JPS63253070A - イミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾール誘導体に関する。殊に、本発明は
一般式 式中、Ｒ１及びＲ２は各々低級アルキルを表わし、Ｘは
式−ＣＨ（Ｒ’）−または−Ｃ０−（ａ）　　　　　　
　　（ｂ） の残基を表わし；Ｒ３は水素を表わし、そしてＲ４は水
素または低級アルキルを表わすか、或いはＲ３及びＲ４
は一緒になって追加の炭素−窒素結合を表わし；Ｒ５は
水素または低級アルキルを表わし；Ｒ６は水素、低級ア
ルキル、低級アルキルチオまたは式−ＮＲ’Ｒ’の残基
を表わし；そしてＲ７及びＲ６は各々低級アルキルを表
わすか、或いは窒素原子と一緒になって５または６−員
の飽和複素環を表わす、 のイミダゾール誘導体及びその製薬学的に許容し得る酸
付加塩に関する。

これらの化合物は新規なものであり、本化合物は価値あ
る薬理学的特性、特に炎症−抑制及び水腫−抑制特性を
有することが見出され、従って、本化合物は病気の抑制
または予防に、特に炎症及び水腫の抑制または予防のた
めに用いることができる。

本発明の目的は、上に定義した化合物及び塩それ自体及
び治療的活性物質としての該化合物及び塩、該化合物及
び塩の製造、かかる化合物またはその塩を含有する薬剤
、かかる薬剤の製造、並びに病気の抑制または予防にお
いて、特に、炎症及び水腫の抑制または予防において上
に定義した化合物及び塩の用途、或いは炎症及び水腫に
対する薬剤の製造に対する上に定義した化合物及び塩の
用途である。

「低級アルキル」なる用語は炭素原子１〜７個、好まし
くは１〜４個を有する直鎖状または分校鎖状の飽和炭化
水素残基、例えばメチル、エチノ呟ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ、−ブチル
−、ｔｅｒｔ、−ブチル等を表わす。「低級アルキルチ
オ」なる用語は硫黄原子を介して結合した「低級アルキ
ル」なる用語の上記定義の意味における低級アルキル残
基を表わす。「５または６−員の飽和複素環」なる用語
には１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ等の如
き残基が包含される。

式Ｉにおいて　Ｒ１及びＲ２は各々メチルを表わすこと
ができ、Ｒ’は４−位置における水素またはメチルを表
わすことができ、Ｒ’は水素、メチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、メチルメルカプトまたはモルホリノを表
わすことができ、Ｒは水素を表わし、モしてＲ６は水素
またはメチルを表わすか、或いはＲ３及びＲ１は一緒に
なって追加の炭素−窒素結合を表わすことができる。

式Ｉの特に好ましい化合物は次のものである：１−（４
−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジルアミノ）イミダゾール；■−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジリデンアミノ）−２−イミダゾール及び １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジリデンアミノ）イミダゾール。

式Ｉの同様に好ましい化合物は次のものである： １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾール； ■−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジルアミノ）−２−プロピルイミダゾール
及び １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジルアミノ）−２−メチルメルカプトイミ
ダゾール。

更に式１の代表的な化合物は次のものである＝１−（４
−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンゾイルアミノ）−２−メチルイミダゾール
； １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンゾイルアミノ）イミダゾール；１−（４−
ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジリデンアミノ）−２−モルホリノイミダ
ゾール； １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジルアミノ）−２−モルホリノイミダゾー
ル； １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジリデンアミノ）−２−イソズロビルイミ
ダゾール； １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジリデンアミノ）−４−メチルイミダゾー
ル； １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジルアミノ）−４−メチルイミダゾール； １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジリデンアミノ）−２−プロピルイミダゾ
ール；及び １、−〔Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−Ｌｅｒｔ
、−ブヂルベンジル）−Ｎ−メチルアミノコイミダゾー
ル。

上に定義した式Ｉのイミダゾール誘導体及びその製薬学
的許容し得る酸付加塩は本発明に従い、ａ）一般式 式中　ＢＳ及びＲ６は上記の意味を有する、の化合物を
一般式 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、のアルデヒ
ドと縮合させるか； ｂ）−一般式 式中　Ｈｍ及びＲ６は上記の意味を有し、そしてＲ”は
水素または低級アルキルを表わす、の化合物を 式中　Ｒ１及びＲ１は上記の意味を有する、のカルボン
酸の反応性誘導体でアシル化するか；Ｃ）一般式 式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒゝ及びＲ６は上記の意味を有する
、 の化合物を還元するか； ｄ）一般式 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４１、Ｒ６及びＲ６は上記の意味
を有する、 の化合物を還元するか； ｅ）一般式 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′及びＲ１は上記の意味を有する
、 の化合物をＮ−アルキル化するか； ｆ）上記式Ｉｃの化合物を脱水素化するか：ｇ）一般式 式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ”　及びＲ’は上記ノ意味を有し
、ｘ′はメチレンまたはカルボニル基を表わし、そして
Ｒ”は低級アルキルチオを表わす、 の化合物からアルキルチオ基を除去するか；或いは ｈ）式Ｉの化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転
化する ことによって製造することができる。

本発明による方法ａ）において、式■の出発物質として
、例えばｌ−アミノイミダゾール、ｌ−アミノ−２−メ
チルイミダゾール等を用い、弐ｍの出発物質として、例
えば４−ヒドロキシ−３゜５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチル
ベンズアルデヒドを用いる。反応は反応条件下で不活性
な有機溶媒、有利には低級アルカノール、倒えばメタノ
ール、エタノール等中で行われる。更に、式■及び■の
化合物の縮合を酸の存在下において行うことが有利であ
る；これは反応混合物に適当な酸、例えば塩酸の対応す
る量を加えるか、或いは酸付加塩型、例えば塩酸塩とし
て式■の出発物質を用いることによって達成される。縮
合は室温及び常圧下で有利に行われる；反応時間は１乃
至数時間（最大約１２時間）である。

本発明による方法ｂ）において出発物質上して用いる式
Ｖのカルボン酸の反応性誘導体として、主として酸ハラ
イド、特に塩酸化物が適当である；しかしながら、また
他の反応性誘導体、例えば混成無水物等が考えられる。

用いる式Ｖのカルボン酸の反応性誘導体の性質に応じて
、式■の出発物質を遊離塩基型または酸付加塩型、例え
ば塩酸置皿として用いることができる。例えばｌ−アミ
ノイミダゾール塩酸塩、ｌ−アミノ−２−メチル−イミ
ダゾール塩酸塩等を、溶媒を加えずに、塩化４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ−を門ｒｔ、−ブヂルベンゾイルと共
に約１８０〜２５０℃（有利には２００〜２１０℃）の
温度に約３０分乃至１時間加熱することができ、これに
よって、混合物は塩化水素ガスの発生に伴って溶融する
。

本発明による方法Ｃ）における式Ｉａの化合物の還元は
例えば触媒的水素添加によって、有利にはパラジウム触
媒等の存在下において行うことができる。触媒的水素添
加は反応条件下で不活性な溶媒、例えばメタノール等の
如き低級アルカノール或いは水−混和性有機溶媒及び水
の混合物、例えば水性メタノール等中で有利に行われる
；酸、例えば塩酸の添加が有利である。触媒的水素添加
は室温及び常圧で有利に行われる；通常、水素添加はｌ
乃至数時間後に終了する。

しかしながら、また式Ｈａの化合物の還元を複合水素化
物によって、例えばシアン水素化ホウ素ナトリウム等に
よって行うこともできる。還元剤としてシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いる場合、溶媒として主に氷酢酸が
考えられる。この具体例においては、還元は室温及び常
圧で有利に行われる。複合金属水素化物による式Ｉａの
化合物の還元に対する反応時間は数時間、有利には約１
２時間である。

本発明による方法Ｃ）における式Ｉａの化合物の還元に
より、対応する式Ｉｃの化合物を生成する。

本発明による方法ｄ）における式Ｉｂの化合物の還元は
ホウ化水素から誘導された還元剤によって、例えばボラ
ン−ジメチルスルファイド錯塩によって有利に行うこと
ができる。反応媒質として、反応条件下で不活性な無水
有機溶媒または溶媒混合物、例えばテトラヒドロフラン
及びトルエンの混合物等が考えられる。この反応は昇温
下で、例えば反応系の還流温度で有利に行われ、反応時
間は数時間（例えば約４時間）である。

