JPS63264482A - 新規な抗腫瘍性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な抗腫瘍性化合物に関する。

従来の技術 ＤＣ−５２は式 で表される抗生物質であり、各種細菌に抗菌活性を示す
ほか、リンホサイティック・リューケミアＰ３８８等に
抗腫瘍活性を示す（特開昭５７−１７０８９）。

一方、ＤＣ−５２の誘導体として、式 で表され、抗腫瘍活性を有するＤＸ−５２−１が知られ
ている（特開昭５９−２１００８６）。

発明が解決しようとする問題点 他の抗腫瘍抗生物質と同様、さらに優れた抗腫瘍活性を
有するＤＣ−５２誘導体は常に求められている。

問題点を解決するための手段 本発明の優れた抗腫瘍活性を有する化合物は次の式（１
） （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一もしくは異なって水素、　゛
低級アルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ
、ジ低級アルキルアミノ、環状アミノ、低級アルキルチ
オ又は非置換もしくは置換のアリールチオであり、Ｘ、
ＹはＸがヒドロキシでＹがシアノであるか、または両者
一体となって−Ｘ−Ｙ−として一〇−を表す）〔以下、
化合物（１）という。他の式番号の化合物についても同
様〕で表されるか、又はそのヒドロキノン型として表さ
れる。

式（１）のＲ１，Ｒ２の定義中、低級アルコキシは炭素
数１〜４のアルコキシ、例えば、メトキシ、エト本シ、
ｌ−プロポキシ、ｎ−プロポキン、ｎ−ブチロキン等、
低級アルキルアミノは炭素数１〜３のアルキルアミノ、
例えばメチルアミノ、プロピルアミン等、ジ低級アルキ
ルアミンは炭素数１〜３のジアルキルアミノ、例えば、
ジメチルアミノ、ジエチルアミ７等、環状アミノは３〜
６員環の環状アミノ、例えば、アジリジノ、アゼチジン
、ピロリジノ、ピペリジノ等、低級アルキルチオは炭素
数１〜４のアルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチル
チオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチ
ルチオ等、非置換もしくは置換のアリールチオはフェニ
ルチオ、ｐ−フルオロフェニルチオ、ｐ−メトキシフェ
ニルチオ等を包含する。

化合物（１）又はそのヒドロキノン体の薬理上許容され
る塩も化合物（Ｉ）又はそのヒドロキノン体と同様優れ
た抗腫瘍活性を有する。かかる塩は薬理上許容される酸
付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩及び薬理上許容される有機塩基付加塩を包含す
る。薬理上許容される酸付加塩は薬理上許容される無機
酸付加塩例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等、及び薬理上許容され
る有機酸付加塩例えば酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
ンユウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、メタンジスルホン酸塩、α、β−エタンジス
ルホン酸塩、ヘンゼンスルホン酸塩等を包含する。アル
カリ金属塩はナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土
類金属塩はカルシウム塩、マグネシウム塩等を包含する
。薬理上許容される有機塩基付加塩はエタノールアミン
、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン等の付加
塩を包含する。

次に化合物（Ｉ）及びそのヒドロキノン体の製造法につ
いて説明する。

化合物（Ｉ）及びそのヒドロキノン体は次の工程によっ
て製造することができる。なお工程中（１−１）、（１
−２）等は化合物（Ｉ）の定義に包含されることを示す
。

ＤＸ−５２−１（旧 （■−３） ｊ控しノ′　　　　　　　　　　　　　　　　　二と（
Ｉ−４）　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ−５）〔式
中、Ｒ１／及びＲ２／はそれぞれ水素を除＜１１’及び
Ｒ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは式（Ｉ）における
と同義である。又、化合物（Ｉ−４）は化合物（１−１
）　十（Ｉ、２）＋　Ｈ−３）、化合物（１）は化合物
（１−４）＋　（Ｉ−５）、化合物（工′）は化合物（
１）のヒドロキノン型化合物である〕 工程１ まず、ＤＸ−５２−１とデメチル化剤とを不活性溶媒中
で反応させ、ついで反応液を氷水中に注ぐことにより化
合物（ＩＩ）を製造する。デメチル化剤は三臭化ホウ素
、三塩化ホウ素、塩化アルミニウムーエタンチオール等
を包含し、通常ＤＸ−５２−１の３〜７当量使用する。

不活性溶媒は塩化メチレン、クロロポルム等のハロゲン
化アルカン、トルエン等の芳香族炭化水素等を包含する
。反応は通常−７８〜３０℃で行い、数時間〜２日間で
終了する。ついで反応液を氷水に注ぎ、水層のｐＨを６
８５〜７．５に調整した後、青酸ソーダを加え、水層を
分離濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付すことによ
り化合物（ｎ）を得る。

工程２ 化合物（旧を不活性溶媒中フレミー塩にトロソジスルホ
ン酸カリウム）で酸化することにより化合物（Ｉ−１）
を製造する。フレミー塩は通常化合物（ＩＩ）の２〜５
当量使用する。

不活性溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等の有機溶媒と水との混合溶媒が用いられる。

反応は通常室温で行い、１〜１０時間で終了する。精製
はカラムクロマトグラフィーやＨＰＬＧにより行う。

工程３ 本工程は実際には次の２段階反応で進行する。

すなわち化合物（Ｉ−１）と化合物（Ｉ）とを不活性溶
媒中で反応させ、反応液中に酸化剤を添加して酸化する
か、化合物（ｒ−１）と化合物（Ｉ［Ｉ）との反応を酸
化剤の存在下に行うことによって化合物（Ｉ”−２）を
得る。化合物（ＩＩ［＞は通常化合物（１−１）の１〜
６当量使用する。不活性溶媒としては水、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等
が、単独又は混合して用いられる。酸化剤はフレミー塩
、塩化第二鉄、四酢酸鉛、三トリフルオロ酢酸タリウム
、硝酸第二セリウムアンモニウム、酸素、酢酸第二銅等
を包含し、通常化合物（Ｉ−１）の１〜３当量使用する
。化合物（１−１）と化合物（Ｉ［Ｉ）との反応にひき
つづき酸化する場合、反応は通常−１０〜３０℃で３０
分〜３時間行い、続く酸化は通常同様の温度で３０分〜
４時間行う。また酸化条件下に化合物（１−１）と化合
物（Ｉ［Ｉ）とを反応させる場合は反応は通常−１０〜
５０℃で１時間〜１５日間行う。

反応の後処理は、反応液にｐＨ３〜４の緩衝液を加え、
減圧下に濃縮するか、またはクロロホルム、酢酸エチル
等の非水溶性溶媒で抽出し、飽和食塩水等で洗浄した後
、抽出液を濃縮してから精製する。精製はカラムクロマ
トグラフィー、ＴＬＣ，ＨＰＬＣ等によって行うことが
できる。

工程４ 化合物（ｒＶ）を用いて工程３と同様の操作を行って化
合物（Ｉ−３）を得る。精製も同様でよい。

工程５ 本工程はは次の２段階反応で進行する。

（１−４）　　　　　　　　　　　　（Ｉ−５’）（Ｉ
−５） まず化合物（Ｉ−４）を水又は親水性溶媒中銀塩の存在
下保持することにより化合物（Ｉ−５′）とする。

親水性溶媒はアセトニトリル、メタノール、エタノール
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を包含し、これら
は単独もしくは組み合わせて用いられる。銀塩は硝酸銀
、塩素酸銀、過塩素酸銀、フン化銀等を包含する。銀塩
の１吏用量は通常ＸがヒドロキシでＹがシアンである化
合物（１−４＞の１当量でよいが、反応時間の短縮、化
合物（Ｉ−５’）の収率向上のために３当堡ぐらいまで
過剰に用いてもよい。反応は通常０〜３０℃で行い、３
０分〜数時間で終了する。

反応後、反応液をｐ過後、濃縮し、カラムクロマトグラ
フィー、ＴＬＣＳＨＰＬＣ等によって精製を行う。

化合物（Ｉ−５’）は乾燥すると分子内脱水して化合物
（Ｉ−５）となる。

工程６ 化合物（Ｉ）を不活性溶媒中接触水素添加することによ
り化合物（Ｉ′）を得る。本反応に用いられる触媒は、
Ｐｄ　　Ｃ，Ｐ　ｔ　Ｏ２等を包含する。触媒は化合物
（１）の２０−４０％（Ｗ／Ｗ）使用する。不活性溶媒
としては水、メタノール、エタノール、アセトニトリル
、テトラヒドロフラン、酢酸等が単独もしくは混合して
用いられる。反応は通常０〜４０℃で行い、１５分〜３
時間で終了する。

工程７　（別法） 以上の工程の他に化合物（ＩＩ）のカルボキシルをエス
テル化した後工程２〜６と同様に操作して、最後に脱エ
ステル化して化合物（１）もしくは（１′〉を得てもよ
い。かかる方法の採用により反応の円滑化、収率の向上
、単離精製の容易化が図られる場合がある。すなわち、
まス化合物（ＩＩ）とジフェニルジアゾメタンとを不活
性溶媒中反応させて式（■′） で表される化合物を製造する。ジフェニルジアゾメタン
は通常化合物（ＩＩ）の１〜４当量使用する。不活性溶
媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン等が単独もしくは混合
して用いられ反応は通常室温で行い１〜数時間で終了す
る。

精製はクロマトグラフィーや再結晶により行う。

一方、化合物（Ｉ）又は（■′）のジフェニルメチルエ
ステルは通常の酸加水分解反応に付すことにより化合物
（１）または（■′）にそれぞれ変換することができる
。このような方法は例えばグリーン著、プロテクティブ
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス１７４
（１９８１）　　（ジョンウィリー・アンド・サンズイ
ンコーポレイテッド）に記載されている。

好ましくは化合物（Ｉ）又は（Ｉ′）のジフェニルメチ
ルエステルとトリフルオロ酢酸と１溶媒で又は不活性溶
媒中反応させることによりそれぞれ化合物（Ｉ）又は（
■′）を得る。不活性溶媒は塩化メチレン、トルエン等
を包含する。トリフルオロ酢酸は原料化合物の５〜１０
０当量使用するのが適当である。本反応を原料化合物の
１〜５０当里のアニソール、フェノール、ハイドロキノ
ン、エタンチオール等の存在下に行う場合には好ましく
ない副産物の生成を抑えることができる。反応は通常０
℃から室温で行い３０分〜８時間で終了する。

反応終了後、反応液を濃縮しカラムクロマトグラフィー
、ＨＰＬＣ等によって精製を行う。

あるいは反応液を濃縮後ｐＨ４の緩衝液を加え、クロロ
ホルム、酢酸エチル等の非水溶性溶媒で化合物（Ｉ）又
は（Ｉ′）を抽出し、抽出液を濃縮後カラムクロマトグ
ラフィー、ＨＰＬＣ等に付して精製を行う。

