、４−メチルペンタンｍｔ−
ブチルエステル（Ｄｌｌ）０．５Ｆ　ヲ０℃にてトリフ
ルオロ酢酸１０−と２時間処理し、その後真空下に蒸発
乾固させて２−（１−ベンゾイルメルカプト−２−〔メ
チルアミノカルボニル〕エテル〕−４−メナルペンタ７
ｒＲｋ得たＯ〔δ（ＣＤＣＩｇ）　１．５９ｐｍ　での
無信号Ｈｔ−ブチル基の不在を示す。〕 Ｎ、　　Ｎ−ジンクロヘキシルカルボンジイミド２３５
ｑ　およびヒドロキシベンゾトリアゾール１４５ｖを乾
燥ジクロルメタン２〇−中の上記酸およびＯ−メチル−
Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド２２０ｑの氷冷溶液に
加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。析出した
固体をＦ去し、少量のジクロルメタンで洗い、その後有
機溶液をＩＮ炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗った
。この溶液をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、真空下に蒸発乾固さ
せた。

残留固体を中性アルミナのクロマトグラフィーにカケ、
クロロホルム−ペンタン（１：１）で溶出し九。固体生
成物をエーテルで細かくナシつぶしてジアステレオマー
混合物として表題化合物１３０岬を得た。融点１４０〜
１４４Ｃ。

観測された質量Ｍ”５２７，２４４９゜Ｃ，、Ｈ，、Ｎ
、Ｏ，Ｓ工５２７，２４５３゜ 実施例８ ０ビル）べメタンジアミド（Ｅ８） 窒素を吹き込んだメタノール５−中の３−ベンゾイルメ
ルカプト−ＭＳ−メチル−Ｎｌ−（１−（Ｓ）−〔（メ
チルアミノ）カルボニル）−２−（４−メト中７フエニ
ル）−エテル）−２−（２−メチルプロピル）ペンタン
ジアミド（Ｅ７）４０１９の水冷溶液を３５％アンモ′
ニア水溶液２．５−で処理し１反応混合物を窒素下で２
時間攪拌した。溶液をＰ遇し、Ｐ液を真空下で蒸発乾固
させた。残留物をエーテルで細かくナシつぶし％濾過し
、乾燥してジアステレオマー混合物として表題化合物２
０１９（６２％）を得た０融点１７５〜１９０　’Ｃ。

観測された質量Ｍ”４２３，２１９０；Ｃ□ＨＨＮｓ　
Ｏａ　Ｓの計算質量Ｍ４２３，２１９１゜ ３−アセチルメルカプト−Ｎｉ　−メチル−Ｎｌ−（１
−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（２
−メチルプロピル）−エテル〕−２−（２−メチルプロ
ピル）ペンタンジアミド（Ｅｌｌ、異性体Ａ）４８１１
Ｆ（０，１ミリモル）を同様に処理して単一異性体（異
性体Ａ）として表題化合物２８Ｍｇ（６４％）を得た。

融点２４３〜２５０℃。

（実測値：　Ｃ，５９，８９：Ｈ，７，８６：Ｎ、　９
．５５゜Ｃ□Ｈ□Ｎ、　Ｏ，Ｓの計算値Ｃ，５９，５５
：Ｈ，７，８５：Ｎ。

９．９２％）。

δ（ＣＤＣＩ、−）　ｄ、−ＤＭＳＯを滴下）　：　０
．８３（３Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝８Ｈｚ）、　０．８５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ
）、　１．２−１．６（３Ｈ。

ｍ）、　１．７４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．
０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝１１、１３Ｈｚ）、　２．１０
　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−３，１３Ｈｚ）、　２．６５（
６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　２．７９（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ　＝９．１３Ｈｚ）。

２．９８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．１３Ｈｚ）、　３．
７３（３Ｈ，ｓ　）ｔ４．５６（ＩＨ，ｍ）、　６．８
７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１５（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．５５（２Ｈ，ｍ）および７．
９８（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ　）。

実施例９ ｌ−８）−〔（メチルアミノ）カルボニルツー２チオー
ル酢酸２０−中の６−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−
〔（メチルアミノ）カルボニルツー２−フエールエチル
〕アミノ〕カルボニル〕ヘプト−３−エン酸メチルエス
テル（０１２）２．３　ｆ　（６，３ミＩＪモル）の溶
液を室温で１４日間攪拌し、その後真空下で蒸発乾固さ
せた。生成物をシリカゲル１００Ｆのクロマトグラフィ
ーにかけ％　１０〜２５チ酢酸エテル／べメタンで浴出
してジアステレオマー混合物として表題化合物１．３５
　ｔ　（４９％）を得た。

この生成物を酢酸エチルから２回再結晶して固体０．７
１を得た。融点１８８〜１８９℃。この固体はＮＭＲｆ
Ｃ！Ｄ２Ｍ類のジアステレオマーの混合物（３：１の割
合）であることがわかった。

（実測値：　Ｃ，６０，９：　Ｈ，７，３：Ｎ、　６．
３５０Ｃ２ｔＨ３ｔＮｔＯ５Ｓの計算値Ｃ，６０，５５
；Ｈ，７，４５；Ｎ。

６．４チ）。

δ（ＣＤＣＩｓ）：０．８５（６Ｈ，ｍ）、１．２−１
．７（３Ｈ，ｍ）。

２．３（ｓ）および２．３２（ＩＩ）（合計３Ｈ）、２
．４（ＩＨ，ｍ）、２．６（２Ｈ，ｍ）、　２．７１（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．０７（２Ｈ，ｍ）。

３、６６　（ｓ）および３．６８（ｓ）（比率３：１−
合計３Ｈ）、３．９（Ｉｆ（。

ｍ）、４．６５（ＩＨ，ｍ）、５．７８（巾広ｄ）およ
び５．８３（巾広ｄ）（比率３：１−合計Ｉ　Ｈ）ｔ　
　６．４３　（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　）。

および６．５１　（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　）　（比率３
：１−合計ＩＨ）および７．２５（５Ｉ（、ｍ）。

窒素を吹き込んだメタノール５−中の３−アセチルメル
カプト−６−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−〔（メチ
ルアミノ）カルボニルツー２−フエニルエチル〕アミノ
〕カルボニル〕ヘプタン酸メチルエステ／Ｌ／　（Ｅ　
９　％融点１８８〜１８９Ｃ）１００１９の水冷溶液を
３５％アンモニア水溶液２−で処理し。

この反応混合物を窒素下で３．５時間攪拌した。次にこ
の浴液を濾過し％Ｐ液を真空下に蒸発乾固させた。残留
物を水で細かくナシつぶし、固体を回収し、酢酸エテル
−エーテルから再結晶して単一ジアステレオマ−（異性
体人）として表題化合物２５ｑを得た。融点１６９〜１
７１ＣＯ（実測値：　Ｃ，６０，６５：Ｈ，７，８５；
Ｎ、　７．０５゜ｃｔｏｋｌｓ。Ｎ、Ｏ，Ｓの計算値Ｃ
，６０，９；Ｈ，７，６５：Ｎ。

