JPS63258466A - ヘテロ環状化合物，その製造方法及びその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有効なヘテロ環状化合物、これを製造す
る方法、この化合物から成る薬学的調製物及びこれを用
いて治療する方法に関する。

本発明のへテロ環状化合物は式（１） （式中−訃は１及び２として表わされる２つの炭素原子
と一緒になって より成る群から選ばれ、 Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は独立してＨ１ハロゲン原子、ＣＮ
、　Ｎｌ２．　ＮＯ２，５Ｏ３Ｈ，ＳＯ□Ｎｉ＋、又は
ＣＯＮＨ２を示す）を有する。また本発明は上記化合物
の製造に関する。この方法は ａ）式（ＩＩ） （式中−Ａ−，１及び２は上述の意味を有する。）なる
化合物とオキザラート又はその反応性誘導体とを反応さ
せ、上記式（Ｉ）なる化合物となす、又は ｂ）式（Ｉ［［） ％式％ （式中−Ａ−１１及び２は上述の意味を有し、Ｒ４は低
級アルキル基を示す。） なる化合物を鉱酸中で還流し、上記式（Ｉ）なる化合物
となす、又は Ｃ）式（ｒＶ） ０■ 「 （式中−八−は１及び２として表わされる２つの炭素原
子と一緒になって より成る群から選ばれ、Ｒ＋、Ｒｚ及びＲ３のうちの少
なくとも１つは水素原子、他は上述の意味を有する。） なる化合物をニトロ化し、上記式（Ｉ）なる化合物とな
し、又は ｄ）式（Ｖ） 一８＝ 〇Ｈ 「 （式中−Ａｍは１及び２として表わされる２つの炭素原
子と一緒になって より成る群から選ばれ、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３のうちの少
なくとも１つはニトロ基、他は上述の意味を有する。） なる化合物を還元して、上記式（１）なる化合物（式中
Ｒ’ｊ？２及びＲ３のうち少なくとも１個はアミノ基で
ある。）となす、又は ｅ）式（Ｖｌ） 「 （式中−八−は１及び２として表される炭素原子と一緒
になって より成る群から選ばれ、Ｒ’、Ｒ２及びＲ３のうちの少
なくとも１個はＮ害、他は一ヒ述の意味を有する。） なる化合物とカリウムテトラシアノニソケラ−１・とを
反応させ、上記式（１）なる化合物（式中Ｒ１゜Ｒ２及
びＲ３のうち少なくとも１個はＣＮを示す。）となすこ
とから成る。１．−グルタミン酸、１．−アスパラギン
酸及びいくつかの他の密接に関係するアミノ酸は、中枢
神経系（ＣＮＳ）でノイロンを活性化する能力を通常行
する。生物化学、″を気化理学及び薬学の研究はこれを
実証し、酸性アミノ酸が哺乳類ＣＮＳに於いて大多数の
興奮性ノイロンに対する神経伝達物質であることを証明
している。

グルタミン酸との相互作用を仲介する神経伝達は、神経
性及び精神性疾患の治療に有用な千がかりとなると考え
られている。したがって公知の興奮性アミノ酸の拮抗剤
は、有力な抗てんかん性及び筋弛緩性質を示す（Ｊ、ジ
ョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔ
ｔ、４５．１５７−６１　（１９８４）及びり、タルス
キー　（Ｔｕｒｓｋｉ）等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔ
ｔ、５３．３２１−６（１９８５））。

細胞外興奮性及び神経毒性アミノ酸の蓄積並びにノイロ
ンの過刺激は、ハンチングトン舞踏病、バーキノン病、
てんかん、老人性痴呆症の様な神経性疾患に於て観察さ
れる神経性変性、及び脳虚血、酸素欠乏及び低血糖の状
態後に観察される精神及び運動動作の欠乏を解明するか
もしれないと提案されている（Ｅ、Ｇ、マソゲール（門
ｃＧｅｅｒ）等、Ｎａｔｕｒｅ、２６３．５１７４９（
１９７６）及びＲ，ザイモン（Ｓｉｍｏｎ）等、５ｃｉ
ｅｎｃｅ、２２６，８５０−２（１９８４））。

興奮性アミノ酸は、シナソプス後部に又はシナソプス前
部に位置する特異的受容体を経てその作用を発揮する。

この様な受容体は、現在電気生理学的及び神経化学的証
拠に基づく３つのグループに細別されるのが好都合であ
る： 上　ＮＭＤＡ　（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート）受
容体、主　キスキュラード受容体及び ユ　カイナート受容体。

Ｌ−グルタミン酸及びＩ、−アスパラギン酸は恐らく興
奮性アミノ酸受容体のすべての上記タイプ及びまた多分
他のタイプを活性化する。

興奮性アミノ酸とシナラプス後部受容体との相互作用の
結果は、細胞内ｃＧＭＰレベルでの増加（Ｇ、Ａ。

ホスター（Ｆｏｓｔｅｒ）等、１、ｉｆｅ　Ｓｃｉ　２
７，２１５−２１（１９８０））及びＮａ”−チャンネ
ルの開放である。（八、ルイニ（Ｌｕｉｎｉ）等、Ｐｒ
ｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　７８＋３２５０
−５４（１９８１））。ソイロン中のＮａ”−流人は神
経膜を脱分極化し、作用ポテンシャルを伝授し、最後に
神経末端から伝達物質の放出を生じる。受容体相互作用
に対する上述の第二応答に関するテスト化合物の効果を
、試験管内で簡単に試験することができる。

興奮性アミノ酸受容体をＮＭＤＡ、キスキュラード及び
カイナート受容体に上述の様に分類することは、第一に
次の電気生理学的及び神経化学的知見に基づいている。

上月−シーメチル」−アスパラ二上−（ト）顔岐受容体
は、興奮性ＮＭＤＡに対して高い選択性を示す。イボテ
ニン酸、Ｌ−ホモシスティン酸、Ｄ−グルタミン酸及び
トランス−２，３−ピペリジンジカルボン酸（トランス
−２，３−ＰＤＡ）は、これらの受容体で作動活性を和
らげるのに強く働く。最も有力かつ選択的な拮抗剤は２
−アミノ−５−ホスホノカルボン酸、たとえば２−アミ
ノ−５−ホスホノ−バレリン酸（Ｄ−ＡＰＶ）及び２−
アミノ−７−ホスホノへブタノン酸（Ｄ−ＡＰＩＩ）で
あり、よって穏やかな拮抗剤活性は長鎖の２−アミノジ
カルボン酸（たとえばＤ−２−アミノ−アジピン酸）及
び長鎖のジアミノジカルボン酸（たとえばジアミノビリ
メリン酸）のＤ−異性体によって示される。

ＮＭＤＡ−３Ｂ発されたシナノブス応答は、呻乳類ＣＮ
Ｓで、特にを髄で広範囲にわたって調べられ（Ｊ、デー
ビス（Ｄａｖｉｅｓ）等、Ｊ、ＰＩｅｙｓｉｏｌ、２９
７．６２１−３５（１９７９））、その応答はＭｇ２“
によって強く阻害されることを示している。

ＮＭＤＡ拮抗剤が種々の起源の発作に対して鎮痙性活性
を有すること（ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）等、Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ、Ｌｅｔｔ、４５，１５７−６１（１９８４）
）、発作試験に於ける物質の効力が、生体内及び試験管
内での電気生理学的実験でＮＭＤＡ応答を遮断するため
の化合物の能力と相互に関係することはよく知られてい
る（ワトキンス（Ｗａｔｋｉｎｓ）等、Ａｎｎｕ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ。

Ｔｏｘｉｃｏｌ、２１，１６５−２０４（１９８１））
。

それ故ＮＭＤＡ拮抗剤は鎮痛薬として、特に抗てんかん
剤として有用である。

２）キスユラート受容体はキスキュアル酸（ｑｕｉｓｑ
ｕａｌｉｃ　ａｃｉｄ）によって選択的に活性化される
。他の効力のある拮抗剤はＡＭＰＡ　（２−アミノ−３
−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロ
ピオン酸）及びＬ−グルタミン酸である。グルタミン酸
ジエチルエステル（ＧＤＥＥ）は選択性であるが、この
部位の極めて弱い拮抗剤である。キスキュラード受容体
はＭ８２′″に対して比較的に非敏感性である。

