JPS6326751B2 - - Google Patents
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- JPS6326751B2 JPS6326751B2 JP55069991A JP6999180A JPS6326751B2 JP S6326751 B2 JPS6326751 B2 JP S6326751B2 JP 55069991 A JP55069991 A JP 55069991A JP 6999180 A JP6999180 A JP 6999180A JP S6326751 B2 JPS6326751 B2 JP S6326751B2
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D215/20—Oxygen atoms
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-
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Description
本発明の目的は一般式
なるカルボスチリル誘導体の新規製造方法であ
る。一般式において、Ｗはビニレン基、エチレ
ン基または２−メチル−ビニレン基を表わし、Ｄ
は２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキレン基を表わし、ｍは１を表わし、
R1は水素原子を表わし、R2は３〜６個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、フエニル基、ナフ
チル基、フエニルアルキル基、ピリジル基または
キノリル基を表わし（但し上記の芳香族核はアル
キル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シクロヘ
キシル、フエニル又はハロゲン原子によつて置換
されていてもよい）、そしてR3およびR4は同一で
も異なつていてもよく、水素原子もしくはハロゲ
ン原子またはアルキル基を表わす。 一般式なる化合物は有用な薬理学的特性を有
する。これらは陽性の筋変力作用を有するだけで
なく特に抗血栓症活性を有する。 この抗血栓症作用について下記の化合物に対し
薬理試験を行なつた： （本発明方法による化合物） Ａ＝６−（４−フエニルスルフイニルブトキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル Ｂ＝６−〔４−（２−ピリジルスルフイニル）−ブ
トキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル Ｃ＝６−（２−フエニルスルフイニル−エトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル Ｄ＝６−（４−ベンジルスルフイニル−ブトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル Ｅ＝６−〔４−（４−クロロフエニルスルフイニ
ル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル Ｆ＝６−（４−シクロヘキシルスルフイニル−ブ
トキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル Ｇ＝６−〔４−（２−ナフチルスルフイニル）−ブ
トキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル Ｈ＝６−〔４−（２−メトキシフエニルスルフイニ
ル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル Ｉ＝６−（４−フエニルスルフイニル−ブトキシ）
−カルボスチリル Ｋ＝６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−
tert−ブチル−フエニルスルフイニル）−ブト
キシ〕カルボスチリル Ｌ＝６−〔４−（３，４−ジクロロフエニルスルフ
イニル）−ブトキシ〕カルボスチリル Ｍ＝４−メチル−６−（４−フエニルスルフイニ
ル−ブトキシ）−カルボスチリル Ｎ＝６−〔４−（２，５−ジクロロフエニルスルフ
イニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル Ｏ＝６−〔４−（３，４−ジクロロフエニルスルフ
イニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−カル
ボスチリル Ｐ＝６−〔４−（３，４−ジクロロ−フエニルスル
フイニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル Ｑ＝６−〔４−（２−ピリジルスルフイニル）−ブ
トキシ〕カルボスチリル Ｒ＝４−メチル−６−〔４−（２−ピリジルスルフ
イニル）−ブトキシ〕カルボスチリル Ｓ＝６−〔４−（４−シクロヘキシル−フエニルス
ルフイニル）−ブトキシ〕カルボスチリル Ｔ＝６−〔４−（４−ビフエニリルスルフイニル）
−ブトキシ〕カルボスチリル Ｕ＝６−〔４−（２−キノリルスルフイニル）−ブ
トキシ〕カルボスチリル Ｖ＝６−〔４−（４−tert、ブチル−フエニルスル
フイニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル Ｗ＝６−〔４−（４−ビフエニリルスルフイニル）
−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル Ｘ＝６−〔２−（フエニルスルフイニルメチル）−
ベンジルオキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル Ｙ＝５−ニトロ−６−（４−フエニルスルフイニ
