JPS63257543A - 病原性増殖組織の破壊法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、衝撃波および／または超音波技術を使用して
、標識された病的細胞を破壊する事に関するものである
。

〔従来技術とその問題点〕

ＤＥ−ＰＳ２Ｂ、５１，２４７において、生体中の結石
の破砕のために衝撃波を使用する方法が公知であり、こ
の方法によれば、回転楕円体の一方の焦点における水中
火花間隙が他方の焦点に収束される衝撃波を発生する。

その場合、回転楕円体の一部としての焦点チャンバが流
体で満たされ、コンデンサ中に貯蔵されたエネルギーが
火花間隙による水中放電によって機械的衝撃波エネルギ
ーに変換される。衝撃波の発生は誘電法によっても可能
である。

ＤＥ−ＰＳ３Ｂ、１２，０１４に記載された衝繋波管に
おいては、球セグメント状巻線が配備され、その上に膜
が配置され、この膜を通して衝撃波が伝送媒質に対して
放射される。この場合、装置の切頭円錐形状によって衝
撃波の収束が生じる。

電子顕微鏡の分野から、膜安定性生方子に対して特異性
のタンパク質（例えば、抗生物質、レクチンなど）で被
覆されたコロイド金をもって、細胞を標識する事が公知
である（ホリスベルガーおよびロセット、「組織化学−
細胞化学誌」２９５−３０５頁、１９７７年）。この論
文においては、主として直径５〜２５ｎｍの金球が記載
されているが、直径約１５０ｎｍの金コロイドも記載さ
れている（フレンス、「ネイチャ　フィジカル　サイエ
ンス」２４１巻、２０−２２頁、１９７３年）。金−リ
ポソームの製造法も公知である（ホンダほか、ｒＢｉｏ
ｃｈｉｌ！１ｅｃａ　ａｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｌｃａ　Ａ
ｃｔａ　Ｊ、３２０−３２３頁、１９８３年）。

試験管中でのコロイド金属粒子と超音波の使用による腫
瘍細胞の破壊は、ワガイとキクチによって記載されてい
る（「超音波エネルギー」、１７９−１８９頁、１９６
５年）。

〔発明の概要〕

本発明の基本的課題は、生体内の病的細胞を、その周囲
の健康な組織を冒す事なく破壊するにある。

この課題は請求項１および他の請求項によって解決され
る。

本発明によれば、腎石破壊のために世界的に使用されて
いる衝撃波技術が病的組繊細胞の破壊に応用される。病
的細胞が貴金属粒子によって、好ましくは金粒子によっ
て標識され、この場合に金属粒子が細胞膜に固着される
。貴金属の使用は望ましくない副作用の発生を予防する
。好ましくは、金属粒子が脂質小胞またはリポソームの
中に包蔵され、このリポソームが増殖部位に配置される
。

金属粒子の直径は、使用される脂質、脂質混合物および
製法によって、２００人から１００μｍの範囲内にある
。この脂質小胞ないしはリポソームを静脈注射すれば、
これは身体全体に分布される。

脂質小胞またはリポソームを優先的に開く目標量の収束
放射が、衝撃波の用量と部位に応じて、包蔵金属粒子を
分離する事ができる。血液循環の十分な器官（例えば、
腎臓、肝臓）においては、常に新しい金属粒子を装入さ
れた脂質小胞が血液循環によって補給される。

脂質小胞とリポソームおよび包蔵された金属粒子の堆積
効果は、種々の方法によって達成され得る。

脂質小胞またはリポソームの脂質膜か目標量りに目標器
官の組織に付着するように、脂質膜を表面活性物質によ
って処理する事ができる。衝撃波による脂質小胞または
リポソームの開放により、局所的に金属粒子の分離が達
成される。

目標施用手法と共に、脂質小胞またはリポソームの大き
さが血液循環中の沖過作用によって条件付けられて（過
大な脂質小胞／リポソームは通過不能）局所的富化を生
じる事ができる。このような富化された脂質小胞／リポ
ソームの開放は衝撃波によって生じる。若干の医学的応
用においては、分画開放が効果的である。これは、殆ど
任意の時間間隔で実施される目標ユの照射によって実施
される。

リポソームの代わりに、ミクロメートル領域の直径を有
する金属粒子含有プラスチック球を使用する事もできる
。

衝撃波は公知の手法で、貴金属標識された病的細胞区域
に収束される。懸濁した金属粒子に対する拡散反射によ
り、これら金属粒子の生体組織と異なる物理特性の故に
、衝撃波のレイリー散乱が生じる。本質的に、この場合
に生じる錯乱中心と周囲媒質との間の相対速度は障害作
用を有する。

