JPS63264459A - 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬殊に持続性に優れたカルシララム拮抗剤
として有用な、下記一般式（１）で示される新規１，４
−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、並びにこれらの
製造法に関する。

（式中の記号は以下の意味を示す。

Ｒ１及びＲ２；同−又は異って、酸素原子によって中断
されていてもよいアルキル基、シクロアルキル置換低級
アルキル基、又は）・ロゲン置換低級アルキル基。

Ｒ３及びＲ４ｍ同−又は異って、低級アルキル基。

Ｒ５及びＲ６；同−又は異って、水素原子、ニトロ基、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、又は低
級アルキルスルフィニル基。

Ｒ７；水素原子又は低級アルキル基。

Ｒ８；低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ア
ラルキル基、アリール基、低級アシル基、低級アルキル
スルホニル基、アリールオキシ低級アルキル基、又はア
リールオキシ低級アルコキシ基。

但し、Ｒ７及びＲ８とは窒素原子と一体となりビロール
環、ピペリジン環９モルホリン環。

４位が低級アルキル基又はアラルキル基で置換されてい
てもよいピペラジン環、又番まアゼピン環を形伐してい
てもよい。

Ｙ；酸素原子又は硫黄原子。

Ａ；アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン
基。） （従来の技術） ニフェジピンやニカルジピンがカルシウム拮抗作用に基
づいて脳及び／又は冠血管拡張作用を示すことが確認さ
れて一１以来、１，４−ジヒドロピリジン骨格を有する
種々のカルシウム拮抗剤の開発が盛んである。

本発明の化合物は、これら公知の１．４−ジヒドロピリ
ジン系カルシウム拮抗剤と、４位フェニル基の置換基を
異にする点に化学構造上の特徴を有する新規化合物であ
り、かつカルシウム拮抗作用の持続性に優れている点に
薬理上の特徴を有する。

従来、特開昭６１−１２６６２号、特開昭６１−２３３
６６９号に、一般式 （置換基の種類は特開昭６１−１２６６２号を参照）等
で示される化合物が、カルシウム拮抗作用及びベータ遮
断作用を併有するものとして記載されている。これに対
し１本願の化合物はベータ遮断作用は無く、カルシウム
拮抗作用のみを有し、しかもこの作用が従来に無く持続
的である点を特徴とする。

また、特開昭６０−１３６５５８号に、一般式（置換基
の種類は特開昭６０−１３６５５８号を参照）で示され
る化合物が、カルシウム拮抗作用及びベータ遮断作用を
併有するものとして開示されている。これに対し本願化
合物は先述の薬効の差のみならず、構造も異なる新規の
化合物である。

（解決手段） 本発明者らは９種々の１，４−ジヒドロピリジン系の新
規化合物を創製し、持続性に優れたカルシウム拮抗作用
を発現する化合物をスクリーニングした結果９頭記一般
式（Ｉ）で示される化合物及びその塩が格別顕著な効果
を有することを知見して本発明を完成した。

すなわち９本発明は頭記一般式（Ｉ）で示される化合物
及びその塩とその製造法の提供を目的とする。

本発明化合物について詳述すると以下の通りである。

本明細書の一般式の定義において、特に断わらない限り
、「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分
岐状の炭素鎖を意味する。

従って、「低級アルキル基」としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、　ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ペンチル基、インペンチル基、ネオペン
チル基＋　ｔｅｒｔ−ペンチル基。

１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジ
メチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−
メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチル
ペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメ
チルブチル基、２，２−ジメチル基、１，３−ジメチル
ブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチ
ルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基
、１，１，２−）ジメチルプロピル基、　　１，２．２
−１−ジメチルプロピル基。

１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−
メチルプロピル基等が挙げられる。

また、［低級アル゛コキシ基」としては、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキ
シ基、インブトキシ基、　Ｂｅｅ−ブトキシ基、　ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）基
、イソペンチルオキシ基、　ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ
基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１
，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基
、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

「低級アルキルチオ基」としては、上記低級アルコキシ
基の酸素原子が、硫黄原子となったもので、具体的には
、メチルチオ基、エチルチオ基。

プロピルチオ基、インプロピルチオ基、ブチルチオ基、
　　５ｅｅ−ブチルチオ基、　　ｔｅｒｔ−ブチルチオ
基。

ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、２−メチルブチ
ルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基。

１−エチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基等が、また
、低級アルキルスルホニル基、及び低級アルキルスルフ
ィニル基としては、前記低級アルキル基によって置換さ
れたスルホニル基及びスルフィニル基を意味し。

具体的には、メチルスルホニル（又ハスルフィニル）基
、エチルスルホニル（又＆−ｔスルフィニル）基、プロ
ピルスルホニル（又ハスルフィニル）基。

ブチルスルホニル（又はスルフィニル）基、イソブチル
スルホニル（又はスルフィニル）Ｌペンチルスルホニル
（又はスルフィニル）基、ヘキシルスルホニル（又はス
ルフィニル）基等が挙げられる。

また、「シクロアルキル置換低級アルキル基」は、上記
「低級アルキル基」の任意の水素原子が「シクロアルキ
ル基」で置換された基を意味し。

［シクロアルキル基」としては具体的には、シクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基環炭素数３乃至６個の脂環式基が好適である。

従って、「シクロアルキル置換低級アルキル基」の具体
例としては、クロロヘキシル基で例示すれば、シクロヘ
キシルメチル基。

２−シクロヘキシルエチル基、３−シクロヘキシルプロ
ピル基、２−シクロへキシル−１−メチルエチル基、４
−シクロへキシルブチル基、５−シクロヘキシルペンチ
ル基、６−シクロ全キシルヘキシル基等が挙げられる。