ル−ブトキシ）−カルボスチリル Ｚ＝６−（６−フエニルスルフイニル−ヘキソキ
シ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル （対照化合物） AA＝６−（３−エチルチオ−プロポキシ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル BB＝６−（３−エチルスルホニル−プロポキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル CC＝６−（３−エチルチオ−プロポキシ）−カル
ボスチリル DD＝６−（３−エチルスルホニルプロポキシ）−
カルボスチリル。 試験方法： ボーンおよびクロス（Born and Cross）の方
法（J.Physiol.170巻、397頁（1964年））による血
小板凝集の測定 血小板凝集は健康な人の血小板の豊富な血しよ
うにおいて測定した。光学濃度の減少をアデノシ
ン−ジホスフエートまたはコラーゲンを添加した
後分光光学的に測定し、記録した。この濃度曲線
の傾斜角から凝集速度を計算した（Vmax）。光
学濃度は最大量の光が透過するその曲線上の点と
して示される（O.D.）。 表中のEC50の欄は光学濃度を示す。少量では
あるが不可逆凝集を生ぜしめるのに十分なコラー
ゲン量を選択する。最大の凝集を起こさせるため
約0.01mlのコラーゲン溶液を１mlの血小板の豊富
な血しように加えた（Hormonchemie社、ミユ
ンヘン、の市販のコラーゲン）。アデノシン−ジ
ホスフエート（ADP）量はそのBORN曲線の第
１相のみを生ずるように選択した。ADPの必要
量は約1.10-6mol／であつた。Boehringer
Mannheim社の市販のADPを用いた。 血小板凝集の50％阻止を惹起させる化合物の量
をグラフから測定した（EC50）
る。一般式において、Ｗはビニレン基、エチレ
ン基または２−メチル−ビニレン基を表わし、Ｄ
は２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキレン基を表わし、ｍは１を表わし、
R1は水素原子を表わし、R2は３〜６個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、フエニル基、ナフ
チル基、フエニルアルキル基、ピリジル基または
キノリル基を表わし（但し上記の芳香族核はアル
キル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シクロヘ
キシル、フエニル又はハロゲン原子によつて置換
されていてもよい）、そしてR3およびR4は同一で
も異なつていてもよく、水素原子もしくはハロゲ
ン原子またはアルキル基を表わす。 一般式なる化合物は有用な薬理学的特性を有
する。これらは陽性の筋変力作用を有するだけで
なく特に抗血栓症活性を有する。 この抗血栓症作用について下記の化合物に対し
薬理試験を行なつた： （本発明方法による化合物） Ａ＝６−（４−フエニルスルフイニルブトキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル Ｂ＝６−〔４−（２−ピリジルスルフイニル）−ブ
トキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル Ｃ＝６−（２−フエニルスルフイニル−エトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル Ｄ＝６−（４−ベンジルスルフイニル−ブトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル Ｅ＝６−〔４−（４−クロロフエニルスルフイニ
ル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル Ｆ＝６−（４−シクロヘキシルスルフイニル−ブ
トキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル Ｇ＝６−〔４−（２−ナフチルスルフイニル）−ブ
トキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル Ｈ＝６−〔４−（２−メトキシフエニルスルフイニ
ル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル Ｉ＝６−（４−フエニルスルフイニル−ブトキシ）
−カルボスチリル Ｋ＝６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−
tert−ブチル−フエニルスルフイニル）−ブト
キシ〕カルボスチリル Ｌ＝６−〔４−（３，４−ジクロロフエニルスルフ
イニル）−ブトキシ〕カルボスチリル Ｍ＝４−メチル−６−（４−フエニルスルフイニ
ル−ブトキシ）−カルボスチリル Ｎ＝６−〔４−（２，５−ジクロロフエニルスルフ
イニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル Ｏ＝６−〔４−（３，４−ジクロロフエニルスルフ
イニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−カル
ボスチリル Ｐ＝６−〔４−（３，４−ジクロロ−フエニルスル
フイニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル Ｑ＝６−〔４−（２−ピリジルスルフイニル）−ブ
トキシ〕カルボスチリル Ｒ＝４−メチル−６−〔４−（２−ピリジルスルフ
イニル）−ブトキシ〕カルボスチリル Ｓ＝６−〔４−（４−シクロヘキシル−フエニルス
ルフイニル）−ブトキシ〕カルボスチリル Ｔ＝６−〔４−（４−ビフエニリルスルフイニル）
−ブトキシ〕カルボスチリル Ｕ＝６−〔４−（２−キノリルスルフイニル）−ブ