前頭葉前方皮質から中隔側坐核への興奮性アミノ酸発射
（前脳の特異的部分はドーパミンノイロンを有する。）
があることはよく知られている（クリステイー（Ｃｈｒ
ｉｓｔｉｅ）等、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、４５＋４７
７−８２　（１９８５）　）。更にグルタミン酸が線条
体中でドーパミン様神経伝達を（ルドルフ（Ｒｕｄｏｌ
ｐｈ）等、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　ｉｎｔ、５，４７９
−８６（１９８３））及び中隔側坐核で八ＭＰＡを用い
てドーパミン系をシナソブス前部で刺激することと関係
する過活性を調節することもよく知られている（＾ｒｎ
ｔ、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、２８．１５９７４６０３（１９
８１））。

したがってキスキュラード拮抗剤は新しいタイプの神経
弛緩薬として有用である。

３）カイナート受容体。カイニン酸に対する興奮性応答
は、ＮＭＤＡ−拮抗剤による及びＧＤＥＥによる拮抗に
比較的非敏感性であり、カイニン酸は酸性アミノ酸受容
体の第三サブクラスを活性化すると考えられている。カ
イニン酸のあるラクトン化誘導体は選択的拮抗剤であり
（０，ゴールドバーブ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）等、Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔｔ、２３．１８７−９１　（１９８
１））、シイブタイド３−グルタミル−グリシンもカイ
ナート受容体にいくらかの選択性を示す。Ｃａ”　（Ｌ
かしＭｇ２＋ではない）はカイニン酸結合の強い阻害剤
である。

興奮性アミノ酸受容体の異なるタイプｌ又は数種に関す
る物質の親和性を、簡単な結合実験で調べることができ
る。本質的にその方法は特別な、選択された放射能標識
されたリガンド及び特別な特異的物質の培養を伴い、受
容体を含有する脳ホモジナートを用いて調べられる。受
容体利用率の測定をホモジナートに対する放射能結合の
検査及び非特異的結合のサブトラクションによって行わ
れる。

グルタラード受容体相互作用の第二効果、たとえばｃ−
ＧＭＰ形成及びＮａ”−流出に関するグルタミン酸同族
体の影響を、脳薄片を用いて試験管内で調べることがで
きる。この様な実験は、テスト物質の効能（作動／拮抗
）についての情報を提供する。これは受容体に対する化
合物の親和性に関する情報を提供するだけである結合試
験と対比する。

本発明者は、本発明のへテロ環状化合物がグルタラード
受容性に対して親和性を有し、これらのタイプの受容体
に関する拮抗剤であり、この親和性が過興奮性アミノ酸
の過活性によって引き起される多くのどんな症状の治療
に於いて上記化合物を有用にすることを見い出した。

本発明の化合物のキスキュラード受容体結合活性は、放
射能標識された２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）が
キスキュラードタイプ受容体がら置き代わるその能力を
測定して表わすことができる。

化合物のキスキュラード拮抗性質は、ラットの線条体薄
片からキスキュアル酸刺激されたＮａ”　−流出を拮抗
するその能力によって示される。

化合物のＮＭＤＡ拮抗性質は、培養されたマウス皮質か
らＮＭＤＡ刺激された″Ｈ−ＧＡＢＡ放出を拮抗するそ
の能力によって表わされる。

化合物の置換活性はＩＣｓ。値の測定によって分る。

このＩＣ６゜値は濃度（ｔｔｇ／ｄ＞を示し、これがＨ
−ＡＭ陥の特異的結合の５０％置換生じる。

キスキュラード拮抗は、濃度を表わすＥＤｓｏ値の測定
によって評価される。この濃度はキスキュアル酸刺激さ
れたナトリウム流出の割合を５０％まで減少させる。

化合物のＮＭＩ）Ａ拮抗活性は、ＩＣ５ｏ値を測定して
認められる。この値は、ＮＭＤＡ誘発された’）Ｉ−Ｇ
ＡＢＡ放出５０％を阻害する濃度（μｇ７ｍｌ）を示す
。

３Ｈ−へＭＰＡ結金−（テスト１） トリス−ＨＣｌ　（３０ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２，５ｍ
Ｍ）及びＫＳＣＮ　（１００ｍＭ）ｐＨ７，１中のサヴ
工７ト（ｔｈａｗｅｄ）ラットの大脳皮質膜ホモジナー
ト５００　μｍを０°Ｃで３０分間、Ｈ−ＡＭＰＡ２５
　ｐ　１　（５ＨＭ最終濃度）及びテスト化合物及び緩
衝液と共に培養する。非特異性結合をＬ−グルタミン酸
（６００μ門最終濃度）で培養して測定する。結合反応
を、氷冷された緩衝液５ｍｌを加え、ワットマンＧＦ／
Ｃガラス繊維フィルターを通して濾過し、氷冷された緩
衝液５ｉで２回洗浄して終了する。結合放射能をシンチ
レーションカウンターで測定する。ｊｃ５ｏをヒル分析
によってテスト化合物の少なくとも４つの濃度について
測定する。

土ス快」ヲフリ１（λ司ハた２２Ｎａ″ニー放遇！ヰ’
ｉ　ＪＪ’Ｃ−（テスト２） ラット線条体からの薄片を２Ｊａ＋で３０分間前もって
培養する。２２Ｎａ＋負荷期間の後、薄片を連続的に及
び毎分一連のチューブ−このチューブ夫々は０□で飽和
された非放射性生理学的溶液１．５ｍｌを含有する−を
通してバスケット形の篩を用いて移行させる。キスキュ
アル酸（２μｇ／ｍ）は最後の５つのチューブ中にあり
、テストされうる化合物はこの５つのチューブとその前
の３つのチューブ中にある。夫々洗浄チューブ中の放射
能量及び実験の最後で薄片中に残存する放射能量を測定
する。

ＥＣ５ｏ−値をヒル分析によってテスト化合物の少なく
とも３つの異なる濃度からテスト化合物の濃度として算
出する。この濃度は２２Ｎａ＋−イオンの流出率を流出
率５０％にテスト化合物の不在下で減少させる： 放出実験をドレジャー（Ｄｒｅｊ　ｅｒ）等によって示
されたモデルを用いて行う（ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、３８．
２０７７（１９８６））ベトリ皿（３０ｍｍ）中で培養
された大脳皮質介在ノイロンに、実験の１時間前に３−
ビニル−ＧＡＢＡ１００μｇ／ｙｎ１．を加え、ソイロ
ン中のＧＡＢＡの分解を阻止する。

実験の３０分前に１ｌ−ＧＡＢＡ５μｃｉを夫々の培養
液に加え、この予備負荷期間の後、細胞を２回ＨＥＰＥ
Ｓ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−
エタンスルホン酸）で洗浄する。コ（７）ＨＥＰＥＳは
ＨＥＰＥＳ　１０ｍＭ、Ｎａｃｌ　１３５ｍＭ、ＫＣＩ
　５ｍＭ、ＭｇＳＯ４０，６ｍＭ　、ＣａＣ１ｚ　１．
０ｍＭ及びＤ−グルコース６ｍＭを含有する生理食塩水
（ＨＢＳ）で緩衝され、ｐＨ７であり、過融解系中にあ
る。この系はぜん動ポンプから成り、連続的に恒温に保
たれた媒体を貯蔵器から少し傾斜したベトリ皿の上部に
放出する。皿の底の細胞単層を１枚のナイロンメツシュ
で覆い、媒体の細胞相への分散を促進する。媒体を連続
的に皿のより一層低い部分から集め、分画コレクターに
放出する。初めに細胞をＨＢＳで１５分間過融解する（
移動率２ｍ！／分）。

次いで細胞を３０秒間４分毎に、過融解媒体をＨＢＳか
らＮＭＤＡ及び拮抗剤を含有する対応する媒体に次の式
に従って変化させることによって刺激する：刺激Ｎｏ、
１　：　３１１ｇ７ｍＲＮＭＤ＾刺激Ｎｏ、２　：　３
１’ｇ７ｍ１．ＮＭＤＡ　→−０，３，ｐｇ／ｍｊ！拮
抗剤刺激Ｎｏ、３　二３μｇ／ｒｄ　ＮＭＤＡ　＋３　
ｐｇ／ｍＲ拮抗剤テスト物質を水又は４８％エタノール
中に溶解する。検定に於ける最終エタノール濃度は０．
１％を超えてはならない。