７．１％）。

δ（ＣＤＣＩＩ）：０．８５（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、１．２−１．７（３Ｈ，ｍ）、１．６４（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−９Ｈｚ）、２．３（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝９．１６Ｈｚ）、２．４２（ＩＨ，ｍ）、２．５８
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ４，１６Ｈｚ）、３．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、３．２（ＩＨ。

ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、４．６５（ＩＨ，ｑ、Ｊ
＝８Ｈｚ）。

５．７５（ＩＨ，巾広ｄ）、６．３９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、および７．２５（５Ｈ，ｍ）。

実施例１１ ジイソプロピルエチルアミノ０．１３　ｔＲｔ（０，７
ミリモル）およびクロル蟻酸エテル０．０７ｄ（０，７
ミリモル）を−２００で乾燥ＴＨＥ’ｌＯｄ中の３−ア
セチルメルカプト−６−メチル−４−ｃｃｃｔ−（Ｓ）
−〔（メチルアミ／）カルボニル〕−２−（２−メチル
プロピル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸（
Ｅ５．異性体Ａ）３００Ｗｑ（０，６６ミ１７モル）の
溶液に加えた。１５５＋１ＴＨＦ０．８ｄ中のメチルア
ミ７２０〜の浴液を滴下し、この混合物を水浴中で３時
間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、ジクロルメタ／甲の
残留物の浴液を順次水、１Ｍ塩酸、水、胞和炭酸水素ナ
トリクムおよびプラインで洗った。この浴液をＭｇ５Ｏ
。

で乾燥して真空蒸発させた。シリカ１０Ｆのカラムクロ
マドグ２フイーにかけて、５％メタノール／酢酸エチル
で浴出して表題化合物を得た。融点１９５〜１９９ｃ０ （実測値：　Ｃ，５８，９７；Ｈ，７，７８；Ｎ、　８
．９２゜Ｃオ５Ｈ１ＩＮ、ＱＩＳの計算値Ｃ，５９，３
３；Ｈ，７，５８：Ｎ、９．０３チ）。

δ（ＣＤＣＩ、）：０．８４（６Ｈ，ｑ、Ｊ−３Ｈｚ）
、１．２−１．７（３Ｈ，ｍ）、２．１０（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ，ａ　）、　　
２．３１　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝５．　１５Ｈｚ）、
　２．６８（ＩＨ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、２．７６（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　２．９５　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝６
．１４Ｈｚ）、　３．０８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．１４
Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ　）、３．８３（ＩＨ，ｍ
）、４．６３（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４９（Ｈ
。

巾広ｓ）、５．８８（ＩＨ，巾広ｓ）、６．６８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝７）Ｌｚ）、　６．８２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
８）（ｚ）、および７．１４（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）。

実施例１２ ブチルエステル（Ｅ１２） ジクロルメタン２−中の３−アセチルメルカプト−６−
メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カ
ルボニル）−２−（２−メチルプロピル）エチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕ヘプタン酸（Ｅ５．異性体Ａ）９０ｓ
ｖ（０，２ミリモル）、Ｎ−エチル−Ｎ′−ジメチルア
ミノプロビルカルボジイミド塩酸塩４２ｑ（０，２２ミ
リモル）、１−ヒドロキ７ペンゾトリアゾール３４＋９
（０，２２ミリモル）％　ｔ−ブチルグリシ／塩酸塩３
７１１１９　（０，２２ミリモル）およびジイソプロピ
ルエチルアミノ０、０７　ｍ　（０，４ミリモル）の溶
液を冨温で１８時間攪拌した。この混合物をジクロルメ
タ／で希釈し、順次飽和炭酸水素ナトリウム、水、１Ｍ
クエン酸およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２
５Ｏ，で乾燥し、真空蒸発させて単一異性体（異性体Ａ
）として表題化合物７４ｑ（６８チ）を得た。融点１９
２〜１９４Ｃ（酢酸エチル）。

（実測値：　Ｃ，５９，５１：Ｈ，７，７０：Ｎ、　７
．３３゜Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓの計算値Ｃ，５９，４
５：Ｈ，７，６６；Ｎ。

７．４３チ）。

δ（ＣＤＣＩ、）：　０．７７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、　０．８３（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、　１．２−１．７（３Ｈ，ｍ）
、　１．４７（９Ｈ，ｓ　）。

２．３０（３Ｈ，ｓ）ｅ　２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．
５６（ＩＨ，ｍ）。

２．７７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．ＱＯ（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　ＪｚｌＯ。

１５Ｈｚ）、　３．１０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝７．１
５Ｈｚ）、　３．７０（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝６．１９Ｈｚ）、　３．７８（ＩＨ，ｓ　
）ｔ　３．９５（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　＝６．１９Ｈｚ）、　４−００（ＩＨ，ｍ）、　４
．６４（ＩＨ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ　）＊　ｂ−０５（Ｉ
　Ｈ−ｔｎ　）　−６−３３（Ｉ　Ｈｅ　巾広ｔ）。

６．８３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１４（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）。

および７．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）。

実施例１３ 一メトキシフェニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘ
プタノイルアミノ〕エタン酸ｔ−プテルエ窒素を吹き込
んだメタノール４−中の２−〔３−アセチルメルカプト
−６−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−〔（メチルアミ
ノ）カルボニル〕−２−（２−メチルプロピル）エチル
〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタノイルアミノ〕エタン酸
ｔ−ブチルエステル（Ｅ１２．異性体Ａ　）　３０ｓ＋
（０，０５３ミリモル）の氷冷浴液を窒素下に３５％ア
ンモニア水溶液０．３−で処理し、電温で２時間攪拌し
た。

溶媒を真空蒸発させ、残留物をヘキサンで細かくナシつ
ぶして単一異性体（異性体Ａ）として表題化合物を得た
。融点２２３〜２２６℃。

（実測値：　ｃ、５９．５２：Ｈ，７，６８：Ｎ、７．
８８゜Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓの計算値Ｃ，５９，６３
：Ｈ，７，８９；Ｎ。

８．０２％）０ δ（ＣＤＣＩ、）：０．８４（６Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．
８Ｈｚ）、　１．３−１．７（３Ｈ，ｍ）、　１．４８
（９Ｈ，ｓ　）ｔ　２．２４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）、　２．２８　（ＬＨ，ｍ　）ｅ　２．４５　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、、Ｊ−１５゜５Ｈｚ）、　２．５０（ＩＨ，
ｍ）、　２．７６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。

２．９９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、　３
．０９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１５、７Ｈｚ）、　３．
１２（ＩＨ，ｍ）、　３．７７（３Ｈ，ｍ　）、　３．
８９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　４．６４　
（ＩＨ，ｑｔ　Ｊ＝８Ｈｚ）。

５．９８（ＩＩ（、巾広ｄ）、６．４７（ＩＨ，巾広ｔ
）、ｓ、５４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１５（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）および７、１８　（Ｉ　Ｈ，巾広
８）。