化合物（Ｉ）、そのヒドロキノン体及びそれらの薬理上
許容される塩はリンホサイティック・リューケミアＰ−
３８８等に対し強い抗腫瘍活性を有し、人を含む哺乳動
物の抗腫瘍剤として有用であると考えられる。かかる本
発明化合物中、式（Ｉ）でＲ１，Ｒ２が同一もしくは異
なった低級アルキルチオでＸがヒドロキシでＹがシアノ
であるか又は両者一体となって−ｘ−Ｙ−とじて一〇−
である化合物及びその薬理上許容される塩は抗腫瘍活性
が特に優れている。

次に化合物（１）の薬理活性を実験例で説明する。

実験例１　抗腫瘍活性 代表的化合物（１）のリンホサイティック・リューケミ
アＰ−３８８に対する抗腫瘍活性を第１表に示す。

第　　　１　　　表 実験方法は以下の通りである。体重約２２ｇのＣＤＦ雄
マウマウス１群５匹リンホサイティック・リューケミア
Ｐ−３８８腫瘍細胞ｌＸｌ０＠個を腹腔内移植した。移
植後２４時間後に、薬剤のリン酸緩衝生理食塩水溶液Ｑ
、２ｍｌを１回腹腔内に投与した。薬剤の延命効果をＴ
／Ｃで示した。

化合物（ｒ）又はその薬理上許容される塩は単独で又は
通常少なくとも１種の製剤上許容される補助剤と共に抗
腫瘍組成物として用いることができる。例えば化合物（
１）もしくはその塩を生理食塩水やグルコース、ラクト
ース、マンニトール等の水溶液に溶解して注射剤として
適当な医薬組成物とする。又は化合物（Ｉ）又はその塩
を常法に従って凍結乾燥し、これに塩化ナトリウムを加
えることによって粉末注射剤を作成する。本医薬組成物
は必要に応じ、製剤分野で周知の添加剤、例えば製剤上
許容される塩等を含有することができるｇ木組酸物の投
与量は患者の年令、症状等によって異なるが人を含む哺
乳動物に対し化合物（Ｉ）として０．００３〜１　ｍｇ
／ｋｇ／ｄａｙ投与する。投与は例えば１日１回（単回
投与又は連日投与）又は間欠的に１週間に１〜３回、２
．３週間に１回静脈注射により投与する。望まれる場合
は同様の投与量・投与方法で経口投与も可能である。経
口投与形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、アン
プル剤等を包含し、これらは製薬分野で周知の医薬補助
剤を含む。又、望まれる場合は同様の投与量・投与形態
で動脈内投与、腹腔的投与、胸腔内投与等も可能である
。

本抗腫瘍組成物は人を含む哺乳動物の白血病、胃癌、大
腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌等に効果があると期待される
。

実施例 代表的化合物（Ｉ）の構造及び化合物番号を第２表に示
す。

第　　　２　　　表 以下の実施例及び参考例で示される物理化学的データは
次の機器類によって測定された。

ＩＲ日本分光　ＩＲ−８１Ｏ ＮＭＲパリアン　ＥＭ−３９０（９０λ！Ｈｚ）日本電
子　Ｆ　Ｘ　−１００（１００！、ＩＨｚ）ブルーカー
　ＡＭ　４００　　（４００ＭＨｚ）ＭＳ　　日立Ｂ−
８０ 実施例１．化合物１の合成 参考例１で得られた化合物ａ４ｇを水４　Ｑｍｌに溶解
しＩＮ酢酸ナトリウム溶液１２ｍ１を加える。フレミー
塩１２．９　ｇの水４００ｍｌ溶液を室温で滴下する。

滴下後室温で４０分撹拌後塩酸を加えてｐ　Ｈ４，０に
調整する。濃縮後クロマト精製（ダイヤイオンＨＰ−２
０水：メタノール＝に〇〜３：１）して化合物１２．０
８ｇ（５３，２％）を得る。

”ＣＮＭＲ（０，０＞　　１８７．１、１８７．’０　
　、１７６．２　　、１４１゜８．１３８．９．１３７
，８．１３７．　ｌ　、　１１５．９．７０．２．６５
．８．６３．４．５７．３．５５．７．５４．８．４１
．０．４０．４．２８．５．２４．２’）Ｉ　　ＮＭＲ
（Ｃ口３００）　　　６．７８（ｄ　　、１Ｎ、Ｊ＝１
０．２１（ｚ）　　、６．７５＜ｄ、　ＩＩ（、Ｊ＝１
０．２ｆｌｚ）　、４．２７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２．９
Ｈｚ）　、３．８２（ｍ、　ＩＨ）　、３．７９（ｄｄ
　、　ｌｆｔ、Ｊ＝１１．４．２．３Ｈｚ）、３．６Ｈ
ｄｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝１１．４．３、７Ｈｚ）、３．５
２（ｄｄ　、ＩＨＳＪ＝６．４．２．６Ｈｚ）、３．５
Ｈｂｓ　、　ＩＨ）　、３．２２（ｄｄ　、　１）ＩＳ
、ｊ＝９．７．５、９Ｈｚ）、２．７８（ｍ、　ＩＨ）
　、２．７３（ｄｄｄ、１１１、Ｊ＝１７．３．２．９
．１．１Ｈｚ）、２．５９（ｄｔ　、ＩＨ）　　、２．
３３（Ｓ、　３Ｈ）　　、’２．１５（ｄｄｄ、　ＩＨ
，ｊ・１７，３．１０、９．２．６Ｈｚ）、２．０２（
ｄｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝１３．４．９、７Ｈ２＞ Ｓｌ！ＪＳ　　　３６０（Ｍ＋３）” 実施例２．化合物２の合成 実施例１で得られた化合物１３．０ｇをアセトニトリル
３　ＱｍｌとｐＨ４，００，２Ｍの酢酸護衛液３　Ｑｍ
ｌの混合溶媒に溶解する。メチルメルカプタンのナトリ
ウム塩の１５％水溶液４．５＋ｒ＋１を加えて室温で１
時間撹拌する。フレミー塩４．５ｇと水１４　Ｑｍｌを
加える。４０分撹拌後酢酸緩衝液２０ｍ１とメチルメル
カプタンのナトリウム塩水溶液３．Ｑｍｌを加える。５
０分撹拌後フレミー塩２．０ｇと水５０ｍ１を加える。

３０分撹拌後さらにフレミー塩２．３ｇを加える。３０
分撹拌後、減圧濃縮して過剰のメチルメルカプタンとア
セトニトリルを留去する。酢酸エチルで２回抽出し、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮して粗生成物３．５６ｇを得る。クロマト精製（ワコ
ーゲルＣ−２００４５０ｍｌクロロホルム：メタノール
＝１：０〜２０：１）して化合物２　３．２２ｇ（８５
，５％）を得る。

’ＨＮ！、ＩＲ（ＣＤＣＡｉ−ＣＤＪＯ）　　４．０５
（ｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ＝２．７１（ｚ）、３．９５（ｍ
、　１８）　、３．７９（ｄｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝１１．
７．２、８Ｈｚ＞、３．６５（ｄｄ　、　ＩＨＳＪ＝１
１．７．３．３ｔｌｚ）　、３．５３（ｂｓ　、　１）
１）　、３．５２（ｍ、　ＩＨ）、３、Ｑ５（ｄｄ　、
　ｌＨ，Ｊ＝９．６．５．８Ｈｚ）、２．９１（Ｍ　、
　１）ＩＳＪ＝１１，０Ｈｚ）　、２．８１（ｄｄｄ、
　１Ｍ、Ｊ＝１８．０．３．０．１．２Ｈｚ）、２．６
３（ｍ、　ＩＨ）、２．６３（ｓ、　３Ｈ）　、２．６
１（ｓ、　３）１）　、２．３６（ｓ。

３Ｈ）　、２．１２（ｄｄｄ、　ＩＨＳＪ＝１８．０．
１１．０．２．８）１ｚ）、１．９５（ｄｄ　、　ＩＨ
ＳＪ＝１３．６．９．７）１２）Ｓｔ！、Ｉｓ　：　４
５２（Ｍ＋３）”１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣβ３−ＣＤ、Ｏ
Ｄ）　１７８．９．１７８．８．１７７．３．１４５．
４．１４４．９．１４２．６．１４０．０．１１６．９
．６９．８．６４．６．６３．２．５８．１．５６．８
．５６．１．４２．５．４１．８．２８．７．２５．４
．１８．２．１８．１実施例３．　化合物３の合成 実施例２で得られた化合物２１．０ｇをアセトニ）　Ｉ
Ｊル３　Ｑｍｌに溶解し、硝酸銀５６０ｍｇを加えて室
温で撹拌する。１時間後硝酸銀をさらに３００ｍｇ加え
て４０分撹拌し水をｌＱａ＋１加える。セライトを用い
て不溶物を減圧濾過し、ｐ液を濃縮する。クロマト精製
（ダイヤイオンＨＰ−２０１０Ｑｍｌ　　水：メタノー
ル＝１：０〜１：１）して化合物３　７６９ｍｇ（８１
，８％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ、００）　　４．４８（ｄ　、　ＬＨ
，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．２２（ｍ、　ＬＨ）　、４．
１４（ｂｄ　、　ＩＨＳＪ＝８．０Ｈｚ）、４．１２（
ｂｓ　、ＩＨ）　、３．７９（ｄｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝１
１．５．２、３Ｈｚ）、３．５６（ｄｄ　、　ＬＨ，Ｊ
＝１１．５．３．９Ｈｚ）　、３．２７〜３．３Ｈｍ、
　２Ｈ）　、２．８３（ｄｄ　。

ＩＨＳＪ＝１７！、２．３Ｈｚ）、２．７８（Ｓ、　３
Ｈ）、２．６２（ｍ、　１）１）　、２．５７（ｓ、　
３）１）　、２．５５（ｓ、　３８）　、２．２８（ｄ
ｄ　Ｓ１Ｍ、　Ｊ＝１４．０．１０．５Ｈｚ）　、２．
１８（ｄｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１７．２．１１．２．２、
２Ｈｚ） ＳＩＭＳ　：　　４２５（Ｍ＋３）” ”ＣｈＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　１８０．７．１８０．２
．１４６．８．１４６．７．１４３．８．１４２．７．
９０．９．７２．７．６６．５．６４．９．５６．２．
５４．３．４３，１、什２．２８．５．２６．２．１８
．５ 実施例４．化合物１５の合成 実施例２で得られた化合物２５ＱＯｍｇをメタ／　−１
１／　２　Ｑｍｌに溶解する。５％Ｐｄ−Ｃ１５０ｍｇ
を加え、水素気流下室温で１時間撹拌する。セライトを
用いて触媒を減圧濾過し、ｐ液を溶媒留去して化合物１
５　４８６ｍｇ　（９６，７％）を得る。

’ｆｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣβ３）　　４．２１（ｍ１１Ｈ
）　、４．１０（ｄ、１■１、Ｊ’２．６）１ｚ）、３
．８２（ｄｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝１１．１．２．８Ｈｚ）
　、３．７０（ｄｄ　、　ＩＨＸＪ＝１１．１．３．５
Ｈｚ）、３．５６（ｓ、　ＬＨ）　、３．５１（ｍ、　
１Ｎ）　、３．２１（ｄｄ　。

