JPS63218655A - Ｎ−カルバモイルメチオニンの光学分割法 - Google Patents
Ｎ−カルバモイルメチオニンの光学分割法Info
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、式
％式％［００
で示される（±）−Ｎ−カルバモイルメチオニン（以下
（±）−ＮＣＭと略記する）の光学分割法に関するもの
である。
（±）−ＮＣＭと略記する）の光学分割法に関するもの
である。
メチオニンは必須アミノ酸の１つであり、家畜の配合飼
料、食品およびアミノ酸輸液などの医薬品等として需要
の多い化合物である。医薬品として用いる場合には光学
活性体が要求されることから、大量の光学活性メチオニ
ンを取得する方法が望まれている。
料、食品およびアミノ酸輸液などの医薬品等として需要
の多い化合物である。医薬品として用いる場合には光学
活性体が要求されることから、大量の光学活性メチオニ
ンを取得する方法が望まれている。
光学活性メチオニンを光学分割により取得する方法とし
ては、種々の方法が提案されている。
ては、種々の方法が提案されている。
例えば、１）メチオニンをＮ−アセチル化し、その後ア
ンモニウム塩として優先晶析法により光学分割する方法
（特公昭３９−２４４４０号公報）、２）アシル化メチ
オニンをアミノアシラーゼを用いて酵素的に分割する方
法（薬誌、至、 １１３（１９５５））、３）メチオニ
ンアミドを酒石酸塩（薬誌、 ７３．３５７（１９５３
））やピロリドンカルボン酸塩（特公昭４５−３２２５
０号公報）として分割する化学的方法、４）メチオニン
−マンデル酸複合体（特公昭５８−１１０５号公報）と
して分割する方法等である。しかし、１）の方法は、−
回の生産量が極めて少なく、工業的には大規模な装置を
必要とし、設備に費用がかかるという欠点がある。また
２）の方法は、一度アシル化してアシル誘導体などとし
なければならず、また工業的には生物である酵素などを
使用するので不利である。３）の方法はメチオニンを誘
導体にしなければならないのが欠点である。４）の方法
は分割剤として用いるマンデル酸が回収しにくいという
欠点があり、未だ満足すべきものとは言い難い。
ンモニウム塩として優先晶析法により光学分割する方法
（特公昭３９−２４４４０号公報）、２）アシル化メチ
オニンをアミノアシラーゼを用いて酵素的に分割する方
法（薬誌、至、 １１３（１９５５））、３）メチオニ
ンアミドを酒石酸塩（薬誌、 ７３．３５７（１９５３
））やピロリドンカルボン酸塩（特公昭４５−３２２５
０号公報）として分割する化学的方法、４）メチオニン
−マンデル酸複合体（特公昭５８−１１０５号公報）と
して分割する方法等である。しかし、１）の方法は、−
回の生産量が極めて少なく、工業的には大規模な装置を
必要とし、設備に費用がかかるという欠点がある。また
２）の方法は、一度アシル化してアシル誘導体などとし
なければならず、また工業的には生物である酵素などを
使用するので不利である。３）の方法はメチオニンを誘
導体にしなければならないのが欠点である。４）の方法
は分割剤として用いるマンデル酸が回収しにくいという
欠点があり、未だ満足すべきものとは言い難い。
現在、（±）−メチオニンは主にヒダントインを経由す
る合成法で工業的に製造されている。
る合成法で工業的に製造されている。
このヒダントインを常圧下アルカリで加水分解すると容
易にＮ−カルバモイル体が得られ、このＮ−カルバモイ
ル体を加水分解すると容易に遊離α−アミノ酸となる。
易にＮ−カルバモイル体が得られ、このＮ−カルバモイ
ル体を加水分解すると容易に遊離α−アミノ酸となる。
そこで本発明者らは、Ｎ−カルバモイルメチオニンが容
易に光学分割できれば、工業的に簡便かつ安価な光学活
性メチオニンの製造法となり得ると考え鋭意検討を重ね
た結果、光学活性なα−エチルベンジルアミン（以下Ｅ
ＢＡと略記する）または２−アミノ−１−ブタノール（