本発明による方法ｅ）における式Ｉｃの化合物のＮ−ア
ルキル化は、まず出発物質を適当にＮ−アシル化し、か
くして導入したアシル基を所望のアルキル基に還元する
ことによって有利に行われる。この方法において式Ｉｃ
の化合物をＮ−メチル化したい場合、第一工程において
、該化合物を対応するＮ−ホルミル化合物に転化し、第
二工程において、ホルミル基をメチル基に還元する。Ｎ
−ホルミル化は最初の具体例に従って、無水酢酸及びギ
酸を相互に反応させ、生じた混成無水物を適当な不活性
有機溶媒、例えばテトラヒドロ７う〉′等に採り入れ、
得られた溶液に式Ｉｃの化合物を導入し、反応混合物を
室温で１乃至数時間放置することによって行われる。他
の具体例によれば、式Ｉｃの化合物をギ酸に溶解１次に
酢酸を加え、混合物を一夜放置することができる。

かくして得られるＮ−ホルミル化合物の還元はホウ化水
素から誘導された還元剤、例えばポラン−ジメチルスル
ファイド錯塩によって有利に行われる。この還元は反応
条件下で不活性な無水有機溶媒または溶媒混合物、例え
ばテトラヒドロ７ラン及びトルエン等中で有利に行われ
る。還元は数時間（約４時間）を要し、昇温下、例えば
反応系の還流温度で有利に行われる。

本発明による方法ｆ）における式Ｉｃの化合物の脱水素
化により、対応する式Ｉａの化合物を生成し、脱水素化
はかかる脱水素化には普通の試薬、例えばジシアノジク
ロロベンゾキノン、タロラニル、アゾジカルボン酸ジエ
チル等を用いて行われる。反応条件は用いる脱水素化剤
に応じて変えることができるが、しかし、原則として当
該分野に精通せる者にとってはよく知られている。例え
ば脱水素化剤としてジシアノジクロロベンゾキノンを用
いる場合、脱水素化は反応条件下で不活性な有機溶媒、
例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等中で、有利には少量の無水酸、例えば酢酸等の
存在下において有利に行われる。脱水素化は約１０分乃
至１時間を要し、モして昇温下で、有利には反応系の還
流温度またはややこれ以下で行われる。

本発明による方法ｇ）における式Ｉｄの化合物から低級
アルキルチオ基の開裂は一般に普通の且つ当該分野に精
通せる者にとってはよく知られた方法を用いて行われる
。例えば式Ｉｄの化合物を反応条件下で不活性な有機溶
媒、例えばメタノールの如き低級アルカノールに溶解し
、次にニッケル（ｎ）塩、例えば塩化ニッケル（Ｉ［）
・６Ｈ２０及び複合ホウ化水素化合物、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムを加え、そして反応混合物を、還元が終
了するまで、室隘で放置する、これには数時間（約２〜
５時間）を要する。しかしながら、また式Ｉｄの化合物
から低級アルキルチオ基の開裂を、例えばラネーニッケ
ルを用いて、有利にはエタノール等中にて約５０〜７５
℃の温度で行うことができ、またこの開裂には数時間（
例えば約２時間）を要する。

本発明による方法ｈ）において、式１の化合物を有機酸
または無機酸との反応によって対応する酸付加塩に転化
することができ、この場合、本発明の範囲において、製
薬学的に許容し得る塩を生成する酸、例えば塩化水素、
臭化水素、リン酸、硫酸、クエン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等が考えられる。

式■の出発物質は公知のものであるか、或いはそれ自体
公知の且つ当該分野に精通せる者にとってはよく知られ
た方法に従って容易に製造することができる；更に、後
記の多くの実施例には式■の特定の化合物の製造に関す
る詳細な情報が含まれている。Ｒ”が低級アルキルを表
わす式■の化合物は、本発明による方法ｅ）において式
Ｉｃの化合物をＮ−アルキル化する場合と同様にして、
対応する式■の化合物をＮ−アルキル化して製造するこ
とができる。

前記の如く、一般式Ｉのイミダゾール誘導体及びその製
薬学的許容し得る酸付加塩は価値ある薬理学的特性を有
している。

式■の代表的な化合物を下記の動物試験においてその炎
症−抑制特性について調べた：ジギトニン０．２％を含
有する重油中の熱殺菌して乾燥した牛酪菌（Ｍｙｃｏｂ
ａｅｔｅｒｉｕ＋ｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）の０．５％
（重量／容量）懸濁液０．１ｍＱを雄ラット（１２０〜
１４０ｇ）の尾の基部に注射した。動物を個々に収容し
、そして飼料及び水を十分に与えた。かくして生じた関
節炎を処置せずに２１日間発展させ、次に一方では動物
の体重、他方ではその２本の後足の容積を測定した（外
側課の高さまで足を水銀肢体容積計に浸漬する）。その
際、後足のほぼ同一平均容積の６匹の動物からなる群に
動物を分け、次に試験物質を挿管法によって動物に７日
間毎日投与した。処置期間の終了時に、体重及び後足の
容積を再び測定し、処置期間にわたるその変化を計算し
た。次に動物を殺し、血漿試料を、硫酸アンモニウムで
沈殿させた後に除去し、イクスナ−（Ｅ　ｘｎｅｒ）等
、１９７９　［アメリカ・ジャーナル・オブ・クリニカ
ル・バソロジ（（Ａｍｅｒ、　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｐａ
ｔｈ−）　］に記載の方法に従って、線維素原を測定し
た。

上に述べた動物試験において、上に定義した式■の３種
の代表的な化合物に対する測定結果を次の第１表に示す
。

零値は賦形剤のみで処置した動物に対する対応する値か
ら顕著に異なる［ｐ＜０．０５　；スチューデントを一
試験（Ｓｔｕｄｅｎｔｓ　ｔ−Ｔｅ５ｔ）］。

Ａ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｋ。

−ブチルベンジルアミノ）イミダゾール。

Ｂ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔａｒｔ、　
−ブチルベンジリデンアミノ）−２−メチルイミダゾー
ル。

Ｃ＝１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、　
−ブチルベンジリデンアミノ）イミダゾール。

次の第■表は上記の３種の化合物の急性毒性に関するデ
ータを示す。

第■表 更に、上記化合物Ａ並びにまた式１に包含される次の２
種の化合物を下記の動物試験においてその水腫−抑制特
性について調べた； Ｄ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、　
−ブチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾール及
び Ｅ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。

−ブチルベンジルアミノ）−２−プロピルイミダゾール
。

飼料及び水を十分に与た塩ラット（２３０〜２５０１）
に、無菌の発熱質を含まぬ塩化ナトリウム中の１％力ラ
う−ン溶液０．２−を右胸膜腔中に注射して、胸膜炎を
起こさせた。水性賦形剤（カルボキシメチルセルロース
０．５％、塩化ナトリウム０．９％、ツウイーン８００
．３７％及びベンジルアルコール０．８６％を含有する
）に懸濁させた試験物質または賦形剤のみをカラゲーン
注射の１時間前及び５時間後に挿管法によって投与した
。カラゲーン注射して２４時間後、動物を断順によって
殺し、出血させ、胸膜腔を、胸骨の両側における肋骨を
通して切断することによって露出させた。滲出液をピペ
ットによって胸膜腔から除去し、その容量を測定した。

次に胸膜腔を、牛胎児血清を含むリン酸塩−緩衝した塩
化ナトリウム溶液（１：　ｌ）で１回洗浄し、洗液を滲
出液と合わせた。胸膜腔中の細胞の総数を、赤血球が数
えられないように補正した［コウルター・カウンターＪ
（“Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｃｏｕｎｔｅｒ“）を用いて測定
した。ガラス板上の細胞塗抹標本を滲出液から直接つく
ることができ、メタノールで固定し、多形核白血球（Ｐ
ＭＮ）及び大食球を別々に数えるために着色した；合計
２００　ＰＭＮ及び大食球を数えることができ、胸膜滲
出液に存在する細胞の各タイプの百分率として結果を表
わした。