対向運動の結果、細胞膜の局所的破壊が生じ、その程度
は、貴金属粒子のサイズと、その数、ないしは細胞膜上
のその分布に依存している。細胞中への金属粒子球の進
入は、細胞の浸透安定性と内部組織に対して有害に作用
する。また、イオンまたは細胞間タンパク質の流出が可
能であり、同様に細胞にとって重要な小器官、例えば細
胞核の破壊も生じる。

収束衝撃波による治療のほか、超音波治療法または衝撃
波−超音波結合治療法も可能である。

この方法は特に、金属粒子が容易に到達できる病的脈管
内皮組織の治療に好適である。また肝臓の腫瘍あるいは
その他の充実性の手術困難な腫瘍の治療が可能である。

治療に際して、タンパク質被覆された貴金属粒子を出来
るだけ破壊目標ｆＪ１織の近くに注射する事が重要であ
る。

前記の方法の補足として、またはその代わりに、貴金属
粒子にタンパク質−メトキシ共役体の被覆を備える事が
できる。このようにして、金属粒子は、細胞膜が透過さ
せない高作用細胞毒を細胞内部に輸送する担体として作
用する事ができる。

生化学的被覆を備えたコロイド貴金属と衝撃波または超
音波とによる腫瘍治療の利点は、必ずしも腫瘍特異性マ
ーカを知っている必要のない事である。貴金属の被覆に
使用される生分子は、腫瘍が発生した組織に特異的な膜
組織に対して適合させられる。腫瘍細胞の特異的破壊は
、衝撃波の収束ないしは超音波の目標指向によって保証
される。

病的組織の破壊は生体中においても試験管中においても
実施する事ができる。

磁性金属を使用すれば、破壊された細胞を磁石によって
少なくとも部分的に沈殿させる事ができる。

臨床においては、前記の手法は例えば骨髄移植に際して
供与者の骨髄血液から免疫能力を有するリンパ球を抽出
するために使用される。このリンパ細胞の確実な除去は
、成人から小児への骨髄移植を可能とする前提条件であ
る。さらに、この手法は、細胞の陰性選択の実験的研究
において不可欠である。

〔実施例〕

以下、本発明を図面に示す実施例に基づいて詳細に説明
する。

生体膜の今日一般に認められた構造は「体液モザイク膜
」のモデルである。

親水性端部４（陰性）と疏水性端部６（無極性）とを有
する脂質分子２は、疏水性端部６が相互の方に向けられ
親水性頭部４がそれぞれの水相に対する界面を成すよう
に脂質二重層８を成す。これに対応して、両方の脂質層
は第１図に図示のように逆平行に配向されている。さら
に、タンパク質１０．１２．１４がこの小胞膜の中に組
込まれまたは付若される。

小胞の構成について、１層（単数の二重層から成る）小
胞と複数層（複数の二重層から成る）小胞とを区別する
。

第２図は小胞１６の模式図であって、この場合に小胞は
１層の二重脂質層８から成る。

１層小胞の大きさは、その生産プロセスと使用された脂
質とに依存して２００人〜１００ＯＡの範囲内にある。

膜の厚さの増大（長い脂肪酸鎖）は小胞直径の増大をも
たらす。多層小胞は最大１００μｍの大きさまで生産さ
れる事ができる。

第３図は金属粒子の分離装置の概念図である。

水を満たした容器３０の中に、衝撃波源３２と患者３４
が配置される。この実施例において、衝撃波は回転楕円
体３６の焦点Ｆ１にある。衝撃波源から出る衝撃波は焦
点Ｆ２に収束される。そこに、病的に変化した組織と脂
質小胞が存在し、これから金属粒子を分離しなければな
らない。

第４図に示す装置においては、患者３４は腹ばいになっ
て水クッション３８の上に横たわっている。水クッショ
ン３８は、ベロー４０を介して衝撃波発生装置４２に接
続されている。患者台４６の中の間隙４４を通して、水
クッション３８が患者３４に到達する。