トキシ〕カルボスチリル Ｖ＝６−〔４−（４−tert、ブチル−フエニルスル
フイニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル Ｗ＝６−〔４−（４−ビフエニリルスルフイニル）
−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル Ｘ＝６−〔２−（フエニルスルフイニルメチル）−
ベンジルオキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル Ｙ＝５−ニトロ−６−（４−フエニルスルフイニ
ル−ブトキシ）−カルボスチリル Ｚ＝６−（６−フエニルスルフイニル−ヘキソキ
シ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル （対照化合物） AA＝６−（３−エチルチオ−プロポキシ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル BB＝６−（３−エチルスルホニル−プロポキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル CC＝６−（３−エチルチオ−プロポキシ）−カル
ボスチリル DD＝６−（３−エチルスルホニルプロポキシ）−
カルボスチリル。 試験方法： ボーンおよびクロス（Born and Cross）の方
法（J.Physiol.170巻、397頁（1964年））による血
小板凝集の測定 血小板凝集は健康な人の血小板の豊富な血しよ
うにおいて測定した。光学濃度の減少をアデノシ
ン−ジホスフエートまたはコラーゲンを添加した
後分光光学的に測定し、記録した。この濃度曲線
の傾斜角から凝集速度を計算した（Vmax）。光
学濃度は最大量の光が透過するその曲線上の点と
して示される（O.D.）。 表中のEC50の欄は光学濃度を示す。少量では
あるが不可逆凝集を生ぜしめるのに十分なコラー
ゲン量を選択する。最大の凝集を起こさせるため
約0.01mlのコラーゲン溶液を１mlの血小板の豊富
な血しように加えた（Hormonchemie社、ミユ
ンヘン、の市販のコラーゲン）。アデノシン−ジ
ホスフエート（ADP）量はそのBORN曲線の第
１相のみを生ずるように選択した。ADPの必要
量は約1.10-6mol／であつた。Boehringer
Mannheim社の市販のADPを用いた。 血小板凝集の50％阻止を惹起させる化合物の量
をグラフから測定した（EC50）
【表】
【表】
一般式なるカルボスチリルは次の方法に従つ
ても製造され得ることが認められている。 反応混合物中に適宜に生成される一般式 （式中Ｄ、Ｗ、R1ないしR4およびｍは上記定義
と同じであり、Ｚは求核的に変換しうる基たとえ
ばヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ、ア
リールオキシ又はアルアルコキシ基を表わす） なる化合物の環化。 環化は縮合剤たとえば適当に硫酸、濃塩酸、リ
ン酸又は塩化チオニルの存在下に、溶媒たとえば
氷酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロ
ロホルム、トリエン、エタノール中にて又は用い
た過剰の縮合剤中にて高められた温度で、たとえ
ば50と200℃との間の温度で、しかし好ましくは
80と150℃との間の温度で行われるのが好ましい。
しかしこの反応はさらに溶媒および（又は）縮合
剤を用いずに行うこともできる。 一般式なる化合物を単離する必要はなく、こ
れをそのまま出発物質として用いる。この化合物
はその場で相当するニトロ化合物から、たとえば
ニトロ基を水素で水素添加触媒たとえばパラジウ
ム−木炭、パラジウム−炭酸カルシウムもしくは
パラジウム−炭酸カルシウム＋酢酸鉛（リンドラ
ー触媒）の存在下に還元することによつて、金属
たとえば鉄、スズもしくは亜鉛で酸の存在下に還
元することによつて、塩たとえば鉄（）−硫酸
塩、亜鉛（）−塩化物、クロム−（）−塩化物
もしくは亜二チオン酸ナトリウムで還元すること
によつて又はヒドラジンでラネー−ニツケルの存
在下に還元することによつて行われる。 相当するニトロ化合物中でｍが１を表わす場合
には、ニトロ基の還元を当量の必要な還元剤で、
たとえば金属塩たとえば鉄−（）−硫酸塩、スズ
−（）−塩化物、クロム−（）−塩化物もしくは
亜二チオン酸ナトリウムで、又は水素で不活性化
水素添加触媒の存在下に、たとえばパラジウム−
炭酸カルシウム＋酢酸鉛の存在下に行うのが適当
である。もしも、たとえば、この還元をパラジウ
ム−木炭の存在下に行うと、スルホキシド基もま
た一部還元される。 さらに、相当するニトロ化合物中のＷがビニレ
ン基を表わす場合には、この基を水素添加によつ
て相当するエチレン基にすることができ、特に還
元を接触的に活性化水素で、たとえばパラジウム
−木炭の存在下に水素で行う場合にはそうであ
る。 出発物質として用いられる一般式で示される
化合物は文献から一部知られており、それらは既
知方法によつて得られうる。すなわち、一般式
なる化合物は相当するニトロ化合物を還元するこ
とによつて得られ、一方このニトロ化合物は相当
する２−ニトロ−５−ヒドロキシ化合物を相当す
るα，ωジハロゲンアルカンでアルキル化し、次
いで相当するメルカプト化合物と反応させ、かつ
適宜に過酸化水素で続いて酸化することによつて
得られる。 次の例は本発明を例証するものである。 例 １（参考例） ６−〔４−（２−ピリジルスルホニル）−ブトキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−カルボスチリル (a) ２−ニトロ−５−ヒドロキシ−ケイ皮酸メチ
ルエステル 21.0ｇの２−ニトロ−５−ヒドロキシ−ケイ
皮酸〔エス．エヌ．チヤクラバーテイ（S.N.