さらに、「ハロゲン置換低級アルキル基」は。

上記［低級アルキル基」の任意の１乃至３個の水素原子
が「ハロゲン原子」で置換された基を意味し、この場合
の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子等が好適である。従って、「ハロゲン置換低級
アルキル基」の具体例としては、塩素原子で例示すれば
、クロロメチル基、トリクロロメチル基、２−クロロエ
チル基。

３−クロロプロピル基、２−クロロ−１−メチルエチル
基、４−クロロブチル基、５−クロロペンチル基、６−
クロロヘキシル基等が挙げられる。

また「ヒドロキシ低級アルキル基」は、上記「低級アル
キル基」の任意の水素原子が、［ヒドロキシ基」で置換
された基を意味し、具体的には。

ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基。

１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピ／Ｌ／
基＋２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−
メチルエチル基、１−ヒドロキシ−２−メチルエチル基
、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキンペンチル基
、６−ヒドロキシヘキシル基等が挙げられる。

「アリールオキシ低級アルキル基」や「アリールオキシ
低級アルコキシ基」は、上記「低級アルキル基ｊや「低
級アルコキシ基ｊの任意の水素原子が「アリールオキシ
基」で置換された基を意味し、「アリールオキシ基」と
しては具体的にはフェノキシ基、ナフチルオキシ基等で
あり、特にフェノキシ基が好適である。従って、「アリ
ールオキシ低級アルキル基」の具体例としては、フェノ
キシ基で例示すれば、フェノキンメチル基、フェノキシ
エチル基、フェノキシプロピル基、１−メチル−２−フ
ェノキシエチル基、フェノキシブチル基、１−メチル−
３−フェノキシプロピル基、フェノキシペンチル基、フ
ェノキシヘキシル基等が挙げられる。

また、「アリールオキシ低級アルコキシ基」の具体例と
しては、フェノキシ基で例示すれば、フェノキシメトキ
シ基、フェノキシエトキシ基、フェノキンプロポキシ基
、ｌ−メチル−２−フェノキシエトキン基、フェノキシ
ブトキシ基、１−メチル−３−フェノキシプロポキン基
、フェノキシペンチルオキン基、フェノキンヘキシルオ
キシ基等が挙げられる。

「酸素原子によって中断されていてもよいアルキル基１
は、［アルキル基ｊ及び「酸素原子によって中断された
アルキル基」の双方を含む。「アルキル基」は炭素数が
１乃至１０個の直鎖又は分岐状のものが好適である。従
って、「アルキル基」としては、具体的には前記「低級
アルキル基」の具体例に加えて、さらにヘプチル基、５
−メチルヘキシル基、オクチル基、６−メチルヘプチル
基。

ノニル基、７−メチルオクチル基、デシル基、８−メチ
ルノニル基等が挙げられる。

一方、「酸素原子で中断されたアルキル基」としては、
１乃至３個の酸素原子で炭素数が２乃至１０個のものが
好適であり、具体的には例えば。

メトキンメチル基、１−メトキ７エチル基、２−メトキ
シエチル基、エトキシメチル基、３−メトキシプロピル
基、２−メトキシプロピル基、２−ニトキシエチル基、
プロポキシメチル基、インプロポキシメチル基、４−メ
トキシブチル基、３−エトキシグロビル基、２−プロポ
キシエチル基。

ブトキシメチル基、５−メトキシペンチル基、４−エト
キシブチル基、２−（２−エトキクエトキシ）エチル基
［３，６−シオキサオクチル基コ、２−ブトキシエチル
基、ペンチルオキシメチル基。

６−メドキシヘキシル基、５−エトキシペンチル基、２
−ペンチルオキシエチル基、ヘキシルオキシメチル基、
７−メドキシヘプチル基、６−ニトキシヘキシル基、２
−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシコニチル基
［３，６，９−トリオキサウンデシル基］、２−ヘキシ
ルオキシエチル基。

ヘプチルオキシメチル基、８−メトキシオクチル基、７
−ニトキシヘプチル基、２−へブチルオキシエチル基、
オクチルオキシメチル基、９−メトキシノニル基等が挙
げられる。

「アリール基」としては、具体的にはフェニル基、ナフ
チル基等が挙げられるが特にフェニル基が好ましい。

［アラルキル基」としては、ベンジル基、）工ネチル基
、フェニルプロピル基等、前記「低級アルキル基」の任
意の水素原子が前記「アリール基Ｊで置換された基を意
味する。

Ａが示すアルキレン基としては、炭素数が１乃至１２個
のアルキレン基が好適であり、具体的には、メチレン基
、エチレン、メチルメチレン基メチレン基、２−メチル
トリメチレン基、３−メチルトリメチレン基、１−エチ
ルエチレン基トラメチレン基、２−メチルテトラメチレ
ン基。

３−メチルテトラメチレン基、４−メチルテトラメチレ
ン基、１，１−ジメチルトリメチレン基。

２．２−ジメチルトリメチレン基、３，３−ジメチルト
リメチレン基、１，３−ジメチルトリメチレン基。

２．３−ジメチルトリメチレン基、１，２−ジメチルト
リメチレン基、１−エチルトリメチレン基。

１．１．２−　）リメチルエチレン基、ジエチルメチレ
ン基、ヘキサメチレン基、１−メチルペンタメチレン基
、１，１−ジメチルテトラメチレン基、２，２−ジメチ
ルテトラメチレン基、３，３−ジメチルテトラメチレン
基、４，４−ジメチルテトラメチレン基、　　１，１．
３−１リメチルトリメチレン基、　　１，１．２−ドリ
メチルトリメチレン基、　　１，１，２．２−テトラメ
チルエチレン基ｇ　１，１−ジメチル−２−エチルエチ
レン基、　　１．１−ジエチルエチレン基、ヘプタメチ
レン基、１−メチルへキサメチレン基、１，１−ジメチ
ルペンタメチレン基、２，２−ジメチルペンタメチレン
基、３，３−ジメチルペンタメチレン基、４，４−ジメ
チルペンタメチレン基、５，５−ジメチルペンタメチレ
ン基、　　１，１．４−１−ジメチルテトラメチレン基
、１，１．２−）ジメチルテトラメチレン基、　　１，
１．３−１−ジメチルテトラメチレン基。