ＮＭＤへの存在下で”ＩＩ−ＧＡＢΔの放出（刺激放出
ｃｐｍで）を、刺激の前及び後に平均基本放出（ｃｐｍ
）に対して修正する。

ＮＭＤＡの存在下で刺激された放出は、ＮＭＤＡ単独で
刺激された放出と比較して表わされ、拮抗剤に対するＩ
Ｃ１゜値を薬用量対応曲線から又は次式から算出する（
ＮＭＤＡ誘発された’＋１−ＧＡＢＡ放出の５０％を阻
害するテスト物質の？農度（μｇ７ｍｌり）：ｒｃ＝（
投与されたテスト物質濃度）×（ＣＸ　　−１） 式中Ｃｏはコントロール検定中で刺激された放出であり
、ＣＸはテスト検定中で刺激された放出である（計算は
普通の質量作用の相互作用を前提とする。）。ＮＭＤ＾
刺激の２５−７５％阻害がＩＣ５゜の算出前に得られな
ければならない。

本発明に於て使用されるいくつかの化合物をテストして
得られる結果は次表１から明白である。

本発明を次の例によって詳述する。

例１ ４３−　’ｉ易、ＬＨ斌り一：１夷ユ子Ｉ・ロピリド（
２，３−ｆ）キノ」−−゛彎ツーンー 硫酸（９５−９７％）２５ｍｌ中に２，３−ジヒドロキ
シ−ピリド（２，３−ｆ）−キノキサリン５００ｍｇ　
（２，３５ミリモル）を有する溶液を氷冷して、硝酸カ
リウム２３８ｍｇ（２，３５ミリモル）を加える。攪拌
を０℃で１／２時間、次いで２５°Ｃで４時間続ける。

反応混合物を氷−水１００　ｍｌに注く。沈殿を濾去し
、水洗する。粗生成物を再結晶して（ジメチルホルムア
ミド−水）純粋な２，３−ジヒドロキジ−６−ニトロピ
リド（２，３−ｆ）キノキサリン４２５ｍｇ（７０％）
、融点〉３００℃が得られる。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：１３．７（２Ｈ，巾広いｓ）、９．０（ＬＨ。

ｄ）　、　８．８（ＩＩＬ　ｄ）　、　７．８６（ＬＨ
，ｓ）　、　７．６（１Ｎ、二重ｄ）。

例２ Ｌフ眠りトちルー２−見［ｐキシヘンゾ（ｆ）±ノ測丈
丈／ ４Ｎ塩酸２〇ｍｆ中に１，２−ジアミノ−５−ブロモナ
フタレン１．０ｇ（４，２ミリモル）及びシュウ酸二水
和物１．２ｇ（９，５ミリモル）を有する混合物を２．
５時間還流する。２５℃に冷却後、沈殿を濾去し、水洗
する。

粗生成物を２Ｎ水酸化アトリウム２００カ中に溶解し、
４Ｎ塩酸（ｐＨ１−２）で再沈殿させ、純粋な７−ブロ
モ−２，３−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）−キノキサリン
８２０ｍｇ（６７％）、融点〉３００℃が得られる。

’　ｌｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：８．６（ＩＨ
，ｄ）　、　７．８　（ＩＩ（、ｄ）　、７．７　（１
Ｂ、　ｄ）７．４（ＬＨ，ｄ）、７．３（ＩＨ，ｄ）。

例３ ａ、Ｌ２−ジエ上まり脳すチルアミ４−４ユーブーワー
舌す一フタレン 酢酸エチル７００ｍβ中に１−アミノ−４−ブロモ−２
−ニトロナフタレン１０．０ｇ（３７，５ミリモル）を
有する溶液を、大気圧で触媒としてＲａ−Ｎｉ（１０ｇ
＞を用いて水素添加する。水素吸収の終了後、触媒を濾
去する。濾液にトリエチルアミン２０ｍｆｆ（１５４ミ
リモル）を加え、次いでテトラヒドロフラン５０ｍ１中
にシュウ酸エチル１５＋Ｊ　（１３５ミリモル）を有す
る溶液を満願する。攪拌を２５℃で１時間、次いで１０
０°Ｃで１５分間続ける。反応混合物を濾過し、蒸発し
て油が生じる。粗生成物をエタノールと共に攪拌し、１
゜２−ジエトキサリチルアミノー４−ブロモナフタレン
１３．１ｇ（７３％）、融点１６５．５℃が白色結晶と
して得られる。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：１０．
７（１Ｂ、ｓ）、１０．３（ＩＨ，ｓ）８．２（ＬＨ，
ｓ）、８．２−７．３（４Ｈ，ｍ）、４．３（４ｔｌ、
二重ｑ）、１．４（６Ｂ１二重ｔ）。

−１２、旦夕り馬モ槃、３−ジヒドロキシヘンゾ（（し
±〕−±迭ユｙ− ２Ｎ塩酸５〇−及び酢酸２５ｍｌ中に１．２−ジエトキ
サリルアミノー４−ブロモナフタレン２．０ｇ（４，６
ミリモル）を有する混合物を１．５時間還流する。２５
℃に冷却後、沈殿を濾去する。粗生成物を再結晶して（
ジメチルホルムアミド−水）、粗６−ブロモー２，３−
ジヒドロキシヘンゾ（ｆ）キノキサリン１．２ｇ　（９
０％）、融点〉３００°Ｃが得られる。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８（ＬＨ，ｍ）、
８．３（ＬＨ，ｍ）、７．８７（ＩＨ。

ｓ）、７．７（２８，ｍ）。

例４ ２．３−ジヒドロ牛−シーヘンゾ（ｆ）キノキサリン−
７−スルホン酸− ４Ｎ塩酸２５ｍ！中に１，２−ジアミノナフタタレンー
５−スルホン酸０．５ｇ（２，１ミリモル）及びシュウ
酸三水和物０．７５ｇ（５，８ミリモル）を有する混合
物を４時間還流する。２５°Ｃに冷却後、沈殿を濾去し
、４Ｎ塩酸５ｍｌ及び氷冷された水５ｒｎ１．で洗浄す
る。粗生成物を４Ｎ水塩化ナトリウム１５＋＋＋ｆｆ中
に溶解し、次いで４Ｎ塩酸で再沈殿させ、２．３−ジヒ
ドロキシ−ベンゾ（ｆ）−キノキサリン−７−スルホン
酸０．３５ｇ（５７％）、融点〉３００℃が得られる。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０（ｍ）、１６９０（ｓ）、１
１９０（ｓ）、１０５５（ｓ）、１０１０２０（ｓ）　
−’、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：１２．２（２
Ｈ，ｓ）　、　８．７（Ｉｌｌ、　ｄ）　、　８．６（
ＩＩ、　ｄ）　、８．０（ＬＨ，ｄ）　。

７．５（ＩＨ，ｔ）、７．４（ｌｕ、ｄ）。

例５ 硫酸（９６−９８％）５０ｉ中に６−ブロモ−２，３−
ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキサリン３ｇ（１０，３
ミリモル）を有する溶液を氷冷し、硝酸カリウム１．１
ｇ（１０，９ミリモル）を加える。攪拌を０℃で３０分
間、次いで２５℃で３時間続ける。反応混合物を氷水３
００艷中に注ぎ、粗生成物約３ｇが得られる。再結晶（
ジメチルホルムアミド−メタノール）は化合物Ａ１．６
５ｇを生じる。母液に水を加え、沈殿（化合物Ｂ）１．
２ｇを生じる。化合物へを再結晶して（ジメチルホルミ
アミドーメタノール）、純粋な６−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロキシ−９−ニトロベンゾ（ｆ）キノキサリン１．
５ｇ　（４３％）、融点〉３００℃が得られる。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０（２Ｂ、ｓ）
、８．５（ＬＨ，ｄ）、８．４（ＩＨ。