トリフルオロ酢酸１．５　ＴＲｔおよび水０．０５ｄ中
の２−〔３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−（
［、（１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−
２−（２−メチルプロピル）エチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕ヘプタノイルアミノ〕エタンｍｔ−ブチルエステル
（Ｅｌ２、異性体Ａ）６ｏＨＩ（ｏ、ｔ１１ミリル）の
溶液を水浴中で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。

溶媒を真空蒸発させ、残留物をトルエンと共沸乾燥させ
て単一異性体（異性偉人）として表題化合物を得た。融
点１８８−１９２℃。

実施例１５ （２−メチルプロピル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕
ヘプタノイルアミノ〕エタン酸（Ｅｌ５）窒素を吹き込
んだメタノール５＃！／中の２−〔３−アセチルメルカ
プト−６−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−〔（メチル
アミノ）カルボニル）−２−（２−メチルプロピル）エ
チル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタノイルアミノ〕エタ
ンｅＲ（Ｅｌ：１４、異性体Ａ）１５’ＩＰ（０，０２
９ミリモル）の溶液を水中で冷却し、３５チアンモニア
水溶液０．３−で処理した。２時間後溶媒を真空蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチルで細かくす夛つぶして単一異性
体（異性体Ａ）として表題化合物ｘｘａｒ（ｓｏｔｓ）
を得た。融点２２８〜２３１Ｃ。

実施例１６ ニル）メゾルーＮ”　−（１−（Ｓ）−〔（メチルアジ
クロルメタン中の３−２セチルメルカプト−６−メチル
−４−〔（（１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニ
ル）−２−（４−メトキンフェニル）エテル〕アミノ〕
カルボニル〕ヘプタン酸（Ｅ５、異性体Ａ）２２６■（
０，５ミリモル）、Ｎ−エテル−Ｎ′−ジメチルアミ／
フロビルカルボジイミド塩酸塩１１６〜（０，６ミリモ
ル）、１−ヒドロ千シペ／シトリアゾール９０Ｍ？（０
，５８ミリモル）、グリシ／アミド塩酸塩６４１９（０
，５８ミリモル）およびジインプロピルエチルアミノ０
．２ｒＩＬｔ（１，１４ミリモル）の混合物を５℃で２
時間、次いで室温で一晩攪拌した。この混合物を水中で
冷却し、固体を濾過によシ集め、ジクロルメタンで充分
に洗浄した。この固体を１Ｍクエン酸で細かくナシつぶ
し、濾過し、水で洗って乾燥させた。メタノール／エー
テルから再結晶して単一異性体（異性偉人）として表題
化合物７５ｑ（３０％）を得た。

融点２１８〜２１９Ｃ。

δ（ｄ、−ＤＭＳＯ）：０．７８（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）、　１．１−１．５（３Ｈ，ｍ）、２．１−２．
３（２Ｈ，ｍ）、Ｌ２４（ＩＨ，ｍ）。

２．５５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　２．７４　
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１０，１４Ｈｚ）。

２．８５（１）Ｉ、　ｄｄ、　Ｊ＝５．１４Ｈｚ）、　
３．５６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．６８（３
１，ｓ　）、　３．７７（ＩＨ，ｍ）、４４３（１：Ｅ
。

ｒｎ）、６．８１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１０
（２Ｈ，巾広ｄ）。

７．１４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．７９　（
ＩＨ，巾広ｑ）、８．００（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ
　）および８．１２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ　）
。

実施例１フ ルボニル）−２−（２−メチルプロピル）ペンタンジア
ミド、２−（２−メチルグロビル）ぺ／タンジアミ　　
ド　（Ｅ１７） 窒素を吹き込んだメタノール５−中の３−アセチルメル
カプト−Ｎｌｌ−（アミノカルボニルコメチル−Ｎｌ　
−（１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル）−２
−（２−メチルプロピル）ペンタンジアミド、２−（２
−メテルプーロビル）ぺ／夕／ジアミド（Ｅ１６、異性
体Ａ　）　４４　ｑ　（０，０８７ミリモル）の水冷溶
液を３５％アンモニア水溶液０．４　ｓｔで処理し、室
温で２．５時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物
をエーテルで細かくナシつぶして単一異性体（異性体Ａ
）として表題化合物２８１１Ｉｇ（７０％）を得た。８
点２４７〜２５２Ｃ。

δ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）　：　０．７７　（３Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝６Ｈｚ　）、　０．８２（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ
）、　１．２−１．５　（３Ｈ，ｍ）、　２．０４　（
２Ｈ。

ｍ）、２．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３３（
ＩＨ，ｍ）。

２．５７　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）、　２．７０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０゜１４Ｈｚ）、２．８６（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝５．１４Ｈｚ）、３．０８（ＩＨ。

ｍ）、３．６２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６７（
３Ｈ，ａ）、４．４６（ＩＨ，ｍ）、６．８０（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ。

巾広ｄ　）、　　７．１５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ
）、　７．８１　（ＩＨ，ｍ）。

８．０６　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝５Ｈｚ　）および８
．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

実施例１８ ０Ｍ・ ジクロルメタン８−宇の３−アセチルメルカプト−６−
メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カ
ルボニル）−２−（２−メチルプロピル）エチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕ヘプタン酸（Ｅ５％異性体Ａ　）　２
２６　ｑ（０，５ミリモル）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキ
フルカルボジイ　ミ　ド１０３１１Ｐ（Ｑ、５ミリモル
）、１−ヒドロキンベンゾトリアゾール７６ｑ（０，５
ミリモル）およびＮ−メチルビペラジン９．０５ｄ（０
，５ミリモル）の混合物を５℃で１時間１次に室温で一
晩攪拌した。冷却後析出した固体をＰ去し、溶液をジク
ロルメタンで希釈して０．２５　Ｍクエン酸で抽出した
。抽出物をジクロルメタンで洗い％ＸＯＳ炭酸ナトリウ
ムで塩基性とし％七の後エーテルで抽出した。エーテル
抽出物をプラインで洗い、Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥して真空
蒸発させた。油状残留物はエーテルで処理し、得られた
固体を酢酸エテル／へ牟サンから再結晶して単一異性体
（異性偉人）として表題化合ｖＩＪ９８岬（３７％）を
得た。融点１３３〜１３８Ｃ。

（実測値：　Ｃ，６０，４８：Ｈ，８，１５；Ｎ、　１
０．４０゜Ｃｔｌ　Ｈａｔ　Ｎ４０４　Ｓの計算値Ｃ’
、　６０．６５：Ｈ，７，９２：Ｎ。

１０．４８チ）。

δ（ＣＤＣ１４）：　０．８５　（６Ｈ，ｑ、Ｊ＝３Ｈ
ｚ）、１．２−１．５（３Ｈ，ｒｎ）、２．３０（６Ｈ
，ｓ　）、２．３８（４Ｈ，巾広ｓ）。

２．３３−２．８（３Ｈ，ｍ）、２．７０（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、２．９８（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ−７Ｈｚ　
）、　３．４　（２Ｈ，巾広ｓ　）、　３．５−３．７
（２Ｈ９巾広ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３−９５（
ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５４（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５
．７１（ＩＨ。