Chakravarti）およびピー・エル・エヌ・ラオ
（P.L.N.Rao）、ケム．ササ．（Chem.Soc.）
1938、172〕を200mlのメタノール中に溶かす。
86mlの塩化チオニルを撹拌しながらこの溶液へ
45分以内に滴下添加するが、この際温度は36℃
まで高められる。さらに25分間撹拌後、この反
応混合物を氷浴上で冷却し、18.6ｇの２−ニト
ロ−５−ヒドロキシ−ケイ皮酸メチル−エステ
ルを得る。 融点：201−203℃。 (b) ２−ニトロ−５−ブロムブトキシ−ケイ皮酸
メチルエステル 200mlのジメチルスルホキシド中の22.3ｇの
２−ニトロ−５−ヒドロキシ−ケイ皮酸メチル
エステル、59.7mlの１，４−ジブロムブタンお
よび13.8ｇの炭酸カリウムの混合物を室温で15
時間撹拌する。800mlの水を添加後、この反応
混合物をクロロホルムで抽出し、溶媒を蒸発さ
せた後に31.7ｇの２−ニトロ−５−ブロムブト
キシ−ケイ皮酸メチルエステルを単離する。 融点：60.5−63℃。 (c) ２−ニトロ−５−〔４−（２−ピリジルメルカ
プト）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メチルエステル 100mlのジメチルスルホキシド中の５ｇの炭
酸カリウムと4.0ｇの２−メルカプトピリジン
の混合物を60分間撹拌後、そこへ10.75ｇの２
−ニトロ−５−ブロム−ブトキシ−ケイ皮酸メ
チルエステルを添加し、この混合物を室温で18
時間撹拌する。400mlの水を添加し、油状反応
生成物をエーテル抽出によつて単離する。 収量：11.0ｇ（理論値94.2％）。 (d) ２−ニトロ−５−〔４−（２−ピリジルスルホ
ニル）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メチルエステル 7.0ｇの２−ニトロ−５−〔４−（２−ピリジ
ルメルカプト）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メチルエ
ステルを70mlの酢酸中に溶かす。5.0mlの35％
過酸化水素を添加し、この混合物を３日間室温
に維持する。氷酢酸を留去後、反応生成物をク
ロロホルム／メタノールから再結晶させる。 収量：3.5ｇ（理論値の46.2％）。 融点：118−121℃。 (e) ６−〔４−（２−ピリジルスルホニル）−ブト
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル 2.1ｇの２−ニトロ−５−〔４−（２−ピリジ
ルスルホニル）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メチルエ
ステルを20mlの氷酢酸に溶かし、これを0.5ｇ
の10％パラジウム−木炭を用い３バールの水素
圧にて室温で水素添加する。氷酢酸を留去後、
残留物を20mlの濃塩酸で４時間還流する。反応
生成物を2n水酸化ナトリウム溶液で中性にし、
かつクロロホルムで抽出する。蒸発残留物をキ
シレンから再結晶させる。 収量：1.06ｇ（理論値の55.6％）。 融点：121−123℃。 例 ２（参考例） ６−〔４−（２−ピリジルスルホニル）−ブトキ
シ〕−カルボスチリル 2.0ｇの２−ニトロ−５−〔４−（２−ピリジル
スルホニル）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メチルエステ
ルと3.0ｇの亜二チオン酸ナトリウムの混合物を
20mlの水と10mlのエタノール中にて４時間還流
し、清澄な溶液を得る。この反応混合物を蒸発さ
せ、20mlの濃塩酸と一緒に３時間還流する。2n
水酸化ナトリウム溶液で中和した後、反応生成物
をエーテル抽出し、キシレンから少量のジメチル
ホルムアミドの添加によつて再結晶させる。 収量：0.5ｇ（理論値の29％） 融点：176−179℃。 この物質は、還元剤として亜ニチオン酸ナトリ
ウムの代わりにリンドラ−触媒（鉛によつて部分
的に不活性化されたパラジウム）を用いれば同様
の方法で得られうる。それによつてニトロ基のみ
を還元し、６−〔４−（２−ピリジルスルホニル）
−ブトキシ〕−カルボスチリルを濃塩酸での処理
後に得る。 例 ３（参考例） ６−〔４−（３，４−ジクロルフエニルメルカプ
ト）−ブトキシ〕−カルボスチリル 4.5ｇの２−ニトロ−５−〔４−（３，４−ジク
ロルフエニルメルカプト）−ブトキシ〕−ケイ皮酸
メチルエステル（融点：91−92℃、２−ニトロ−
５−ヒドロキシ−ケイ皮酸メチル−エステルと４