ｄ）、８．０（ＬＨ，二重ｄ）　、　５．３　（ＬＨ，
ｓ）　、化合物Ｂを再結晶して（ジメチルホルムアミド
−水）、粗６−ブロモー２，３−ジヒドロキシ−１０−
ニトロベンゾ（ｆ）キノキサリン０．８ｇ　（２４％）
、融点〉３００℃が得られる。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６（ｌｌ’ｌ、
巾広いｓ）　、　１２．２（１８，巾広いｓ）　、　８
．３（ＬＨ，ｔ）　、　７．９（Ｉｌｌ、　ｄ）　、　
７．８（ＩＩ（、ｓ）　、　７．６（ＬＨ。

ｄ）。

例６ ２．３−ジヒドロキシ−６，７−シニトロベンゾ（ｆ）
キノキサリン ２．３−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキサリン（１，
１ｇ。

５ミリモル）を濃硫酸２５ｍ１中に溶解する。次いで粉
末の硝酸カリウム（１，０ｇ、　１０ミリモル）を５分
間攪拌しながら水浴上で添加する。混合物を一晩室温で
攪拌し、次いで氷水３００艷中に注ぐ。沈殿を単離し、
水洗し、乾燥する。粗混合物（６，７−及び６，１０−
ジニトロ異性体から成る。）を酢酸１００−と共に煮沸
し、熱いうちに濾過する。この処理を酢酸５０ｍ１を用
いてくり返す。はとんど純粋な生成物（０，５６ｇ）を
２Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍ１中に溶解し、濾過し、４
Ｍ塩酸で再沈殿し、純粋な目的生成物０．４７ｇ（３０
％）、ｐ融点〉３００℃が得られる。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０ｃｍ−’、’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｌ、）ニア、８３（ｔ、　Ｊ＝８１（ｚ、Ｌ
Ｈ，Ｈ−９）、８．２６（ｓ、ＬＨ，Ｈ−５）、８．３
３（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ。

Ｈ−１０）　、　９．０３　（ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ、
　Ｈ−８）　、　１２．３　（巾広いＳ、ＬＨ，０Ｈ）
１２．５（巾広いｓ、１８．ＯＨ）。

例７ ａ、１．２−ジエトキサリルアミノナフタレン１．２−
ジアミノナフタレン（９，５ｇ、０．０６モル）を乾燥
テトラヒドロフラン１００ｍ１中に溶解する。乾燥トリ
エチルアミン（１６，７ｄ、０．１２モル）を加え、次
いで乾燥テトラヒドロフラン１５０−中にエチルオキサ
リルクロライド（１３，４ｄ、０．１２モル）を有する
溶液を３０分間攪拌しなから０℃で加える。０℃で１時
間後、混合物を１時間還流する。次いで水浴中で冷却し
、トリエチルアミンヒドロクロライドを濾去し、乾燥テ
トラヒドロフランで洗浄する。−緒にされた有機濾液を
蒸発乾固し、残留物を徐々に結晶化する。粗生成物を水
と共に粉砕し、濾去し、エーテルで洗浄し、はとんど純
粋な生成物２０．０ｇ（９３％）、融点１４９．７−１
５１．１℃が得られる。

酢酸エチル／リグロインからの再結晶（８０−１００℃
）は、純粋生成物１６．７ｇ（７８％）、融点１４９．
９−１５２．０℃を生じる。’ｔｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ
＋）　：１．３５（ｔ、Ｊ＝７１（ｚ、３１（。

ＣＨ：＋１．３８（ｔ、Ｊ　＝７Ｈ２，３Ｈ，ＣＨ３）
、４．２８（Ｑ、Ｊ＝７Ｈ２，２）１゜Ｃ１ｈ）、４．
３７（Ｑ、Ｊ　＝７Ｈｚ＋２Ｈ＋ＣＬ）、７．１１７−
７−９３（，６Ｈ＋ＡｒＨ）、　９．２７（巾広いｓ、
ｉｆｆ、ＮＨ）、９．４５（巾広いｓ、ＬＨ，ＮＨ）。

ｂ、Ｃ２−ジエトキサリルアミノー４−ニトロナフタＬ
／７− 酢酸１５０　ｍｌ中に１，２−ジエトキシサリルアミノ
ナフクレン（１０，８ｇ、　０．０３モル）を有する溶
液に硝酸（１，２４ｍｆｆ、０．０３モル、ｄｌ、５２
）を滴加し、−晩室温で攪拌する。次いで硝酸の付加量
（２，Ｍ、ｄｌ、５２）を滴加し、混合物を室温で１７
時間攪拌する。混合物を氷水３００艷中に注ぎ、生じる
沈殿を濾過して単離し、水、少量の冷エタノール及びエ
ーテルで洗浄して、純粋を生成物３．３ｇ　（２７％）
融点１８３．０−１８４．０℃が得られる。

Ｃ，２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロベンゾ（ｆ）キ
ノキサリン ４Ｍ塩酸１００　ｄ中に１．２−ジエトキサリルアミノ
ー４−ニトロナフタレン（３，０ｇ、７．４　ミリモル
）を有する溶液を３時間攪拌しながら攪拌する。混合物
を冷却し、生成物を濾過して単離し、水、エタノール及
びエーテルで洗浄する。収量１．８ｇ　（９４％）、融
点〉３００℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０ｃｍ−’、　
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ニア、４７−７．８３
（ｍ、　２１（、Ａｒｃ）　、　８．２１（３、ＩＨ，
Ｃ５）　、　８．３３−８．７３（ｍ、２Ｌ八ｒＨ）、
１２．２５（ｓ、ＬＨ，ＯＨ）、１２．４０（ｓ、ＩＩ
、ＯＨ）。

例８ ６−アミノ−２，３−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキ
サリン 濃塩酸１０　ｍｌ、中に塩化第−錫二水和物（３，７ｇ
、１６ミリモル）を有する溶液を、濃塩酸８−中に２，
３−ジヒドロキシ−６−ニトロベンゾ（ｆ）キノキサリ
ン（１，３ｇ、５　ミリモル）を有する攪拌された懸濁
液に滴加する。次いで混合物を６０−７０°Ｃで油浴上
で２時間攪拌する。氷上で冷却後、沈殿を集め、沸騰水
（Ｉ７り中に溶解し、熱いうちに濾過し、固体の炭酸水
素ナトリウムでｐＨ６に中和する。黄色生成物を単離し
、ＤＭＦ／水から再結晶し、水、エタノール及びエーテ
ルで洗浄し、最後に１１０°Ｃで乾燥して、純粋な目的
化合物０．９０ｇ、　（６３％）融点３００℃が得られ
る。ＴＲ（ＫＢｒ）　：１６９０．１６４０そして１６
０５ｃｍ−’　。

’）Ｉ−１１ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：５．８（巾広
いＳ、２Ｈ，Ｎｌ２）、６．６３（Ｓ、ＩＨ，Ｈ−５）
　、　７．２−８．７（ｍ、４ｔｌ、ＡｒＨ）　、　１
１．８（巾広いｓ、２８，２０８）。

例９ ６−ジア右遣４−ジヒドロキシヘンツ゛（ｆ）キノキサ
リン２ ６−アミノ−２，３−ジヒドロキシヘンゾ（ｆ）キノキ
サリン（０，２３ｇ、１ミリモル）を濃硫酸１　ｍｌ中
に溶解し、水１０−を０℃で滴加する。この温度で生じ
る懸濁液を亜硝酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．３　ミリ
モル）で水２ｒｎＩ中でジアゾ化する。０℃で３０分間
攪拌した後、ジアゾ−懸濁液を炭酸水素ナトリウムでｐ
Ｈ７に調整し、水１０ｍ１中にカリウムテトラシアノニ
ケラート（０，６５ｇ）を有する溶液を一度に加える。

攪拌を１時間、０℃で続け、次いで混合物を蒸気浴上で
３０分間加熱する。氷上で冷却後、混合物をｐＨ５に調
整し、固体を集め、水及びエタノールで洗浄する。脱色
炭を用いてＤＭＦ／水から再結晶し、１１０°Ｃで乾燥
して、純粋な目的化合物８０ｍｇ　（３４％）融点＞３
００’Ｃを生じる。ＴＲ（ＫＢｒ）：２２２０（ＣＮ）
、１７００（Ｃ＝Ｏ）及び１６３５ｃｍ−’、　’Ｉｌ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ニア、３−８．７（ｍ、
５Ｈ，ＡｒＨ）、１２．２（巾広いｓ、２Ｈ，２０８）
。