巾広ｄ）、６．６４（ＩＨ，巾広ｄ　）、　　６．８２
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、および７．１５　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ　）。

実施例１９ メタノール５ｄ中の１−〔３−アセチルメルカプト−６
−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−〔（メチルアミ／）
カルボニル）−２−（４−メトキ７フェニル〕エチル〕
アミノ〕カルボニル〕ヘプタノイル〕−４−メチルピペ
ラジン（Ｅ１８、異性体Ａ　）６０ａＦ（０，１１２ミ
リモル）ノ溶液に窒素を吹き込み、氷中で冷やして３５
チアンモニア水浴液０、４　ＴＩＬｔで処理した。室温
で６時間後、溶媒を真９蒸発させ、残留物をヘキサンで
すりつぶして単一異性体（異性体Ａ）として表題化合物
を得た。融点６５〜６８Ｃ０ δ（ＣＤＣＩＢ）：　０．８７　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ−６
Ｈｚ）、　１．３−１．７（３Ｈ，ｍ）、　１．８５（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）、　２−３５（７Ｈ，ｍ）
。

２−４２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、　２．
５４（ＩＨ，ｍ）、２．６１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．
１６Ｈｚ）、　２．７４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）
。

３．０１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．３０（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　３．４８（２Ｈ９巾広ｓ　）、　　３．６
５　（２Ｈ，巾広ｍ）、　　３．７９（３Ｈ，ｓ　）ｅ
４．５８　（Ｉ　Ｈ，ｑ、≠；ｗＪ＝８Ｈｚ）、　５．
３５　（ＩＨ，巾広ｍ）。

５．７４（ＩＨ，巾広ｄ　）、　　６．５２　（Ｉ　Ｈ
，ｄ、　　Ｊ　＝８Ｈｚ　）、　６．８２（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ）および７．１５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝＋＝
９Ｈｚ　）。

実施例２０ （Ｅ２０） アセトニトリル１０−中の３−アセテルメルカグトー６
−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）
カルボニル）−２−（２−メチルプロピル）エチル〕ア
ミノ〕カルボニル〕ヘプタンｒＲ（Ｅ５．異性体Ａ）２
９０１１１Ｆ（０，６４ミリモル）の溶液に０℃で１．
１′−カルボニルジイミダゾール１０４ｑ（０，６４ミ
！Ｊモル）を加え、この溶液を窒素下に０℃で１時間攪
拌した。アセトニトリル２ｄ中のモルホリン５６■（０
，６４ミリモル）の溶液を滴下し、その後この溶液を室
温で一晩放置した。この混合物を真空下で蒸発乾固させ
、酢酸エテル／クロロホルム（４：１）の混合ｓｓ３〇
−中に溶解し、順次炭酸ナトリウム、１Ｍ塩酸および水
で洗った。有機相をＭｇ５Ｏ，で乾燥し。

シリカゲル６０（１００Ｆ）のカラムクロマトグラフィ
ーにかけて５チメタノール／酢酸エチルで溶出すること
により、単一異性体（異性体Ａ）として表題化合物７Ｏ
Ｎ！を得た。エーテルでナシつぶした後の融点１４６〜
１４９℃。

（実測値：　Ｃ，５７，７３：Ｈ，７，６４：Ｎ、　７
．５９゜Ｃ，、Ｈ□Ｎ、０．Ｓ、Ｈ，Ｏの計算値Ｃ，５
７，８６：ＩＩ、　７．６６：Ｎ、７．７９％）。

δ（ＣＤＣＩｇ）　：０．８６　（ｄ、　Ｊ＝Ｈｚ　）
および０．８７　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）（合計６Ｈ）、
１．２−１．７（２Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）。

２．４８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．１６Ｈｚ）、　２．
６２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．１８Ｈｚ）、２．７２（
４Ｈ，巾広ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　）、　　２．９８（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７）１ｚ）、　３．３−３．７５（８Ｈ
，ｍ）、　３．７６（３Ｈ，ｓ　）、　３．９６（ＩＨ
，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．５４（ＩＨ，ｑ。

Ｊ　＝６Ｈｚ　）、　　５．６９　（Ｉ　Ｈ，巾広ｄ）
、６．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、　６．８４　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）および７．１６（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。　　゛ 実施例２１ メタノール３−中の１−〔３−アセチルメルカプト−６
−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−Ｃ（メチルアミノ）
カルボニル）−２−（２−メチルプロピル）エチル〕ア
ミノ〕カルボニル〕へブタノイル３モルホリン（Ｅ２０
、異性体Ａ）１２１ＩＰの浴液Ｖｃ９素を吹き入れ、氷
で冷却した。この溶液を３５　ｃｌｂ７ｙｑ＝二ｙ水溶
液１．５ｄでＯＣ［て０．５時間処理し、その後室温ま
で温めた。室温で１．５時間後、溶液を真空下に蒸発乾
固させ、残留物をエーテルで２回洗って単一異性体（異
性偉人）として表題化合物を得た。融点１０６〜１０８
℃。

（実測値：　Ｃ，５８，８１：ｆ（、７，９２；Ｎ、　
８．７５゜Ｃｗ＊ＨｓｔＮｓＯｓＳ　０．５Ｈ１０の計
算値Ｃ，５８，９９゜Ｈ，７，８３；　Ｎ、　８．６０
％）。

δ（ＣＤＣＩＩ）　：　０．８７（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）、　１．３５−１．５（２Ｈ，ｍ）、１．８４（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、２．４０（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　２．５４（ＩＨ，ｍ）、　２．５７（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４゜３．７８（３Ｈ，ｍ）、　４．
５８（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．７７（ＩＨ９巾広
ｄ　）、　　６．５８　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　
）、　６．８２（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および７．１５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
８Ｈｚ　）。

実施例２２ ルボニル〕ヘプタン酸ｔ　、　７’チルエステル（Ｅ２
２）チオール酢酸１５−中の６−メチル−４−〔（（１
−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（２
−メチルプロピル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕へ７
’　）−２（オ！ヒ３　）−ｘンａｔ−ブチルエステル
（Ｄ１４）３Ｆの溶液を室温に１４日間放置し、その後
真空下で蒸発乾固させた。７リカゲルのカラムクロマト
グラフィーにかけ、酢酸エテル／ペンタ／（１：１）の
混合溶媒で溶出することによシ。異性体混合物として表
題化合物１．２２を得た。

単一のジアステレオマー（異性偉人）は１５／８５（１
％メタノール／ジクロルメタン）／ヘキサンで浴出する
分離用ＨＰＬＣ（リクロソルグジオール）によ）得られ
た。融点１４７〜１５１℃（ニーチル／ペンタンから）
。