ＩＬ　Ｊ＝９．３．５．８Ｈｚ）、２．９８〜３．０２
　（ｍ　。

２）１）　、２．６３（ｄｔ　、　１８ＳＪ＝１３．２
．６．６Ｈｚ）、２．３５〜２．４０（ｍ、　ＩＨ）　
、２．３５４（ｓ　、　６Ｈ）、２．３４７（ｓ　、３
１１＞　、２．０４（ｄｄ　、ＩＬ　Ｊ＝１３．２．９
、８Ｈｚ） Ｓ巳Ｉｓ　　：　　４５２（Ｍ＋１）””Ｃ’ｙＭＲ（
ＣＤＣＬ−ＣＤ、００）　　１７８．２．１４７．９．
．１４７．２．１２４．５．１２３．０．１２２．３．
１２２．０．１１７．６．７０、Ｌ　６４．８．６４．
４．５８．３．５７．７．５６．８．４２．５．４１，
６．２８．６．２６．７．１９．７．１９．６実施例５
．化合物１６の合成 実施例３で得られた化合物３２００ｍｇをメタノール３
ｍｌに溶解し、ｐ　Ｈ，４，０の酢酸緩衝液２ｍｌを加
える。１０％　Ｐａ−ｃ６０ｍｇを加え、水素気流下室
温で１時間１５分撹拌する。

減圧濾過で触媒を除き、ｐ液を濃縮後クロマト精製（ダ
イヤイオ：／ＨＰ　−２０２Ｑｍｌ　　水：メタノール
＝１：０〜１：１）して化合物１６１６０ｍｇ（７９，
６％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）　　４．５７（ｄ　、　１）
ＩＳＪ＝３．１Ｈｚ）、４．５３（ｄｄ　、　１）ＩＳ
Ｊ＝６．３．３．０Ｈｚ）、４．１５（ｂｓ　。

ＬＨ）　　、　４．１２（ｍ、　　ＬＨ）　　、　３．
７５（ｄｄ　　、　　ＬＨ。

Ｊ＝１０．９．３．０Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ　、　Ｉ
ＩＩ、　Ｊ＝１０．９．６、４）１ｚ）、３．３９（ｄ
ｄ　、　ＬＨ，Ｊ＝１０．５．５．１Ｈｚ）、３．３７
（ｂｄ　、　１Ｎ、　Ｊ＝１２．３Ｈｚ）　、３．０８
（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．４．２．５Ｈｚ）、２．８０
（ｓ、　３Ｈ）　　、２．６３（ｍ、　１ｌ−１）　　
、２．４６（ｄｄ　、　ＩＨＳＪ＝１４．０．１０．６
Ｈｚ）　　、２．４３（ｄｄ　、　１８．　Ｊ＝１５．
２．１２．０Ｈｚ）　　、２Ｊ３（ｓ、　３Ｈ）　　、
２．３２（ｓ、　３Ｎ）ＳＩＭＳ　　：　　４２５（！
、！＋１）”＋３ｃ　ＮＪ、ＩＲ（ＣＤ３００）　　１
７９．３．１４９．６．１４９．１．１２５．９．１２
５．４．１２４．９．１２４．４．９２．１．７３．１
．６７．３．６６．７．５６．７．５５．０．４２．８
．４０．６．２８．２．２７，０．２０．０．１９．８
実施例６．化合物５の合成 実施例２で得られた化合物２３００ｍｇをアセトニトリ
ル３ｍｌに溶解する。ジメチルアミン塩酸塩の１Ｍ溶液
３ｍｌと炭酸カリウムの１Ｍ溶液１．５ｍｌを加え室温
で撹拌する。４時間後ジメチルアミン塩酸塩ＩＭ溶液１
ｍｌと炭酸カリウム１Ｍ溶液Ｑ、５ｍｌを加え、更に４
時間撹拌する。

ｐ　Ｈ４，０の酢酸緩衝液５ｍｌを加えアセトニトリル
を留去後、酢酸エチルで３回抽出する。飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒留去して粗
生成物３３０　ｍｇを得る。これをクロ？１ｆｉ（ワコ
ーゲルＣ−２００クロロホルム：メタノール＝に〇〜５
０：１）して化合物５　１７４．５ｍｇ　（５８，６％
）を得る。

’ＨＮ１．１Ｒ（ＣＤ３ＤＯ）　　４．２５（ｍ、１１
（）　、３．８６（ｍ、１１１）、３．７９（ｄｄ　、
　０．４）１．　Ｊ＝１１．４．２．３Ｈｚ）、３、７
５（ｄｄ　、　０．６ＨＳＪ＝１１．７．２．６Ｈｚ）
、３、６１（ｄｄ　、　０．６８ＳＪ＝１１．６．３．
６Ｈｚ）、３、６０（ｄｄ　、　０．４Ｈ，Ｊ＝１１．
５．３．５Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ　、　ＩＨＳＪ・６
．２．２．３Ｈｚ）、３，５０（ｂｓ　、　ＬＨ）　、
３．１９（ｓ、　２．４８）　、３．１８（ｓ、　３．
６８）　、３．１７〜３．２Ｈｍ、　１）Ｉ）、２．６
５〜２．８０（ｍ、　２）１）　、２．５８（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、２．３２（ｓ、　３Ｈ）　、２．１６（ｓ、　１
．８８）　、２．１５（ｓ、　１．２８）　、２．０８
〜２．１４（ｍ、　ＬＨ）、２．０２（ｄｄ　、０．４
Ｈ，Ｊ＝１３．４．９．６Ｈｚ）、２、００（ｃｌｄ　
、０．６ＨＳＪ＝１３．３．９．６Ｈｚ）Ｓｌ）Ｉｓ　
　：　　４４９（Ｍ＋３）“実施例７．　化合物４の合
成 実施例１で得られた化合物１１．０ｇを水２０ｍ１とア
セトニトリル２　Ｑｍｌに溶解する。エタンチオール０
．４２ｍ１を加え、室温で撹拌する。４０分後フレミー
塩１．５ｇと水４０ｍ１を加え撹拌を続ける。１時間後
フレミー塩１ｇと水２０ｍ１を加える。１時間後フレミ
ー塩４００ｍｇを加え、さらに３０分撹拌する。

エタンチオールとアセトニトリルを留去し、酢酸エチル
で４回抽出する。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、溶媒留去して粗生成物１．１７　ｇを得る。

これをクロマト精製（ワコーゲルＣ−２００１８０ｍ１
　　クロロホルム；メタノール−１：０〜５０：１）し
て化合物４　１．１４ｇ（８５，３％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＲ３−ＣＤ３０Ｄ）　　　４．１２
（ｄ　　、　　ＩＨＳ　Ｊ・２．９Ｈｚ）、３．９４（
ｍ、　ＬＨ）　、３．７９（ｄｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝１１
．６．２．７Ｈｚ）、３．６１（ｄｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝
１１．６．３．　Ｈｚ）、３．５３（ｂｓ　、　ＩＨ）
　、３．５１（ｄｄ　、　１８．　Ｊ＝６Ｊ、２、４Ｈ
ｚ）、３．１６〜３．２３（ｍ、　４Ｈ）　、３．０８
（ｄｄ　。

１１４、Ｊ＝９．６．５．８Ｈｚ）、２．８９（ｎ＋、
　ＩＨ）、２．８２（ｍ、　ＩＩ（）　、２．６１（ｄ
ｔ　、ＩＨ，Ｊ＝１３．３．６、３Ｈｚ＞、２．３５（
ｓ、　３Ｈ）　、２．１３（ｄｄｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝１７．８．１０．９．２．９Ｈｚ）、１．９７（ｄ
ｄ　、　１８゜Ｊ＝１３．５．９．７Ｈｚ）、１．３０
２（ｔ　、　３ｆｔ、　Ｊ＝７．４ｔｌｚ）　　、１．
２９６（ｔ　、　３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）ＳＩＭＳ　：
　４８０（Ｍ＋３戸 ”ＣＮ１．１Ｒ（ＣＤＣｊ２．−ＣＤ、ＯＤ）　１γ９
．２．１７９．１　、１７７．５．１４５、４．１４５
．０．１４２．６．１４０．２．１１７、１　、６９．
９．６４．７．６３．５．５８．２．５７．０．５６．
３．４２．６．４１．８．２９．２３．２９、１５．２
８．６．２５．５．１５．３実施例８．化合物１７の合
成 実施例７で得られた化合物４５００ｍｇをメタノール２
０ｍ１に溶解し５％Ｐｄ−Ｃｌ５０ｍｇを加え、水素気
流下室温で１時間撹拌する。

触媒を濾過し、ｐ液を溶媒留去して粗生成物４６０ｍｇ
を得る。これをクロマト精製（ワコーゲルＣ−２００５
０ｍ１　　クロロホルム：メタノール＝１：０〜５０：
１）して化合物１７３９６ｍｇ（７８，８％）を得る。

’ＨＪＪＲ（ＣＤＣｊ！３）　　４．２３（ｍ、　ＬＨ
）　、４．０６（ｂｓ　、　ＬＨ）、３．８２（ｄｄ　
、ＩＨ，Ｊ＝１１、■、３．　ＩＨｚ）、３．７５（ｄ
ｄ　ＳＩＨ，Ｊ＝１１．１．４．０Ｈｚ）、３．５８（
ｂｓ　。

ＩＨ）　　、３．５４（ｍ、　ＩＩＩ）　　、３．２４
（ｄｄ　、　ＩＨ。

Ｊ＝９．３．５．７Ｈｚ）、３．０６（ｍ、　ＩＨ）　
　、３．０１（…、　１１１ン　　、　２．８２　　　
（ｑ　　　、　　２Ｈ，、Ｊ＝７．４Ｈｚ）　　、２、
８１（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６５（ｄｔ
　、　ＩＨ。

Ｊ＝１３．７．６．５Ｈｚ）、２．３９（ｓ、３Ｈ５，
２，３７（ｍ、　１８）　　、２．０４　　（ｄｄ　、
　Ｊ＝１３．７．９．３Ｈｚ＞、１．２１４（ｔ　、　
３ＨＳＪ＝７．４Ｈｚ）、１．２１０（ｔ　。

３ＨＳＪ＝７．４Ｈｚ） ＳＩＭＳ　：　４８０（Ｍ＋１）＝ ”ＣＮＭＩＩ（［：ＤＣ：β３）　　１７９．８．１４
Ｂ、７．１４７．９．１２４．１．１２２．８．１２０
．９．１２０．７．１１７、５．７０．３．６４．８．
６４．５．５８．５．５７．５．５６．７．４２．７．
４１．７．３１．０．３０．９．２８．８．２６．９．
１４．９．１４．８実施例９．化合物６の合成 実施例７で得られた化合物４５０ｍｇをアセトニトリル
１ｍｌと水１ｍｌに溶解する。ジメチルアミン塩酸塩の
ＩＭ溶液Ｑ、５ｍｌと炭酸カリウムの１Ｍ溶液０．２５
ｍ１を加え室温で撹拌する。