例１０ ａ、１．２−ジエトキサリルアミノー８ユ三上旦史スえ
ｙヱ 酢酸７ｍｆ及び無水酢酸中に１，２−ジェトキサリルア
ミノアミノナフタレン（１，７９ｇ、５ミリモル）を有
する部分的懸濁液に酢酸７　ｍｌ中に硝酸（１，８ｍｆ
、４３ミリモル、ａｌ、５２）を有する溶液を０℃で攪
拌しな−３３＝ がら滴下する。生じる溶液を０℃で１１７２時間攪拌し
、次いで氷／水１５０ｍｆ上に注ぐ。黄色沈殿を単離し
、乾燥し、脱色炭を用いてエタノールから再結晶し、目
的化合物０．６７ｇ（３３％）、融点１７３−１７５℃
が得られる。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ＤＭＳ−ｄ６
）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，２ＧＨｚ）、４
．４０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，ＣＩ（ｚ）、４．４２
（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２１＋、ＣＨｚ）、７．３−８．４
（ｍ、５＋１．ＡｒＨ）。

ｂ、２．３−ジヒドロキジー１０−ニトロベンゾ（ｆ）
キノキサリン ４Ｍ塩酸２〇−中に１，２−ジエトキサリルアミノー８
−ニトロ−ナフタレン（０，４０ｇ、１ミリモル）を有
する懸濁液を、攪拌しながら２ｆ八時間還流する。混合
物を冷却し、生成物を濾去し、水洗し、乾燥し、目的化
合物０．２３ｇ（８８％）、融点３００℃が得られる、
　ＩＲ（ＫＢｒ）：１７００（Ｃ＝Ｏ）、１６３５ｃｍ
　−’、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：　７．４５
−８．４０（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）、ｃａ、１０．５−１
３．０（巾広いｓ、１８，０ｆ（）、１２．５（巾広い
ｓ＋ＬＨ＋ＯＨ）。

例１１ ２．３−ジ覧ｙロキシー６，１０−ジニトロベンゾ（ｆ
）キノキサリン 微粉末化された硝酸カリウム（’８１ｇ、０．８ミリモ
ル）を、数分の間に濃硫酸３−中に２，３−ジヒドロキ
シ−１０−ニトロベンゾ（ｆ）キノキサリン（０，２１
ｇ、０．８ミリモル）を有する攪拌された溶液に加える
。室温で一晩攪拌後、溶液を氷／水５〇−中に注ぐ。黄
色沈殿を単離し、水洗し、乾燥し、９６％エタノールか
ら再結晶し、ジニトロ化合物０．１２ｇ（５０％）、融
点〉３００℃を生じる。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７００ｃｍ
−’（Ｃ＝Ｏ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　）ニア
、７２（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、１８．Ｈ−８）、８．１０
（ｄｄ。

Ｊ７−ａ　＝　８Ｈｚ、Ｊ７−Ｑ−ＩＨｚ、１ｔＬ　Ｈ
−７）、８．２３　（ｓ、ＬＨ，Ｈ−５）　。

８．５５（ｄｄ、Ｊｑ−ａ＝８Ｈｚ、Ｊｑ−１＝ＩＨｚ
、ＩＨ，Ｈ−９）＋１２．９（巾広いｓ、ＩＨ，ＯＲ，
たった１つの変化可能なプロトンが観察される） 例１２ １．２−エトキサグルアミノ−１−ニトロ−＋７７ｂ７
１−ニトロ−２−ナフチルアミン（１８，８ｇ、０．１
モル）及び乾燥トリエチルアミン（１４，Ｏｉｆ、０．
１モル）を乾燥テトラヒドロフラン１０〇−中に溶解す
る。乾燥テトラヒドロフラン５〇−中にエチルオキサリ
ルクロライド（１１，２ｍ、０．１モル）を存する溶液
を、攪拌しなからＯ′Ｃで滴加する。攪拌を室温で２時
間、次いで還流温度で１時間続ける。その時混合物は未
反応アミンとジアシル化された生成物から成る。それ故
更に等量の、乾燥テトラヒビ０フ９フ２５ ９０．１モル）及び乾燥トリエチルアミン（１４．０　
ｄ、０．１モル）を０℃で滴加し、混合物を３時間還流
する。氷上で冷却後、トリエチルアミンヒドロクロライ
ドを濾過して除去し、濾液を蒸発乾固する。エーテル１
００−と共に粉砕して結晶化された残留物は粗ジアシル
化生成物３１．６ｇを生じる。しかしエタノール約４０
０−からの結晶化は、純粋なモノアシル化生成物２１．
６ｇ（７５％）、融点１３９．３−−１３９．６℃を生
じる。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）：１．４２（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ，　Ｃ８）＋４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ
，２Ｈ，Ｃｌ１ｔ）、７．２−８．４（ｍ，６Ｈ，Ａｒ
Ｈ）、１０．４７（巾広いｓ，１Ｂ，ＮＨ）。

互．２−エトキサリルアミノー１，８−ジニトロナフタ
にノ ２−エトキサゾルアミノ−１−ニトロナフタレン（１１
．５ｇ，０．０４モル）を硫酸封１．８４）８０−中に
一部づつ滴下し、水浴上で激しく攪拌しながら溶解する
。硫酸（６　１．８４）２０−中の硝酸（１．６６　ｄ
，　０．０４モル、　ｄ　１．５２）を１時間Ｏ℃で滴
加し、次いで混合物をこの温度でもう１時間攪拌する。

混合物を氷／水６００ｒｎ１中に激しい攪拌下で慎重に
注ぐ。黄色固体を集め、水洗し、エタノール３００−と
共に煮沸する。熱い懸濁液を濾過し、溶解されていない
残留物をエタノール２００−で洗浄し、目的化合物７、
３５ｇ（５５％）、融点２３２．７−２３３．４℃　（
酢酸）を生じる。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１
．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨｓ）＋４、３４　
（ｑ，　Ｊ　＝　ＩＨｚ，　２Ｈ，　ＣＨｚ）　、　７
７−８．６　（ｍ，　５Ｈ，　Ａｒｔ（）　、　１１．
１２（ｓ，１１，ＮＨ）。

且．１０−アミノ−２．３−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）
キノキサリン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００−中に２−エトキ
サジルアミノ−１．８ージニトロナフタレン（３．３３
ｇ。

０、０１モル）を有する溶液を、大気圧で木炭上の５％
パラジウム７！ｇの存在下に水素添加する。触媒を濾去
し、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し、−
緒にされた濾液を蒸発乾固する。残留物をエタノール１
００−と共に粉砕し、固体を集め、１００℃で５時間乾
燥し、はぼ純粋なアミノ化合物１、８３ｇ　（８１％）
、融点〉３００℃を生じる。ＴＲ（ＫＢｒ）：１６８５
ｃｍ−’，　（Ｃ＝Ｏ）、’）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
６６）：６．９−８．３（ｍ．８Ｈ，ＡｒＨ　＋ＮＨ２
　”　ＯＨ）、１２．２　（巾広いｓ，１８，ＯＲ）。

例１３ １０−シアノ−２，３−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノ
キ丈丈１ １０−アミノ−２．３−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノ
キサリン（０．４６ｇ，２ミリモル）を濃硫酸２−中に
溶解し、水１０艷を０℃で滴加する。この温度で生じる
懸濁液を、亜硝酸ナトリウム（０．　１５ｇ，　２．　
１ミリモル）で水４−中でジアゾ化する。０℃で２０分
間攪拌後、水３〇−中にカリウムテトラシアノニソケラ
ート（１．３ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（３ｇ）を有
する溶液を１０分間滴満願、ｐＨを飽和の水性炭酸水素
ナトリウム５０−で約７に調整し、混合物を１００℃で
１時間攪拌し、室温で一晩放置する。暗色沈殿を単離し
、熱いエタノール（４回、５０−）で抽出する。