（実測値：　Ｃ，６１，０８；Ｈ，７，９４：Ｎ、　５
．５３゜Ｃｔｓ　Ｈ＋ａ４Ｉ）Ｎｔ　ＯｌＳの計算値Ｃ
，６１，３９；Ｈ，７，９３；Ｎ、５．５１チ）。

δ（ＣＤＣＩＢ）：０．８４（ｄ、Ｈ＝５Ｈｚ）および
０．８６　（ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）（合計　６Ｈ）、１．２−１．７（２Ｈ，
ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ　）、　２．３０（３Ｈ，ａ
　）、　２．４９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７゜１７Ｈｚ）
、　２．５８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−５，１７Ｈｚ）、
　２．６０（ＩＨ，ｍ）、　２．７０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ）、　２．９３（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝８．１４Ｈｚ）、　３．０４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
　＝７．１４Ｈｚ）、　３．７９（３Ｈ，ｓ　）ｔ　３
．９２（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．５２（ＩＨ
，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）ｅ　５．５２　（Ｉ　Ｈ巾広ａ　）ｔ　
　６．３７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）、　６．８
２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）および７．１５（２
Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）。

実施例２３ 窒素を吹き込んだメタノール３−中の３−アセチルメル
カプト−６−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−〔（メチ
ルアミノ）カルボニル）−２−（４−メトキンフェニル
）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸ｔ−ブチル
エステル（Ｅ２２）２３〜の水冷溶液を３５９ｂア／モ
ニア水溶＆　１．５−で処理し、この反応混合物を窒素
下で３時間攪拌した。

この溶液を濾過し、Ｆ液を真空下に蒸発乾固させた。残
留物をクロロホルム５−と水２ｄとに分配した。有機相
をＭｇ５Ｏ，で乾燥して真空下に蒸発乾固させた。生成
物はエーテル／へ牛サンから再結晶して表題化合物（異
性体Ａ）を得た。融点１３３〜１３７Ｃ０ （実測値：　Ｃ，６１，７２：ｆ（、８，４５；Ｎ、　
５．９０ＯＮ、６．００％）。

δ（ＣＤ０１３）：０．８６（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、１．３−１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ
　）、１６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

２．２５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ）、２．４４
（ＩＨ，ｍ）、２．５５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．１４Ｈ
ｚ）、２．７２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚλ３．０２（２
ｆ（、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２０（ＩＨ，ｍ）、３．
７７（３Ｈ，ａ）。

４．５９（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．７７（ＩＨ，
巾広ｄ）、６．４４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　６
．８２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）および７、１５　
（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　）。

チオール酢酸２５−中の６−メチル−４−Ｃ〔（２−（
Ｒ）−ベンジルオキシ−１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ
）カルボニル〕プロピル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプト
−２（および３）−エン酸メチルエステル（Ｄ１５）４
．４Ｆの溶液を室温で２１日間放置し、その後真空下に
蒸発乾固させ、７リカゲル１５０？のクロマトグラフィ
ーにかけた。酢酸エチル／ぺ／タン（１：１）で溶出し
てジアステレオマーの３：２混合物（異性体Ａ／Ｂ）と
して表題化合物１．７Ｆを得た。融点１０５〜１０６℃
（エーテル／ペンタンから）。

（実測値：Ｃ，５９，９５：Ｈ７，７４；Ｎ、５．８４
゜Ｃｔ＊　Ｈｗ　Ｎ＊　Ｏ＠　Ｓの計算Ｍ、Ｃ＄　５９
−９８　：　Ｈ−７，５５ｅ　Ｎ−５４８３％）。

δ（ＣＤＣＩｍ）　：　０．９　（７’（ｍ）、　１−
１１　（ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ　）、および１．１５（ｄ、
　Ｊ＝５Ｈｚ）（鐸３：２）、　１．３３（ｍ）、　１
．５３（ｍ）、１．６８（ｍ）、２．３２（ｓ）、２．
６−２．８５（ｍ）。

３．６６（ｓ）ｐよび３．６７　（３）　（比率３　：
　２　）、　　４．０８（ｒｎ）。

４．５５（巾広ｓ　）、　　４．６７（ｓ　）ｔ　　６
．４５（巾広８）、６．７５（ｄ、　　Ｊ−６Ｈｚ　）
、　６．８４　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）および７．３５
（ｍ）。

更なる溶出はジアステレオマーの２＝１混合物（異性体
Ｃ／Ｄ　）として表題化合物２．１９をもたらした。融
点１１１〜１１３℃（エーテル／ペンタンから）。

（実測値：　Ｃ６０，３５；Ｈ，７，２５；Ｎ、　５．
８４゜ＣｕＨｓａＮｘＯｓＳの計算値Ｃ，５９，９８；
Ｈ＃７．５５；Ｎｌ２．８３チ）。

δ（ＣＤＣＡ’ｓ　）　：０．８８（ｒｒｊｔ　１．１
３（ｔ　、Ｊ＝５Ｈｚ　）　、　１．３２（ｉ、　１５
２（ｍ）　、　１．６２−１．８０　（ｍ）　、　２．
３３（ｓ）、　２．６−２．８２　（ｍ）　、　３．６
４（ｓ）。

３．６６（ｓ）、　４．０−４．５　（ｍ）　、　４．
１９−４．２４　（ｍ　）　、　４．５０　（ｍ）　、
　４．５８−４．６４　（ｍ）ｊ６．６２　（ｍ）　＄
　６．７９　（ｍ）および７．３　（ｍ　）。

実施例２５ 実施例２４のＳ−アセチル化合物のジアステレオマー混
合物（Ａ／ＢおよびＣ／Ｄ　）をそれぞれ別々に３５％
アンモニア水溶液で通常の方法によシ処理して表題化合
物を得た。

異性体（Ａ／Ｂ　）　（ジアステレオマーの割合３：２
）融点１１３〜１１９℃（Ｈ，Ｏから）。

（実測値：　Ｃ，５９，０４：Ｈ，７，８８；Ｎ、　６
．２６゜Ｃ，ｔＨｌ、Ｎ、０．Ｓ　　Ｏ，５Ｈ！０の計
算値Ｃ，５７，８７；　　Ｈ，７，９５；　Ｎ、　６．
１３％　’）。

δ（ＣＤＣＩｓ）：　０．９４　（ｍ）、　１．１２　
（ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）、　１．１３（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ
　）、　１．３８　（ｍ）、　１．５　（ｍ）、　　１
．７１　（ｍｍ）。

１．９０　（０，６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）ｔ　　２
．０６　（０，４Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ入２．５７　
（ｍ）、　２．８２（ｍ）、　３３７（ｍｌ　３．７２
（ｇ）、　４．１４（ｍ）、４．５９（巾広ｙｒ　）、
４−６７（ａ）、６．５（ｍ）、６．７８（ｍ）および
７．３３（ｍ）。

異性体（Ｃ／Ｄ　）　（ジアステレオマーの割合２：１
） 融点７２〜７６℃（エーテルから）０ （実測値：　Ｃ，６０，３３：Ｈ，７，９７：Ｎ、　６
．４０゜Ｃ□Ｈ，、Ｎ、　０．　Ｓの計算値Ｃ，６０，
２５：）Ｉ、？、８１；Ｎ、６．３９％）。

