JPS6322020A - 抗黄体ホルモン作用を有する薬剤組成物および該薬剤組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、天然の黄体ホルモンの効果を抑制する新規な
薬剤組成物に関するものである。

さらに詳細には、本発明は、有効成分として以下の化学
式Ｉ Ｒ （ただし、Ｒは水素、有機カルボン酸のアシル残基、低
級アルキル基またはテトラヒドロピラニル基である） をもつΔ−２アンドロステロン誘導体の抗黄体ホルモン
作用を有する量を、不活性で非毒性かつ薬理学上受容可
能な基剤または賦形剤と混合または結合させた薬剤組成
物に関するものである。

従来の技術 上記の化学式１を有する化合物、すなわち１７β−アセ
トキシ誘導体は、既に文献に記載されて公知である。例
えば、イギリス国特許第１．４９２．７４６号に記載が
ある。さらに最近になってこの化合物の精製方法が開発
された。この方法については、例えばラボラドワール　
テラメックス（ＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅＴｈｅｒａｍｅ
ｘ）を出願人とするヨーロッパ特許第６６、６０１号ま
たは１９８６年３月２５日に出願されたヨーロッパ特許
出願第８６−４．００６．２２６号に開示されている。

この化合物の生理学的特性としては、下垂体および生殖
腺に対する刺激抑制作用が知られている。この特性は、
実験動物における卵巣および朶丸の退縮という形で検証
されている。

上記化学式を有する化合物の治療薬としての用途は、従
来は、動物、特にメス犬の子宮内膜症、乳房の良性腫瘍
、偽妊娠に対するものであった。

最近の生物学的研究によると、上記の化合物を下記の条
件のもとに経口で投与したり注射したりすると、この化
合物は黄体ホルモンの拮抗剤として作用するため、この
ホルモンの生理学的効果が大きく抑制されることがわか
ってきた。

作用 化学式１で表わされる化合物の代表的なものとしては１
７α−エチニル−１７β−アセトキシ−５α−アンドロ
スト−２−エンがあるが、このような化合物は投与量を
多くしても（ウサギに対して２５ｍｇ）非常に弱い偽妊
娠作用しか示さない。すなわち、この化合物には、黄体
ホルモンと比べて２．５％未満の偽妊娠作用しかない。

ところが、この化合物をウサギに対して経口または非経
口で投与すると黄体ホルモンの作用が弱められる。黄体
ホルモンによる子宮内膜増殖抑制効果の評価は、クララ
ベルブテストおよびマツグ　ファイル　（ＭａｃＰｈａ
ｉｌ）指数の決定により行う。゛化学式■の化合物の２
０ｍｇまたは４０ｍｇの用量を皮下注射で投与する場合
には、黄体ホルモンを１．９２ｍｇ注射する場合に比べ
て抑制効果に統計的な有意差がでて（る。

１７β−アセトキシ−１７α−エチニル−５α−アンド
ロスト−２−エンを経口投与する場合にはこの抑制効果
はより大きい。この化合物を１０ｍｇ経口投与する場合
には、黄体ホルモン０．２４ｍｇを注射する場合と比べ
てほぼ確実に抑制効果が現れる。この化合物を２０ｍｇ
経口投与する場合には、黄体ホルモンを１．９２ｍｇ注
射する場合と比べて抑制効果は顕著になる。

受精卵の着床前に（交尾後１〜５日を経て懐胎しつつあ
るラットに）化学式１の化合物を単位用量あたり５　ｍ
ｇ／ｋｇ／日で経口投与すると、妊娠は不可能になる。

同じ処置条件では、ラットの場合、１、２５ｍｇ／ｋｇ
／日の用量から受精卵の着床数が減少する。

ウサギの場合、交尾時から５ｍｇ／ｋｇ／日の用量を投
与すると妊娠しなくなる。

このように、１７β−アセトキシ−１７α−エチニル−
５α−アンドロスト−２−エンには抗着床作用と堕胎促
進作用がある。

従って、本発明の薬剤組成物は、ヒトに対して妊娠開始
時に投与すると、受精卵の着床および懐妊を抑制する効
果的な薬剤となる。投与法経口でも非経口でもよい。

この薬剤組成物の必要な用量は５０〜２００ｍｇ　／日
で、数日間にわたって投与する。１日あたりの全投与量
は、何回かに分割して投与する。

本発明の薬剤組成物の治療薬としての別の用途は、この
薬剤組成物が抗黄体ホルモン作用を有することを利用し
たもので、正常な月経周期の黄体期終了前に自発的に月
経を誘起するというものである。