−緒にされた抽出物を約２０−に蒸発し、シアノ化金物
６０ｍｇ　（１３％）を濾過して単離する。

融点〉３００℃．　ＩＲ（ＫＢｒ）：２２１０（ＣＮ）
、　１７００（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−’。

例１４ ４Ｍ塩酸５　ｍｌ中に５．６−ジアミツー１，２，３．
４−テトラヒドロナフタレン（０．３２ｇ，２ミリモル
）を有する懸濁液をシュウ酸三水和物（０．３８ｇ，３
ミリモル）と共に５時間還流する。冷却後、沈殿を濾過
して単離し、水、エタノール及びエーテルで洗浄し、目
的化合物０．３１ｇ（７２％）、融点〉３００℃が得ら
れる。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９５ｃ＋ｎ−’（Ｃ＝Ｏ）、’Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：１．５−１、９（ｍ，４
Ｈ，２　ｘ　ＣＨｚ）、２．５−２．８（ｍ，４Ｈ，２
　ｘ　ＣＨｚ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＩＨ，Ａ
ｒＨ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１８，ＡｒＨ）。

１０、９４（巾広いｓ，ＬＨ，ＯＨ）、１１．７７（巾
広いｓ，ＩＨ，ＯＨ）。

例１５ ７、　８，　９．　１０−テトラヒドロ−２．３−ジヒ
ドロキシベンゾ（ｆ）キノキサリン（０．４３ｇ，２ミ
リモル）を、硝酸（ｄ　１．４８）５　ｍｌ中に塩／氷
浴上で一］Ｏ℃で激しく攪拌しながら一部づつ添加して
溶解する。この温度で２分間攪拌後、混合物を氷／水５
Ｑｍ１！上に注ぐ。

沈殿を濾去し、水、少量のエタノール及びエーテルで洗
浄し、モノニトロ化合物０．４ｈ（９２％）を生じる。

融点〉３００℃、　ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０ｃｍ−’
、　（Ｃ＝Ｏ）；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：１
．５−１．９（ｍ、４１１．２　ｘ　ＣＨ２）、２．５
−３．０（ｍ、４Ｈ，２ｘ　ＣＨｚ）、７．５０（ｓ、
ＩＨ，Ｈ−５）、１１．２（巾広いｓ、ｌｔｌ、ＯＨ）
。

例１６ Ｎ、Ｎ−ジメチルボルムアミド５０ｍＲ中に７．８，９
．１０−テトラヒドロ−２，３−ジヒドロキシ−６−ニ
トロベンゾＣｆ）キノキサリン（１，５ｇ、５．７　ミ
リモル）を有する懸濁液を、大気圧及び室温で木炭上５
％パラジウムの存在下で水素添加する。触媒を濾去し、
濾液を蒸発乾固する。残留物を水と共にふいさいし、固
体を集め、水、次いでエタノールで洗浄し、アミノ化合
物１．２ｇ　（９０％）を生じる；融点〉３００℃；’
　ｆｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：１．７−２．０
　（ｍ、　４Ｎ、　２ｘＣＩＩｚ）　、２．５−２．８
（ｍ、４Ｈ，２Ｘ　ＣＨ２）、４．９７（巾広いＳ、２
Ｈ，Ｎｌ２）、６．５３（３゜ＬＨ，−５）、ｉｏ、５
（巾広いｓ、ＩＨ，ＯＨ）、１１．４（巾広いＳ、ｔＯ
。

ＯＨ）。

例１７ ローアミノ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２，３
−ジヒドロキシベンゾ（ｆ）キノキサリン（０，５ｇ、
２．２　ミリモル）を、濃硫酸２−３ｍＥ中に溶解し、
水１ｏｍｌを０℃で滴加する。この温度で生じる懸濁液
を亜硝酸ナトリウム（０，１８ｇ、　２．６ミリモル）
で水４　ｍｌ中でジアゾ化する。０℃で３０分間攪拌し
た後、ジアゾ−懸濁液を固体炭酸水素すトリウムでｐｌ
（７に調整し、水２０ｍβ中にカリウムテトラシアノニ
ソケラート（１，３ｇ）を有する溶液を一度に加える。

攪拌を１時間Ｑ’Ｃで続け、次いで混合物を医気浴上で
１時間加熱する。氷上で冷却後、混合物をｐＨ５−６に
調整し、固体を単離し、水洗する。熱いエタノールでの
固体の抽出は、目的のシアノ化合物０．１４ｇ（２７％
）−４，１− を生じる；融点３００’ｃ　　ｒＲ（ＫＢｒ）：２２２
０（ＣＮ）。

１７００ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏ）；ｔｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　　＝１．６−１．９）ｍ、４Ｈ。

２ｘＣＨｚ）、２．６−２．９（ｍ、４ｔｌ、２　ｘ　
Ｃ１１ｚ）、７．１８（ｓ、ＩＨ，Ｈ−５）。

ｃａ　１１．４（巾広いｓ、２ｔｌ、２ｘＯＨ）。

例１８ ７．８，９．１０−テトラヒドロ−２，３−ジヒドロキ
シベンゾ（ｆ）キノキサリン（１，０ｇ、４．６　ミリ
モル）を硝酸（ｄ　１．４８）１０＋＋＋ｆｆ中に、水
浴中でｏ’ｃで攪拌しながら一部づつ添加して溶解する
。３時間ｏ℃で攪拌後、混合物を氷／水２００＋＋＋＃
上に注ぎ、もう４時間攪拌する。沈殿を濾去し、水、少
量のエタノール及びエーテルで洗浄し、乾燥して、純粋
なジニトロ化合物１．３４ｇ（９５％）が得られる。化
合物は徐々に約２７５℃以トで分解する；　’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）。

１．５−２．０（ｍ、４１１，２ｘ　ＣＨｚ）、２．４
−２．９（ｍ、４１１＋２　ｘ　ＣＨｚ）。

１１．５（１１広いｓ、２Ｈ，２ｘ　０ｆｔ）。

例１９ 見、７−ジアツーＬ２，３．４−テトラヒドロ−５，６
−ジニトロナフタレン 固体亜硝酸ナトリウム（０，１５ｇ、２．２ミリモル）
を濃硫酸１．６＋＋＋ｆｆｉに室温で攪拌しながら加え
る。温度を７０℃に約１０分間上げ、生じる溶液をＱ’
Ｃに水浴を用いて冷却する。熱い氷酢酸５ｒｎｌに７−
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，６−シニ
トロナフタレン（０，４７ｇ、２ミリモル）を有する溶
液を攪拌しながら滴加し、温度を４０°Ｃ以下に保つ。

次いで溶液を０°Ｃで３０分間攪拌し、飽和炭酸水素ナ
トリウム１００ｍ１中にカリウムテトラシアノニソケラ
ート（１，２ｇ）を有する溶液を激しく沸騰させながら
一部づつ加える。１時間室温で攪拌後、混合物を濾過し
、沈殿を水洗し、乾燥する。粗生成物をソックスし、装
置でリグロインを用いて抽出する（１００−１４０℃）
と、目的化合物０．１８ｇ（３７％）生じる：　ＩＲ（
ＫＢｒ）：２２４０ｃｍ−電（ＣＮ）。

エタノール中で７−ジアツーＬ２，３．４−テトラヒド
ロ−５，６−シニトローナフタレン（０，１８ｇ、　０
．７３　ミリモル）を有する溶液を、室温及び大気圧で
木炭上の５％パラジウム１００ｍｇの存在下で水素添加
する。

触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固する。固体残留物をＩＭ
塩酸ｌ　Ｑ　ｍｌ中に懸濁させ、シュウ酸二水和物（０
，１５ｇ、　１．２ミリモル）を加え、混合物を３時間
還流する。冷却後、固体を集め、水、エタノール及びエ
ーテルで洗浄し、アミド８０ｍｇ　（４２％）を生じる
；融点〉３００℃、　ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６０，３２
２０，１６９０．１６５０゜１６２０ｃｍ−’；ＭＳ：
ｍ／ｅ（比較的強い）２５９（Ｍ’　、８２）、２４２
（４４）　、　２３１　（２６）　、　２４１　（１０
０）　。