δＣＤＣＩｓ）　：　０．９５　（ｍ）、　　１．１５
　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、　　１．３　（ｍ）。

１．４１　（ｍ）、　１．７５　（ｍ）、　２．０１　
（０，６６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）。

２．２１　（０，３３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ）、２．５４（
ｍ）、２．６６（ｍ）。

２．８２（ｍ）、３．３７（ｍ）、３．７２（ａ）、４
．２（ｍ）、４．３８（ｍ）　）、　４．６　（ｍ）、
　６．５５　（巾広ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７（ｍ）。

６．９（巾広Ｓ）および７．３５　（ｍ　）。

実施例２６ チオール酢酸１００−中の６−メチル−４−〔（（１−
（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（３−
インドリル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕へプ）−２
（および３）−二／酸メチルエステル（Ｄ１６）２．５
Ｐの溶液を室温で２８日間放置し。

その後真空下に蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（１５０２）にかけ、初めにエーテル−ｔ
’１次にエーテル／クロロホルム（１：１）で浴出して
単一異性体（異性体Ａ）として表題化合物０．３２　ｔ
を得た。融点１３４〜１３６℃（エーテルから）。

（実測値：　Ｃ，６０，３２：Ｈ：６．８８；Ｎ、８．
８０゜ｃ＊＊Ｈｓｓ　Ｎｍ０ｍ　Ｓの計算値Ｃ，６０，
６１：Ｈ，６，９９：Ｎ、８．８３チ）。

δ（ＣＤＣ１３）　：　０．８４　（ｄ、　　Ｊ＝５Ｈ
ｚ　）＞よび０．８５（ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）（例ｔ６Ｈ）、　１．２−１．７５（２Ｈ
，ｍ）、　２．２９（３Ｈ＊　ａ　）−２−５−２−７
（３Ｐ−ｍ　）−２，６４（３ｉ（−ｄ−Ｊ　＝５Ｈｚ
）、　３．１１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝＠　１４Ｈｚ）
、　３．３　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝６．１４Ｈｚ）、　３．６２（３Ｈ，ｓ　
）ｔ　３．９４（ＩＨ，ｍ）。

４．７２（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．６４（ＩＨ，
巾広ｄ）。

６．５２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）、　７．０５−７
．２５（３Ｈ，ｍ）。

’７．３６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　７．７２
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）および８．１７（１１（、
ｓ）。

実施例２７ 窒素を吹き込んだメタノール５ｍｌ中の３−アセチルメ
ルカプト−６−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）−〔（メ
チルアミノ）カルボニル）−２−（３−インドリル）エ
チル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸メチルエステル
（ｇ２６）　　０．１　ｔの氷冷浴液を３５％アンモニ
ア水浴液１．５　Ｔ！１ｔで処理した。この混合物を室
温で窒素下に２時間攪拌した。この浴液を真窒下に蒸発
乾固させ、残留物を冷二一テルで細かくナシつぶして単
一異性体（異性体Ａ）として表題化合物５２岬を得た。

融点７３〜７５Ｃ０（実測値：　Ｃ，６０，６９；Ｈ７
，３５：Ｎ、９．６４％。

Ｃ２２Ｈ□Ｎ、　０．　Ｓの計算値Ｃ，６０，９５：Ｈ
，７，２１；Ｎ、９．６９％）。

δ（ＣＤＣＩＩ）：０．８７（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ
）、　１．４−１．７（２Ｈ，ｍ　）、　１．６７　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　２．３７　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５．１５Ｈｚ）、　２．４１（ＩＨ，ｍ）、　２．
６０（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝３．１５Ｈｚ）、　２．６５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５
Ｈｚ）、　３．１３（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、　３．２１　（ＩＩ（、
ｍ）、　３．３０　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、　３．６７　（３Ｈ，ｓ　）、　
４．７５　（ＬＨ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）、　　５．６８　（Ｉ　Ｈ，巾広ｄ）、
６．５３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．０５−７．２５（３Ｈ，ｍ）、　
７．３５（ＩＡ、ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ　）、　７．７１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８
Ｈｚ　）および８．１３（ＬＨ。

ｓ）。

実施例２８ 実施例１１に記載の方法と類似した方法により、実施例
５の化合物およびアンモニアから表題化合実施例２９ 実施例１０に記載の方法と類似した方法により、実施例
２８の化合物から表題化合物を製造した。

融点２２１〜２２５℃。

実施例３０ 実施例工２に記載の方法と類似した方法により、実施例
５の化合物およびエテルグリシン塩酸塩から表題化合物
を製造した。融点１９０〜１９８ＣＱ実施例３１ ３−メルカプト−６−メチル−４−〔（（１−Ｓ−〔（
メチルアミノ）カルボニル）−２−（４一実施例１０に
記載の方法と類似した方法によシ、実施例３０の化合物
から表題化合物を裏道した。

融点２２１〜２２８℃。

王ｘ７．ｚ（Ｅ求Ｕ 実施例２６に記載の方法と類似した方法によシ。

６−メチル−４−〔（（１−（アミノカルボニル）−２
−７ｍニルエテル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプト−２（
および３）−エン酸メチルエステルおよびチオール酢酸
から表題化合物を製造した。シリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけてジアステレオマー混合物（異性体Ａ／Ｂ
）、融点１６０〜１１６４℃および（異性体Ｃ／Ｄ　）
、融点５０〜５４℃を得た０中間体のヘプト−２（およ
び３）−エン酸は製造例１２に記載のとと〈４−メトキ
シカＡ／ホニルー２−（２−メチルグロビル）ブドー２
−エン酸およびＬ−フェニルアラニンから製造した。

３−メルカプト−６−メチル−４−〔（（１−（Ｓ）（
ｇ３３） 実施例１０に記載の方法と類似した方法にょシ。

実施例３２の化合物から表題化合物を製造し、ジアステ
レオマー混合物（異性体Ａ／Ｂ）および（異性体Ｃ／Ｄ
　）、融点６４〜６６℃として単離した。粗生成物は７
リカゲルのクロマトグラフィー−にかけて酢酸エチルで
溶出することにょシ精製した。

実施例３４ （４−メト午ジフェニル）エチルコアミノ　カルボニル
〕ヘプタノイルーＤ−ロイシンｔ−ブチル（Ｅ３４） 実施例１２に記載の方法と類似した方法によシ。

実施例５の化合物およびｔ−ブチルロイ７ノ塩酸塩から
表題化合物を製造した。融点１４８〜１５７℃実施例３
５ ルホニル〕ヘプタノイルー〇−ロインン（Ｋ２Ｓ）実施
例１４に記載の方法と類似した方法により、実施例３４
の化合物から表題化合物を製造した。

融点１９５〜２００℃ 実施例３６ 実施例１５に記載の方法と類似した方法により。

実施例３５の化合物から表題化合物を製造した。

融点２１６〜２２０Ｃ Ｌ−ロインルーム−アラニンメチルエステルを使用して
、実施例３２に記載の方法と類似した方法により製造例
７の化合物から表題化合物を製造した。表題化合物を吸
湿性のフオームとして単離した。