抗黄体期効果を誘起するこの抗黄体ホルモン作用は予想
外のことに思われる。というのは、抗黄体ホルモン作用
が性腺刺激ホルモン抑制作用によるものでなく、分子レ
ベルでの競合反応によるものでもないからである。実際
、化学式１の化合物は黄体ホルモンの特定の受容体に対
して何ら親和力をもたない。これは、ルーセル　ユクラ
フ（Ｒｏｕｓｓｅｌ　Ｕｃｌａｆ）社の化合物ＲＵ　３
８４８６　（ミツニブリストン（Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏ
ｎｅ）の場合と同じである。

発明の構成 本発明の薬剤組成物は、単位用量あたり化学式■の化合
物を２５〜２５０ｍｇ含有している。

本発明の薬剤組成物は、経口、非経口、直腸経由、また
は膣経由で投与するのに適した形態である。

この目的で、本発明の薬剤組成物は、錠剤、コーティン
グ錠、糖衣錠、カプセル、トローチ、フィルムコーティ
ング錠、軟ゼラチンカプセル、内部に液体を封入した硬
ゼラチン力プセノペビル、薬包、アンプル、自動注射器
あるいは多重投与フラスコ中に分配した注射用溶液また
は分散液の形態で提供される。

薬理学的用途における賦形剤または基剤としては、水、
生理食塩液、等張水性媒質、ポリエチレングリコールを
含有する水溶液、注射用のポリビニルピロリドン水溶液
、また、澱粉、セルロース、炭酸マグネシウム、リン酸
カルシウム、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク等の通常使用されている基剤、さらに、結合剤、甘味
剤、香料、固形錠剤に調製する際の味を良くする添加剤
が挙げられる。さらに、直腸からの投与に適するよう坐
剤すなわち肛門坐剤の形態にすることも可能である。こ
の場合、使用する基剤としてはココアバターやポリエチ
レングリコールステアレートが考えられる。

本発明によればさらに、抗黄体ホルモン作用を有する薬
剤組成物の製造方法であって、以下の化学式■ Ｒ （ただし、Ｒは水素、炭素原子を１〜１０個含む有機カ
ルボン酸のアシル残基、炭素原子を１〜１０個含むアル
キル残基、またはテトラヒドロピラニル基である） をもつ化合物を、不活性で非毒性かつ薬理学上許容可−
能な基剤または賦形剤に混合または混入させることを特
徴とする方法が提供される。

本薬剤組成物の調製、すなわち上記の混合を行うには、
公知の薬剤製造法を用いる。

実施例 以下の実施例には動物を用いたいろいろなテストの結果
をまとめて示す。ただし、実施例は本発明の説明のため
に掲げたもので、本発明が以下の実施例に限定されるこ
とはない。

実施例１ １７α−エチニル−１７β−アセトキシ−５α−アンド
ロスト−２−エンの錠剤。

完成錠剤１０００錠の平均重量は２２５ｇで、その中に
以下の成分を含有する。

・１７α−エチニル−１７β−アセトキシ−５α−アン
ドロスト−２−エン　　　　　　　　・・５０ｇ・小麦
の澱粉　　　　　　　　　　　　・・４７ｇ・トウモロ
コシの澱粉　　　　　　　　　・・６１ｇ・微結晶性セ
ルロース　　　　　　　　・・１２ｇ・架橋したポリビ
ニルピロリドン　　　・・８ｇ・炭酸マグネシウム　　
　　　　　　　　・・２６ｇ・ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　・・１５ｇ・タルク　　　　　　　　　　
　　　　　・・６ｇ実施例２ １７α−エチニル−１７β−アセトキシ−５α−アンド
ロスト−２−エンの注射用溶液。

・１７α−エチニル−１７β−アセトキシ−５α−アン
ドロスト−２−エン　　　　　　　　・・１０ｇ・ベン
ジルアルコール　　　　　　　　・Ｉ４．５ｒｎｌ・無
菌オリーブ油・・全体の量が２００ｍ１になるまでこの
溶液を容量２ｍｌのアンプルに分割する。各アンプルに
は有効成分が１００ｍｇ含まれる。