上記の試験結果を次の第■表に示す： 第■表 零値は賦形剤のみで処置した動物に対する対応する値か
ら顕著に異なる（ｐ＜０．０５　；スチューデントを一
試験） 式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は
例えば製薬学的調製物の形態で薬剤として用いることが
できる。製薬学的調製物を例えば錠剤、被覆された錠剤
、糖衣丸、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳
液または懸濁液の゛形態で経口的に投与することができ
る。しかしながら、また投与を例えば坐薬の形態で肛門
部に、或いは注射溶液の形態で非経腸に行うこともでき
る。

製薬学的調製物を製造するために、式Ｉの化合物及びそ
の製薬学的に許容し得る酸付加塩を製薬学的に不活性な
無機または有機性担体で処理することができる。例えば
錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセ
ル剤に対するかがる担体として、ラクトース、トウモロ
コシ殿粉マタはその誘導体、タルク、ステアリン酸また
はその塩等を用いることができる。軟質ゼラチンカプセ
ル剤に適する担体は例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体
及び液体ポリオール等である；しかしながら、活性物質
の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合には担
体を必要としない。溶液及びシロップを製造するための
適当な担体は例えば水、ポリオール、サッカロース、転
化糖、グルコース等である。注射溶液に対する適当な担
体は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン
、植物油等である。坐薬に対する適当な担体は例えば天
然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオ
ール等である。

製薬学的調製物には、加えて、保存剤、溶解剤、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を
変えるだめの塩、緩衝剤、被覆剤または酸化剤を含ませ
ることができる。また調製物には他の治療的に価値ある
物質を含ませることもできる。

前記の如く、また式ｌの化合物またはその製薬学的に許
容し得る酸付加塩及び治療的に不活性な賦形剤を含有す
る薬剤は、かかる薬剤の製造方法と同様に、本発明の一
目的であり、かかる製法は１種またはそれ以上の式■の
化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩及び必
要に応じて、１種またはそれ以上の他の治療的に価値あ
る物質を１種またはそれ以上の治療的に不活性な賦形剤
と共にガレスス法（ｇａｌｅｎｉｅａｌ）投与形態にす
ることからなる。

前記の如く、式１の化合物及びその製薬学的に許容し得
る酸付加塩を本発明に従って、病気の抑制または予防に
、特に炎症及び水腫の抑制または予防において用いるこ
とができる。投薬量は広い範囲に変えることができ、勿
論、各々特定の場合に個々の必要性に調節することがで
きる。一般に、経口投与の場合には、１日当り約１０ｍ
ｇ〜２０００ａ１８の投薬量が考えられる。

前記の如く、また薬剤、特に炎症及び水腫に対する薬剤
の製造に対する式１の化合物及びその製薬学的に許容し
得る酸付加塩の用途も本発明の一目的である。

以下の実施例は本発明を更に詳細に説明するものである
が、決して本発明の範囲を限定するものではない。全て
の温度は℃である。

実施例１ ａ）ヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸５２を水３０−
に溶解し、氷で冷却しながら重炭酸ナトリウム３．７２
で中和した。この溶液を水１５ａｊ中の２−メチルイミ
ダゾール３．６３２の溶液に滴下した。混合物を室温で
約２０時間撹拌し、次に溶液のｐＨが１になるまで、２
Ｎ塩酸１３ｍｊ！で酸性にした。この溶液を活性炭スパ
チュラ２杯で処理し、濾過し、透明な濾液をベンズアル
デヒド５曽β及びエーテル１Ｏａｌｌで処理した。混合
物を６時間撹拌し、次に水浴中で１５分間冷却し、分離
した固体分を濾別した；濾液を下記の如く処理した。

固体分をメタノール／エタノールから再結晶させた後、
融点２４４〜２４９℃の１．３−ビス（ベンジリデンア
ミノ）−２−メチルイミダゾリウムクロライドが得られ
た。

上記の濾液をエーテル各１５−で３回抽出した。

水相を冷却しながら４Ｎ水酸化ナトリウム溶液９−で中
和した（ｐＨ７）。沈殿物を濾別し、メタノール／エー
テルから再沈殿させ、融点１２２〜１２４℃の１−ベン
ジリデンアミノ−２−メチルイミダゾールが得られた。

ｂ）１．３−ビス（ベンジリデンアミノ）−２−メチル
イミダゾリウムクロライド３．２４１をメタノール５０
−に溶解した。この溶液を０℃（内部温度）に冷却し、
撹拌しながら、水８１１１β中のシアン化カリウム２．
６２の溶液で処理し、これによって、実質的に温度を上
昇させなかった。

１５分後、メタノールをできるだけ低い温度で、真空蒸
留によって除去した；残渣を水３０−で希釈し、混合物
をクロロホルムで３回抽出した。乾燥したクロロホルム
抽出液を蒸発させ、融点１２５℃の１−ベンジリデンア
ミノ−２−メチルイミダゾールが得られた。

ｃ）ｌ−ベンジリデンアミノ−２−メチルイミダゾール
７．４１を水５０−に懸濁させた。懸濁液を２Ｎ塩酸２
５ｍＪ２で酸性にしくｐＨ＝１〜２）、次にベンジルア
ルデヒドがもはや留出しなくなるまで、水蒸気蒸留に付
した。残った透明な溶液を蒸発乾固させ、油状の蒸発残
液を０℃にてエーテルから結晶させた。得られた結晶を
エタノール／エーテルから再沈殿させ、融点１３９〜１
４　ｉ　’ｃの１−アミノ−２−メチルイミダゾール塩
酸塩が得られた。

ｄ）ｌ−アミノ−２−メチルイミダゾール塩酸塩５．３
５．１をエタノール３００ｍＡに溶解し、次に４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンズアルデ
ヒド９．３５１を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、
次に真空下で蒸発させた。残渣に氷水１５−０−及び塩
化メチレン２００−を加え、混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で中和（ｐＨ−７）した。塩化メチレン相を分
離し、水相を塩化メチレン１００ｍＩｌで抽出した。合
液した塩化メチレン相を乾燥し、そして蒸発させた。残
渣をエーテルと共に撹拌し、濾過し、濾過残渣を真空下
にて８０°Ｃで乾燥し、融点２０６〜２０７℃の１−（
４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベン
ジリデンアミノ）−２−メチルイミダゾールが得られた
。

実施例２ ｌ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチ
ルベンジリデンアミノ）−２−メチルイミダゾール３．
１：ｌをメタノール１００ｍＡに溶解し、パラジウム触
媒（炭素上５％’）０．５１及びＩＮ塩酸１０ｄを加え
、次に混合物を常圧及び室温で水素添加した。水素２４
０ｍβを吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた
。油状残渣を水５〇−に採り入れ、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液を中性（ｐＨ＝７）反応を呈するまで加えた。分
離した残渣を濾別し、塩化メチレン１００−に採り入れ
た。

塩化メチレン溶液を水５０−で洗浄し、乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をエーテルと共に撹拌し、濾過し、融
点１８１〜１８２℃の粗製の１−（４−ヒドロキシ−３
，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンジルアミノ）−２−
メチルイミダゾールが得られた。

アセトニトリルから再結晶させて、融点１８２〜１８３
℃の純粋な生成物が得られた。

実施例３ １−アミノ−２−メチルイミダゾール塩酸塩１．０２及
び４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔａｒｔ。

−ブチルベンゾイルクロライド２．Ｏ２を混合し、油浴
上で２００〜２１０°Ｃ（浴温）に４０分間加熱し、こ
れによって、フラスコ内容物はＨＣｌの発生に伴って溶
融し、次に再び固体になった。冷却しＩ；フラスコ内容
物を水３０ｍｇに溶解し、この溶液を濾過し、濾液を１
０％炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９に調節した。分離した
沈殿を濾別し、熱メタノール２５−に溶解し、まだ熱い
溶液を水１０ｍβで処理した。冷却後、分離した固体を
濾別し、酢酸エチルから再結晶させた。融点３２２〜２
２４°Ｃ（分解）の１−（４−ヒドロキシ−３，５−シ
ーｔｅｒｔ、−ブチルベンゾイルアミノ）−２−メチル
イミダゾールが得られた。