」（墓ヱ１３３互 Ｎ−（Ｎ−［３−メルカプト−２−、，２−メチルプロ
ピル）−１−オキソ−４−１１（フェニルメト実施例１
０に記載の方法と類似した方法により実施例３７の化合
物から表題化合物を製造した。

表題化合物をジアステレオマーの混合物（異性体Ａ／Ｂ
、１：１）として単離した。融点１０６〜１１０℃ 発明の効果 コラゲナーゼ阻害剤検定 この試験はカフストン（Ｃａｖｓｔｏｎ）およびパレッ
　ト　（Ｂａｒｒｅｔｔ）、　　ＡｎａＬ　　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　　９９．　３４０”３４５（１９７９）と本
質的に同じように行った。試験すべき化合物はメタノー
ルに溶解し、緩衝液中の′！′ＰＩ＃！したウナギ骨コ
ラゲナーゼに加えた。３７℃で５〜１５分間インキュベ
ーシヨｙ後、検定用試験管を４℃に冷却し、１４Ｃ−ア
セチル化うット皮膚Ｉ型コラーゲンを加えた。１４Ｃ−
コラーゲンは上記酵素の基質である不溶性の線維（ｆｔ
ｂｒｔｔ）を形成ししている。

検定を終わらせるために、試験管を１２０００ｒｐｍで
１５分間遠心した。未消化１４Ｃ−コラーゲンは沈殿し
、消化１４Ｃ−コラーゲンは上清中に可解性ペプチドと
して存在する。上清の試料は液体シンチレーションカウ
ンターで計測するために採取した。

コラゲナーゼ阻害剤の活性は、既知量の酵素を５０チま
で阻害する化合物の量（ｒｃｇｏ）として表わされる。

上記試験方法による本発明の代表的化合物の活性を以下
の表に示す： ２　　　　　　Ａ　　　　　　　　　　３．９−６．４
　（実験２回）２　　　　　　Ｂ　　　　　　　　　　
　７２４　　　　　　Ａ　　　　　　　　　　　３１４
　　　　　　　Ｂ　　　　　　　　　　　２７０４　　
　　　　　Ｃ２３０ ４Ｄ　　　　　　　　　１２６００ ８　　　　　　Ａ　　　　　　　　　　４．７−１４　
（実験３回）１０　　　　　　　Ａ　　　　　　　　　
　　　　８．３代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名 自発手続補正書 ■、事件の表示 特願昭６２−３，２６’ｌＳ”１２号 ２、発明の名称 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物３、補
正をする者 事件との関係　　出　願　人 住　所　イギリス国、ミドルセックス州、ブレンドフォ
ード、グレートウェストロード、ビーチャムハウス（番
地なし）名称　　ビーチャム・グループ・ビーエルシー
４、代理人