４時間３０分後さらにジメチルアミン塩酸塩１Ｍ溶液０
．１５ｍ１と炭酸カリウムの１Ｍ溶液７５薦を加え撹拌
を続ける。５時間後ジメチルアミン塩酸塩ＩＭ溶液Ｑ、
２ｍｌと炭酸カリウム１Ｍ溶液Ｑ、１ｍｌを加えさらに
２時間撹拌する。ｐＨ４，０の酢酸緩衝液を３ｍｌ加え
アセトニトリルを減圧下留去する。酢酸エチルで抽出し
、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒
留去する。得られた粗生成物をクロマト精製（ワコー’
ｆルｃ　−２００１０ｍｌ　　クロロホルム：メタノー
ル＝１：０〜５０：１）ｌ、て化合物６２４．３ｍｇ（
５０，４％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　　４．０３（ｄ、　０．４Ｌ
　Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４、００（ｄ、　０．６Ｈ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ）、３．９６　（ｍ、　０．４ｔｌ）、３．
９４（ｍ、　０．６８）　、３．８０（ｍ、　ＩＨ）　
、３．６９（ｍ、　ＬＨ＞　、３．５３（ｂｓ　、　２
Ｈ）　、３．１８（ｓ。

６Ｈ）　、３．１１（ｄｄ　、　ＩＨＳＪ＝９．４．５
．９Ｈｚ）、２．７８〜２．９４（ｍ、　２）１）　、
２．６０〜２．７１（ｍ、３Ｈ）　、２．３６（ｓ、　
３ｔｌ）　、２．０４〜２．１９（ｍ。

ＬＨ）　、１．９５（ｄｄ　、　ＩＨＳＪ＝１３．２．
９．８Ｈｚ）、１、２０　（ｔ、　１．２Ｈ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ）、１．１９（ｔＳｌ、８Ｈ５Ｊ＝７．４１１ｚ
） ＳＩＭＳ　：　　４６３（Ｍ＋３）”″実施例１０．化
合物７及び化合物８の合成ジメチルアミン塩酸塩４５７
ｍｇと炭酸カリウム２３２ｍｇと酢酸！４２２４ｍｇを
メタノール１３ｍ１に溶解する。その溶液へ実施例１で
得られた化合物１４００ｍｇのメタノール２６ｍ１溶液
を室温で滴下する。滴下後酸素雰囲気下に室温で４０分
撹拌する。ｐ　Ｈ４，０の酢酸緩衝液２３ｍ１を加え減
圧下にメタノールを留去する。クロマト精製（ダイヤイ
オンＨＰ　−２０７０ｍ１　　水：メタノール＝ｌ：０
〜１　：　１）して粗生成物３４４ｍｇを得る。

これをＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　１０　Ｃ＋
ｓ　　φ２０×２５０　１０％アセトニトリル−０，０
１Ｍ酢酸アンモニウム）で分取して化合物７１７０ｍｇ
（３８％）及び化合物８　１３１’ｍｇ（２９％）を得
る。

化合物７ ’ＨＮＭＲ（０２０）　　５．５５（Ｓ　、　０．７Ｈ
）　　、４．６０（ｄ−ＩＨ１Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．
１５（ｍ、　ＩＨ）　　、４．０３（ｂｓ　。

ＬＨ）　　、３．９６（ｍ、　ＩＨ）　　、３．８０（
ｄｄ　　、Ｉｌｌ、Ｊ＝１２．１．２．４Ｈｚ）、３．
６５（ｄｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝１２．１．３、６Ｈｚ）、
３．２０〜３．２８（ｍ、　ＩＨ）　　、３．１７（ｓ
。

６Ｈ）　　、３．０６（ｂｄ　Ｓ１１．　Ｊ＝９．３ｔ
（ｚ）、２．８０（ｍＳ１８）　　、２．６４〜２．７
０（ｍ、　ＩＨ）　　、２．６４（ｓ、　３１（）　　
、２．２８（ｍ、　ＩＨ）　　、２．２０（ｍ、　ＩＨ
）ＳＩＭＳ　：　４０３（Ｍ＋３）” １３ＣＮＭＲ（０２０）　　１８４．３．１８３．７．
１５３．７．１４３．８１３６、６．１１７．４．１０
１．１．７０．８．６５．６６２．７．５７．７．５６
．６．５５，７．４３．３．４３，３４１．３．２９．
６．２５．２ 化合物８ ’ＨＮＭＲ（０２０）　　５．５１（Ｓ　、　０．７８
）　、４．＋５（ｄ、　１）１゜Ｊ＝２．７Ｈｚ）、４
．０８（ｍ、　１）１）　、３．９６（ｂｓ、１ｆｔ）
　、３．８９（ｍ、　ＬＨ）　、３．８５（ｄｄ　、Ｉ
Ｈ。

Ｊ＝１１．８．２．４１（ｚ）、３．６７（ｄｄ　、Ｉ
Ｎ。

Ｊ＝１１．８．３．４）１ｚ）、３．１８〜３．２３（
ｍ、　ＩＨ）、３．１７（ｓ、　６）１）　、３．００
（ｂｄ　、　ＩＩＩ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．７９＜ｍ
、Ｅ）　　、２．６５（ｍ、　１ｌｌ）　　、２．５８
（ｓ、　３Ｈ）　　、２．２４（ｄｄ　、　１８ＳＪ４
４．１．１０、４Ｈｚ）　　、２．１７（ｄｄｄ、　１
ＨＳＪ＝１７．２．１Ｏ０８，２，３）１ｚ） Ｓ１１．ｌＳ　：　　４０３（Ｍ）” Ｉ″ＣＮＭＲ（０２０）　　１８４．４．１８４．２．
１５３．２．１４０．１１３９、５．１１７．６　、ｉ
ｏｔ、　５　、？０．８．６５．６６３．４．５８，１
．５６，７．５６．０．４３．２．４３．２４１．４．
２９．６．２５，１ 実施例１１．化合物９の合成 実施例１で得られた化合物１２００ｍｇをメタノール２
０ｍ１に溶解し、チオフェノール４６薦を加える。室温
で１時間撹拌後、水Ｉ　Ｑｍ！とフレミー塩３００ｍｇ
を加える。１時間５０分撹拌後、ｐ　Ｈ４，０の酢酸緩
衝液１５ｍｌを加え、減圧下メタノールを留去する。酢
酸エチルで３回抽出し飽和食塩水で洗浄無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、溶媒留去して粗生成物２２０ｍｇを得る。

これをクロマト精製（ワコーゲルＣ−２００４０ｍｌ　
　クロロホルム：メタノール＝１００：１）して化合物
９　１２１５ｍｇ　（４６，６％）を得る。

’ＨＮ！ＪＲ（ＣＤ３０Ｄ−Ｄ、０）　　７．５５〜７
．６０ｍ、５Ｈ）　、５．７９（ｓ、　０．９Ｈ）　　
、５．７５（ｓ、　０．ＬＨ）　　、４．３６（ｄ、　
１）ＩＳＪ＝２．８）１ｚ）、３．８８（ｍ、　１Ｎ）
　　、３．８６（ｄｄ　、　ＩＩ（、Ｊ＝１１．６．２
．２Ｈ２）、３．６８（ｄｄ　。

１８ＳＪ＝１１．６．３．４ｔｌｚ）、３．６７（ｍ、
　１Ｎ）　　、３．６３（ｂｓ　、　１）１）　　、３
．１１（ｄｄ　、ＬＨ，Ｊ＝９．７．５．６Ｈｚ）、２
．８２（ｂｄ　、　ＩＨＳＪ＝１０．１Ｈｚ）　　、２
．７４（ｄｄ　、　ＬＨ，Ｊ＝１７．９．２．３Ｈｚ）
２．６０（ｄｔ　、　ｌｆｆ５Ｊ＝１３．１．６．３ｔ
ｌｚ）、２．３６（Ｓ、　３）１）　、２．１６（ｄｄ
　、　１）１．　Ｊ＝１７．９．１１．０Ｈｚ）　　、
２．０９（ｄｄ　、　ＩＨＳＪ＝１３．５．１０、ＯＨ
ｚ）ＳＩＭＳ　：　　４６８（Ｍ＋３）” ＋３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ−０，０）　　１８４．１
．１８３．９．１８１．９．１７９．３．１５６．３．
１４５．０．１３９．８．１３６．８１３２．１．１３
１．８．１２８．２．１２６．６．１１８．８７１．０
．６５．９．６３．６．５９．０．５８．１．５７．３
．４４．９．４２．４．３０．３．２６．３実施例１２
．　　化合物１０の合成 参考例４で得られた化合物ｄ２５０ｍｇを塩化メチレン
ｌＱｍｌに溶解し、アニソール０．５ｍｌとトリフルオ
ロ酢酸１ｍｌを加え室温で２時間撹拌する。反応液を濃
縮しクロマト精製（ダイヤイオンＨＰ　−２０３０ｍ１
　　水：メタノール＝に〇〜３ニア）して化合物１０　
１１４ｍｇ（６４，５％）を得る。

’ＨＮ！ＪＲ（０２０）　　６．５７（ｂｓ　、０．３
１（）、６．３９（ｂＳ、０．７８）、４．４ＨＩｒＩ
、ＩＨ）、４．２８（ｂｓ　、　ＬＨ）、４．００（ｍ
。

ＩＨＬ３．８７（ｄｄ　、ＩＨ、Ｊ＝１２．０．２．３
Ｈｚ）、３．６８（ｄｄ　、１Ｎ　、　Ｊ＝１２．１．
３．９Ｈｚ）、３．４１（ｄｄ　、ＩＨ、Ｊ＝１０．５
．５．５Ｈｚ）、３．１８（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ）、２．８１〜２．９３　（ｍ　、　ＩＨ）、２．８
３（ｓ、３１（）、２．７５（ｍ　、１）１）、２．４
３　（ｄｄ、ＩＨＳＪ＝１４．５．１０．７Ｈｚ） ＳＩＭＳ　＋　４０１０４＋３）” 実施例１３．　　化合物１１の合成 参考例５で得られた化合物ｅ３００ｍｇを塩化・メチレ
ン１５ｍ１に溶解し、アニソール０．８ｍｌとトリフル
オロ酢酸１．２ｍｌを加え、室温で１時間４０分撹拌す
る。反応液を濃縮し、クロマト精製（ダイヤイオンＨＰ
−２０４０ｍｌ　　水：メタノール＝に〇〜１：１）し
て化合物１１１４７ｍｇ（７０，０％）を得る。

’ＨＮＭＲ（０２０）　　６．０２（Ｓ、０．６Ｈ）　
、５．９９（ｓ、　０．４８）、４、７３　（ｄ、ＩＨ
，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、４．３６（ｍ、　ＩＨ）、４．２
３（ｂｓ　、　１ｌｌ）　、３．９４（ｍ、　１ｔｌ）
　、３．８２（ｍ、　Ｅ）　、３．８０（ｓ、　３Ｈ）
　、３．６３（ｄｄ。