実施例４ 無水テトラヒドロフランｌ〇−中の１−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジ−ＬｅｒＬ、−ブチルベンゾイルアミノ
）−２−メチル−ＩＨ−イミダゾール２００−の懸濁液
を不活性ガス下にてトルエン中の２Ｎボラン−ジメチル
スル７アイド錯塩溶液１．２−で処理した。次に混合物
を還流下で４時間加熱し、０°Ｃに放冷し、メタノール
性塩酸（メタノール５社及び濃ＨＣ１Ｏ，５１１りで処
理し、再び還流下で１時間加熱し、真空下で蒸発させた
。

残渣を水４−に採り入れ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を
、ｐＨが８〜９になるまで、加え、混合物を塩化メチレ
ン各５−で３回抽出し、乾燥した後、合液した塩化メチ
レンを蒸発させた。残渣をシクロヘキサンから再結晶さ
せ、融点１８０℃の１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ
−ｔｅｒｔ、−ブチルベンジルアミノ）−２−メチルイ
ミダゾールが得られた。

実施例５ ａ）ヒドロキシアミンＯ−スルホン酸２２．６２を氷水
６０−に溶解し、重炭酸ナトリウム約１８２で中和（ｐ
Ｈ＝６）した。水６〇−中のイミダゾール２７．２２の
溶液を撹拌しながら４５分以内に滴下した。混合物を室
温で約２０時間撹拌し、次に氷で冷却しながら、２Ｎ塩
酸約１６０ｄでｐＨ１〜２の酸性にした。暗色溶液を活
性炭と共に１５分間撹拌し、濾過し、透明な濾液をベン
ズアルデヒド２８ｍｊ２及びエーテル３０ｍｊ２で処理
した。

次に混合物を１８時間撹拌し、生じた懸濁液を１５分間
冷却し、分離した１、３−ビス（ベンジリデンアミノ）
イミダゾリウムクロライドを濾別した。

濾液をエーテル各４０ｍ！で３回抽出した。次に酸性水
相を氷で冷却しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム４０ｍβ
でｐＨ７に中和した。分離した沈殿物をクロロホルム１
００ｄで１回、そしてクロロホルム各２０ｍβで２回抽
出した。合液したクロロホルム相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発させた。蒸発残渣をエタノールに加
温しながら溶解し、この溶液を濁りを生じないような量
の熱水で処理した。次に混合物を速かに濾過し、そして
放冷した。水中で１時間冷却した後、分離したｉ−ベン
ジリデンアミノイミダゾールを濾別した。

ｂ）実施例１ｂ）に述べた方法と同様にして、■、３−
ビス（ベンジリデンアミノ）イミダゾリウムクロライド
から、融点１１５℃の１−ベンジリデンアミノイミダゾ
ールが得られた。

ｃ）ｌ−ベンジリデンアミノイミダゾール８．６８７を
水５０−に懸濁させ、懸濁液を２Ｎ塩酸２８−で酸性（
ｐＨ−１〜２）にし、次にベンズアルデヒドがもはや留
出しなくなるまで、水蒸気蒸留に付した。その後、残っ
た透明な溶液を真空下にて５０〜６０°Ｃで蒸発乾固さ
せ、蒸発残渣を０°Ｃにてエーテルで結晶させた。結晶
をエタノール／エーテルから再結晶させた後、融点１０
２°Ｃの１−アミノイミダゾール塩酸塩が得られた。

ｄ）ｌ−アミノイミダゾール塩酸塩０．４８７をエタノ
ール３０’＋ａβに懸濁させ、次に４−ヒドロキシ−３
，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンズアルデヒド０．９
３１を加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌し、透明な溶
液を生じ、このものを真空下で蒸発させた。残渣を水１
５ＩＩ＋２に採り入れ、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム
溶液で中和（ｐＨ＝７）Ｌ、塩化メチレン各３０１１１
βで３回、速かに抽出した。

合液した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
真空下で蒸発させた。残渣を昇華させた後（１６０℃／
　ｌ　２　Ｔｏｏｒ）　、融点１７１〜’１７４０Ｃの
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、　−ブ
チルベンジリデンアミノ）イミダゾールが得られ　に　
。

実施例６ ｌ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチ
ルベンジリデンアミノ）イミダゾール０．９１を氷酢酸
１０ａｉＪ２に懸濁させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム１．６１７で処理し、これによって溶液を生じた。こ
の溶液を室温で一夜撹拌し、真空下で蒸発させた。残渣
を水１０−で処理し、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶
液で中和しくｐＨ＝７）、塩化メチレン各３０−で３回
抽出した。合液した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、真空下で蒸発させＩ；。残渣をエーテルで結
晶させた。

生成物を濾別し、エタノール／水から再結晶させた；融
点１７１−１７４°Ｃの１−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンジルアミノ）イミダゾー
ルが得られた。

実施例７ ｌ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔａｒｔ、−ブチ
ルベンジリデンアミノ）イミダゾール２８．７２をメタ
ノール５００−に溶解し、ＩＮ塩酸９６謡！及びパラジ
ウム／炭素３２を加え、混合物を常圧及び室温で水素添
加した。水素２．２２を吸収した後、触媒を濾別し、濾
液を蒸発させた。残渣に塩化メチレン８００ＩＩｌβ及
び水３００ｍβを加え、混合物を撹拌しながら飽和重炭
酸ナトリウム溶液で中和しくｐＨ＝７）、塩化メチレン
相を分離し、水相を塩化メチレン各１００−で２回抽出
した。

塩化メチレン相を合液し、乾燥し、蒸発させ、残渣をエ
タノール／水（３８１）から再結晶させた；融点１７８
〜１８０℃の１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｓ
ｒｔ、、−ブチルベンジルアミノ）イミダゾールが得ら
れた。

実施例８ ■−アミノイミダゾール塩酸塩１．２０９を４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ−ｔａｒｔ、−ブチルベンゾイルクロ
ライド２．７１と共に油浴（浴温約２００〜２１０℃）
上で溶融し、これによって、はげしいガスの発生が起こ
った。４０分後、固体残渣を熱ジイソプロピルエーテル
と共に砕解し、濾過し、濾過残渣を水に採り入れ、アル
カリ性反応を呈するまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で
処理し、塩化メチレンで３回抽出した。合液した有機抽
出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧
下にて回転蒸発機で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに採
り入れ、加熱し、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−
ｔｅｒｔ、−ブチルベンゾイルアミノ）イミダゾールを
熱時ｎ−ヘキサンで沈殿させｌ；。沈殿物を濾別し、ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（２：　ｌ）で１回洗浄し、高
真空下にて５０℃で乾燥した；融点２４５℃（分解）。

実施例９ 実施例４に詳細に述べた方法と同様にして、１−（４−
ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンゾイ
ルアミノ）イミダゾールから、１−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンジルアミノ）イミ
ダゾールを得ることができた。

実施例１０ ａ）テトラヒドロ７ラン３００社中の二硫化炭素１２０
ｄ及びジシクロへキシルカルボジイミド６０．６．？の
溶液を氷／塩混合物で一８℃に冷却し、反応混合物の温
度か一５℃を越えないようにして、撹拌しながらアミノ
アセトアルデヒドジエチルアセタール３９．９９を滴下
した（約１時間）。

次に混合物を撹拌しながら徐々に室温に加温しく約２時
間）、そして−夜装置した。次に生じた沈殿物（ジシク
ロへキシルチオウレア）を濾別し、ｎ−ヘキサンで十分
に洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、分離したジシクロ
へキシルチオウレアを再び濾別し、ｎ−ヘキサンで洗浄
した。この方法を、ジシクロへキシルチオウレアが濃縮
した際にもはや分離しなくなるまで、くり返し行った。

残渣をｌ　ｌ　　Ｔｏｏｒ（浴温１３０〜１３４℃）で
蒸留し、無色油状物として２，２−ジェトキシエチルイ
ソチオシアネートが得られた；沸点１００℃／１１Ｔｏ
ｏｒ。

ｂ）ヒドラジン水和物（９８〜１００％）２．５２を９
６％エタノール１０−に溶解した。この溶液を撹拌しな
がら、温度が４０℃を越えないようにして、２，２−ジ
ェトキシエチルイソチオシアネート８．７５１で滴下処
理した。添加終了し、冷却した後、フラスコの内容物が
完全に固化した。

エタノールを真空下にて３０〜４０℃（浴温）で蒸発さ
せた。無色の結晶性残渣として残った４−（２’、２’
−ジェトキシエチル）チオセミカルバジド（融点９２〜
９７℃）を更に精製することができた。水から再結晶さ
せた試料は９５〜９７℃の融点を示した。