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ
   、アルアルキルオキシ、−ＮＲ＿６Ｒ＿７〔ここでＲ＿
   ６およびＲ＿７はそれぞれ水素またはアルキルであるか
   、あるいはＲ＿６とＲ＿７はそれらが結合している窒素
   原子と一緒になつて環中に酸素、硫黄または任意に置換
   された窒素原子を含んでいてもよい５−、６−または７
   −員環を形成する〕、または次式の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＲ＿８は水素、アルキル（−ＯＨ、アルコキシ
   、−ＮＲ＿６Ｒ＿７、グアニジン、−ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ
   ＮＨ＿２、ＳＨまたはＳ−アルキルで置換されていても
   よい）、または−ＣＨ＿２−Ａｒ（Ａｒは任意に置換さ
   れたアリールである）であり、そしてＲ＿９はアルコキ
   シ、ＯＨまたは−ＮＲ＿６Ｒ＿７である〕であり； Ｒ＿２は水素、▲数式、化学式、表等があります▼アル
   キル、または▲数式、化学式、表等があります▼（ここ
   でＺは任意に置換されたアリールである）であり； Ｒ＿３はＣ＿３＿−＿６アルキルであり； Ｒ＿４は水素、アルキル、−ＣＨ＿２−Ｒ＿１＿０（こ
   こでＲ＿１＿０は任意に置換されたフエニルまたはヘテ
   ロアリールである）、または式の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＲ＿１＿１は水素、アルキル、または−ＣＨ＿
   ２Ｐｈ（ここでＰｈは任意に置換されたフエニルである
   ）であり、Ｒ＿１＿２は水素またはアルキルである〕で
   あり；そして Ｒ＿５は水素、アルキル、または次式の基：▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔ここでＲ＿１＿３は水素またはアルキルであり、Ｒ＿
   １＿４はヒドロキシ、アルコキシまたは−ＮＲ＿６Ｒ＿
   ７である〕である） で表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水
   和物。
2. （２）Ｒ＿１はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ
   、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、Ｎ＾１−メ
   チル−Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニル、または−
   ＮＨ−ＣＨ（Ｒ＿８）ＣＯＲ＿９（ここでＲ＿８は水素
   またはイソブチルでありをそしてＲ＿９はＯＨ、ＮＨ＿
   ２、エトキシまたはｔ−プトキシである）であり； Ｒ＿２は水素、アセチルまたはベンゾイルであり；Ｒ＿
   ３はｎ−ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルであ
   り； Ｒ＿４はイソブチル、ベンジル、４−メトキシベンジル
   、１−（ベンジルオキシ）エチルまたは３−インドリル
   メチルであり；そして Ｒ＿５は水素、メチルまたは１−（メトキシカルボニル
   ）エチルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１はメトキシ、アミノ、メチルアミノまたは
   −ＮＨＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈであり；Ｒ＿２は水素、アセ
   チルまたはベンジルであり；Ｒ＿３はイソブチルであり
   ；Ｒ＿４はベンジルまたは４−メトキシベンジルであり
   ；そしてＲ＿５はメチルである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。
4. （４）式（ I ）において星印を付けたキラル中心はＳ
   配置を有する、特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１
   つに記載の化合物。
5. （５）３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔〔
   〔１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−
   （４−メトキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル
   〕ヘプタン酸メチルエステル、 ３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（Ｓ）−
   〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メトキシ
   フエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸メ
   チルエステル、 ３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（Ｓ）−
   〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メトキシ
   フエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸、 ３−メルカプト−Ｎ＾５−メチル−Ｎ＾１−〔１−（Ｓ
   ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メト
   キシフエニル）エチル〕−２−（２−メチルプロピル）
   ペンタンジアミド、 ２−〔３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（
   Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メ
   トキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタ
   ノイルアミノ〕エタン酸、Ｎ＾５−（アミノカルボニル
   ）メチル−３−メルカプト−Ｎ＾１−〔１−（Ｓ）−〔
   （メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メトキシフ
   エニル）エチル〕−２−（２−メチルプロピル）ペンタ
   ンジアミド、３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔
   １−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（
   ４−メトキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕
   ヘプタノイルロイシン、 ３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−
   （Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−
   メトキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプ
   タン酸ベンジルエステル、３−メルカプト−６−メチル
   −４−〔〔〔１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニ
   ル〕−２−（４−メトキシフエニル）エチル〕アミノ〕
   カルボニル〕ヘプタン酸ベンジルエステル、 ３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−
   （Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−
   メトキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプ
   タン酸、 ３−ベンゾイルメルカプト−Ｎ＾５−メチル−Ｎ＾１−
   〔１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−
   （４−メトキシフエニル）エチル〕−２−（２−メチル
   プロピル）ペンタンジアミド、３−アセチルメルカプト
   −６−メチル−４−〔〔〔１−（Ｓ）−〔（メチルアミ
   ノ）カルボニル〕−２−フエニルエチル〕アミノ〕カル
   ボニル〕ヘプタン酸メチルエステル、 ３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（Ｓ）−
   〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−フエニルエチル
   〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸メチルエステル、 ３−アセチルメルカプト−Ｎ＾５−メチル−Ｎ＾１−〔
   １−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（
   ４−メトキシフエニル）エチル〕−２−（２−メチル−
   プロピル）ペンタンジアミド、２−〔３−アセチルメル
   カプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（Ｓ）−〔（メチ
   ルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メトキシフエニル
   ）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタノイルアミノ〕
   エタン酸ｔ−ブチルエステル、 ２−〔３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（
   Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メ
   トキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタ
   ノイルアミノ〕エタン酸ｔ−ブチルエステル、 ２−〔３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔〔
   〔１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−
   （４−メトキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル
   〕ヘプタノイルアミノ〕エタン酸、 ３−アセチルメルカプト−Ｎ＾５−（アミノカルボニル
   ）メチル−Ｎ＾１−〔１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）
   カルボニル〕−２−（４−メトキシフエニル）エチル〕
   −２−（２−メチルプロピル）ペンタンジアミド、 １−〔３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔〔
   〔１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−
   （４−メトキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル
   〕ヘプタノイル〕−４−メチルピペラジン、 １−〔３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（
   Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メ
   トキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタ
   ノイル〕−４−メチルピペラジン、 １−〔３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔〔
   〔１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−
   （４−メトキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル
   〕ヘプタノイル〕モルホリン水和物、 １−〔３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（
   Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メ
   トキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタ
   ノイル〕モルホリン半水和物、３−アセチルメルカプト
   −６−メチル−４−〔〔〔１−（Ｓ）−〔（メチルアミ
   ノ）カルボニル〕−２−（４−メトキシフエニル）エチ
   ル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸ｔ−ブチルエステ
   ル、３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（Ｓ
   ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メト
   キシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン
   酸ｔ−ブチルエステル、 １−〔３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔〔
   〔２−（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−（Ｓ）−〔（メチ
   ルアミノ）カルボニル〕プロピル〕アミノ〕カルボニル
   〕ヘプタン酸メチルエステル、３−メルカプト−６−メ
   チル−４−〔〔〔２−（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−（
   Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕プロピル〕アミ
   ノ〕カルボニル〕ヘプタン酸メチルエステル、 ３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−
   （Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（３−
   インドリル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸
   メチルエステル、 ３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（Ｓ）−
   〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（３−インドリ
   ル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸メチルエ
   ステル、 ３−アセチルメルカプト−Ｎ＾１−〔１−（Ｓ）−〔（
   メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メトキシフエ
   ニル）エチル〕−２−（２−メチルプロピル）ペンタン
   ジアミド、 ３−メルカプト−Ｎ＾１−〔１−（Ｓ）−〔（メチルア
   ミノ）カルボニル〕−２−（４−メトキシフエニル）エ
   チル〕−２−（２−メチルプロピル）ペンタンジアミド
   、 ３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−
   （Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−
   メトキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプ
   タノイルグリシンエチルエステル、 ３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（Ｓ）−
   〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−メトキシ
   フエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタノイル
   グリシンエチルエステル、 ３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−
   （Ｓ）−（アミノカルボニル）−２−フエニルエチル〕
   アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸メチルエステル、 ３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（Ｓ）−
   （アミノカルボニル）−２−フエニルエチル〕アミノ〕
   カルボニル〕ヘプタン酸メチルエステル、 ３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−
   （Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕２−（４−メ
   トキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタ
   ノイル−Ｄ−ロイシンｔ−ブチルエステル、 ３−アセチルメルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−
   （Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（４−
   メトキシフエニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプ
   タノイル−Ｄ−ロイシン、３−メルカプト−６−メチル
   −４−〔〔〔１−（Ｓ）〔（メチルアミノ）カルボニル
   〕−２−（４−メトキシフエニル）エチル〕アミノ〕カ
   ルボニル〕ヘプタノイル−Ｄ−ロイシン、 Ｎ−〔Ｎ−〔３−アセチルメルカプト−２−（２−メチ
   ルプロピル）−１−オキソ−４−〔（フエニルメトキシ
   ）カルボニル〕ブチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニン
   メチルエステル、またはＮ−〔Ｎ−〔３−メルカプト−
   ２−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−４−〔（フ
   エニルメトキシ）カルボニル〕ブチル〕−Ｌ−ロイシル
   −Ｌ−アラニンメチルエステル である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造する方
   法であつて、 （ａ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は式（ I
   ）で定義した通りである）の化合物を式（IV）： Ｌ＿１−ＳＨ （式中Ｌ＿１は一般的な硫黄保護基である）のチオ−ル
   と反応させる；または （ｂ）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＿１およびＲ＿３は式（ I ）で定義した通り
   であり、Ｌは一般的な硫黄保護基Ｌ＿１であるか、また
   は基Ｒ−Ｓ−（ここでＲは基Ｒ−Ｓ−が開裂可能なジス
   ルフイド結合を与えるような有機残基である）で表され
   るＬ＿２である〕の化合物を式（VI）：▲数式、化学式
   、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿４およびＲ＿５は式（ I ）で定義した通り
   である）の化合物と反応させて式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は式（ I
   ）で定義した通りであり、ＬはＬ＿１またはＬ＿２であ
   る）の化合物を製造し、その後式（ I ）の化合物にお
   いてＲ＿２が水素である場合には基Ｌを除去する； ことから成る上記製造方法。
7. （７）ＬはＬ＿１（ここでＬ＿１はアセチルまたはベン
   ゾイルである）である、特許請求の範囲第６項記載の方
   法。
8. （８）特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１つに記載
   の化合物および製剤上許容される担体を含有する薬剤組
   成物。
9. （９）治療用活性物質として使用するための特許請求の
   範囲第１〜５項のいずれか１つに記載の化合物。
10. （１０）哺乳動物における結合組織障害のようなコラー
    ゲン分解症状の治療に使用するための特許請求の範囲第
    １〜５項のいずれか１つに記載の化合物。
11. （１１）結合組織障害のようなコラーゲン分解症状の治
    療に使用する医薬を製造するための、特許請求の範囲第
    １〜５項のいずれか１つに記載の化合物の用途。