−（３，４−ジクロルフエニルメルカプト）−ブチ
ル−ブロミドから製造される）を、50mlのエタノ
ールと50mlの水からなる混合物中で４時間還流す
る。溶媒を除去した後、残留物を４時間100mlの
濃塩酸と一緒に還流する。得られた結晶性物質を
吸収ろ過し、かつキシレンから再結晶させる。 収量：1.2ｇ（理論値の31％）。 融点：144℃。 例 ４ ６−〔４−（３，４−ジクロルフエニル−スルフ
イニル）−ブトキシ〕−カルボスチリル (a) ２−ニトロ−５−〔４−（３，４−ジクロルフ
エニルスルフイニル）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メ
チルエステル 11.2ｇの２−ニトロ−５−ヒドロキシ−ケイ
皮酸メチルエステルを150mlのジメチルスルホ
キシド中に溶かす。この溶液を9.2ｇの無水炭
酸カリウムと混合し、かつ15分間撹拌する。
16.5ｇの４−（３，４−ジクロルフエニルスル
フイニル）−ブチルブロミドを添加し、かつ混
合物を40時間室温で撹拌する。反応混合物を
1000mlの水で希釈し、かつ200mlのクロロホル
ムと100mlのメタノールとの混合物で抽出する。
有機溶媒を蒸発させると油状残留物が得られ、
エーテルで処理するとこれは結晶形として得ら
れる。 収量：13ｇ（理論値の57％）。 融点：78−81℃ (b) ２−アミノ−５−〔４−（３，４−ジクロルフ
エニルスルフイニル）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メ
チルエステル 4.2ｇの２−ニトロ−５−〔４−（３，４−ジ
クロルフエニルスルフイニル）−ブトキシ〕−ケ
イ皮酸メチルエステルを、100mlのメタノール
中にて0.5ｇのリンドラー触媒（酢酸鉛によつ
て部分的に不活性化されたパラジウム炭酸カル
シウム）を用いて３バールの水素圧で、室温に
て12時間水素添加する。触媒を除去した後溶媒
を蒸発させ、この樹脂質の暗色残留物を次の反
応に直接用いる。 (c) ６−〔４−（３，４−ジクロルフエニルスルフ
イニル）−ブトキシ〕−カルボスチリル 前記の２−アミノ−５−〔４−（３，４−ジク
ロルフエニルスルフイニル）−ブトキシ〕−ケイ
皮酸メチルエステルを、80mlの5n塩酸と一緒
に３時間沸騰するまで加熱し、かつ熱ろ過す
る。ろ液を冷却後、無色結晶を得る。 収量：2.1ｇ（理論値の56％）。 融点：191−192℃。 もしも前記反応方法において鉄粉末と80％酢
酸を２−ニトロ−５−〔４−（３，４−ジクロル
フエニルスルフイニル）−ブトキシ〕−ケイ皮酸
メチルエステルの環元に薬剤として用いても、
さらに６−〔４−（３，４−ジクロルフエニルス
ルフイニル）−ブトキシ〕−カルボスチリルが反
応生成物として得られる。 例 ５ 2.3ｇの２−ニトロ−５−（３，４−ジクロルフ
エニルスルフイニル）−ブトキシ−ケイ皮酸メチ
ルエステルを例5bと同様に20mlの氷酢酸中にて
0.2ｇのパラジウム−木炭を用いて３バールの水
素圧で室温にて７時間水素添加する。触媒を除去
した後、氷酢酸を留去し、かつ残留物を40mlの
5n塩酸と一緒に１時間沸騰するまで加熱する。
反応混合物を少量のクロロホルムで抽出し、かつ
薄層プレート（メルクシリカゲル60F254）上にて
塩化エチレン／メタノール＝９：１でクロマトグ
ラフイーによつて分離する。得られた化合物を
UV−光とヨウ素スプレーで噴霧することによつ
て確認する。 Rf値：0.30：６−〔４−（３，４−ジクロルフエニ
ルスルフイニル）−ブトキシ〕−カルボスチリ
ル。ヨウ素スプレーで青−すみれ色。 Rf値：0.42：６−〔４−（３，４−ジクロルフエニ
ルメルカプト）−ブトキシ〕−カルボスチリル。
ヨウ素スプレーで最初橙黄色、次に徐々に灰−
すみれ色。 Rf値：0.45：６−〔４−（３，４−ジクロルフエニ
ル−スルフイニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒ
ドロ−カルボスチリル。ヨウ素スプレーで強い
橙黄色。 Rf値：0.57：６−〔４−（３，４−ジクロルフエニ
ル−メルカプト）−ブトキシ〕−３，４−ジヒド
ロ−カルボスチリル。ヨウ素スプレーで薄卵黄
色。 次の化合物は上記の例と同じように製造され
る。 ６−（４−フエニルスルフイニルブトキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチル 融点：144.5−145.5℃ ６−〔４−（２−ピリジルスルフイニル）−ブト