ｃ）４−　（２’、２’−ジェトキシエチル）チオセミ
カルバジド２．０７２を２Ｎ硫酸１０ｍβで処理し、沸
騰している水浴上で、還流下にて１５分間加熱した。次
に帯黄色溶液を約４０℃にてベンズアルデヒドｉ、ｏａ
ｙで処理し、十分に撹拌した。室温に冷却した後、生じ
た黄色沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。

精製するために、粗製の生成物を熱水約１５−に懸濁さ
せ、熱時十分なエタノールで処理し、かくして完全な溶
液を生じた。この溶液を熱時濾過し、次に冷却した。こ
れによって、１−ベンジリデンアミノ−２−メルカプト
イミダゾールが黄色針状晶として分離した。試料を４０
℃及びｌ　Ｑ　Ｔｏｏｒで１２時間乾燥し、該試料は１
５８〜１６１℃の融点を示した。

ｄ）ｌ−ベンジリデンアミノ−２−メルカプトイミダゾ
ールｌ　Ｏ，１６＆を無水エタノール３０Ｌｌｌ！に懸
濁させ、無水エタノール７０−中のナトリウム１．１５
．９の溶液で処理した。ヨウ化メチル７．１１の添加後
、反応混合物を室温で３時間撹拌した。処理するために
、生じた黄色溶液を％に濃縮し、水１００−を加えた。

生じた結晶性の粗製。

の生成物を濾ｙＪｌｌ　ｔ、　、水で３回洗浄し、メタ
ノール／水から再結晶させた；融点９５〜９７℃のｉ−
ベンジリデンアミノ−２−メチルメルカプトイミダゾー
ルが得られた。

ｅ）ｌ−ベンジリデンアミノ−２−メチルメルカプトイ
ミダゾール２．１７９を水５０−に懸濁させ、２Ｎ塩酸
６ＩＩｌｌの添加後、水蒸気蒸留に付した。ベンズアル
デヒドの開裂が完了した後、生じた溶液を数ｍβに濃縮
し、アルカリ性反応を呈するまで、５Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を加え、混合物を塩化メチレン各１５−で５回抽
出した。合液した塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。結晶性残渣をｎ−
ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させ、融点７１〜７３
℃（約５０℃から昇華）の無色の結晶状で１−アミノ−
２−メチルメルカプトイミダゾールが得られた。

ｒ）ｌ−アミノ−２−メチルメルカプトイミダゾール０
．６５１をメタノール５０ｍＡに溶解し、２Ｎ塩酸３−
で処理した。４−ヒドロキシ−３゜５−ジ−ｔｅｒｔ、
−ブチルベンズアルデヒド１．０５の添加後、反応混合
物を室温で一夜撹拌した。次いで溶媒真空下で蒸発除去
し、残渣を水３０−に懸濁させ、アルカリ性反応を呈す
るまで、飽和炭酸ナトリウム溶液で処理した。混合物を
塩化メチレン各２０−で３回抽出し、合液した有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させｌ
；。結晶性残渣を水／メタノールから再結晶させた；融
点１８１〜１８３℃の１−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンジリデンアミノ）−２−メ
チルメルカプトイミダゾールが得られた。

実施例１１ １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔａｒｔ、−ブチ
ルベンジリデンアミノ）−２−メチルメルカプトイミダ
ゾール１．０４２を氷酢酸２０−に溶解し、９０％シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０．４３２で３０分以内に一
部づつ処理した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒
を真空下で蒸発除去し、残渣を水２０−に採り入れた。

アルカリ性反応を呈するまで、飽和炭酸ナトリウム溶液
を加え、混合物を塩化メチレン各１５−で３回抽出した
。合液した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、そして蒸発させた。残渣をメタノール／水から再結晶
させ、融点１１０−１１３℃の１−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンジルアミノ）−２
−メチルメルカプトイミダゾールが得られた。

実施例１２ 方法ａ）：１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔａｒ
ｔ、−ブチルベンジルアミノ）−２−メチルメルカプト
イミダゾール２００ｒａｇを塩化ニッケル（Ｉ［）・１
３Ｈ，ＯＯ，４１，９と共にエタノール８−に溶解した
。この溶液を水浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
０．７９を１時間以内に一部づつ加えた。添加終了後、
水浴を除去し、黒色反応混合物を室温で更に４時間撹拌
した。処理するために、混合物を再び冷却し、反応混合
物が酸性を呈するまで、十分な２Ｎ塩酸を加え、このも
のを数分間撹拌し、アルカリ性反応を畠するまで濃アン
モニアで処理した。次に混合物をケイソウ土のベッドを
通して濾過し、フィルターケーキを塩化メチレンで５回
洗浄しＩ；。濾液の有機層を分離し、水で２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。結晶性
残渣をメタノール／水から再沈澱させ、融点１７１−１
７４℃の無色の結晶として、■−（４−ヒドロキシ−３
，５−ジ−Ｌｅｒｔ、−ブチルベンジルアミノ）イミダ
ゾールが得られｔ；。

方法ｂ）：エタノール２０−に溶解した１−（４−ヒト
ロキシー３．５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンジルアミ
ノ）−２−メチルメルカプトイミダゾール６００■を、
エタノールで湿ったラネーニッケルＷ２の重量で５倍量
と共に撹拌しながら、６０〜７０°Ｃに２時間加熱した
。次にニッケルを濾別し、エタノール各１０ｍβと共に
２回沸騰させた。合液したアルコール性濾液を蒸発させ
た。融点１７１〜１７４℃の無色の結晶における残渣と
して、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔａｒｔ、
−ブチルベンジルアミノ）イミダゾールが得られた。

実施例１３ １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチ
ルベンジルアミノ）イミダゾール３００ｍｇを水浴上で
、ベンゼン２５社中の氷酢酸１０滴と共に約６０〜７０
℃に加熱した。ベンゼン１０社中のジシアノジクロロベ
ンゾキノン２５０ａ＋ｇの溶液の滴下終了後、混合物を
更に１５分間加温した。次に反応混合物を水浴中で冷却
し、分離した固体を濾別した。濾液を１０％炭酸ナトリ
ウムと共に振盪した。有機層を分離した後、水相をベン
ゼンで１回抽出した。合液しｌ；有＄ｌｕｉを無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた
。

結晶性残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させ
、融点１７３℃の１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−
ｔｅｒｔ、　−メチルベンジリデンアミノ）イミダゾー
ルが得られた。

実施例１４ ａ）無水酢酸１５＠１及びギ酸（９８〜１００％）７．
５１を０°Ｃで注意して混合し、水浴上で５０℃に１時
間加熱した。生じた混成無水物を無水テトラヒドロ７ラ
ン２５ａ＋Ｊで希釈し、得られた溶液に１−（４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ−ｔａｒｔ、−ブチルベンジルアミ
ノ）イミダゾール４．５２１を少量づつ導入した。反応
混合物を室温で１時間放置し、減圧下にて回転蒸発機で
蒸発させ、残渣を少量氷冷水で処理し、弱アルカリ性反
応を呈するまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。

塩化メチレンで３回抽出した後、合液した有機抽出液を
水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、
融点１６７℃の１−〔Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンジル）アミ
ンコイミダゾールが得られた。

ｂ）ｌ−〔Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジ−ｔａｒｔ、−ブチルベンジル）アミンコイミダ
ゾール３．３０７を無水テトラヒドロフラン１００−に
溶解した；この溶液中に、トルエン中のボラン−ジメチ
ルスル７アイド錯塩［ＢＨＳ・Ｓ　（ＣＨｓ）！］の２
Ｍ溶液２０−を室温で注射した。

次に反応混合物を温和な還流下で２時間加熱し、０℃に
冷却し、無水メタノール２０ｍβで処理し、更に３０分
間加熱した。溶媒を減圧下にて回転蒸発機で完全に蒸発
除去した；残った結晶性固体をｎ−ヘキサンと共に砕解
し、濾別し、短時間吸引乾燥した。次に得られた固体を
無水メタノール５０ｍ１に懸濁させ、撹拌しながら塩化
水素を注意して飽和するまで導入し、加熱によって透明
な溶液を生じた。この溶液を温和な還流下で１時間加熱
し、次に減圧下にて回転蒸発機で蒸発させた。残渣を氷
冷した水２５−で処理し、弱アルカリ性反応を呈するま
で飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を塩化メチ
レン各２５−で３回抽出した。