１．１，２．２−テトラメチルトリメチレン基、　　１
，１，３゜３−テトラメチルトリメチレン基、１．１−
ジメチル−２−エチルトリメチレン基、１．ｌ−ジメチ
ル−３−エチルトリメチレン基、オクタメチレン基。

１−メチルへブタメチレン基、１，１−ジメチルへキサ
メチレン基、ノナメチレン基、１−メチルオクタメチレ
ン基、１，１−ジメチルへブタメチレン基、デカメチレ
ン基、１−メチルノナメチレン基。

１．１−ジメチルオクタメチレン基、ウンデカメチレン
基、１−メチルデカメチレン基、１，１−ジメチルノナ
メチレン基、ドデカメチレン基、１．１−ジメチルデカ
メチレン基等が挙げられる。

また、Ａが示すアルケニレン基としては、炭素数が２乃
至１２個のものが好ましく、具体的には。

例、ｔ　ハヒニレン基、フロペニレン基（−ＣＨ２ＣＨ
＝ＣＨ−）　。

２−プロペニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−）、　１
−メチルビニレン基、２−メチルビニレン基、ブテニレ
ン基、２−ブテニレン基＋　　３　７”７ニレン基、１
−メチルプロペニレン基、１−メチル−２−プロペニレ
ン基、ヘンテニレン基、１−メチルブテニレン基、１−
メチル−２−フテニレン基、１−ｉｆルー３−７’ｆニ
レン基、　　１．１−ジメチル−２−グロペニレン基、
ヘキセニレン基、２−ヘキセニレン基、３−ヘキセニレ
ン基、４−ヘキセニレン基。

５−ヘキセニレン基、１−メチル−２−ペンテニレン基
、１−メチルー３−ペンテニレン基ｔ　　１，１−ジメ
チル−２−ブテニレン基、１，１−ジメチル−３−ブテ
ニレン基、ヘキセニレン基、２−へブチニレ７ｅｓ　　
３−へブテニレン基、４−へブテニレン基、５−へブテ
ニレン基、６−へブテニレン基、１，１−ジメチル−２
−ペンテニレン基、１，１−ジメチル−３−ペンテニレ
ン基、１，１−ジメチル−４−ペンテニレン基、２−オ
クテニレン基。

４−オクテニレン基、７−オクテニレン基、１，１−ジ
メチル−２−ヘキセニレン基、　　１．１−ジメチル−
３−ヘキセニレン基、　　１．１−ジメチル−５−ヘキ
セニレン！、２−ノネニレン基、４−ノネニレン基、５
−／ネニレン基、８−ノネニレン基。

１．１−ジメチル−２−へブテニレン基、１，１−ジメ
ｆｋ−３−ヘプテニレン基、１，１−ジメチル−４−へ
ブテニレン基＋　　１ｔ１−；メチル−６−へブテニレ
ン基、２−デセニレン基＋　　Ｓ、−デセニレン基、９
−ｆセニレン基、１．ｌ−ジメチル−２−オクテニレン
基、１．ｌ−ジメチル−４−オクテニレン基、　　１．
１−ジメチル−７−オクテニレン基、２−ウンデセニレ
ン基、５−ウンデセニレン基、６−ウンゾセニレン基、
１０−ウンデセニレン基。

１．１−ジメチル−２−ノネニレン基、１，１−ジメチ
ル−４−ノネニレン基、　　１．１−シメーｙ−ルー５
−ノネニレン基、１，１−ジメチル−８−ノネニレン基
、２−ドデセニレン基、６−ドデセニレン基。

１１−ドデセニレン基、１，１−ジメチル−２−デセニ
レン基、　　１，１−ジメチル’−５−ｆセニレン基。

１．１−ジメチル−９−デセニレン基等が挙げられる。

さらに、Ａが示すアルキニレン基としては、炭素数が２
乃至１２個のものが好ましく、具体的にｉｄ　例ｔ　ハ
エチニレン基、グロピニレン基（−ＣＨ２−ＣＥＣ−）
　。

２−プロビニレン基（−ＣＥＣ−ＣＨ２−）、　　ブチ
ニレン基。

２−ブチニレン基、３−プチニレン基、３−メチルプロ
ビニレン基、１−メチル−２−グロピニレン基、ヘンチ
ニレン基、２−ペンチニレン基、３−ペンチニレン基、
４−ペンチニレン基、　　３−メチルフチニレン基、４
−メチルプチニレン基４−メチル−２−プチニレン基、
１，１−ジメチルチルグロピニレン基、ヘキシニレン基
、２−ヘキシニレン基、３−ヘキシニレン基、４−ヘキ
シニレン基、５−へキシニレン基、１−メチルー２−ペ
ンチニレン基、１−メチル−３−ペンチニレン基、１−
メチルー４−ペンチニレン基、　　１．１−ジメチル−
２−ブチニレン基、１，１−ジメチル−３−フチニレン
基、ヘブチニレノ基、２−ヘプチニレン基、３−ヘグチ
ニレン基、４−へプチニレン基、５−ヘプチニレン基、
６−ヘグチニレン基。