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点：144.5−146℃。 ６−（２−フエニルスルフイニル−エトキシ）−
３，４−ジヒドロ−カルボスチリル 融点：171−172℃ ６−（４−ベンジルスルフイニル−ブトキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点：141.5−142℃ ６−〔４−（４−クロルフエニルスルフイニル）
−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点：148−149.5℃ ６−（４−シクロヘキシルスルフイニル−ブト
キシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点：153−155.5℃ ６−〔４−（２−ナフチルスルフイニル）−ブト
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点：147.5−148.5℃ ６−〔４−（２−メトキシフエニルスルフイニ
ル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル 融点：130.5−133℃ ６−（４−フエニルスルフイニル−ブトキシ）−
カルボスチリル 融点：181−182.5℃ ６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert
−ブチル−フエニルスルフイニル）−ブトキシ〕−
カルボスチリル 融点：192−194℃ ６−〔４−（３，４−ジクロルフエニルスルフイ
ニル）−ブトキシ〕−カルボスチリル 融点：191−196℃ ４−メチル−６−（４−フエニルスルフイニル
−ブトキシ）−カルボスチリル 融点：167−168℃ ６−〔４−（２，５−ジクロルフエニルスルフイ
ニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル 融点：185−186℃ ６−〔４−（２−ナフチル−スルフイニル）−ブ
トキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点：147.5−148.5℃ ６−〔４−（４−ビフエニリルスルフイニル）−
ブトキシ〕−カルボスチリル 融点：196−197℃ ６−〔４−（２−キノリルスルフイニル）−ブト
キシ〕−カルボスチリル 融点：197−198℃ ６−〔４−シクロヘキシルスルフイニル）−ブト
キシ〕−カルボスチリル 融点：169−170℃ ５−ブロム−６−（４−フエニルスルフイニル
−ブトキシ）−カルボスチリル 融点：190−191℃ ６−〔４−（３，５−ジブロム−４−アミノフエ
ニルスルフイニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル 融点：144−146℃ ６−〔４−（３，５−ジブロム−４−アミノフエ
ニルスルフイニル）−ブトキシ〕−カルボスチリル 融点：205−207℃ ６−〔４−（４−シクロヘキシルフエニルスルフ
イニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル 融点：155−157℃ ６−〔４−（４−シクロヘキシルフエニルスルフ
イニル）−ブトキシ〕−カルボスチリル 融点：188−190℃ ６−〔４−（４−tert−ブチルフエニルスルフイ
ニル）−ブトキシ〕−カルボスチリル 融点：164−166℃ ６−〔４−（３，４−ジクロルフエニルスルフイ
ニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル 融点：106.5−108℃ 融点：148−149℃（トルエンから１回およびエタ
ノールから１回再結晶）
ても製造され得ることが認められている。 反応混合物中に適宜に生成される一般式 （式中Ｄ、Ｗ、R1ないしR4およびｍは上記定義
と同じであり、Ｚは求核的に変換しうる基たとえ
ばヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ、ア
リールオキシ又はアルアルコキシ基を表わす） なる化合物の環化。 環化は縮合剤たとえば適当に硫酸、濃塩酸、リ
ン酸又は塩化チオニルの存在下に、溶媒たとえば
氷酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロ
ロホルム、トリエン、エタノール中にて又は用い
た過剰の縮合剤中にて高められた温度で、たとえ