第５図は、水クッション３８の中に衝撃波発生装置と超
音波発生装置とを配置した応用例を示す。

この場合、衝撃波発振器５０の衝撃波束４８が、回転楕
円体３６の第２焦点を成し病的組織およびリポソーム１
６の存在する箇所に方向付けられている。

衝撃波の発生のためには、火花放電、レーザ、電子−機
械的発生源、または圧電発生器を使用する事ができる。

収束のためには、楕円体の代わりに、半球体またはレン
ズ収束体を使用する事ができる。

コロイド金属粒子および衝撃波または超音波による腫瘍
の治療は、特に腫瘍残滓との戦いにおいて、レントゲン
治療、化学治療、および／または高熱治療および／また
はガスまたは粒子の注射によって補完されなければなら
ない。同時に、金属粒子を装入されたリポソームのほか
、治療の支持のため、薬剤を装入されたリポソームを使
用する事もできる。

【図面の簡単な説明】

第１図は脂質二重層構造の模式図、第２図は二重脂質層
から成る小胞の模式図、第３図は衝撃波による金属粒子
の分離装置の概念図、第４図は他の構造の装置の概念図
、また第５図は超音波と衝撃波による金属粒子の分離装
置の概念図である。 ２・・・脂質分子、４・・・極性端部、６・・・無極性
端部、８・・・二重層、１０，１２．１４・・・タンパ
ク質分子、３０・・・容器、３２・・・衝撃波源、３４
・・・患者、３６・・・楕円体、１６・・・リポソーム
、３４・・・患者、３６・・・衝撃波発生楕円体、３８
・・・水クッション、４０・・・ベロー、４２・・・衝
撃波発生装置、４６・・・患者台、４８・・・超音波収
束。 出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 Ｆｉｇ、１ Ｆｉｇ　、　４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、コロイド金属粒子によって標識された病原性細胞を
   、収束衝撃波作用および／または超音波作用に露出させ
   ることを特徴とする、病原性増殖組織の破壊法。 ２、前記の作用が体外において発生する事を特徴とする
   、請求項１による病原性増殖組織の破壊法。 ３、衝撃波は、収束レーザ光線を使用して、コロイド金
   属粒子をもって標識された細胞の近傍に、内視鏡様に挿
   入された光伝導素子をもって発生する事を特徴とする、
   請求項１による病原性増殖組織の破壊法。 ４、標識された細胞が、衝撃波と結合された請求項１に
   よる病原性増殖組織の破壊法。 ５、病的細胞の標識のため、リポソーム中に包蔵された
   金属粒子を使用する事を特徴とする、請求項１ないし４
   のいずれか１項による病原性増殖組織の破壊法。 ６、病的細胞の標識のため、金属粒子を包蔵するプラス
   チック粒子を使用する事を特徴とする、請求項１ないし
   ４のいずれか１項による病原性増殖組織の破壊法。 ７、病的細胞の標識のため、生化学的被覆を有する金属
   粒子を使用する事を特徴とする、請求項１ないし６のい
   ずれか１項による病原性増殖組織の破壊法。 ８、金属粒子は細胞間に作用するトキシンの担体である
   事を特徴とする、請求項１ないし７のいずれか１項によ
   る病原性増殖組織の破壊法。 ９、金属粒子の被覆として、生体分子ないしはそのハプ
   テン共役体またはトキシン共役体を有する事を特徴とす
   る、請求項１ないし８のいずれか１項による病原性増殖
   組織の破壊法。 １０、金属粒子、金属粒子含有リポソーム、または金属
   粒子包蔵プラスチック粒子を、破壊されるべき組織に可
   能な限り近く注射する事を特徴とする、請求項１ないし
   ９のいずれか１項による病原性増殖組織の破壊法。 １１、細胞膜に固着した金属粒子、金属粒子を装入され
   たリポソームまたは金属粒子を装入されたプラスチック
   粒子を細胞内部に駆動する事を特徴とする、請求項１な
   いし１０による病原性増殖組織の破壊法。 １２、標識のために使用される金属粒子が磁性を有する
   事を特徴とする、請求項１ないし１１のいずれか１項に
   よる病原性増殖組織の破壊法。 １３、金属粒子が貴金属、例えば金、銀、白金、または
   水銀から成る事を特徴とする、請求項１ないし１２によ
   る病原性増殖組織の破壊法。 １４、金属粒子は好ましくは金から成る事を特徴とする
   、請求項１ないし１３のいずれか１項による病原性増殖
   組織の破壊法。 １５、磁性金属粒子、金属粒子装入リポソームまたは金
   属粒子包蔵プラスチック粒子を装入され、衝撃波および
   ／または超音波処理によって破壊された細胞が磁石によ
   って沈殿される事を特徴とする、請求項１ないし１４の