１．１−ジメチル−２−ペンチニレン基、１，１−ジメ
チル−４−ペンチニレン基、２−オクチニレン基、４−
オクチニレン基、７−オクチニレン基。

１．１−ジメチル−２−ヘキシニレン基、１，１−ジメ
チル−３−ヘキシニレン基、　　１．１−ジメチル−５
−ヘキシニレン基、２−ノ二二レン基、４−ノニニレン
基、５−ノニニレン基、８−ノニニレン基、１，１−ジ
メチル−２−ヘプチニレン基、１，１−ジメチル−３−
ヘブチニレン基、１，１−ジメチル−４−ヘプチニレン
基、　　１．１−ジメチル−６−ヘプチニレン基、２−
デシニレン基、５−デシニレン基、９−デシニレン基、
１，１−ジメチル−２−オクチニレン基、１，１−ジメ
チル−４−オクチニレン基、１，１−ジメチル−７−オ
クチニレン基。

２−ウンデシニレン基、５−ウンデシニレン基。

６−ウンゾシニレン基、１０−ウンデシニレン基。

１．１−ジメチル−２−ノ二二しン基、１，１−ジメチ
ル−４−ノ二二しン基、　　１．１−シメｆルー５−ノ
ニニレン基、　　１．１−ジメチル−８−ノ二二しン基
、２−ドデシニレン基、６−ドデシニレン基。

１１−ドデシニレン基、　　１．１−ジメチル−２−デ
’ｉ＝ｖン基＋　　１．１−ジメチル−５−デシニレン
基。

１．１−ジメチル−９−デシニレン基等が挙げられる。

一般式（１）で示される化合物は塩を形成する。

本発明には、化合物（Ｉ）の塩も含まれ、そのような塩
としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸。

硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸やギ酸、酢酸、ンエウ酸、
クエン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の
各種の有機酸との酸付加塩が挙げられる。

また９本発明化合物は、ジヒドロピリジン環４位に不斉
炭素原子を有する場合、また４位フェニル基の置換基の
種類によっては更に不斉炭素原子を含む場合もありさら
に本発明化合物中には二重結合を有する化合物が含まれ
ている。このような化合物にあっては、光学異性体やジ
アステレオマー及び幾何異性体などの各種異性体が存在
する。

本発明はこれら光学及び立体異性体の分離されたもの及
びその混合物を包含する。

本発明化合物（Ｉ）は種々の方法によって合成すること
が可能である。以下にその代表的製法を詳述する。

第１製法 Ｓ （反応式中、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ’、　
Ｒ’、　Ｒ）、Ｒ’、Ｙ及びＡは前記の意味を有し　Ｒ
Ｑは低級アルキル基。

ヒドロキシ低級アルキル基、アラルキル基。

アリール基、低級アシル基、低級アルキルスルホニル基
、アリールオキシ低級アルキル基。

アリールオキシ低級アルコキシ基又は式−Ｂｘｉで示さ
れる基を、ｘＬはノ・ロゲン原子、有機スルホン酸残基
、又は低級アシルオキシ基を、Ｂはテトラメチレン基、
ペンタメチレン基。

ヘキサメキレン基、３−オキサペンタメチレン基（−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）又は式−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
　ＣＨ２ＣＨ，−ＲＩＯ で示される基を　ＸｌはＸｌが・・ロゲン原子のとき　
Ｘｌと同−又は相異るノ・ロゲン原子を。

ＲＩＯは水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を
、Ｒ１１は低級アルキル基を、それぞれ意味する） 絃にハロゲン原子としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩
素原子等が挙げられる。また、有機スルホン酸残基とし
てはメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキ
シ基などのアルカンスルホン酸残基やベンゼンスルホニ
ルオキシ基、　　）ルエン（％Ｋｐ−）ルエン）スルホ
ニルオキシ基などの芳香族スルホン酸残基等が挙げられ
る。低級アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロ
ピオニルオキシ基等が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は。

（り一般式（ｎ）で示されるアミンと、一般式（ＩＩＩ
）で示されるノ・ライド、酸無水物又はスルホネートと
を反応させるか。

（２）　　（１）で得られる第二アミ／に、一般式（Ｉ
Ｖ）で示されるノ・ライド、酸無水物又はスルホネート
とを反応させることによって製造される。

なお、化合物（ｍ）がＸＩ−Ｂ　　Ｘｌ　であるときは
ＸｌとＸｌとは共にノ・ロゲ／原子であり、殊に同一の
ノ・ロゲン原子が有利である。

上記（１１及び（２）の反応はいずれも同様の反応条件
下に実施可能であり、ｘＩがノ・ロゲン原子及び低級ア
シルオキシ基のとき、有機スルホン酸残基であるときに
分けて詳述する。

、原料化合物（ＩＩＩ）としてＸｌがノ・ロゲン原子又
は低級アシルオキシ基である化合物を用（・る反応は、
無溶媒下でも進行するが通常ベンゼン、トルエン、キシ
レン、シメチルホルアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル。

ジクロルメタン、ジクロルエタン、などの有機溶媒中に
実施するのが有利である。

原料化合物の使用量は、化合物（ｎ）と化合物（ＦＩＴ
）とをほぼ等モルある（・は化合物（ｒｌＤをやや過剰
量とする。

反応は室温乃至加温下ある（・は加熱還流して実施する
のが好適である。

この反応に際し、ピリジン、ピコリン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン。

ジメチルアミン等の二、三級塩基や炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を添加す
ることが９反応を円滑に進行させる上で有利な場合があ
る〇 また。副反応を抑制する上で化合物（ＴＩ）のアミノ基
に保護基を導入して反応させ１反応後保護基を脱離させ
る方法を採用することもできる。このような保護基とし
てはトルエンスルホニル基、アセチル基、フェナシルス
ルホニル基、ｉＪフルオロメタンスルホニル基。