ば50と200℃との間の温度で、しかし好ましくは
80と150℃との間の温度で行われるのが好ましい。
しかしこの反応はさらに溶媒および（又は）縮合
剤を用いずに行うこともできる。 一般式なる化合物を単離する必要はなく、こ
れをそのまま出発物質として用いる。この化合物
はその場で相当するニトロ化合物から、たとえば
ニトロ基を水素で水素添加触媒たとえばパラジウ
ム−木炭、パラジウム−炭酸カルシウムもしくは
パラジウム−炭酸カルシウム＋酢酸鉛（リンドラ
ー触媒）の存在下に還元することによつて、金属
たとえば鉄、スズもしくは亜鉛で酸の存在下に還
元することによつて、塩たとえば鉄（）−硫酸
塩、亜鉛（）−塩化物、クロム−（）−塩化物
もしくは亜二チオン酸ナトリウムで還元すること
によつて又はヒドラジンでラネー−ニツケルの存
在下に還元することによつて行われる。 相当するニトロ化合物中でｍが１を表わす場合
には、ニトロ基の還元を当量の必要な還元剤で、
たとえば金属塩たとえば鉄−（）−硫酸塩、スズ
−（）−塩化物、クロム−（）−塩化物もしくは
亜二チオン酸ナトリウムで、又は水素で不活性化
水素添加触媒の存在下に、たとえばパラジウム−
炭酸カルシウム＋酢酸鉛の存在下に行うのが適当
である。もしも、たとえば、この還元をパラジウ
ム−木炭の存在下に行うと、スルホキシド基もま
た一部還元される。 さらに、相当するニトロ化合物中のＷがビニレ
ン基を表わす場合には、この基を水素添加によつ
て相当するエチレン基にすることができ、特に還
元を接触的に活性化水素で、たとえばパラジウム
−木炭の存在下に水素で行う場合にはそうであ
る。 出発物質として用いられる一般式で示される
化合物は文献から一部知られており、それらは既
知方法によつて得られうる。すなわち、一般式
なる化合物は相当するニトロ化合物を還元するこ
とによつて得られ、一方このニトロ化合物は相当
する２−ニトロ−５−ヒドロキシ化合物を相当す
るα，ωジハロゲンアルカンでアルキル化し、次
いで相当するメルカプト化合物と反応させ、かつ
適宜に過酸化水素で続いて酸化することによつて
得られる。 次の例は本発明を例証するものである。 例 １（参考例） ６−〔４−（２−ピリジルスルホニル）−ブトキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−カルボスチリル (a) ２−ニトロ−５−ヒドロキシ−ケイ皮酸メチ
ルエステル 21.0ｇの２−ニトロ−５−ヒドロキシ−ケイ
皮酸〔エス．エヌ．チヤクラバーテイ（S.N.
Chakravarti）およびピー・エル・エヌ・ラオ
（P.L.N.Rao）、ケム．ササ．（Chem.Soc.）
1938、172〕を200mlのメタノール中に溶かす。
86mlの塩化チオニルを撹拌しながらこの溶液へ
45分以内に滴下添加するが、この際温度は36℃
まで高められる。さらに25分間撹拌後、この反
応混合物を氷浴上で冷却し、18.6ｇの２−ニト
ロ−５−ヒドロキシ−ケイ皮酸メチル−エステ
ルを得る。 融点：201−203℃。 (b) ２−ニトロ−５−ブロムブトキシ−ケイ皮酸
メチルエステル 200mlのジメチルスルホキシド中の22.3ｇの
２−ニトロ−５−ヒドロキシ−ケイ皮酸メチル
エステル、59.7mlの１，４−ジブロムブタンお
よび13.8ｇの炭酸カリウムの混合物を室温で15
時間撹拌する。800mlの水を添加後、この反応
混合物をクロロホルムで抽出し、溶媒を蒸発さ
せた後に31.7ｇの２−ニトロ−５−ブロムブト
キシ−ケイ皮酸メチルエステルを単離する。 融点：60.5−63℃。 (c) ２−ニトロ−５−〔４−（２−ピリジルメルカ
プト）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メチルエステル 100mlのジメチルスルホキシド中の５ｇの炭
酸カリウムと4.0ｇの２−メルカプトピリジン
の混合物を60分間撹拌後、そこへ10.75ｇの２
−ニトロ−５−ブロム−ブトキシ−ケイ皮酸メ
チルエステルを添加し、この混合物を室温で18
時間撹拌する。400mlの水を添加し、油状反応
生成物をエーテル抽出によつて単離する。 収量：11.0ｇ（理論値94.2％）。 (d) ２−ニトロ−５−〔４−（２−ピリジルスルホ
ニル）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メチルエステル 7.0ｇの２−ニトロ−５−〔４−（２−ピリジ
ルメルカプト）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メチルエ