   いずれか１項による病原性増殖組織の破壊法。 １６、衝撃波および／または超音波作用が、レントゲン
   治療、化学治療、および／または高熱治療と結合的に使
   用される事を特徴とする、請求項１ないし１５のいずれ
   か１項による病原性増殖組織の破壊法。 １７、所望量の分離されるべき金属粒子が、限定時間内
   の１回の衝撃波処理および／または超音波処理によって
   開放される事を特徴とする、脂質小胞中に含有される金
   属粒子の分離法。 １８、所望量の分離されるべき金属粒子が、反復的また
   は持続的衝撃波処理および／または超音波処理によって
   開放される事を特徴とする、脂質小胞中に含有される金
   属粒子の分離法。 １９、衝撃波処理および／または超音波処理は、新鮮な
   血液が金属粒子含有脂質小胞と共に組織中に存在する場
   合にのみ実施される事を特徴とする、請求項１７または
   １８による脂質小胞中に含有される金属粒子の分離法。 ２０、衝撃波および／または超音波処理の強さが可変的
   であって、圧力グラジエントが生体組織の破壊閾値より
   低い事を特徴とする、請求項１ないし１９のいずれかに
   よる脂質小胞中に含有される金属粒子の分離法。 ２１、少なくとも１つの衝撃波または超音波が使用され
   、その焦点が可変的に選定されうる事を特徴とする、請
   求項１ないし２０のいずれか１項による脂質小胞中に含
   有される金属粒子の分離法。 ２２、複数の衝撃波または超音波が使用され、その波面
   が可変的に形成されうる事を特徴とする、請求項１ない
   し２１のいずれか１項による脂質小胞中に含有される金
   属粒子の分離法。 ２３、疏水性末端と親水性末端とを有する脂質分子から
   成り、この分子の疏水性末端が相互に対向し親水性末端
   が周囲の水相に対する界面を成し膜内部に金属粒子を包
   蔵するように形成された脂質二重層を成す事を特徴とす
   る、衝撃波および／または超音波によって金属粒子を無
   接触分離するための脂質小胞または脂質混合物。 ２４、疏水性末端と親水性木端とを有する脂質分子から
   成り、この分子の疏水性末端が相互に対向し親水性末端
   が周囲の水相に対する界面を成し膜内部に金属粒子を包
   蔵するように形成された脂質二重層を成す衝撃波および
   ／または超音波によって金属粒子を無接触分離するため
   の脂質小胞または脂質混合物において、衝撃波および／
   または超音波の作用による金属粒子の分離を促進しまた
   は容易にする欠陥部分を小胞膜中に備える事を特徴とす
   る、脂質小胞または脂質混合物。 ２５、前記の欠陥部分が小胞膜に付着される事を特徴と
   する、請求項２４による衝撃波および／または超音波に
   よって金属粒子を無接触分離するための脂質小胞。 ２６、前記の欠陥部分がタンパク質である事を特徴とす
   る、請求項２４または２５による衝撃波および／または
   超音波によって金属粒子を無接触分離するための脂質小
   胞。 ２７、脂質小胞が特定の器官または器官部分に付着され
   るように処理された表面活性物質を脂質膜に備える事を
   特徴とする、請求項１ないし２６のいずれか１項による
   衝撃波および／または超音波によって金属粒子を無接触
   分離するための脂質小胞。 ２８、脂質小胞は、その大きさおよび／またはその施用
   法に従って特定の器官または器官部分の中に富化される
   事を特徴とする、請求項２７による衝撃波によって金属
   粒子を無接触分離するための脂質小胞。 ２９、局所的高熱処理、レントゲン照射および／または
   化学剤露出、または目標量の衝撃波および／または超音
   波の多重反射を生じるガスまたは粒子の注射を使用する
   事を特徴とする、生体組織中の脂質小胞中に存在する金
   属粒子の無接触分離を支援する方法。 ３０、収束衝撃波を放射し、治療される組織に誘導する
   機器を有することを特徴とする、生体組織中の脂質小胞
   の中に存在する金属粒子の分離装置。 ３１、衝撃波は電磁的に、または圧電的に、またはレー
   ザーによって、または火花放電によって発生され、レン
   ズ、またはレンズ系、または収束チャンバまたは球セグ
   メントによって収束される事を特徴とする、請求項３０
   による装置。 ３２、衝撃波の接続のために水クッションから成る弾性
   ベローを使用する事を特徴とする、請求項１ないし３１
   のいずれか１項による装置。 ３３、超音波の放射のために例えば自由運動アーム上に
   固着された超音波発振器を配備する事を特徴とする、生
   体組織中の脂質小胞の中に存在する金属粒子の分離装置
   。