ビスベンゼンスルホニル基等が挙げられる。

保護基の脱離は酸や塩基などを用（・る常法の加水分解
によって容易に達成できる。

原料化合物（［）として有機スルホン酸残基で置換され
た化合物を使用する反応は、化合物（ＩＩ）と、化合物
（ＩＩ）に対し等モル乃至過剰モルの化合物（ＩＩＩ）
とを１反応に不活性な有機溶媒２例えばエーテル、メタ
ノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン等
中。

冷却下あるいは室温下に行うのが有利である。

反応時間は移々の反応条件を考慮して適宜設定される。

非対称型アミンを製造するには、上記の反応によって得
られた第二アミンに９次いで化合物（Ｖ）を反応せしめ
る。

反応条件や方法は、前記と同様である。

第２製法 Ｓ （Ｉ） （反応式中、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ
６，Ｒ’、　Ｒ８，Ｙ、　Ａ及びＸｌは前記の意味を有
する） 本発明化合物（Ｉ）は、一般式（Ｖ）で示されるハライ
ド、酸無水物又はスルホネートと一般式（ＶＩ）で示さ
れるアミンと反応させることによっても製造することが
できる。

反応は第１製法のＮ−アルキル化とほぼ同様である。

第３製法 Ｓ （Ｉａ） （反応式中、　Ｒ’＊　Ｒ”＊　Ｒ”＋　Ｒ’、Ｒ”＋
　Ｒ’及びＹは前記の意味を有し、他の記号は以下の意
味を有する。

Ａ１；Ａ、又はＡより炭素数が１個少ないアルキレン基
、アルケニレン基若しくは アルキニレン基。

Ｘ３及びＸ４；一方がホルミル基、他方がアミノ基。

Ｄ；式−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−で示される基。

Ｅ；式−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ，−で示される基
） 一般式（Ｉａ）で示される化合物は、一般式（■）で示
されるアルデヒド又はアミンと、一般式（■）で示され
るアミン又はアルデヒドとを反応せしめ、得られたシッ
ク塩基（ＩＸ）を次いでニトロ基の還元しな℃・条件下
に還元する還元的縮合により製造することができる。

前段の反応は、無溶媒下でも進行するが９通常メタノー
ル、エタノールなどのアルコールやペンゼ／等の反応に
不活性な有機溶媒中、化合物（■）と化合物（■）とを
当モルあるいは一方を過剰モルとして、室温乃至加温下
、あるいは加熱還流下に行われる。反応条件によっては
、水酸化カリウムを添加したり、あるいはディーンース
ターク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ　）　）ラップを用（・
て生成する水を除去するのが好適な場合がある。

還元反応においては、前段の反応により生成するシック
塩基を単離せずに、シッフ塩基を含む反応液に還元剤を
添加して反応させることもできる。

また、ニトロ基を還元することなく２選択的にシッフ塩
基のイミノ基のみを還元して本発明化合物（Ｉａ）を製
造するためには、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム
、水素化ホウ素リチウムや水素化シアノホウ素ナトリウ
ムなどのホウ素化合物を用いるのが有利である。

還元反応は、メタノール、エタノ−ルナトノアルコール
、酢酸等の有機溶媒や水ある（・はこれらの混合溶媒中
１通常室温乃至加温下に行われる。

反応に際し１反応液の液性を中性な（・し塩基性に保持
するのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合があり
、必要に応じて、メチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、ジメチルアミン、水酸化カリウムや酢酸ナト
リウム等を添加して反応させる。

その他の製造法 以上、４位フェニル基に置換した置換アミノアルコキシ
基のアミン部分に注目した製造法のみを開示したが２本
発明化合物（Ｉ）中には種々の官能基を含んでいるばか
りでなく、ジヒドロピリジン骨格を有する化合物であり
１個々の官能基に着目した合成法、あるいは１．４−ジ
ヒドロピリジン骨格の合成法（Ｈａｎｔｚｓｃｈの合成
法）によっても製造しうる。

このようにして製造された本発明化合物は。

遊離のままあるいはその塩として単離され精製される。

単離、精製は、抽出、結晶化、再結晶。

各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して
行われる。

尚１本発明化合物には前記の如く、ラセミ体。

光学活性体、ジアステレオマー等の異性体が単独である
（・は混合物として存在する。ラセミ化合物は適当な原
料化合物を用いることにより。

あるいは一般的なラセミ分割法により［たとえば、一般
的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に
導き、光学分割する方法等］立体化学的に純粋な異性体
に導くことができる。

また、ジアステレオマーの混合物は常法２例えば分別結
晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。

（発明の効果） 本発明によって提供される化合物（１）及びその塩は、
持続性に優れたカルシウム拮抗作用を有する。

本発明化合物のこれらの薬理効果は以下に示す試験方法
によって確認されたものであるが静脈内投与による血圧
降下作用および冠面流量増加作用については０．０１〜
１■／ｋｇの範囲内で有効で。

かつ心仕事量、心筋酸素消費の低下カー認められ。

冠動脈内投与による冠血管拡張作用につ−・てヲ１１〜
３００μｇの範囲内で有効であった。また、（−ずれの
投与経路においても薬効の持続時間力を既知のジヒドロ
ピリジン化合物よりも長〜・こと力を確認された。