合液した塩化メチレン抽出液を少量の水で１回、１次に
飽和塩化すｌ−’Ｊウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、融点１３９
℃の１−　〔Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅ
ｒｔ、−ブチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノコイミダ
ゾールが得られた。

実施例１５ ａ）ｌ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ　。

−ブチルベンジルアミノ をギ酸５　、　３　ｍｊ！に溶解し、氷冷しながら無水
酢酸１　、　９　ｄを加え、混合物を一夜放置した。次
に混合物を真空下で蒸発させ、水を加え、混合物を再蒸
発させた。結晶性残渣に水及び塩化メチレンを加え、こ
の混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和した（ｐＨ−７
）。有機層を分離し、乾燥し、真空下で蒸発させた。残
渣をエーテルと共に撹拌し、そして濾過した；フィルタ
ー上に残った１−〔Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジ−　ｔｅｒｔ．−ブチルベンジル）アミ
ノコイミダゾールは１６９〜１７０℃の融点を示した。

ｂ）実施例１４ｂ）に詳細に述べた方法に従って、■−
〔Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３．５−ジ−
ｔａｒｔ．ーブチルベンジルイミダゾールを１−［１１
−（４−ヒドロキシ−３。

５−ジ−ｔａｒｔ．ーブチルベンジル）−Ｎ−メチルア
ミノコイミダゾールに転化することができた。

実施例１６ ａ）イミダゾール６８０ａ＋ｇを無水Ｎ−メチル−２−
ピロリドン４１１Ｉβ及び無水テトラヒドロ７ランＩＩ
Ｉｌβの混合物に懸濁させた。懸濁液を一４０℃に冷却
した。無水Ｎ−メチル−２−ピロリドン８−ｔｔｌ）Ｏ
−　（２．４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン
４．８９の溶液を撹拌しながら３０分以内に徐々に滴下
した。反応混合物を２０°Ｃで１８時間放置し、水２５
ｄ及び２Ｎ塩酸１２−で処理し、エーテル各２０−で５
回抽出した。この酸性溶液を活性炭と共に１５分間撹拌
し、次に濾過した。ベンズアルデヒド３−、２Ｎ塩酸５
−及びエーテル３０ｍ２の添加後、混合物を氷で冷却し
ながら３時間撹拌した。分離した沈殿物を濾別し、水で
２回、エーテルで１回洗浄した。かくして得られた粗製
の生成物をメタノール／エーテルから再沈殿させた。融
点１９３〜１９６℃の１，３−ビス（ベンジリデンアミ
ノ）イミダゾリウムクロライドが得られた。

ｂ）１．３−ビス（ベンジリデンアミノ）イミダゾリウ
ムクロライド３．１１１硫黄０．３２２及びトリエチル
アミン１．ｏＩＪを無水ピリジン２０−に懸濁させ、こ
の混合物を室温で１５分間撹拌した。次に反応化合物を
還流下で３０分間加熱沸騰させた。室温に冷却後、混合
物を水１００ｍβで処理し、生じた沈殿物を吸引濾別し
、水で３回、そしてエタノールで３回洗浄した。融点２
１５〜２１８℃の淡黄色の１．３−ビス（ベンジリデン
アミノ）−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２
−チオンが得られた。

Ｃ）無水塩化メチレン１００−中の１．３−ビス（ベン
ジリデンアミノ）−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−チオン３．０６１をトリメチルオキソニウム
テトラフルオロボレート１、４７７で処理し、この混合
物を室温で３時間撹拌し、生じた沈殿物を吸引濾別した
。濾液からジエチルエーテルの添加によって、更に所望
の生成物が沈殿し、このものを最初の沈殿物と一緒にし
て、水で１回、冷メタノールで１回、そしてジエチルエ
ーテルで３回洗浄し、次にアセトニトリル／ジエチルエ
ーテルから再沈殿させた。融点２１５〜２２０°Ｃ（分
解）の無色の１，３−ビス（ベンジリデンアミノ）　−
２−　（メチルチオ）イミダゾリウムテトラフルオロボ
レートが得られた。

ｄ）無水アセトニトリル２５ｍ２中の１，３−ビス（ベ
ンジリデンアミノ’）−２−　（メチルチオ）イミダゾ
リウムテトラフルオロボレート４．１２をアルゴン雰囲
気下にて無水モルホリン１．４５２で処理し、これによ
って、直ちにメチルメルカプタンの発生を開始し、溶液
を生じた。メチルメルカプタンの開裂が完了するまで、
この溶液を室温で一夜撹拌し、生じた無色の沈殿物を濾
別し、濾液をジエチルエーテル３０ｄで処理し、そして
再濾過した。この２つの濾過残渣を合わせ、アセトニト
リル／エーテルから再沈殿させた；融点２４４〜２４７
°Ｃ（分解）の無色の結晶状で１゜３−ビス（ベンジリ
デンアミノ）−２−モルホリノイミダゾリジウムテトラ
フルオロポレートが得られた。

ｅ）１．３−ビス（ベンジリデンアミノ）−２−モルホ
リノイミダゾリジウムテトラフルオロボレート４．４”
Ｎをメタノール５０−に懸濁させた。水２０ｄ中のシア
ン化カリウム１．３２の溶液を水浴中で冷却しながら１
５分以内に滴下し、これによって黄色の溶液を生じた。

溶液を室温で更に１５分間撹拌し、水１５０−を加え、
混合物を塩化メチレン各３０−で３回抽出した。合液し
た塩化メチレン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、真空下で蒸発させた。残渣として残った黄色油を
氷冷した水７０−で処理し、次に混合物を２Ｎ塩酸で酸
性にしくｐＨ約１）、ジエチルエーテルで３回抽出した
。無色の酸性水相を、アルカリ反応を呈するまで（ｐＨ
約８〜９）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理した。生
じた淡黄色の沈殿物を濾別し、メタノール／水から再沈
殿させた：融点５９〜６１　℃の１−ベンジリデンアミ
ノ−２−モルホリノイミダゾールが得られた。

ｆ）■−ベンジリデンアミノー２−モルポリノイミダゾ
ール３．８５ｊ？をＩＮ塩酸２０−に溶解し、ベンズア
ルデヒドがもはや留出しなくなるまで、水蒸気蒸留に付
した。残った無色の酸性溶液を約ｌＯ−に濃縮し、冷却
しながら、アルカリ性反応を呈するまで５Ｎ水酸化ナト
リウム溶液で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で処理した
。混合物を塩化メチレン各２５ｍβで５回抽出し、合液
した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒
を真空下で蒸発除去した。残渣として残った無色の結晶
性ｌ−アミノ−１−モルホリノイミダゾールは更に処理
するためにすでに十分な純度であった。ｎ−ヘキサン／
酢酸エチルから再結晶化または昇華によって精製した試
料は１５０−１５１’０（１２０℃から昇華）の融点を
示した。

ｇ）■−アミノー２−モルホリノイミダゾール１．１８
ｊ？をエタノール５Ｑａ！ｌに溶解し、２Ｎ塩酸３．５
ｄで処理した。４−ヒドロキシ−３，５−シーｔｅｒｔ
、−ブチルベンズアルデヒド１．６５Ｉの添加後、反応
混合物を室温で一夜撹拌した。次に溶媒を真空下で蒸発
除去し、残渣を水２０＋ｏＡで処理し、アルカリ性反応
を呈するまで飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。分離し
た無色の生成物を濾別し、カラムクロマトグラフィーに
よって精製した（溶離剤：塩化メチレン／メタノールｌ
Ｏ％）。

水／メタノールから再結晶させ、融点１８５〜１８７℃
の純粋な１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ
、−ブチルベンジリデンアミ−））−２−モルホリノイ
ミダゾールが得られた。

実施例１７ ■−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、ブチル
ベンジリデンアミノ）−２−モルホリノイミダゾールｌ
　、９２．２を氷酢酸３０−に溶解し、９０％シアノ水
素化ホウ素ナトリウム０．７．？で３０分以内に一部づ
つ処理した。反応混合物を一夜撹拌し、次に溶媒を真空
下で蒸発除去し、残渣を水２０−で処理した。アルカリ
性反応を呈するまで飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、混
合物を塩化メチレン各２０ｍｊ？で３回抽出した。有機
相を合液し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサン２０−と共に短時間
沸騰させた。冷却後、結晶性の無色の生成物を濾別し、
メタノール／水から再結晶させた；融点１６１〜１６３
℃の１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ。−
ブチルベンジルアミノ）−２−モルホリノイミダゾール
が得られた。