１Ｂ、　Ｊ＝１２．　Ｌ　３．８Ｈｚ）、３．３６（ｄ
ｄ　、　ＩＨ。

Ｊ＝１０．４．５．５Ｈｚ）、３．１４（ｂｄ　、　１
）！、　Ｊ＝ｌＯ，７ｔｌｚ）　、２．８６（ｍ、　１
）ｌ）　、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、１ｌ
ｌ）　、２．３８（ｄｄ　、ＬＨ，Ｊ＝１４．４．１０
．６１１ｚ）　、２．２４（ｍ、　１）Ｉ）Ｓｉ４．Ｉ
ｓ　：　３９（１（１，！＋３）”実施例１４．化合物
１２の合成 参考例６で得られた化合物ｆ２２０ｍｇを塩化メチレン
５ｍｌに溶解し、アニソールＱ、２ｍｌとトリフルオロ
酢酸３．５ｍｌ加えて室温で１時間撹拌する。反応液を
濃縮してクロマ１４製（ダイヤイオンＨＰ−２０２０ｍ
１　　水：メタノール＝に〇〜１：２）して化合物１２
　１４３ｍｇ（８８，８％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＤＪ）　　　４．４１（ｂｄ　、　ＩＨＳ
Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２８（ｂｓ　、　ＩＪＩ）　　
、４．０９（ｓ、　３Ｈ）　　、４．０２（ｍ。

ｌ１ｌ）　　、３．８６（ｄｄ　、　ＩＨＳＪ＝１２．
０．２．５Ｈｚ）、３．４０（ｄｄ　、　ＩＩＩ、　Ｊ
＝ｌＯ，５，５，５Ｈｚ）、３．１７（ｍ、ＬＨ）　　
、２．９８（ｍ、　２Ｈ）　　、２．９３（ｍ、　ＬＨ
）　　、２．８３（ｓ、　３Ｈ）　　、２．７５（ｎ＋
、　１Ｍ）　　、２．４２（ｄｄ　、　ＩＨＳＪ＝１４
．５、ｌＯ，５ｔｌｚ）　　、２．３Ｑ（ｄｄｄ。

１Ｎ、　Ｊ＝１７．５．１０．７．２．４Ｈ２）、１．
２１（ｔ。

３ｆｌ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ） ＳＩＭＳ　：　４５０（Ｍ＋３戸 Ｉ３Ｃ’ｉＭＲ（０２０）　　　１８４．６．１８０．
６　．１７９．５．１５９．１　．１４１．１．１３９
．７　．１２９．５．１１６．４．７１．０．６６．０
．６３．４．６２．２．５７．９．５６．０．５５．１
．４２．６．４１．１．２９．３．２８．４．２４．５
．１５．２実施例１５．　　化合物１３の合成 参考例６で得られた化合物ｇ３５８ｍｇを塩化メチレン
ｌＱｍｌに溶解しアニソールＱ、３ｍｌとトリフルオロ
酢酸１ｍｌを加え室温で１時間１０分撹拌する。反応液
を濃縮してクロマト精製（ダイヤイオンＨＰ−２０５０
ｍｌ　　水：メタノール＝１：Ｏ〜１：２）して化合物
１３２００ｍｇ（７７，０％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　４．５５（ｄ　、１）１
−　Ｊ＝２．７Ｈｚ）、４．　ｏ３（ｓ、　３Ｎ）　、
３．９６（ｍ、　ＩＨ）　、３．９Ｈｂｓ　。

１Ｎ）　、３．８３（ｄｄ　、　ＬＨ，Ｊ＝１１．６．
２．３ｔｌｚ）、３．６４（ｄｄ　、　ｌ）ｌ、　Ｊ＝
１１．６．４．１Ｈｚ）、３．４３（ｄｄ　、　ＩＨ，
Ｊ＝１０．０．５．７１（ｚ）、３．０７（ｑ。

２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ２＞、２．９７　（ｍ、ＩＨ）、２
．８４（ｄｄ　、　ＩＨ１Ｊ＝１７．５．２．１Ｈｚ）
、２．７Ｍｍ。

ＩＨ）　、２．６１（ｓ、　３８）　、２．２４（ｄｄ
　、　ＬＨ４Ｊ＝１３．８．１０．２Ｈｚ）　、２．２
０（ｄｄｄ、　ＩＨ１Ｊ＝１７．６．１０，９．２．５
）１ｚ）、１．２５（ｔ、　３Ｈ。

Ｊ＝７．４ｆｌｚ） ＳＩＭＳ　：　４５０（Ｍ＋３）” ＋３ｃ　ＮＭＲ（ＣＬＯＤ）　　１８４．１．１８０．
４．１７７、０．１５８．１．１４２．９．１３８．６
．１３０．９．１１７．２．７１．３．６６．３．６４
．１．６１．６．５８．７．５７，３．５６．６．４２
．２．４１，７．２９．２．２８．０．２５．９．１５
．６実施例１６．化合物１４の合成 実施例１で得られた化合物１３００＋ｎｇをｐＨ４，０
の酢酸緩衝液２Ｑｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ１００
ｍｇを加え、水素雰囲気下で３時間３０分撹拌する。触
媒を濾過して除き、ｐ液をａｗｉしてクロマト精製（ダ
イヤイオンＨＰ　−２０４Ｑｍｌ　　水ｏｎｌｙ）　し
て化合物１４　８９ｍｇ（２９，２％）を得る。

ＳＩＭＳ　３６０（λｉ＋１）” ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　　６．５３（ｓ、　２Ｈ
）　　、４．２７（ｄ、　ＩＨ）　　、４、１７（ｍ、
　ＬＨ）　　、３．５２（ｂｓ　、　ＬＨ）　　、３．
３〜３．９（ｍ　、　３Ｈ）　、３．１３（ｍ、　ＩＨ
）　　、２．４〜３．０（ｍ　、　４Ｈ）　　、２．３
５（ｓ、　３Ｈ）　、２．１２（ｍ、　ＩＨ） 実施例１７．化合物１８の合成 実施例７で得られた化合物４３００ｍｇをアセトニトリ
ル５ｍｌとメタノール３ｍｌに溶解し、硝酸銀２６７ｍ
ｇを加え室温で３時間撹拌する。

ＩＮ塩酸５ｍｌを加えセライトを用いて不溶物を減圧濾
過し、戸液を濃縮する。クロマト精製（ダイヤイオンＨ
Ｐ　　２０　４０ｍ１　　水二メタノール＝１：０〜３
ニア）Ｉ、て化合物１８２１８゜（７７，０％）を得る
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　’　４．４８　（６，１Ｎ
、　Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．２３（ｍ、　ＬＨ）、　４
．１３　（ｍ、　ＬＨ）、　４．１１　（ｂｓ、　１）
ｌ）。

３．８０　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１１．５．２．８ｆｌ
ｚ）、　３．５６（ｄｄ、　１８．　Ｊ＝１１．５．３
．９Ｈｚ）、　３．０５〜３．２１（ｍ、　４Ｈ）、　
２．８５　（ｄｄ、　ＩＩ（、Ｊ＝１７．２．２．３Ｈ
ｚ）２．７８　（ｓ、　３Ｈ）、　２．６１　（ｍ、　
ＩＨ）、　２．２８　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１４．０．１０．５Ｈｚ）、　２．１９　（
ｄｄｄ、　１Ｎ；Ｊ＝１７．１．１１．１．２．４Ｈｚ
）、　１．２５　（ｔ、　６Ｎ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ＞ ＳＩＭＳ　：　４５３　（Ｍ＋３）” 実施例１８．　　化合物１９の合成 実施例１で得られた化合物１５００ｍｇをアセトニトリ
ル５ｍｌと水ＩＱｍｌに溶解し、ｎ−プロパンチオール
０．１９ｍ１を加える。室温で１時間撹拌後、フレミー
塩７５０ｍｇを加える。３０分後さらにｎ−プロパンチ
オール０．１９ｍｌヲ加え撹拌を続ける。さらに３０分
後フレミー塩７５０ｍｇと水ｌ　Ｑｍｌ、アセトニトリ
ル５ｍｌを加え撹拌を続ける。１時間後フレミー塩を２
００ｍｇ、さらに３０分後フレミー塩を７５０ｍｇ加え
５０分撹拌した後、過剰のｎ−プロパンチオール、アセ
トニ）　ＩＪルを減圧下留去する。ｐ　Ｈ４，０の酢酸
緩衝液を加え酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧濃縮して
粗生成物７１０ｍｇを得る。

これをクロマト精製〈ワコーゲルＣ−２００６Ｑｍｌ　
　クロロホルム：メタノール＝ｌＯ〜５０：１）して化
合物１９　５０９ｍｇ（７１，９％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　’　４．１６　（ｄ、　１
）１．　Ｊ＝２．９Ｈｚ）、　３．７８（ｍ、　１Ｂ）
、　３．６８　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ４１．４．２．６Ｈ
ｚ）。

３．５１　（ｄｄ、　１Ｎ、　Ｊ＝１１．４．３．７Ｈ
ｚ）、　３．４３（ｍ、　１８）、　３．４０　（ｂｓ
、　ＩＨ）、　２．９１〜３．２０　（ｍ。

５Ｈ）、　２．６６〜２．７０　（ｍ、　２Ｈ）、　２
５０　（ｍ、　ＩＨ）。

２．２３　（ｓ、　３Ｈ）、　２．０５　（ｄｄｄ、　
１８．　Ｊ＝１８．０゜１１．４．２．９Ｈ２）、　１
．９１　（ｄｄ、　１Ｎ、　Ｊ＝１３．２゜９．５Ｈｚ
）、　１．５１　（ｍ、　４ｆｌ）、　０．９１２　（
ｔ、　３Ｈ。

Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　　０．９０７　（ｔ、　　３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ’）ＳＩＭＳ　：　　５０８　　（Ｍ＋
３）”実施例１９．化合物２０の合成 実施例１８で得られた化合物１９３００ｍｇをアセトニ
トリル５ｍｌとメタノール３ｍｌに溶解し、硝酸銀２５
２ｍｇを加え室温で２時間５０分撹拌する。硝酸銀８０
ｍｇをさらに加え、室温で５０分撹拌し、ＩＮ塩酸を加
える。セライトを用いて不溶物を減圧ｐ過で除去し、ｐ
液を濃縮する。クロマト精製（ダイヤイオンＨＰ−２０
４Ｑｍｌ　　水：メタノール＝１：０〜３ニア）して化
合物２０　２２８ｍｇ　（８０，２％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　’　４．４８　（ｄ、　Ｌ
Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．２３（ｎ＋、　ＬＨ）、　
４．１４　（ｍ、　ＩＨ）、　４．１１　（ｂｓ、　１
８）。

３．７９　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１１．５．２．８ｆｌ
ｚ）、　３．５５（ｄｄ、　ｌｔｌ、　Ｊ＝１１．５．
３．９）１ｚ）、　２．９９〜３．２０（ｍ、　４Ｈ）
、　２．８５　（ｄｄ、　１）！、　Ｊ＝１７．３．２
．３Ｈｚ）。

２．７８　（ｓ、　３）１）、　２．６２　（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、　２．２８　（ｄｄ。