以下に本発明化合物中、主な化合物につ℃・て。

これらの効果を裏付ける試験方法及び試験結果を掲記す
る。

方　　法 ｌ、　カルシウム拮抗作用 本発明化合物のカルシウム拮抗作用は、　［’Ｈ］−二
トレンジビンパインディングアッセイによって検討した
。ラット脳膜標本における［３Ｈ］一ニトレンジピン結
合に対する被験化合物の抑制活性は、　Ｇｏｕｌｄらの
方法［Ｇｏｕｌｄ、　Ｒ，Ｊ、、　Ｍｕｒｐｈｙ、　Ｋ
、Ｈ，ＩＬ。

＆　５ｎｙｄｅｒ、　Ｓ、Ｈ，：　Ｐｒｏｅ、　Ｎａｔ
ｌ、　Ａｅａｄ、　Ｓｃ１．　ＵＳＡ、　７９．３６５
６−３６６０（１９ｐ２）］によって評価した。

特異的結合を５０％抑制するのに要する濃度であるＩＣ
５ｏ値をログーロジット分析法により算出し、抑制定数
（Ｋｉ値、単位はｎＭ）を得た。

結果を第１表に示す。

第１表 値は３例の平均値である。

（）内の数値は、９５％信頼限界を示す。

２、降圧活性 本発明化合物の動脈血圧［収縮期血圧（ＳＢＰ）。

平均血圧（ＭＢＰ）、拡張期血圧（ＤＢＰ）　］及び心
拍数（ＨＲ）に対する作用は、無麻酔正常血圧ラットで
検討した。実験を行う４〜６日前に、動脈血圧測定用ポ
リエチレンカテーテルをエーテル麻酔下に頚動脈より胸
部大動脈に外科的に挿入した。動脈血圧及び心拍数は無
拘束下に記録した。

被験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、
経口投与した。被験化合物（３ｏｒｎｇ／ｋｇ）及び対
照化合物であるニフェジピン（３ｍｇ／ｋｇ　）の経口
投与後における無麻酔正常血圧ラットのＨＲ，ＳＢＰ、
　ＭＢＰ、及びＤＢＰの変化をそれぞれ第２表及び第３
表に示す。

３、急性毒性 被験化合物の急性毒性はｐ　Ｂｒｏｗｎｌｅｅらの方法
［少量サンプルにおけるアップアンドダウン法。Ｊ、　
Ａｍ、　５ｔａｔ、　Ａｓ、、　４８．２６２−２７７
　（１９５３）］によって評価した。

ＩＣＲ−８ＬＣマウスに静脈内投与して求めたＬＤ、。

値を第４表に示す。

第４表 化合物　　　例数　　ＬＤ５０　（ＩＴ１ｇ／ｋｇ　ｔ
、’Ｖ、　）実施例１　　　１０　　　　２９．０ ベラパミル　　　１０１０．３ 従って９本発明化合物（Ｉ）及びその塩は。

カルシウム拮抗作用に基づく体血管及び冠血管拡張作用
を示し、狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患、高血圧
症、不整脈などの循環器疾患の予防及び治療剤として、
既存のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤よりも副作
用が少なく、かつ少な（・投与回数で適応しうるものと
して有用である。また９本発明化合物は循環器作用以外
にも脳血管重縮改善作用および中枢機能改善作用をも有
しており、脳血管重縮改善剤、中枢機能改善剤としても
有用である。

一般式（１）で示される化合物又はその塩の１種または
２種以上を有効成分として含有する製剤は１通常用いら
れる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて錠
剤、散剤。

細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤。

注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され。

経口的（舌下投与を含む）または非経口的に投与される
。

製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体状の非毒
性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たと
えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリー
ブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等、
その他常用のものが例示される。

本発明化合物の臨床的投与量は、適用される患者の症状
１体重９乍令や性別等を考慮して適宜決定されるが９通
常成人１人あたり経口で５０〜２００１１１ｇであり、
これを１〜２回に分けて投与する。

（実施例） 以下に実施例を掲記し１本発明を更に詳細に説明する。

実施例　１ ジメチル　４−［２−（４−アミノブトキシ）−５−二
トロフェニル］　−２，６−シメチルー１．４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート４．３３ｇ　
及Ｕ　１−ブロモ−３−７工ノキシプロパン１ｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０　ｍｌに溶解し。

１００℃で１．５時間加熱オる。反応液を氷水５００　
ｍｌに注加して析出した油状物を酢酸エチルで抽出して
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒な留去
する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロブトに付
し、クロロホルム：メタノール（９６’−４ｖ／ｖ　）
で溶出して得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、
ジメチル　４−［２−［４−（３−フェノキシプロピル
アミン）プトキシコー５−ニトロフェニルコ−２，６−
シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレートを１．２ｇ得た。この化合物は次の理化学
的性状を有する。

（１）融点　　１２８〜１３０°Ｃ （１１）元素分析値（ＣＣ５０Ｈ３７Ｎ３０・Ｈ，Ｏと
して）（ＣＸ１９　　　　Ｈ（−Ｎ（彌 計算値　　６１．５３　　６．７１　　７．１７実測値
　　６１．４２　　６，４５　　７．００実施例　２゜ ジメチル　、＋　−［２−（４−ブロモブトキシ）−５
−二トロフェニル］　　２１６−シメチルー１，４−シ
ヒドロビリジン−３，５−ジカルボキシレート３ｇ、お
よびジエチルアミン０．８８　ｇ　をアセトニトリル３
０　ｍｌに溶解し２５時間加熱還流する。減圧下。

溶媒を留去して得られた残留物を塩化メチレンに溶解し
、１０％水酸化す）　ＩＪウム水で洗浄し０次にＩＮ−
塩酸で洗浄する。有機層を減圧下溶媒を留去し、得られ
た粗結晶をメタノール−エタノールから再結晶し、ジメ
チル　４−［２−（４−ジエチルアミンブトキシ）−５
−二トロフェニルコ−２，６−シメチルー１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルポキシレート塩酸塩１．
３ｇを得た、この化合物は次の理化学的性状を有する。