以下２ＡＢと略記する）を用いることにより、高光学純
度かつ高収率で（±） −ＮＣＭを光学分割できること
を見出し本発明を完成した。
易に光学分割できれば、工業的に簡便かつ安価な光学活
性メチオニンの製造法となり得ると考え鋭意検討を重ね
た結果、光学活性なα−エチルベンジルアミン（以下Ｅ
ＢＡと略記する）または２−アミノ−１−ブタノール（
以下２ＡＢと略記する）を用いることにより、高光学純
度かつ高収率で（±） −ＮＣＭを光学分割できること
を見出し本発明を完成した。
即ち、本発明は（±）−ＮＣＭに光学活性なＥＢＡまた
は２ＡＢを分割剤として作用させて、２種類のジアステ
レオマー塩を生成させて、光学分割する方法である。
は２ＡＢを分割剤として作用させて、２種類のジアステ
レオマー塩を生成させて、光学分割する方法である。
次に本発明の分割方法を具体的に述べる。まず、（±）
ＮＣＭに光学活性なＥＢＡまたは２ＡＢと溶媒を加
え、加熱溶解して過飽和となし、室温まで冷却した後、
必要とあれば難溶性の光学活性ＮＣＭ−ＥＢＡ塩または
ＮＣＭ・２ＡＢ塩の種晶を少量接種して放置し、析出す
る同種の難溶性塩を分離する。
ＮＣＭに光学活性なＥＢＡまたは２ＡＢと溶媒を加
え、加熱溶解して過飽和となし、室温まで冷却した後、
必要とあれば難溶性の光学活性ＮＣＭ−ＥＢＡ塩または
ＮＣＭ・２ＡＢ塩の種晶を少量接種して放置し、析出す
る同種の難溶性塩を分離する。
使用する溶媒としては、水、アルコール類、ケトン類、
エステル類、またはこれらの混合物のような一般に光学
分割操作に使用される溶媒でよいが、水の場合はＮＣＭ
が水に難溶のため、ＮＣＭをアルカリ金属塩、アミン塩
、アンモニウム塩等にして水に溶解させ、同時にＥＢＡ
または２ＡＢを塩酸塩として水に溶解し、これを加えて
反応させる。
エステル類、またはこれらの混合物のような一般に光学
分割操作に使用される溶媒でよいが、水の場合はＮＣＭ
が水に難溶のため、ＮＣＭをアルカリ金属塩、アミン塩
、アンモニウム塩等にして水に溶解させ、同時にＥＢＡ
または２ＡＢを塩酸塩として水に溶解し、これを加えて
反応させる。
反応温度は反応溶媒の沸点以下で０℃以上であるが、好
ましくは５０℃ないし沸点の範囲がよい。
ましくは５０℃ないし沸点の範囲がよい。
又、晶析温度は使用する溶媒の沸点以下であれば特に制
限はないが、０℃ないし５０℃の範囲が好ましい。
限はないが、０℃ないし５０℃の範囲が好ましい。
ここで使用する光学活性ＥＢＡまたは２ＡＢの量は、（
±） ＮＣＭに対して０．３〜１．５倍モル用いられ
るが、０．５〜１．２倍モル用いれば効率よく光学分割
されるので好ましい。
±） ＮＣＭに対して０．３〜１．５倍モル用いられ
るが、０．５〜１．２倍モル用いれば効率よく光学分割
されるので好ましい。
又ジアステレオマー塩の溶液をシリカゲルのクロマトグ
ラフィに付して分割してもよい。
ラフィに付して分割してもよい。
このようにして得られた光学活性ＮＣＭ−ＥＢＡ塩また
はＮＣＭ・２ＡＢ塩を、必要とあれば再結晶した後にア
ルカリを加えて塩を分解し、有機溶媒でＥＢＡまたは２
ＡＢを抽出除去し、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸で中和す
ると、光学活性なＮＣＭが析出する。これを濾取し、必
要とあればこれを再結晶することにより、純度の高いＮ
ＣＭを得ることができる。
はＮＣＭ・２ＡＢ塩を、必要とあれば再結晶した後にア
ルカリを加えて塩を分解し、有機溶媒でＥＢＡまたは２
ＡＢを抽出除去し、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸で中和す
ると、光学活性なＮＣＭが析出する。これを濾取し、必
要とあればこれを再結晶することにより、純度の高いＮ
ＣＭを得ることができる。
また、有機溶媒により抽出した光学活性ＥＢＡまたは２
ＡＢは、溶媒を減圧除去することにより容易に回収され
、再利用が可能である。