ＬＨ，Ｊ＝１４．０．１０．５Ｈｚ）、　２．１８　（
ｄｄｄ、　ＬＨ。

Ｊ＝１７．２．１１．１．２．４Ｈｚ）、　１．６０　
（ｍ、　４Ｈ）。

１．９９７　　（ｔ、　　３ｆｔ、　　Ｊ＝７．４Ｈｚ
）、　　１．９９６　　（ｔ、　　３ｆｌ。

Ｊ＝７．４Ｈｚ） ＳＩＭＳ　　：　　４８１　　（Ｍ＋３）”″実施例２
０．化合物２１の合成 実施例１で得られた化合物１５００ｍｇをアセトニトリ
ル５ｍｌと水Ｉ　Ｑｍｌに溶解する。ｌ−プロパンチオ
ール０，２６を加え室温で１時間撹拌後、フレミー塩１
．０７　ｇを加える。１５分璋拌後ｌ−プロパンチオー
ル０．１３ｍ１を加え、４５分後にフレミー塩１．０７
　ｇと水ＩＱｍｌをさらに加える。１時間３０分撹拌抜
水３ｍｌとフレミー塩３００ｍｇをさらに加え、３０分
撹拌を続ける。過剰のｉ−プロパンチオールとアセトニ
トリルを減圧下留去し、ｐ　Ｈ４，０の酢酸緩衝液を加
え、酢酸エチルで２回抽出する。飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒留去して粗生成物
５８０ｍｇを得る。これをクロマト精製（ワコーゲルＣ
−２００６０ｍ１　　クロロホルム：メタノール＝に〇
〜５０：１）して化合物２１　５１８ｍｇ（７３，２％
）を得る。

’ＨＮ！ＪＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　４．２６　（ｄ、　
１Ｎ、　Ｊ−２，９）Ｉｚ）、４．旧−４，１１（ｍ、
　　２）１）、　　３．８９　　（ｍ、　　ＩＩＩ）、
　　３．７９　　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１１．５．　２．４Ｈｚ）、　　３．６２　
　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１１．５．　３．７ｔｌｚ）
、　　３．５３　　（ｍ、１８）、　　３．５１　　（
ｂｓ。

ＩＩＩ）、　　３．２２　（ｄｄ、　　１Ｎ、　　Ｊ＝
９．７．　５．７Ｈｚ＞。

２．７’７’２．８２　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．
６０　　（ｎ＋、　　ＩＨ）、　　２Ｊ３（ｓ、　　３
Ｈ）、　　２．１７　　（ｄｄｄ、　　Ｉｆｔ、　　Ｊ
＝１８．０．　１１．３゜２．８Ｈｚ）、　　２．０２
　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１３．４．　９．７Ｈｚ）
。

１．２３〜１．３０　　（ｍ、　　１２Ｈ）ＳＩＭＳ　
：　５０８　　（Ｍ＋３）”実施例２１．　　化合物２
２の合成 実施例２０で得られた化合物２１３００ｍｇをアセトニ
トリル５ｍｌとメタノール３ｍｌに溶解する。硝酸銀２
５０ｍｇを加え室温で１時間２０分撹拌後、さらに硝酸
銀８０ｍｇを加えて２時間５０分撹拌する。ＩＮ塩酸を
加え、不溶物をセライトを用いた減圧−過で除去しｐ液
を濃縮する。クロマト精製（ダイヤイオンＨＰ−２０水
：メタノールー１：０〜３ニア）Ｌ、て化合物２２　２
３８ｍｇ　（８３，８％）を得る。

’ＨＮ！、ＩＲ（ＣＤ３００）　　：　　４．４９　　
（ｄ、　　ｉｌｌ、　　Ｊ＝３．２Ｈｚ）、　　４．２
５（ｍ、　　ＬＨ）、　　４．１３　　（ｍ、　　ＩＨ
）、　　４．１２　　（ｂｓ、　　ＩＨ）。

４．０（］〜４．１１　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　３．
８１　　（ｄｄ、　　ｌｔｌ、　　Ｊ＝１１．４．　２
．８１１２）、　　３．５７　　（ｄｄ、　　ＬＨ，Ｊ
＝１１．４゜３．９１（ｚ）、　　２．８７　　（ｄｄ
、　　１８．　　Ｊ＝１７．３．　２．２１（ｚ）。

２．７８　（ｓ、３ｔｌ）、　　２．６２　　（ｍ、　
　ＬＨ）、　　２．２９　　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１４．１．　１０．５Ｈｚ）、　　２．２１
　　（ｄｄｄ、　　Ｉｆｔ。

Ｊ＝１７．３．　１１．１．　２．５Ｈｚ）、　　１．
２３〜１．２９　　（ｍ。

２Ｈ） Ｓｌｌ、Ｉｓ　：　４８１　　（Ｍ＋３）”″実施例２
２．　　化合物２３の合成 実施例２０で得られた化合物２ＬＬ１１ｇをアセトニト
リル１８ｍ１に溶解し、ＩＭジメチルアミン塩酸塩水溶
液２０ｍ１と１Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えて室温で撹
拌する。３時間３０分後、さらにＩＭジメチルアミン塩
酸塩水溶液４ｍｌと１Ｍ炭酸カリウム水溶液２ｍｌを加
え、さらに室温で１９時間撹拌する。ｐＨ４の酢酸緩衝
液を加え濃縮後、クロマト精製（ダイヤイオ：／ＨＰ−
２０１５０ｍｌ　　水：メタノール＝１：Ｏ〜１：２）
して化合物２３３０２ｍｇ（２９％）を得る。

ＳＩＭＳ　　：　　４７７　　（Ｍ＋３＞”実施例２３
．化合物２４の合成 実施例１で得られた化合物１６ＧＯ＋ｕｇをアセトニト
リル１５ｍ１と水３０ｍ１に溶解し、ｔ−ブチルメルカ
プタン０．２８ｍ１を加え、室温で３０分撹拌する。フ
レミー塩１．２９　ｇを加え、５０分撹拌後アセトニト
リル１０ｍ１とｔ−ブチルメルカプタン０．２８ｍ１を
加える。３５分撹拌後フレミー塩１．２９　ｇと水２Ｑ
ｍｌ、アセトニトリルｌＱｍｌを加え、さらに３５分撹
拌後、フレミー塩３００ｍｇと水１０ｍ１を加える。１
時間撹拌後過剰のｔ−ブチルメルカプタンとアセトニト
リルを減圧下留去し、酢酸エチルで２回抽出する。

飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留
去して粗生成物６８０＋ｎｇを得る。これをクロマト精
製（ワコーゲルＣ−２００６０ｍ１クロロホルム：メタ
ノール−１：０〜５０：１して化合物２４　４７５ｍｇ
　（５３，０％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＩ！、−ＣＤＪＤ）　　：　４．２７
　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝２．４１１ｚ）。

３．９２　　（ｍ、　　１）１）、　　３．５４〜３．
９０　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　３．５３（ｍ、　　２
８）、　　３．２３　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝９．５
．　５．６Ｈｚ）。

２．７５−２．９７　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．５
９　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　２Ｊ５（ｓ、　　３Ｈ）
、　　１．９１〜２．２７　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　
１．４１６　　（ｓ。

９Ｈ）、　　１．４１１　　（ｓ、　　９Ｎ）ＳＩＭＳ
　　：　　５３６　　（Ｍ＋３）”実施例２４．　　化
合物２５の合成 参考例７で得られた化合物１６２５ｍｇを塩化メチレン
１８ｍ１に溶解し、アニソール１ｍｌとトリフルオロ酢
酸１．３ｍｌを加え、室温で２時間２０分撹拌する。反
応液を濃縮してクロマト精製（ダイヤイオ：／ＨＰ−２
０７０ｍ１　　水：メタノール−１：０〜３ニア）して
化合物２５４００ｍｇ（８７，０％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　’　４．２５　（ｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、　４．０４（ｓ、　３Ｈ）、　
３．８５　（ｍ、　ＩＨ）、　３．８３　（ｍ、　ＬＨ
）。

３．７９　（ｄ＋ｊ、　ＩＨ，Ｊ＝１１．５．２．３Ｈ
ｚ）、　３．６４（＋ｊｄ、　１）１．　Ｊ＝１１．６
．３．６ｔｌｚ）、　３．５２　（ｄｄ、　１）１゜Ｊ
＝６．４．２．５Ｈｚ）、　３．４９　（ｂｓ、　ＬＨ
）、　３．２０（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝９．７．　５．
７Ｈｚ）、　　２．７：３〜２．７８　（ｍ。

２Ｈ）、　２．５９　（ｍ、　ＩＨ）、’２．３２　（
ｓ、　３８）、　２．１４（ｄｄｄ、　　１Ｎ、　　Ｊ
＝１８．０．　　ＩＩＪ、　　２．８Ｈｚ）、　　２．
０１（ｄｄ、　　ｉｆｔ、　　Ｊ＝１３．４．　９．７
）１ｚ）、　　１．２４　（ｄ、　　６８゜Ｊ・６．７
Ｈｚ） ＳＩＭＳ　：　　４６４　　（Ｍ＋３）”実施例２５．
　　化合物２６の合成 実施例２４で得られた化合物２５１２９ｍｇをアセトニ
）　ＩＪル３ｍｌと水２ｍｌに溶解し、硝酸銀１１９ｍ
ｇを加え、室温で４時間撹拌する。不溶物をセライトを
用いた減圧ｐ過で除き、Ｐ液を濃縮しクロマト精製して
（ダイヤイオンＨＰ−２０１０ｍ１　　水：メタノール
＝１：０〜１：１）化合物２６　９９．６ｍｇ　＜８２
．０％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＪＤ）　　’　４．４８　（ｄ、　　
ＩＨ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、　　４．２０（ｍ、　　ＩＨ
）、　　４．１４　（ｍ、　　ＬＨ＞、　　４．１１　
（ｂｓ、　　１８）。

４．０４　（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．８８　（ｍ、　
　ＬＨ）、　　３．８２　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１１．５．　２．７Ｈｚ）、　　３．５９　
（ｄｄ、　　１Ｎ、　　Ｊ＝１１．５．　３．８Ｈｚ）
、　　３．２７　（ｍ、　　１）１）、　　２．８４　
（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１７．２．　２．３Ｈｚ）、　　２．７８　
　（ｓ、　　３ｔｌ）。

２．６２　　（ｍ、　　１８）、　　２．２９　　（ｄ
ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１４．１゜１０．５Ｈｚ）、　　２
．１９　（ｄｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１７．２．　１１．
１゜２．６Ｈｚ）、　　１．２４６　　（ｄ、　　３Ｈ
，Ｊ＝６．７）１ｚ）、　　１．２４４（ｄ、　　３１
１．　　Ｊ＝６．７Ｈｚ）Ｓｔ！Ｉｓ　：　４３７　（
Ｍ＋３）”実施例２６．化合物２７の合成 参考例７で得られた化合物ｈ４２３＋ｎｇを塩化メチレ
ン１２＋１１１に溶解し、アニソールＱ、［３ｍｌ。