ｆｉ）　　融点　２１６〜２１９°Ｃ （ｉｉ）　　元素分析値（Ｃ２，Ｈ３６Ｎ、０７Ｃ１−
０，３Ｈ，Ｏとして）Ｃ（＠Ｈ（４Ｎ（＠ｃｌ（ｔｅ 計算値　　５６．５０　６．９４　７．９１　６．６７
実測値　　５６．４９　６．８４　７．７１　６．４０
曲）核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ；　
１．２６　（６Ｈ，ｔ　） １．７〜２．０　　（４Ｈ，ｍ　） ２．２９　（６Ｈ，ｓ） ３．５２　（６Ｈ，ｓ） ４．０〜４．２　（２Ｈ，ｍ　、） ５．２１　（ＩＨ，ｓ） ７．１２　（ＩＨ，ｄ） ７．９〜８．１　　（２Ｈ，ｍ） ９．２１　　（ＩＨ，ｓ） 実施例　３〜１３ 同様にして以下の化合物を得た。

実施例　１４゜ ジメチル　４−［２−（４−アミノブトキシ）−５−ニ
トロフェニル］　−２，６−シメチルー１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート０．３１　ｇ
を塩化メチレン２　ｍｔに溶解し、水冷下に無水酢酸２
ｍｔを加えた後、室温で３０分間攪拌する。

反応液を減圧上濃縮し、残渣にエーテルを加えて固化さ
せ、クロロホルム−ｎ−ヘキサンかう再結晶し、ジメチ
ル　４−［２−［４−（アセチルアミノ）プトキシコー
５−ニトロフェニル］　−２，６−シメチルー１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート０．２
６ｇを得た。この化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）　　融点　２１２〜２１３℃ （１１）　　元素分析値（Ｃ２３Ｈ２＠　Ｎｓ　Ｏｇと
して）Ｃ（％）　　Ｈ（％ｌ　　Ｎ（％） 計算値　　５８．１０　　６，１５　　８．８４実測値
　　５７．６７　　６，０１　　８．７４実施例　１５
゜ ジメチル　４−［２−（４−アミノブトキン）−５−ニ
トロフェニルコー２，６−ジメテルー１．・１−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート０．４３ｇを
塩化メチレン４　ｍｌに溶解し、水冷下にトリエチルア
ミン０．１３８ｍ１及び塩化メタンスルホン酸０．０７
７ｍｔを加えた後、室温で３日間攪拌する。

反応液に酢酸エチル５０ｍｔ及び２規定塩Ｕ　２０　ｍ
ｌを加えて有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去する。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロ
ロホルム−メタノール（９：　１　ｖ／ｖ　）で溶出し
て得られた粗結晶をクロロホルム−ｎ−ヘキサンから再
結晶し、ジメチル　４−［２−［４−（メタンスルホニ
ルアミノ）ブトキシ］−５−二トロフェニルコ−２，６
−ジメテルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート０．３１ｇを得た。この化合物は次の理
化学的性状を有する。

（１）融点　２１３〜２１６℃ （１１）　　元素分析値（ＣｔｘＨ２９Ｎｓ　０９　Ｓ
・１／２Ｈ，Ｏとして）Ｃ（％）　　Ｈ（四　　Ｎ（殉 計算値　　５０．７６　　５．８１　　８．０７実測値
　　５０．０９　　５．４４　　７．８３参考例　１゜ υ 金属ナトリウム０．７ｇをメタノール４０ｍ１に溶解し
た。この溶液を４−フタルイミドブチルチオール７．１
６ｇをメタノール５４ｍｔに溶解した溶液を加え、室温
で１５分間攪拌した。次いで２−クロル−５−二トロペ
ンズアルデヒド４．６４　ｇ　ｔＪｌｌｌ、ｔ　６時間
加熱還流した。溶媒を留去後、残渣にメタノール１５ｍ
／、を加え析出物を涙取した。これを、水及びメタノー
ルで洗うことにより３．９４ｇの５−ニトロ−２−（４
−フタルイミドブチルチオ）ベンズアルデヒドを得た。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ　）δ：　１
．５〜２．０　（４Ｈ，ｍ　）３．１６　　　（２Ｈ，
ｔ　） ３．６４　　　（２Ｈ，ｔ　） ７．７０　　　（ＩＨ，ｄ　） ７．８６　　　（４Ｈ，ｂｓ） ８．３２　　　（ＬＨ，ｄ　） ８．７０　　　（ＩＨ，ｄ　） １０．１６　　（ＬＨ，ｓ　） 参考例　２゜ １）参考例１で得た５−ニトロ−２−（４−フタルイミ
ドブチルチオ）ベンズアルデヒド４ｇＫベンゼンＬＯＯ
ｍ４．アセト酢酸メチル１．２１ｇ、　　ピペリジン０
．０４ｍ１及び酢酸０．１２ｍ１を加え、ディーンスタ
ーク装置を用いて４時間加熱還流した。冷後、飽和炭酸
水素すｌ−ＩＪウム水溶液及び２規定塩酸でそれぞれ２
回洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を
留去して油状物を得た。これにエーテルを加えて固化さ
せ４．９ｇの固体を得た。このものは更に精製すること
なく次の工程に用いた。

２）上記で得た固体４．９ｇにイングロビルアルコール
４．９　ｍｌ　及び３−アミノクロトン酸メチルエステ
ル１．１７ｇを加え一夜加熱還流した。この反応液にエ
タノール１００ｍ１及び抱水ヒドラジン６．３８ｇを加
え１時間加熱還流した。冷後、不溶物を戸去し。