ＡＢは、溶媒を減圧除去することにより容易に回収され
、再利用が可能である。
次に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
（±） −Ｎ ＣＭ９．６０ ｇ （５０ｍｍｏｌ）に
、水酸化ナトリウム２．００ｇ （５０ｍｍｏｌ）を水
２５ｍ１’に溶解した溶液を加え、撹拌しながら５０℃
に加熱した。これに（＋） −Ｅ Ｂ Ａ４．０５ｇ（
３０ｍｍｏｌ ）に１モル濃度塩酸３０ｍ１を加えた溶
液を加えた。さらに撹拌しながら７０℃まで加熱して反
応を完結させた。これを冷却し、３０℃で２時間放置し
、析出した結晶を濾別し、粗（＋）−ＮＣＭ・（＋）
−ＥＢＡ塩８．４９ｇ （２６，Ｏｍｍｏ １ ）を得
た。この塩を水３０−で懸濁精製することにより、精（
＋）−ＮＣＭ・（＋）−ＥＢＡ塩５．８５ｇ（１７，９
ｍｍｏｌ）を得た。このものの物性は次の通りであった
。
、水酸化ナトリウム２．００ｇ （５０ｍｍｏｌ）を水
２５ｍ１’に溶解した溶液を加え、撹拌しながら５０℃
に加熱した。これに（＋） −Ｅ Ｂ Ａ４．０５ｇ（
３０ｍｍｏｌ ）に１モル濃度塩酸３０ｍ１を加えた溶
液を加えた。さらに撹拌しながら７０℃まで加熱して反
応を完結させた。これを冷却し、３０℃で２時間放置し
、析出した結晶を濾別し、粗（＋）−ＮＣＭ・（＋）
−ＥＢＡ塩８．４９ｇ （２６，Ｏｍｍｏ １ ）を得
た。この塩を水３０−で懸濁精製することにより、精（
＋）−ＮＣＭ・（＋）−ＥＢＡ塩５．８５ｇ（１７，９
ｍｍｏｌ）を得た。このものの物性は次の通りであった
。
〔α）ｎ” ； ＋３．３°（Ｃ１，メタノール）ｍｐ
； １７９−１８４℃ 用いたく±）−ＮＣＭ中に含まれる（＋）体に対する収
率； ７１．６％ この塩に、水酸化ナトリウム０．８２ｇ （２１，０ｍ
ｍｏｌ）を水１２ｍ１２に溶解した溶液を加え、遊離し
た（＋）−ＥＢＡをベンゼンで抽出除去した。水層に濃
塩酸ｌ、５ｒｒ＋１を加え、析出した結晶を濾過後乾燥
して粗（＋ ） −Ｎ ＣＭ２．４３ｇ（１２，６ｍｍ
ｏｌ）を得た。
； １７９−１８４℃ 用いたく±）−ＮＣＭ中に含まれる（＋）体に対する収
率； ７１．６％ この塩に、水酸化ナトリウム０．８２ｇ （２１，０ｍ
ｍｏｌ）を水１２ｍ１２に溶解した溶液を加え、遊離し
た（＋）−ＥＢＡをベンゼンで抽出除去した。水層に濃
塩酸ｌ、５ｒｒ＋１を加え、析出した結晶を濾過後乾燥
して粗（＋ ） −Ｎ ＣＭ２．４３ｇ（１２，６ｍｍ
ｏｌ）を得た。
これを水２０ｍｊ！で再結晶することにより精（＋）−
Ｎ ＣＭｌ、 ９９ｇ（１０，４ｍｍｏｌ）を得た。こ
のものの物性は次の通りであった。
Ｎ ＣＭｌ、 ９９ｇ（１０，４ｍｍｏｌ）を得た。こ
のものの物性は次の通りであった。
〔α）ｎ” ；＋１７．４°（Ｃ１，エタノール）ｍｐ
； １６５−１６８℃ 光学純度；１００％ 用いた（±）−ＮＣＭ中に含まれる（＋）体に対する収
率； ４１．６％ 尚、ベンゼン抽出の際のベンゼン層を１モル濃度塩酸２
５−で逆抽出することにより（＋）−ＥＢＡの塩酸塩３
． Ｌｏｇ（１８，１ｍｍｏｌ）を回収した。
； １６５−１６８℃ 光学純度；１００％ 用いた（±）−ＮＣＭ中に含まれる（＋）体に対する収
率； ４１．６％ 尚、ベンゼン抽出の際のベンゼン層を１モル濃度塩酸２
５−で逆抽出することにより（＋）−ＥＢＡの塩酸塩３
． Ｌｏｇ（１８，１ｍｍｏｌ）を回収した。
実施例２
（士ン −Ｎ ＣＭｌ、９２ｇ（１０ｍｍｏｌ）と（＋
） −Ｅ Ｂ Ａ１、４９ｇ（ｌｌｍｍｏｌ）をメタノ
ール：水（６：１）混合溶媒１４ｍ！！に加熱溶解した
。室温に２時間放置して析出した結晶を濾別し、（＋）
−ＮＣＭ・（＋）−ＥＢＡ塩１．２９ｇ （３，９ｍｍ
ｏｌ）を得た。このもつの物性は次の通りであった。
） −Ｅ Ｂ Ａ１、４９ｇ（ｌｌｍｍｏｌ）をメタノ
ール：水（６：１）混合溶媒１４ｍ！！に加熱溶解した
。室温に２時間放置して析出した結晶を濾別し、（＋）