トリフルオロ酢酸１．２ｍｌを加え、室温で１時間３０
分撹拌する。反応液を濃縮し、クロマト精製（ダイヤイ
オ：／ＨＰ−２０５０ｍ１　　水：メタノール＝に〇〜
３ニア）ｔ、て化合物２７２３９ｍｇ（７６，９％）を
得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　４．２５　（ｄ、　１
Ｎ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ）、　４．０５（ｓ、　３Ｈ）、
　３．８６　（ｍ、　１）１）、　３．８５　（ｍ、　
ＩＨ）。

３．７８　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１１．５．２．３Ｈｚ
）、　３．５９（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１１．５．３．８
Ｈ２）、　３．５２　（ｄｄ、　ＬＨ。

Ｊ＝６．２．２．４Ｈｚ）、　３．５０　（ｂｓ、　Ｌ
Ｈ）、　３．２０（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．７．５．７
Ｈｚ）、　２．７１〜２．７９　（ｍ。

２Ｈ）、　　２．５９　　（ｍ、　　１）１）、　　２
．３２　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．１３（ｄｄｄ、
　　ｌｆｌ、　　Ｊ＝１６．７．　１０．１．　２．７
Ｈｚ）、　　２．０１（ｄｄ、　　１８．　　Ｊ＝１３
．４．　９．７１１ｚ）、　　１．２５　　（ｄ、　　
３Ｈ。

Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　１．２２　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６
．７Ｈｚ）ＳＩＭＳ　：　　４６４　　（Ｍ＋３）”実
施例２７．化合物２８の合成 実施例２６で得られた化合物２７　１１０ｍｇをアセト
ニトリル２．５ｍｌと水１．５ｍｌに溶解し、硝酸銀１
０２ｍｇを加えて室温で４時間撹拌する。

不溶物を戸別し、戸液を濃縮してクロマト精製（ダイヤ
イオンＨＰ−２０１０ｍ１　　水：メタノール＝に〇〜
１：１）して化合物２８８８．４ｍｇ（８５，４％）を
得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ、Ｏ［］）　：　４．４９　（ｄ、　
ＩＨ，Ｊ＝３゜３Ｈｚ）、　４．２１（ｍ、　ＩＨ）、
　４．１４　（ｍ、　ＩＨ）、　４．１１　（ｂｓ、　
ＩＨ）。

４．０６　（ｓ、　３）１）、　３．８４　（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、　３．８０　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１１．５．２．６Ｈ２＞、　３．５３　（ｄ
ｄ、　１１（、Ｊ＝１１．５．３．９１１ｚ）、　３．
２７　（ｍ、　ＩＨ）、　２．８２　（ｄｄ。

１）１．　Ｊ＝１７．１．２．４）１ｚ）、　２．７８
（ｓ、　３）１）。

２．６２　（ｍ、　Ｉｔ（）、　２．３０　（ｄｄ、　
ＩＨ，Ｊ４４．１゜１０．５Ｈｚ）、　　２．１８　　
（ｄｄｄ、　　１）１．　　Ｊ＝１７．１．　１１．１
゜２．５Ｈｚ）、　　１．２５　　（ｄ、　　３１１．
　　Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　　１．２３（ｄ、　　３）１
．　　Ｊ＝６．６Ｈｚ）ＳＩＭＳ　＋　４３７　　（Ｍ
＋３）“実施例２８．化合物２９の合成 実施例２２で得られた化合物２３　２４０ｍｇをアセト
ニトリル８ｍｌとメタノール２ｍｌに溶解し、硝酸銀２
１７ｍｇを加えて室温で１時間撹拌する。水を加えた後
不溶物を戸別し、ｐ液を濃縮してクロマト精製（ダイヤ
イオンＨＰ−２０４Ｑｍｌ　　水：メタノール＝に〇〜
１：１）して化合物２９　１４７ｍｇ　（６４，９％）
を得る。

ＳＩＭＳ　：　４５０　（Ｍ＋３）′″実施例２９．　
　化合物３００合成 実施例２０で得られた化合物２１９０ｍｇをアセトニト
リル１ｍｌに溶解し、［）Ｈ７，７のリン酸緩衝液２ｍ
ｌを加える。エチレンイミンの水溶液３．３ｍｌを加え
、室温で１時間４０分撹拌する。

反応液を濃縮後、クロマト精製（ダイヤイオンＨＰ−２
０１５ｍ１　　水：メタノール＝１：０〜３：２）して
化合物３０　５７ｍｇ（６７，８％）を得る。

’ＨＮ！ＪＲ（ＣＤ３０Ｄ）　’　４．２４　（ｍ、　
ＩＨ）、　３．８７　（ｍ、０．４８）。

３．８１　（ｍ、　０．６）１）、　３．７８　（ｍ、
　　１）１）、　３．６９（ｍ、　　１Ｎ）、　　３．
６３　　（ｄｄ、　　０．６Ｈ，Ｊ＝１１．４．　３．
６Ｈｚ）、　３．５７　（ｄｄ、　０．４）１．　Ｊ＝
１１．４．３．９Ｈｚ）。

３．５０　（ｂｓ、　１ｉ（）、　３．４９　（ｍ、　
１１（）、　３．１２　（ｍ。

１ｔｌ）、　２．７３〜２．８１　（ｍ、　２Ｈ）、　
２．５８　（ｍ、　　１Ｎ）。

２．４３〜２．４７　（ｍ、　４Ｈ）、　２．３２　（
Ｓ、　３Ｈ）、　２．１３（ｍ、　１ｌｌ）、　１．９
９　（ｍ、　ＩＨ）、　１．２０−１．２５　（ｍ。

６Ｈ） ＳＩ＆ｌＳ　：　４７５　（Ｍ＋３＞”実施例３０．　
　化合物３１の合成 実施例２０で得られた化合物２１　２２３ｍｇをメタノ
ール３ｍｌに溶解し５％Ｐｄ−Ｃ６０ｍｇを加え、水素
雲囲気下、室温で１５分間撹拌する。触媒をｐ側抜、ｐ
液を濃縮して化合物３１２２５ｍｇ（定量的）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　４．３３　（ｄ、１８
．　Ｊ＝２．６８Ｚ）、　４．１９（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ
＝６．０．２．６Ｈｚ）、　３．８４　（ｄｄ、　ＩＨ
。

Ｊ＝１０．８．　２．６Ｈｚ）、　　３．５５　　（ｄ
ｄ、　　ＬＨ，、Ｊ＝１０．８゜６．０Ｈｚ＞、　　３
．５２　　（ｂｓ、　　１Ｎ）、　　３．５１　　（ｍ
、　　ＩＨ）。

３．２８〜３．３８　　（ｍ、　　３８）、　　３．０
０　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１５．７．　２．５Ｈｚ
）、　　２．８６　　（ｂｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１１．０
Ｈｚ）。

２．６１　　（ｍ、　　ＬＨ）、　　２．４０　　（ｄ
ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１５．８゜１１．７ｆｌｚ）、　　
２．３４　（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．１３　　（ｄｄ
、　　ＩＮ。

Ｊ＝１３．２．　９．８Ｈｚ）、　　１．１！Ｉｔ〜１
．２２　　（ｍ、　　１２Ｈ）ＳＩＭＳ　　：　　５０
８　　（Ｍ＋１）“以下に示す参考例で得られる化合物
の構造及び化合物番号を以下に示す。以下で例えばａ　
　　　　　　　　　　ｂ　　　　　　　　ｃｄ　　　　
　　　　　　ｅ　　　　　　　　　ｆ　　　　　　　　
　　　ｇｈ　　　　　　　　　　　　　　　ｉ 参考例１　化合物ａの合成 りＸ−５２−１１５ｇを塩化メチレン１５０ｍ１に懸濁
させる。−７８℃に冷却下三臭化ホウ素の塩化メチレン
溶液（５０ｇ／２００　ｍｌ）を１５０ｍ１滴下する。

滴下後−７８℃〜室温で２２時間撹拌する。再び一７８
℃に冷却し三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（２５ｇ／
　２００ｍ１）を１００ｍ１滴下し一り８℃〜室温で７
時間撹拌する。氷を加え、ＮａＯＨ溶液で水層のｐＨを
７．２としＮ　ａ　ＣＮ　３．８７　ｇを加える。水層
を分液後濃縮してクロマト′ｗＩ製して〔ダイヤイオン
ＨＰ　−２０２β　水；メタノール＝１：０〜９　：　
１（Ｖ／Ｖ）　）化合物ａのナトリウム塩１１．１７　
ｇを得る。これを水３Ｑｍｌに溶解し、塩酸を加えてｐ
Ｈを３．５に調整する。生成する沈澱物を濾取して乾燥
し化合物ａ１０．４ｇ（７６，６％）を得る。

’ＨＮＭＲ（Ｄ２０、Ｎａ０ＤＳＰＤ＝９Ｊ）　　７．
１３（＋ｎ　、　ＬＨ）、６．７５（ｍ、　２Ｈ）　、
４．２４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝２．７ｆｌｚ）４、１３（
ｍ、　ＩＨ）　、３．７０（ｍ、　２Ｈ）　、３．５７
（ｍＳＩＨ）　、３．５１（ｂｓ　、　ＩＨ）　、３．
１０（ｄｄ　。

１）ＩＳＪ＝１０．０．５．４Ｈｚ）、２．４０〜２．
８４（ｍ。

４Ｈ）　、２．２２（ｓ、　３Ｈ）　、２．０３（ｄｄ
　、　ＬＨ。

Ｊ＝１０．５．１３．２Ｈｚ） ＳＩＭＳ　：　３４４（Ｍ＋１）” ”ＣＮＭＲ（０２０、Ｎａ０ＤＳＰＤ＝９．３）　　１
８４．４．１５４．６．１３８．６．１２Ｂ、９．１２
１．９．１２０．１．１１９．７．１１４．８．７０．
７．６５．０．６５．０．５８．６．４５．３．４１．
９．３３．３．３０．０参考例２　化合物すの合成 参考例１で得られた化合物ａ　　８ｇをクロロホルム１
３３ｍｌとメタノール３６ｍ１に溶解しジフェニルジア
ゾメタン５．４２　ｇのクロロホルム２５ｍｌ溶液を加
え室温で撹拌する。１時間４０分後さらにジフェニルジ
アゾメタン４．５３　ｇのクロロホルム２Ｑｍｌ溶液を
加える。１時間撹拌後、酢酸を赤紫色が消失するまで徐
々に加える。