実施例１８ ａ）２−イソプロピルイミダゾール１２．５ｇを水２５
−に溶解し、撹拌しながら３０分以内に、氷水７５ｍｊ
２中でヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸１２．５．？
及び重炭酸ナトリウム９．２５１から０°Ｃで製造した
溶液で処理した。室温で２０時間撹拌した後、混合物を
２Ｎ塩酸３２．５ｍβで酸性にし、エーテル２５ｍＡ中
のベンズアルデヒド７．７５：Ｊの溶液を加え、混合物
を室温で６時間撹拌した。エーテルを蒸発除去した後、
残渣を塩化メチレンで十分に抽出した；抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣を塩化メ
チレンの添加によって結晶させた。塩化メチ【・ンかも
再結晶させた後、融点１４７〜Ｉ　４８　’Ｃ！の１−
ベンジリデンアミノ−２−イソプロピルイミダゾリウム
ベンズアルドキシムＯ−スルホンネートが得られた。

上記の塩５．３２を塩化メチレン１ｏｏｄに懸濁させ、
次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液７〇−を加えた。生成
物を塩化メチレンで抽出し、エーテル／石油エーテルか
ら結晶させた。融点６５〜６６°Ｃの１−ベンジリデン
アミノ−２−イソプロピルイミダゾールが得られた。

ｂ）Ｉ−ベンジリデンアミノ−２−イソプロピルイミダ
ゾール１１及びＩＮ塩酸５０−の混合物を、ベンズアル
デヒドがもはや留出しなくなるまで、水蒸気蒸留に付し
た。残った溶液を真空下で蒸発させた。残液にメタノー
ル及びベンゼンを加え、混合物を蒸発させ、メタノール
及びベンゼンを再び加え、混合物を再蒸発させた。粗製
の１−アミノ−２−イソプロピルイミダゾール塩酸塩が
得られた。

Ｃ）上記の粗製の１−アミノ−２−イソプロピルイミダ
ゾール０．６！Ｍをエタノール３０−に溶解し、４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンズアル
デヒド０．９４ｊ？を加え、混合物を室温で２時間撹拌
した。生じた溶液を真空下で蒸発させ、残渣を塩化メチ
レン及び水量に分配させ、水相を、中性反応（ｐＨ＝７
）を呈するまで、重炭酸ナトリウム溶液で処理し、塩化
メチレン相を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。

残渣をエーテルと共に撹拌し、次に固体を濾別し、そし
て乾燥した：融点１５９〜１６０℃の１−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンジリデンア
ミノ）−２−イソプロピルイミダゾールが得られた。

実施例１９ ａ）ヒドロキシルアミン０−スルホン酸７１９を氷水４
２０−に溶解し、重炭酸ナトリウム５４２の添加によっ
て中和した。得られた溶液を水３２０−中の４（５）−
メチルイミダゾール２５゜８１の溶液に３０分以内に滴
下し、ｐＨをＩＮ水酸化ナトリウム溶液の一定悉加（自
動滴下装置）によって９．５に保持した。混合物を室温
で一夜撹拌し、次に酸性反応（ｐＨ−１，５）を呈する
まで、濃塩酸を加え、エーテル２０Ｏｄ中のベンズアル
デヒド６４−の溶液で処理し、室温で６時間撹拌し、約
３０分後に、すでに結晶化が起こった。

分離した固体を濾別し、水及びエーテルで洗浄し、６０
℃で乾燥した；融点１３７〜１３９℃（分解）の１，３
−ビス（ベンジリデンアミノ）−４（５）−メチルイミ
ダゾリウムクロライドが得られた。濾液を２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液の添加によってｐＨ６に調節し、分離した
油を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を分離し、水
で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させた。油状残渣を熱
イソプロピルエーテル１００−に溶解した。冷却した際
に分離した結晶を濾別し、まずイソプロピルエーテル、
次に石油エーテルで洗浄した；融点９１〜９３°Ｏの１
−ベンジリデンアミノ−４−メチルイミダゾールが得ら
れた。

ｂ）水５０ＩＩＩＮ及び２Ｎ塩酸３０−中の１−ベンジ
リデンアミノ−４−メチルイミダゾール５．７２を、ベ
ンズアルデヒドがもはや留出しなくなるまで、水蒸気蒸
留に付した。残った溶液を木炭上で濾過し、真空下で蒸
発させた。残渣をメタノール及びトルエンで処理し、蒸
発させ、メタノール及びトルエンを再び加え、混合物を
再蒸発させた。

残渣をエタノールに採り入れ、エーテルの添加によって
結晶化させた。分離した固体を濾別し、エーテル及びヘ
キサンで洗浄し、真空下にて６０℃で乾燥した；融点１
１４〜１１５℃の１−アミノ−４−メチルイミダゾリウ
ム塩酸塩が得られた。

ｃ）ｌ−アミノ−４−メチルイミダゾリウム塩酸塩３．
５２をエタノール２００−に溶解し、４−ヒドロキシ−
３，５−ジ−ｔａｒｔ。−ブチルベンズアルデヒド６．
２２を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。次に得られ
た溶液を真空下で蒸発させ、残渣を塩化メチレン１５〇
−及び水１５０ｉで処理し、撹拌し、中性反応（ｐＨ−
７）を呈するまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えｔ；
。塩化メチレン相を分離し、水相を塩化メチレン５０−
で抽出し、塩化メチレン相を合液し、１０％塩化ナトリ
ウム溶液で１回洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残
渣を冷エーテルと共に砕解し、固体を濾別し、エーテル
及びｎ−ヘキサンで洗浄し、真空下にて７０°Ｃで乾燥
した；融点１５０〜１５１℃の１−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジ−Ｌｅｒｔ、−ブチルベンジリデンアミノ）
−４−メチルイミダゾールが得られた。

実施例２０ ■−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔａｒｔ、−ブチ
ルベンジリデンアミノ）−４−メチルイミダゾール６．
１２をメタノール１００社、ＩＮ塩酸２１ｍｊ！及び水
３〇−中で、パラジウム−炭素の存在下において常圧及
び室温で水素添加した。水素５００−を吸収した後、混
合物を濾過し、濾液を容量５０ａ＋Ａに蒸発させ、水５
０−を加え、混合物を、中性反応（ｄ−７）を呈するま
で、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。分離した結
晶を濾別し、塩化メチレンに採り入れ、塩化メチレン溶
液を水で１回洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。

残渣を冷エーテルと共に砕解し、固体を濾別し、エーテ
ル及びｎ−ヘキサンで洗浄し、真空下にて６０℃で乾燥
した。融点１５０〜１５１℃の１−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジ−ｔｅｒｔ、、−ブチルベンジルアミノ）−
４−メチルイミダゾールが得られた。

実施例２１ ａ）２−プロピルイミダゾール２５２を水７０−に懸濁
させ、水１５〇−中のヒドロキシルアミンＯ−スルホン
酸２５２及び重炭酸ナトリウム１８．５Ｉから０℃で製
造した溶液で２０分以内に撹拌しながら処理した。室温
で２０時間撹拌した後、混合物を２Ｎ塩酸６５−で酸性
にし、エーテル５〇社中のベンズアルデヒド１５．！Ｍ
の溶液を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。生じた
白色結晶を濾別した：濾液を下記の如くして処理した。

結晶を塩化メチレンに採り入れた。この溶液を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮；残渣をエーテ
ルの添加によって結晶させた。エタノールから再結晶後
、融点１４３〜１４５°Ｃの１．３−ビス（ベンジリデ
ンアミノ）　−２−７’ロビルイミダゾリウムベンズア
ルドキシムＯ−スルホネートが得られた。