減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル８０ｍ４及
び水８０ｍｔを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、残渣にエ
ーテルを加えて結晶化することにより３．４ｇのジメチ
ル　４−［２−（４−アミノブチルチオ）−５−ニトロ
フェニル］　−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートをｉ４だ。このも
のは以下の理化学的性状を有する。

（１）融点　２６０℃（分解） （１１）　　核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：　１．４〜２．０　　（４Ｈ，ｍ　）２．２４　　
　（６Ｈ＊　ｓ　） ２．４〜２．６　　（２Ｈ，ｍ　） ２．６〜２．９　　（２Ｈ，ｍ　） ５．３０　　　（ＬＨ，ｂｓ　） ７．５０　　　（ＬＨ，ｄ　） ７．９０　　　（ＩＨ，ｄ　） ８．００　　　（ＩＨ，ｄ　） 実施例　１６゜ 参考例２で得たジメチル　４−［２−（４−アミノブチ
ルチオ）−５−二トロフェニル］　−２，６−シメチル
ー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート１．３５ｇ及び１−ブロモ−３−フェノキシプロパ
ン０．６４５ｇｔ−アセトニトリル３０ｍ１に溶解し、
３０分間加熱還流する。減圧下、溶媒を留去して得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホ
ルム：メタノール（９：　１　ｖ／ｖ　）で溶出して得
られた黄色油状物を塩酸−エタノールにより塩酸塩とし
、減圧下乾燥することによって０．３７ｇのジメチル　
４−［２−［４−（３−フェノキシプロピルアミン）プ
チルチオコー５−二トロフェニル］　−２，６−ジメテ
ルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート塩酸塩を得た。この化合物は次の理化学的性状を
有する。

（ｉ）　　無晶形粉末 （１１）　　元素分、所領（Ｃ，Ｈ３８Ｎ、０７８ＣＩ
として）Ｃ（％）　　Ｈ（％１　　　Ｎ（％） 計算値　　５８．１０　　６．１８　　６．７８実測値
　　５８，２４　　６．１３　　６．６２（ｉｌｉ）　
　核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：　１
．６〜２．０　　（６Ｈ，ｍ　）２．２４　　　（６Ｈ
，ｓ　） ２．５〜３．３　　（６Ｈ，ｍ　） ３．５０　　　（６Ｈ，ｓ　） ４．６０　　　　（２Ｈ，ｔ　） ５．３０　　　（ＩＨ，ｓ　） ７．９２　　　（ＩＨ，ｄ　） ７．９６　　　（ＬＨ，ｂｓ） ６．８〜７．６　　（６Ｈ，ｍ　） ９．１２　　　（ＩＨ，ｂｓ） 実施例　１７゜ ジメチル４−［２−（４−アミノブチルチオ）−５−二
トロフェニル］−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジヵルボキシレート０．４５　ｇ’
　、ヨウ化エチル０．１６ｇ及びトリエチルアミン０．
１０ｇをアセトニトリル１０ｍ乙に溶解し、３０分間加
熱還流する。減圧下、溶媒を留去して４’−’ｒられた
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し。

アンモニア飽和クロロホルム：イソプロピルアルコール
（９：　１　ｖ／ｖ　）で溶出して１（）られた黄色油
状物を塩酸−エタノールにより塩酸塩とし、減圧上乾燥
することによって０．１９ｇのジメチル　４−［２−（
４−ジエチルアミンブチルチオ）−５−ニトロフェニル
］　−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート塩酸塩を得た。この化合物
は次の理化学的性状を有する。

（１）無晶形粉末 （１１）　　元素分析値（Ｃ２５ＨヨＮ、０．３Ｃ１と
して）ＣＦＩ）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値　　５５．３９　　６．６９　　７．７５実測値
　　５５．７４　　６．４９　　７．６９（１１０核磁
気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．４２　
　　（６Ｈ，ｔ） １．６〜２．３　　（４Ｈ，ｍ） ２．４０　　　　　（６Ｈ，ｓ　　） ２．８〜３．４　　（８Ｈ，ｍ　　） ３．５６　　　　　（６Ｈ，ｓ　　） ５．４２　　　　（ＩＨ，ｂｓ） ７．２０　　　　　（ＬＨ，ｄ　　） ７．９０　　　　　（ＬＨ，ｄ　　） ８．２０　　　　　（ＬＨ，ｄ　　） １　　　　−０−　　　　−（ＣＨ，）４−　　　−Ｈ
−（ＣＨ２）ｓＯＰｈ２　　　　　　〃〃−Ｈ−Ｃ２式 ％式％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ＾１及びＲ＾２；同一又は異って、酸素原子によって
   中断されていてもよいアルキル基、シクロ アルキル置換低級アルキル基、又はハロゲ ン置換低級アルキル基、 Ｒ＾３及びＲ＾４；同一又は異って、低級アルキル基、
   Ｒ＾５及びＲ＾６；同一又は異って、水素原子、ニトロ
   基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低 級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低 級アルキルスルホニル基、又は低級アルキ ルスルフィニル基、 Ｒ＾７；水素原子又は低級アルキル基、 Ｒ＾８；低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
   アラルキル基、アリール基、低級ア シル基、低級アルキルスルホニル基、アリ ールオキシ低級アルキル基、又はアリール オキシ低級アルコキシ基。 但し、Ｒ＾７及びＲ＾８とは窒素原子と一体となりピロ
   ール環、ピペリジン環、モルホリン環、４位が低級アル
   キル基又はアラルキル基で 置換されていてもよいピペラジン環又はア ゼピン環を形成していてもよい。 Ｙ；酸素原子又は硫黄原子、 Ａ；アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基
   。） で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその塩
   。