クロロホルムを加えて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒留
去する。これをクロマトｍ製して（ワコーゲルＣ−２０
０５００ｍ１　へキサン：酢酸エチル＝２：１）化合物
ｂ　　ｌＯ，２ｇ（８６％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＲ２）　　７．３３（ｍ、　１０）
１）、６．９７（ｍ、１）１）、６．８８（ｓ、　ＩＨ
）　、６．６３（ｍ、　２１（）　、４．１８（ｍ、　
ＬＨ）　、３．９３（ｄ、　ＩＩＩ）　、３．６５（ｍ
、　２Ｈ）、３．４４（ｂｓ　、１ｔｌ）　、３．３８
（ｍ、　ＩＨ）　、３．１９（ｄｄ　、　１８）　、３
．０２（ｍ、　ＩＨ）　、２．４７〜２．８３（ｍ、　
３Ｈ）　、２．１１（ｓ、　３Ｈ）　、１．９３（ｄｄ
　、　１Ｎ）ＳＩＩＪＳ　：　５１０（Ｍ＋１）“ 参考例３　化合物Ｃの合成 参考例２で得られた化合物ｂ１．４３ｇをアセトニトリ
ル３Ｑｍｌに溶解しＩＮ酢酸ナトリウム溶液ＩＱｍｌと
水８０ｍ１を加える。フレミー塩１．５ｇを加え室温で
撹拌する。１時間後フレミー塩１．５ｇと水８０ｍ１、
アセトニトリル２０ｍ１を加えて撹拌を続ける。１時間
２０分後さらにフレミー塩を７５０ｍｇ加えて撹拌し、
１時間２０分後さらにフレミー塩７５０ｍｇを加えてさ
らに１時間２０分撹拌する。反応液を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒留去して粗生成物１．５７　ｇを得る。これをクロ
マト精製（ワコーゲルＣ−２Ｑ　Ｏ２２０＋ｎｌ　　ク
ロロホルム：メタノール＝ｌ二〇〜５０：１）して化合
物ｃＬ、１６ｇ（７８，８％）を得る。また原料１）１
２７ｍｇ（８，９％）を回収する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３）　　７．２５〜７．４３（
ｍ、　１０■）、６．８９（ｓ、　ＬＨ＞　、６．７２
（ｓ、　２Ｎ）　、３．８７〜４．０３（ｍ、　２Ｈ）
　、３．７３（ｍ、　２Ｈ）　、３．５２（ｂｓ　。

１）１）　、３．４５（ｍ、　ＩＩ（）　、２．５０〜
３．２３（ｍ　。

４Ｈ）　、２．１２〜２．３３（ｍ、　ＬＨ）　、２．
１４（ｓ。

３Ｎ）　　、１．９３（ｄｄ　　、ＩＨ）ＳＩＭＳ　：
　　５２６（Ｍ＋３）” 参考例４．　化合物ｄの合成 参考例３で得られた化合物Ｃ２５０ｍｇをアセトニ）　
ＩＪル３ｍｌに溶解し、ｐＨ４，０の酢酸緩衝液３ｍｌ
を加える。アジ化ナトリウム９４ｍｇを加え室温で１時
間３０分撹拌する。フレミー塩３８６ｍｇと水３ｍｌを
加え撹拌を続ける。２時間後フレミー塩１２０＋ｎｇを
加え室温で更に１時間１０分撹拌する。生成した結晶を
減圧濾過し、水洗した後減圧乾燥して化合物ａ１８３ｍ
ｇ（６８，０％）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　＊）　　７．２０〜７．４７
（ｍ、　ｌ０Ｈ）、６．８８（ｓ、　ＩＨ）　、６．２
３（ｓ、　ＩＨ）　、３．９８（ｍ、　２Ｈ）、３．７
７（ｍ、　２Ｂ）　、３．５Ｈｂｓ　、　ＩＨ）　、３
．４７（ｍ、　ＩＨ）　、２．５〜３Ｊ（ｍ　、　４Ｈ
）　、２．１０〜２．３５（ｍ、　ＩＨ）　、２．１３
（ｓ、　３Ｈ）　、１．９３（ｍ、　ＬＨ） ＳＩＭＳ　：　５６７（Ｍ＋３）” ＩＲν、、、　（ＫＢｒ）　　３４５０．２１１０．１
７２６．１６５７１６３６．１５９６ 参考例５．　化合物ｅの合成 参考例３で得られた化合物ｃ６００ｍｇをメタノール３
０ｍ１に溶解し、酢酸銅２３０ｍｇ、）リエチルアミン
８０μｇを加え、酸素雰囲気下室温で１０日間撹拌する
。ｐ　Ｈ４，０の酢酸緩衝液２Ｑｍｌを加え、減圧下メ
タノールを留去する。

酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で乾燥後、溶媒留去し
て粗生成物７１０ｍｇを得る。これをりＥｌ）？）ｌｉ
ｔ製（ワコーゲルｃ−２００６０ｍＩｎ−へキサン；酢
酸エチル＝３＝２〜１：１）して化合物ｅ３５６ｍｇ（
５６，１％）を得る。

また原料ｃ１３３ｍｇ（２２，１％）を回収する。

’ｌ（ＮＭＲ（Ｃ１］Ｃｆ３）　　７．２３〜７．４３
（ｍＳＩＧｔＤ、６．８８（ｓ、　ＬＨ）　、５．８９
（ｓ、　０．６１１）　、５．８５（ｓ。

０．４）１）　、３．８７〜４．０３（ｍ、　２８）　
、３．７９（Ｓ、　３Ｈ）　、３．７０（ｍ、２Ｈ）　
、３．５０（ｂｓ　。

ＩＨ）、３．４５（ｍ、　ＬＨ）　、３．１５（ｄｄ　
、　ＩＨ）、２、５０〜３．００　（ｍ、３Ｈ）　、２
ｙ１３〜２．３３（ｍ。

ＩＨ）　、２．１３（ｓ、　３Ｎ）　、１．９３Ｃｍ、
　ＩＨ）ＳＩＭＳ　：　５５６（Ｍ＋３）“ 参考例６．化合物ｆ及びｇの合成 参考例５で得られた化合物ｅ６００ｍｇをアセトニトリ
ル１０ｍ１と水１０ｍ１に溶解し、エタンチオール０．
１２ｍ１を加え室温で撹拌する。３０分後エタンチオー
ルをさらに０．１２ｍ１加え撹拌を続ける。２時間後ｐ
Ｈ４，，０の酢酸緩衝液３ｍｌを加え、さらに室温で１
７時間撹拌後フレミー塩５８０ｍｇを加え室温で４０分
撹拌する。減圧下過剰のエタンチオールを留去し、水を
加えて酢酸エチルで抽出する。ｐ　Ｈ７，７のリン酸緩
衝液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）ＩＪウムで
乾燥後、溶媒留去して粗生成物６３０ｍｇを得る。これ
をクロマト精製（ワコーゲルＣ−２００１０Ｑｍｌ　　
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４＝１〜２＋１）して化合
物ｆ　　１４３ｍｇ（２１，５％）及び化合物ｇ　　２
２１ｍｇ（３３，３％）を得る。

化合物ｆ　　ＳＩＭＳ　　６１６（１１＋３）”化合物
ｇ　　ＳＩＭＳ　　６１６（Ｍ＋３）”参考例７．化合
物りおよびｌの合成 参考例５で得られた化合物ｅ１．２ｇをアセトニ）　Ｉ
Ｊル２Ｑｍｌに溶解し、ｐ　Ｈ４，０の酢酸緩衝液５ｍ
ｌと１−プロパンチオールｌ、Ｑｍｌを加えて室温で２
４時間撹拌する。フレミー塩１．６９ｇと水２Ｑｍｌ、
　　アセトニトリルｌＱｍｌを加え、さらに室温で３時
間４０分撹拌する。過剰の１＝プロパンチオールを留去
し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、溶媒留去して粗生成物１．２４ｇを
得る。

これをクロマト精製（フコ−ゲルＣ−２０Ｃ−２００１
ＱＱヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）して化合
物ｈ　　３９１ｍｇ（２８，７％）及び化合物ｉ　　６
２９ｍｇ（４６，２％）を得る。

化合物ｈ ＥＩＭＳ　　：　　６２７（Ｍ＝）、　　６２９（Ｍ＋
２）”、　　５９８化合物ｌ ＥＩＭＳ　　：　　６２７（Ｍ“）、　　６２９（Ｍ＋
２）”、　　５９Ｂ参考例８．　注射剤 化合物３０．１ｇ及びグルコース５０ｇに蒸留水を加え
１βの溶液とする。この溶液を０．２２μの孔径を有す
るメンブランフィルタ−（ミリポア社、Ｆ　Ｇ　Ｌ　Ｄ
１４２００）及びＮ２ガスを用いて加圧（０，５ｋｇ／
　Ｃｌ１１）下に濾過する。ｐ液を２０ｍ１の白色アン
プルに１０ｍ１あて分注し常法でシールする。これによ
り注射剤を得る。

発明の効果 化合物（Ｉ）、そのヒドロキノン体及びそれらの薬理上
許容される塩は優れた抗腫瘍活性を有する。

特許出願人（１０２＞協和醗酵工業株式会社手続補正書
く自発） 昭和６２年１ｏ月２日 １、事件の表示 昭和６２年特許願第２０７１８０号 ２、発明の名称 新規な抗腫瘍性化合物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称　
（１０２）協和醗酵工業株式会社明細書の特許請求の範
囲および発明の詳細な説５、　？ｉｌｉ正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する。

（２）明細書第３頁及び同第７頁化合物（１）の構造式
（３）明細書第６頁化合物（１−２）の構造式（４）明
細書第６頁化合物（１−３＞の構造式（５）明細書第７
頁及び同第１Ｘ頁化合物（Ｉ−４）の構造式 （６）明細書第７頁及び同第１１頁化合物（１−５）の
構造式 （７）明細書第７頁化合物（Ｉ′）の構造式（８）明細
書第９頁６行の反応式中 訂正する。

（９）明細書第１１頁化合物（Ｉ−５’）の構造式αｑ
　明細書第１１７行目の ｒ（ｄｄ、　Ｊ＝１３．７．９．３Ｈｚ）　Ｊをｒ　（
ｄｄ、１）１．　Ｊ＝１３．７．９．３Ｈｚ）　Ｊ　ニ
訂正する。

ＯＩ）明細書第４３頁下から４行目の ｒ２５０　（ｍ、　ＩＨ）　Ｊを’２．５０　（ｍ、　
ＩＨ）」に訂正する。

αり　明細書第１１頁７行目の ｒｏ、２６を加え」を’０．２６ｍ１を加え」に訂正す
る。

ＯＪ　　明細書第４７頁下から６行目の「水溶液を加え
て」を「水溶液ｌ　Ｑｍｌを加えて」に訂正する。

α荀　明細書第１１頁１行目の化合物ｅの構造式訂正す
る。

特許請求の範囲 式 （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一もしくは異なって水素、低級
アルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
低級アルキルアミノ、環状アミノ、低級アルキルチオ又
は非置換もしくは置換のアリールチオであり、ＸＳＹは
ＸがヒドロキシでＹがシアノであるか又は両者一体とな
って−Ｘ−Ｙ−として一〇−を表す）で表されるか、又
はそのヒドロキノン型として表される化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一もしくは異なって水素、
   低級アルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ
   、ジ低級アルキルアミノ、環状アミノ、低級アルキルチ
   オ又は非置換もしくは置換のアリールチオであり、Ｘ、
   ＹはＸがヒドロキシでＹがシアノであるか又は両者一体
   となって−Ｘ−Ｙ−として−Ｏ−を表す）で表されるか
   、又はそのヒドロキノン型として表される化合物。