実施例３ 化学式Ｉを有する化合物の黄体ホルモン類似作　　′用
および抗黄体ホルモン作用。

化学式Ｉの化合物の抗黄体ホルモン作用は、マツグ　フ
ァイルにより変更を施されたタララベルグチスト（Ｊ、
Ｐｈｙｓｉｏｌ、　　（ロンドン）　１９３４年、第８
３巻、１４５ページ）により示されている。平均体重が
１．５ｋｇある一群の未成熟なメスウサギにエストラジ
オールベンゾエート注射液を５ｍｇ皮下注射する操作を
５日間続ける。この５日間の感作の後、６日日から連日
５日間にわたって、テストする薬剤組成物または比較用
の黄体ホルモンを上記のウサギに皮下注射する。

最後に投与を終えてからウサギを殺す。子宮を摘出して
ブーアン液中で固定し、次にパラフィン中に埋め込む。

ミクロトームを用いて厚さ５μｍのサンプルを切り出す
。サンプルはへマラムーエオシンーサフロンの混合物を
用いて染色する。顕微鏡で見ることのできる子宮内膜の
レース状構造の成長度をマツグ　ファイルの基準に従っ
て評価する。

化学式Ｉの化合物を２５ｍｇ以下の用量で５日間投与す
る場合には、子宮内膜はまったく増殖しない。

この場合の偽妊娠作用は、黄体ホルモンの偽妊娠作用の
２５％未満である。

マツグ　ファイルテストの変形法により抗黄体ホルモン
作用は検証されている。ウサギにまずエストラジオール
ベンゾエート注射液を注射して感作させた後、黄体ホル
モンの有効量を５日間にわたって皮下注射する。これと
同時に、化学式■の化合物を皮下注射または経口で投与
する。最後に投与を行ってから２４時間後にウサギを殺
して、子宮を組織学的見地から解析する。マツグ　ファ
イル指数に従い子宮内膜の増殖度を決定する。

あらゆる黄体ホルモン類似作用をほぼすべて除かれた化
学式Ｉの化合物が、主として経口投与の場合に抗黄体ホ
ルモン作用を示す。この抗黄体ホルモン作用は用量依存
性があるため、投与量に比例する。

皮下投与の場合には抗黄体ホルモン作用は多少小さくな
っている。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）以下の化学式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒは水素、炭素原子を１〜１０個含む有機カ
   ルボン酸のアシル残基、炭素原子を１〜１０個含むアル
   キル残基、またはテトラヒドロピラニル基である） をもつ化合物の抗黄体ホルモン作用を有する量を、薬理
   学上受容可能であり不活性で非毒性の基剤または賦形剤
   ならびに基剤または非毒性の希釈剤と混合し、または組
   合せた薬剤組成物。
2. （２）上記基剤または希釈剤は、非経口、経口、直腸経
   由、または膣経由で投与するのに適した形態であること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の薬剤組成物
   。
3. （３）上記化学式 I を有する化合物の抗黄体ホルモン
   作用を有する量は、単位用量あたり２５〜２５０ｍｇで
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項または第２
   項に記載の薬剤組成物。
4. （４）経口投与の場合の単位用量あたりの１７α−アセ
   トキシ−１７β−エチニル−５α−アンドロスト−２−
   エンの量は５０〜１００ｍｇであることを特徴とする特
   許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の薬剤組
   成物。
5. （５）非経口投与の場合の単位用量あたりの１７α−ア
   セトキシ−１７β−エチニル−５α−アンドロスト−２
   −エンの量は２５〜１００ｍｇであることを特徴とする
   特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の薬剤
   組成物。
6. （６）抗黄体ホルモン作用を有する薬剤組成物の製造方
   法であって、以下の化学式 I ▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （ただし、Ｒは水素、炭素原子を１〜１０個含む有機カ
   ルボン酸のアシル残基、炭素原子を１〜１０個含むアル
   キル残基、またはテトラヒドロピラニル基である） をもつ化合物を、不活性で非毒性かつ薬理学上許容可能
   な基剤または賦形剤に混合または混入させることを特徴
   とする方法。
7. （７）以下の化学式 I ▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （ただし、Ｒは水素、炭素原子を１〜１０個含む有機カ
   ルボン酸のアシル残基、炭素原子を１〜１０個含むアル
   キル残基、またはテトラヒドロピラニル基である） をもつ化合物の抗黄体ホルモン作用を有する量を、薬理
   学上受容可能であり不活性で非毒性の基剤または賦形剤
   ならびに基剤または非毒性の希釈剤と混合し、または組
   合せた薬剤組成物を利用して製造した、黄体ホルモンの
   生理学的効果を抑制する作用の大きな薬剤。