−ＮＣＭ・（＋）−ＥＢＡ塩１．２９ｇ （３，９ｍｍ
ｏｌ）を得た。このもつの物性は次の通りであった。
〔α）Ｄ” ； ＋ｔ、 ８°（Ｃ１，メタノール）ｍ
ｐ ； １９１−１９５℃ 用いた（±）−ＮＣＭ中に含まれる（＋）体に対する収
率； ７８．０％ この塩に、水酸化ナトリウム０．２４ｇ （５，９ｍｍ
ｏｌ）を水２．５艷に溶かした溶液を加え、遊離した（
＋）−ＥＢＡをエーテルで抽出除去し、水層に６規定塩
酸１ｒｎＩ！を加え、析出した結晶を濾別後乾燥して（
＋ ） −Ｎ ＣＭｏ、 ３６ｇ （１，９ｍｍｏｌ）
を得た。このものの物性は次の通りであった。
ｐ ； １９１−１９５℃ 用いた（±）−ＮＣＭ中に含まれる（＋）体に対する収
率； ７８．０％ この塩に、水酸化ナトリウム０．２４ｇ （５，９ｍｍ
ｏｌ）を水２．５艷に溶かした溶液を加え、遊離した（
＋）−ＥＢＡをエーテルで抽出除去し、水層に６規定塩
酸１ｒｎＩ！を加え、析出した結晶を濾別後乾燥して（
＋ ） −Ｎ ＣＭｏ、 ３６ｇ （１，９ｍｍｏｌ）
を得た。このものの物性は次の通りであった。
〔α〕。２６； ＋１６．２″’ （Ｃ１，エタノール
）ｍｐ ； １５１−１５５℃ 光学純度； ９３．１％ 用いた（±） −ＮＣＭ中に含まれる（＋）体に対する
収率； ３Ｂ、 ０％ 実施例３ （±） −Ｎ ＣＭｌ、 ９２ ｇ （１０ｍ＋ｎｏｌ
）と（＋）−２Ａ ８０．９８ｇ（ｌｌｍｍｏｌ）をメ
タノール：２−プロパツール（１： １）混合溶媒１０
ｍｊ！に加熱溶解した。
）ｍｐ ； １５１−１５５℃ 光学純度； ９３．１％ 用いた（±） −ＮＣＭ中に含まれる（＋）体に対する
収率； ３Ｂ、 ０％ 実施例３ （±） −Ｎ ＣＭｌ、 ９２ ｇ （１０ｍ＋ｎｏｌ
）と（＋）−２Ａ ８０．９８ｇ（ｌｌｍｍｏｌ）をメ
タノール：２−プロパツール（１： １）混合溶媒１０
ｍｊ！に加熱溶解した。
室温に２時間放置して析出した結晶を濾過することによ
り粗（＋）−ＮＣＭ・ （＋）−２ＡＢ塩１．５４ｇ
（５，５ｍｍｏｌ）を得た。この塩を上記の混合溶媒５
．５ｒｎｌで再結晶し、精（＋）−ＮＣＭ−（＋）−２
ＡＢ塩１． ＯＯｇ （３，６ｍｍｏ Ｉ）を得た。コ
ノモノノ物性は次の通りであった。
り粗（＋）−ＮＣＭ・ （＋）−２ＡＢ塩１．５４ｇ
（５，５ｍｍｏｌ）を得た。この塩を上記の混合溶媒５
．５ｒｎｌで再結晶し、精（＋）−ＮＣＭ−（＋）−２
ＡＢ塩１． ＯＯｇ （３，６ｍｍｏ Ｉ）を得た。コ
ノモノノ物性は次の通りであった。
〔α）、” ； −９，１°（Ｃ０，５，ＭｅＯＨ）ｆ
Ｕ ； １１１−１１８℃ 用いた（土）−ＮＣＭ中に含まれる（＋）体に対する収
率；７２％ この塩に６Ｍ塩酸０．６−を加え、析出した結晶を濾過
することにより（＋） −Ｎ ＣＭｏ、 ５６ｇ （２
，９ｍｍｏｌ）を得た。このものの物性は次の通りであ
った。
Ｕ ； １１１−１１８℃ 用いた（土）−ＮＣＭ中に含まれる（＋）体に対する収
率；７２％ この塩に６Ｍ塩酸０．６−を加え、析出した結晶を濾過
することにより（＋） −Ｎ ＣＭｏ、 ５６ｇ （２
，９ｍｍｏｌ）を得た。このものの物性は次の通りであ
った。
〔α）、” ； −１３，８°（Ｃ１，エタノール）ｍ
ｐ； １４５−１５２ ℃ 光学純度；７９％ 用いた（±）−ＮＣＭ中に含まれる（＋）体に対する収
率；５８％
ｐ； １４５−１５２ ℃ 光学純度；７９％ 用いた（±）−ＮＣＭ中に含まれる（＋）体に対する収
率；５８％
Claims (1)
- （±）−Ｎ−カルバモイルメチオニンに光学活性なα−
エチルベンジルアミンまたは２−アミノ−１−ブタノー
ルを溶媒中で反応させ、生成するジアステレオマー塩を
分割することを特徴とする（±）−Ｎ−カルバモイルメ