上記の濾液をエーテルで洗浄し、３Ｎ水酸化ナトリウム
溶液６０ｍ１で処理し、塩化メチレンで抽出した。抽出
液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、塩化メチレン
を蒸発除去した後、帯赤色の油が得られ、このものをシ
リカゲル（粒径０．０６３〜０　、２　ｍｍ）上で、塩
化メチレン／メタノール（９９：１％）を用いてクロマ
トグラフィーにかけ、融点６１〜６２℃の１−ベンジリ
デンアミノ−２−プロピルイミダゾールが得られた。

ｂ）水１１３−及び２Ｎ塩酸７９ｍ１中の１−ベンジリ
デンアミノ−２−プロピルイミダゾール１４１の懸濁液
を、ベンズアルデヒドがもはや留出しなくなるまで、水
蒸気蒸留に付した。残ったやや濁った溶液を冷却し、真
空下で蒸発させた。油状残渣にメタノール及びベンゼン
を加え、混合物を蒸発させ、エタノール３０−を加え、
得られた溶液を濁り始めるまで、エーテルで処理した。

冷却後、分離した結晶を濾別し、エーテル及びｎ　−ヘ
キサンで洗浄し、真空下にて６０’Ｃで乾燥した。

融点１０８〜１０９°Ｃの１−アミノ−２−プロピルイ
ミダゾール塩酸塩が得られた。

ｃ）Ｉ−アミノ−２−プロピルイミダゾール塩酸塩６．
４７１をエタノール３００−に溶解し、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンズアルデヒド３
．５２を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、得られた
溶液を蒸発させた。残液を水１５０ｍ１及び塩化メチレ
ン１５０ｍβで処理し、中性反応（ｐＨ＝７）を呈する
まで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を撹拌しながら加えた
。塩化メチレン相を分離し、水相を塩化メチレン５０−
で１回抽出し、塩化メチレン溶液を合液し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣をエーテルと共に砕解し、固体を
濾別し、真空下にて６０°Ｃで乾燥した。融点１６０〜
１６１°Ｃの１−（４−ヒドロキシ−３゜５−ジ−ｔｅ
ｒｔ、−ブチルベンジリデンアミノ）−２−プロピルイ
ミダゾールが得られた。

実施例２２ １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチ
ルベンジリデンアミノ）−２−プロピルイミダゾール９
．９９をメタノール２００ａｉｌ及びＩＮ塩酸２９社中
で、パラジウム触媒（炭素上５％）■２の存在下におい
て常圧及び室温で水素添加した。

水素７００−を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発
させた。残渣を水１００−に採り入れ、中性反応（ｐＨ
−７）を呈するまで、飽和重炭素ナトリウム溶液を加え
た。分離した結晶を濾別し、塩化メチレン３００−に採
り入れ、塩化メチレン溶液を水で１回洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。

残渣を熱イソプロピルエーテル５０−にＭＩ解Ｉ、た。

冷却した際に分離した結晶を濾別し、イソプロピルエー
テル及びｎ−ヘキサンで洗浄し、真空下にて６０°Ｃで
乾燥した。融点１２２〜１２３℃の１−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ、−ブチルベンジルアミノ）
−２−プロピルイミダゾールが得られた。

実施例Ａ 次の組成の生薬を普通の方法で製造した二水素添加した
やし油　　　　　　　　１．２３０２カルナウバロウ　
　　　　　　　　　０．０４５＆合計重量　１．３００
２ 実施例Ｂ 次の組成の錠剤を普通の方法で製造した：ラクトース　
　　　　　　　　　　６４．５０ｍｇトウモロコシ殿粉
　　　　　　　　　１０．００ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　０．５０ｍｇ合計重量　１００−００
ｍｇ 実施例Ｃ 次の組成のカプセル剤を普通の方法で製造した： ■カプセル割当り ラクトース　　　　　　　　　　　　１２５呵トウモロ
コシ殿粉　　　　　　　　　　３０呵タルク　　　　　
　　　　　　　　　　−ｍ−Ｌカプセル充填合計重量　
２１０ｍｇ 特許出願人　エフ・ホフマン・う・ロシュ・ウントｅコ
ンパニーφアクチェ ンゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は各々低級アルキルを表わし、
   Ｘは式−ＣＨ（Ｒ＾３）−または−ＣＯ−（ａ）（ｂ） の残基を表わし；Ｒ＾３は水素を表わし、そしてＲ＾４
   は水素または低級アルキルを表わすか、或いはＲ＾３及
   びＲ＾４は一緒になって追加の炭素一窒素結合を表わし
   ；Ｒ＾５は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＾６は
   水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは式−ＮＲ
   ＾７Ｒ＾８の残基を表わし；そしてＲ＾７及びＲ＾８は
   各々低級アルキルを表わすか、或いは窒素原子と一緒に
   なって５または６−員の飽和複素環を表わす、 のイミダゾール誘導体及びその製薬学的に許容し得る酸
   付加塩。 ２、Ｒ＾１及びＲ＾２が各々メチルを表わす特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾５が４−位置における水素またはメチルを表わ
   す特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾６が水素、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
   ル、メチルメルカプトまたはモルホリノを表わす特許請
   求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。 ５、Ｒ＾３が水素を表わし、そしてＲ＾４が水素または
   メチルを表わすか、或いはＲ＾３及びＲ＾４が一緒にな
   って追加の炭素−窒素結合を表わす特許請求の範囲第１
   〜４項のいずれかに記載の化合物。 ６、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−
   ブチルベンジルアミノ）イミダゾールである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ７、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−
   ブチルベンジリデンアミノ）−２−メチルイミダゾール
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−
   ブチルベンジリデンアミノ）イミダゾールである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ９、１−（４−ヒドロキシ−３、５−ジ−ｔｅｒｔ．−
   ブチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾールであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．
   −ブチルベンジルアミノ）−２−プロピルイミダゾール
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．
   −ブチルベンジルアミノ）−２−メチルメルカプトイミ
   ダゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．
   −ブチルベンゾイルアミノ）−２−メチルイミダゾール
   ； １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチ
   ルベンゾイルアミノ）イミダゾール；１−（４−ヒドロ
   キシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルベンジリデンア
   ミノ）−２−モルホリノイミダゾール； １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチ
   ルベンジルアミノ）−２−モルホリノイミダゾール； １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチ
   ルベンジリデンアミノ）−２−イソプロピルイミダゾー
   ル； １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチ
   ルベンジリデンアミノ）−４−メチルイミダゾール； １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチ
   ルベンジルアミノ）−４−メチルイミダゾール； １−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチ
   ルベンジリデンアミノ）−２−プロピルイミダゾール；
   及び １−〔Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ．
   −ブチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ〕イミダゾール である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、治療的活性物質として使用するための特許請求の
   範囲第１〜１２項のいずれかに記載の化合物。 １４、炎症−抑制及び水腫−抑制活性物質として使用す
   るための特許請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載
   の化合物。 １５、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾５及びＲ＾６は特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有する、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有する、 のアルデヒドと縮合させるか； ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＾５及びＲ＾６は特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有し、そしてＲ＾４′は水素または低級アルキル
   を表わす、 の化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有する、 のカルボン酸の反応性誘導体でアシル化するか；ｃ）一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５及びＲ＾６は特許請求の
   範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物を還元するか； ｄ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５及びＲ＾６は特許請求の
   範囲第１項記載の意味を有し、そしてＲ＾４′は上記の
   意味を有する、 の化合物を還元するか； ｅ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５及びＲ＾６は特許請求の
   範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物をＮ−アルキル化するか； ｆ）上記式 I ｃの化合物を脱水素化するか；ｇ）一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾５は特許請求の範囲第１
   項記載の意味を有し、Ｒ＾４′は上記の意味を有し、Ｘ
   ′はメチレンまたはカルボニル基を表わし、そしてＲ＾
   ６′は低級アルキルチオを表わす、 の化合物からアルキルチオ基を除去するか；或いは ｈ）式 I の化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に
   転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜１２項のいずれ
   かに記載の化合物の製造方法。 １６、特許請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載の
   化合物及び治療的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 １７、特許請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載の
   化合物及び治療的に不活性な賦形剤を含有する炎症−抑
   制及び水腫−抑制薬剤。 １８、病気の抑制または予防における、特に炎症及び水
   腫の抑制または予防における、或いは炎症及び水腫に対
   する薬剤を製造するための特許請求の範囲第１〜１２項
   のいずれかに記載の化合物の使用。 １９、特許請求の範囲第１５項記載の方法或いは明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
   １〜１２項のいずれかに記載の化合物。