例２０ ２．３−ジヒドロキシ−６−スルファモイル−ベンゾ（
ｆ）キノキサリン ２Ｎ　ＨＣｌ２Ｍ中に１．２−ジアミノ−４−スルファ
モイル−ナフタレン１．０ｇ（３，４ミリモル）及びシ
ュウ酸二水和物１．０ｇ（７，９ミリモル）を有する混
合物を２時間還流する。室温に冷却後、沈殿を濾去し、
水洗する。粗生成物をジメチルホルムアミド／ミグから
再結晶し、目的化合物０．６ｇ　（５０％）、融点＞３
００℃を生じる。ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２
２（２Ｈ，ｓ）。

８．７（２Ｈ，ｓ）、７．７−（４Ｈ，ｍ）。

例２１ 土、１−アミノ−５−シアノ−２−ニトロナックレンジ
メチルホルムアミド５〇−中に１−アミノ−５−ブロモ
−２−ニトロナフタレン１．６ｇ（５，９ミリモル）を
有する溶液にシアン化銅１．１ｇ（１１，８ミリモル）
を加える。反応混合物を５時間還流し、次いで水８〇−
中にエチレンジアミン２．５艷を有する溶液に注ぐ。攪
拌を１５分間続け、次いで沈殿を濾去し、水及び沸騰酢
酸エチルで洗浄し、１−アミノ−５−シアノ−２−ニト
ロナフタレン１．０ｇ　（８０％）、融点２６０−２６
２℃が得られる。ＩＲ（ＫＢｒ）：２２００ｃｍ−’（
ニトリル留分）。

ｂ、１．２−ジアミノ−５−シアノ−ナフタレンエタノ
ール７５−及び酢酸エチル７５艷の混合物中に１−アミ
ノ−５−シアノ−２−ニトロナフタレン０．７ｇ（３，
３ミリモル）を有する溶液を、大気圧で触媒としてＲａ
−Ｎｉ約１ｇを用いて水素添加する。反応混合物を濾過
し、減圧で蒸発して、黄色結晶として１゜２−ジアミノ
−５−シアノナフタレンが得られる。

ＴＲ（ＫＢｒ）：２２２０ｃｍ　　（−’−トリル留分
）。

ｃ、２．３−ジヒドロキシ−７−シアノ−ベンゾ（ｆ）
キノキサリン ０．５Ｎ塩酸３５−中に１，２−ジアミノ−５−シアノ
ナフタレン０．６ｇ（３，３ミリモル）及びシュウ酸二
水和物１．４ｇを有する混合物を３時間還流する。２５
℃に冷却後、沈殿を濾去し、水洗する。粗生成物を再結
晶させ（ジメチルスルホキシド−メタノール）、２．３
−ジヒドロキシ−７−シアノ−ベンゾ（ｆ）キノキサリ
ン０．３５ｇ（４５％）、融点〉３００℃が得られる。

ＩＲ（ＫＢｒ）：２１９０ｃｍ−’　　にトリル留分）
。

例２２ 濃塩酸１０ｍ１及び水５０−の混合物中に４−クロロア
ニリン５．７５ｇ（４５，１ミリモル）を有する溶液を
氷冷し、次いで亜硝酸ナトリウム３．１７ｇ（４５，１
ミリモル）で水５Ｑｍｆ中でジアゾ化する。５−アミノ
−ナフタレン−１−スルホンアミド１０．０ｇ（４５，
０ミリモル）を４Ｎ硫酸２００−１酢酸３００　ｍｌ及
び水２００ｉの熱い混＝４６− 金物中に溶解する。溶液を約５０℃に冷却し、次いでジ
アゾニウム塩溶液を加える。攪拌を数分間続け、次いで
水６０〇−中に酢酸ナトリウム１８０ｇを有する溶液を
加える。ｐＨをＩＯＮ水酸化ナトリウムの添加によって
約５に調整する。沈殿した生成物を濾去し、水洗する。

粗生成物をエタノールから再結晶し、１−アナノー２−
（４−クロロフェニルアゾ）−ナフタレン−５−スルホ
ンアミド１１．９ｇ（７４％）、融点２５８℃が得られ
る。

ｂ、Ｌ２−ジアミノ−ナフタレン−５−スルホンアミ上 濃塩酸１００ｒｄ中に塩化第一錫三水和物１８．１ｇ（
８０ミリモル）を有する溶液に、１−アミノ−２−（４
−クロロフェニルアゾ）−ナフタレン−５−スルホンア
ミド１０、０ｇ　（２７，７ミリモル）を加える。混合
物を７０℃で３時間攪拌する。２５℃に冷却後、混合物
を氷−水２０〇−中に注ぐ。沈殿を濾去し、４Ｎ塩酸で
洗浄する。粗生成物を氷水と共に攪拌する。沈殿を濾去
し、氷水及びエタノールで洗浄し、塩酸塩として１．２
−ジアミノ−ナフタレン−５−スルホンアミド６．７ｇ
が得られる。

２Ｎ−塩酸２０Ｍ中に１．２−ジアミノ−ナフタレン−
５−スルホンアミドヒドロクロライド塩５．０ｇ（２１
，０ミリモル）及びシュウ酸二水和物６．０ｇを有する
混合物を２．５時間還流する。２５℃に冷却後、沈殿を
濾去し、水洗する。粗生成物を再結晶しくジメチルホル
ムアミドー水）　、２．３−ジヒドロキシ−７−スルフ
ァモイル−ベンゾ（ｆ）キノキサリン７．５ｇ　（６９
％）、融点４２０°Ｃが得られる。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：１２．３（２Ｈ，１１広いｓ）、８．９（ＩＨ
，ｄ）、８．５（１８，ｄ）。

８．２（ＩＨ，ｄ）、７．７（４１１，ｍ）。

例２３ ？７４Ｔｒｉ酸２５−中に２，３−ジヒドロキシ−７−
スルファモイル（ｆ）キノキサリン１．０ｇ（３，４ミ
リモル）を有する溶液に０℃で１００％硝酸０．１５ｍ
１を加える。攪拌を０℃で３０分間続け、次いで混合物
を氷／水１００ｍｊｉ中に注ぎ、沈殿が得られる。粗生
成物を再結晶しくジメチルホルムアミド−水）　、２．
３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−ツースルファモイル−
ベンゾ（ｆ）キノキサリン０．７ｇ　（６１％）、融点
３６０°Ｃが得られる。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）　：
１２．４（ＬＨ，巾広いｓ）　、　１２．３（ＬＨ，巾
広いｓ）、８．７（ＩＨ，ｄ）、８．５（ＬＨ，ｄ）、
８．１７（ＩＨ，ｓ）。

７．９（ＩＨ，ｔ）、７．４（２）１．　巾広いｓ）。

例２４ ６−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−７−スルファモイ
ル−ベンゾ（ｆ）キノキサリンジメチルホルムアミド７
５艷中に２．３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−ツースル
ファモイル−ベンゾ（ｆ）キノキサリン０．５ｇ（１，
４９ミリモル）を有する溶液を、大気圧で触媒としてＲ
ａ−Ｎｉ約１ｇを用いて水素添加する。濾過された反応
混合物にＩＮ塩酸５−を加え、次いで減圧で藩発する。

粗生成物を再結晶しくジメチルホルムアミド−水）、塩
酸塩として６−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−７−ス
ルファモイル−ベンゾ（ｆ）キノキサリン０．２ｇ　（
４０％）が得られる。ＭＳ：（ｍ／ｅ）３０６（Ｍ　”
　；７５％）　、　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．
８（２Ｈ，巾広いｓ）、８．７（ＩＨ。

ｄ）、８．２（ＩＨ，ｄ）、７．６（３Ｈ，ｍ）、６．
９３（１’Ｈ，ｓ）、６．１（２Ｈ，巾広いｓ）。

本発明の化合物から成る薬学的調製物又は組成物をヒト
又は動物に経口又は腸管外適用で投与することができる
。

有効化合物又はその薬学的に容認された塩の有効量を通
常のファクター、たとえば治療を必要とする哺乳類のコ
ンディションの特徴及びつらさ及び体重に従って決定す
ることができる。

通常の賦形剤は腸管外又は腸管投与に適するこの様な薬
学的に容認された有機又は無機キャリヤー物質である。

この物質は有効物質と有害な反応を行なわない。

この様なキャリヤーの例は水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシル化されたヒマ
シ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及び
ジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、
ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン
である。