チオニンの光学分割法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5161387A JPH0784433B2 (ja) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | Ｎ−カルバモイルメチオニンの光学分割法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5161387A JPH0784433B2 (ja) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | Ｎ−カルバモイルメチオニンの光学分割法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63218655A true JPS63218655A (ja) | 1988-09-12 |
| JPH0784433B2 JPH0784433B2 (ja) | 1995-09-13 |
Family
ID=12891747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5161387A Expired - Lifetime JPH0784433B2 (ja) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | Ｎ−カルバモイルメチオニンの光学分割法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0784433B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008297281A (ja) * | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Daito Kagaku Kk | 光学活性ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法およびジアステレオマー塩 |
| WO2013011999A1 (ja) * | 2011-07-20 | 2013-01-24 | 株式会社カネカ | 光学活性２－メチルプロリン誘導体の製造法 |
| CN103288699A (zh) * | 2012-02-24 | 2013-09-11 | 中国药科大学 | 脯氨酸类似物的制备方法 |
-
1987
- 1987-03-06 JP JP5161387A patent/JPH0784433B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008297281A (ja) * | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Daito Kagaku Kk | 光学活性ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法およびジアステレオマー塩 |
| WO2013011999A1 (ja) * | 2011-07-20 | 2013-01-24 | 株式会社カネカ | 光学活性２－メチルプロリン誘導体の製造法 |
| CN103702981A (zh) * | 2011-07-20 | 2014-04-02 | 株式会社钟化 | 光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法 |
| JPWO2013011999A1 (ja) * | 2011-07-20 | 2015-02-23 | 株式会社カネカ | 光学活性２−メチルプロリン誘導体の製造法 |
| CN103288699A (zh) * | 2012-02-24 | 2013-09-11 | 中国药科大学 | 脯氨酸类似物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0784433B2 (ja) | 1995-09-13 |
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