＝５０− 薬学的調製物を滅菌し、所望の場合には助剤、たとえば
潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を
左右する塩、緩衝物質及び（又は）着色質等々と混合す
る。これらは有効化合物と有害な反応を行わない。

注射用溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化
されたヒマシ油中に溶解された有効化合物を有する水性
溶液が腸管外投与に特に適当である。

アンプルが好都合な単位投薬形である。

タルク及び（又は）キャリヤー又は結合剤等々を有する
錠剤、糖衣丸又はカプセルが経口投与に特に適する。そ
のキャリヤーは乳糖及び（又は）コーンスターチ及び（
又は）ジャガイモでんぷんが好ましい。

甘い賦形剤を使用するこうができる又は望まれる場合シ
ロップ、エリキシル等々を使用することができる。

一般に本発明の化合物を薬学的に容認されたキャリヤー
中に又はこれと−緒に有効成分０．０５−１００ｍｇ金
含有る単位投薬形に調合する。

本発明による化合物の投薬量は患者、たとえばヒトに薬
剤として投与する場合、１１−５００ｎｃ／日である。

通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は次
のものを含有する： 芯： 有効化合物（有利化合物又はその塩として）００ｍｇ コロイダルシリコーンジオキシド （商品名Ａｅｒｏｓ　ｉ　１　）　　　　１　、５ｍｇ
微結晶セルロース（商品名へｖｉｃｅｌ）　　　　７０
ｍｇ変形されたセルロースガム （商品名Ａｃ−Ｄｉ−３ｏｌ）　　７．５ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　１ｍｇ剤皮： ＨＰＭＣ約９ｍｇ ＊Ｈｙｓａｃｅｔｔ　９−４０Ｔ（商品名）　　　　　
　約０．９ｍｇ＊フィルム被覆用可塑剤として使用され
るアシル化されたモノグリセリド アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を形成する本発明
の遊離化合物を、この様なアルカリ金属又はアルカリ土
類金属塩は、ジヒドロキシキノキサリン化合物と水酸化
物として選択されたアルカリ金属又はアルカリ土類金属
の当量又は過剰量とを反応させ、しばしば及び適当に中
性溶剤の存在下に混合して通常形成される。この溶剤か
ら塩を沈殿又は他の通常の方法でたとえば蒸発によって
回収することができる。本発明の化合物の投与形態は、
しばしばその薬学的に容認される水溶性アルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩の形であるのが好ましく、経口、
直腸又は腸管外投与には薬学的に容認された液体又は固
形キャリヤー又は希釈剤と一緒に存在する薬学的組成物
の形である。

本発明の化合物は、通常の補助薬、キャリヤー又は希釈
剤と共に薬学的組成物及びその単位投薬形にすることが
でき、この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填された
カプセル又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、エリキシル、又はこれらを充填するカプセル、経口
投与用のすべての剤として、直腸投与用坐剤の形である
いは腸管外（皮下を含めて）投与のための滅菌注射用溶
液の形で使用することができる。この様な薬学的組成物
及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、付加
的な有効化合物又は成分と共に又は不在下に含有する。

そしてこの様な単位投薬形は、適用される予定の一日薬
用範囲内で有効成分のいくらかの適する有効なグルタマ
ート拮抗量を含有する。したがって１錠あたり有効成分
５０ｍｇ、更に多く１０〜２００ｍｇを含有する錠剤が
適する典型的な単位投薬形である。

最も有利な治療指数を示すと共に、その高い度合のグル
タラート拮抗活性及びその低い毒性のゆえに、本発明の
化合物をこの様なグルタラート拮抗剤治療、次の様な症
状の除去、軽減又は改善を必要とする患者、たとえば生
きている動物体に投与することができる。この症状はグ
ルタラート受容体状態に於ける変化に敏感である、たと
えばてんかん、精神病、痴呆、痙れん、又は筋硬直であ
る。しばしば好ましくは本発明による化合物をそのアル
カリ金属又はアルカリ土類金属塩の形で、通常同時に、
又は薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と共に、
殊に及び好ましくはその薬学的組成物の形で、経口、直
腸又は腸管外（皮下を含む）投与によろうがよるまいが
、有効な量で投与することができる。適する投薬量の範
囲は１１−５０Ｏｎａ／日、特ニ４０−２００ｍｇ／日
、特ニ５０−１００ｍｇ／日である。これは通常投与の
正確な形式、投与される形態、投与を指示するための徴
候、患者及び患者の体重、並びに主治医又は獣医の好み
及び経験に基づく。この様な治療方法は、この治療を必
要とする患者に於て興奮性神経伝達物質の退治性によっ
て生じるまたはこれに関連する症状の処置方として表わ
される。この治療方法は、当該患者に本発明のグルタラ
ート拮抗へテロ環状化合物の神経学的に有効な量を投与
する過程から成る。

結論として、前述の様に本発明は有利かつ予想されない
性質を有する新規の神経学的に有効なグルタラート拮抗
へテロ環状化合物及びその塩、並びにその新規薬学的組
成物及びこれを用いて治療する方法を提供し、すべてが
前述のもっと特異的に列挙された性質及び優位性を有す
ることが明白である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中−Ａ−は１及び２として表わされる２つの炭素原
   子と一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ より成る群から選ばれ、 Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は独立してＨ、ハロゲン原子
   、ＣＮ、ＮＨ＿２、ＮＯ＿２、ＳＯ＿３Ｈ、ＳＯ＿２Ｎ
   Ｈ２、又はＣＯＮＨ＿２を示す。） なるヘテロ環状化合物。 ２）２，３−ジヒドロキシ−６，７−ジニトロベンゾ（
   ｆ）キノキサリンである請求項１記載の化合物。 ３）２，３−ジヒドロキシ−６，１０−ジニトロベンゾ
   （ｆ）キノキサリンである請求項１記載の化合物。 ４）６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ−１０−ニトロ
   ベンゾ（ｆ）−キノキサリンである請求項１記載の化合
   物。 ５）２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロピリド（２，３
   −ｆ）キノキサリンである請求項１記載の化合物。 ６）有効物質として請求項１記載の化合物又はその薬学
   的に容認可能な塩及び薬学的に容認可能なキャリヤーか
   ら成る薬学的組成物。 ７）有効物質約１０−２００ｍｇを含有する経口単位投
   薬形の形である請求項６記載の組成物。 ８）興奮性神経伝達物質の過活性に関係する症状を、こ
   の治療を必要とする患者に於て治療するにあたり、当該
   患者に請求項１記載のヘテロ環状化合物の神経学的に有
   効な、グルタマート拮抗量を投与する過程からなること
   を特徴とする上記治療方法。 ９）ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中−Ａ−、１及び２は上述の意味を有する）なる化
   合物とオキザラート又はその反応性誘導体とを反応させ
   、請求項１記載の式（ I ）なる化合物となす、又は ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中−Ａ−、１及び２は上述の意味を有し、Ｒ＾４は
   低級アルキル基を示す。） なる化合物を鉱酸中で還流し、上記式（ I ）なる化合
   物となす、又は ｃ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中−Ａ−、は１及び２として表わされる２つの炭素
   原子と一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ より成る群から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３のう
   ちの少なくとも１つは水素原子、他は上述の意味を有す
   る。） なる化合物をニトロ化し、上式（ I ）なる化合物とな
   し、又は ｄ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中−Ａ−は１及び２として表わされる２つの炭素原
   子と一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ より成る群から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３のう
   ちの少なくとも１つはニトロ基、他は上述の意味を有す
   る。） なる化合物を還元して、上記式（ I ）なる化合物（式
   中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３のうち少なくとも１個はア
   ミノ基である。）となす、又は ｅ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中−Ａ−は１及び２として表わされる炭素原子と一
   緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ より成る群から選ばれ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３のう
   ちの少なくとも１個はＮ＾＋＿２、他は上述の意味を有
   する。） なる化合物とカリウムテトラシアノニッケラートとを反
   応させ、上記式（ I ）なる化合物（式中Ｒ、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２及びＲ＾３のうち少なくとも１個はＣＮを示す。 ）となすことを特徴とする請求項１記載の化合物を製造
   する方法。