ステルを70mlの酢酸中に溶かす。5.0mlの35％
過酸化水素を添加し、この混合物を３日間室温
に維持する。氷酢酸を留去後、反応生成物をク
ロロホルム／メタノールから再結晶させる。 収量：3.5ｇ（理論値の46.2％）。 融点：118−121℃。 (e) ６−〔４−（２−ピリジルスルホニル）−ブト
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル 2.1ｇの２−ニトロ−５−〔４−（２−ピリジ
ルスルホニル）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メチルエ
ステルを20mlの氷酢酸に溶かし、これを0.5ｇ
の10％パラジウム−木炭を用い３バールの水素
圧にて室温で水素添加する。氷酢酸を留去後、
残留物を20mlの濃塩酸で４時間還流する。反応
生成物を2n水酸化ナトリウム溶液で中性にし、
かつクロロホルムで抽出する。蒸発残留物をキ
シレンから再結晶させる。 収量：1.06ｇ（理論値の55.6％）。 融点：121−123℃。 例 ２（参考例） ６−〔４−（２−ピリジルスルホニル）−ブトキ
シ〕−カルボスチリル 2.0ｇの２−ニトロ−５−〔４−（２−ピリジル
スルホニル）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メチルエステ
ルと3.0ｇの亜二チオン酸ナトリウムの混合物を
20mlの水と10mlのエタノール中にて４時間還流
し、清澄な溶液を得る。この反応混合物を蒸発さ
せ、20mlの濃塩酸と一緒に３時間還流する。2n
水酸化ナトリウム溶液で中和した後、反応生成物
をエーテル抽出し、キシレンから少量のジメチル
ホルムアミドの添加によつて再結晶させる。 収量：0.5ｇ（理論値の29％） 融点：176−179℃。 この物質は、還元剤として亜ニチオン酸ナトリ
ウムの代わりにリンドラ−触媒（鉛によつて部分
的に不活性化されたパラジウム）を用いれば同様
の方法で得られうる。それによつてニトロ基のみ
を還元し、６−〔４−（２−ピリジルスルホニル）
−ブトキシ〕−カルボスチリルを濃塩酸での処理
後に得る。 例 ３（参考例） ６−〔４−（３，４−ジクロルフエニルメルカプ
ト）−ブトキシ〕−カルボスチリル 4.5ｇの２−ニトロ−５−〔４−（３，４−ジク
ロルフエニルメルカプト）−ブトキシ〕−ケイ皮酸
メチルエステル（融点：91−92℃、２−ニトロ−
５−ヒドロキシ−ケイ皮酸メチル−エステルと４
−（３，４−ジクロルフエニルメルカプト）−ブチ
ル−ブロミドから製造される）を、50mlのエタノ
ールと50mlの水からなる混合物中で４時間還流す
る。溶媒を除去した後、残留物を４時間100mlの
濃塩酸と一緒に還流する。得られた結晶性物質を
吸収ろ過し、かつキシレンから再結晶させる。 収量：1.2ｇ（理論値の31％）。 融点：144℃。 例 ４ ６−〔４−（３，４−ジクロルフエニル−スルフ
イニル）−ブトキシ〕−カルボスチリル (a) ２−ニトロ−５−〔４−（３，４−ジクロルフ
エニルスルフイニル）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メ
チルエステル 11.2ｇの２−ニトロ−５−ヒドロキシ−ケイ
皮酸メチルエステルを150mlのジメチルスルホ
キシド中に溶かす。この溶液を9.2ｇの無水炭
酸カリウムと混合し、かつ15分間撹拌する。
16.5ｇの４−（３，４−ジクロルフエニルスル
フイニル）−ブチルブロミドを添加し、かつ混
合物を40時間室温で撹拌する。反応混合物を
1000mlの水で希釈し、かつ200mlのクロロホル
ムと100mlのメタノールとの混合物で抽出する。
有機溶媒を蒸発させると油状残留物が得られ、
エーテルで処理するとこれは結晶形として得ら
れる。 収量：13ｇ（理論値の57％）。 融点：78−81℃ (b) ２−アミノ−５−〔４−（３，４−ジクロルフ
エニルスルフイニル）−ブトキシ〕−ケイ皮酸メ
チルエステル 4.2ｇの２−ニトロ−５−〔４−（３，４−ジ
クロルフエニルスルフイニル）−ブトキシ〕−ケ
イ皮酸メチルエステルを、100mlのメタノール
中にて0.5ｇのリンドラー触媒（酢酸鉛によつ
て部分的に不活性化されたパラジウム炭酸カル
シウム）を用いて３バールの水素圧で、室温に
て12時間水素添加する。触媒を除去した後溶媒
を蒸発させ、この樹脂質の暗色残留物を次の反
応に直接用いる。 (c) ６−〔４−（３，４−ジクロルフエニルスルフ
イニル）−ブトキシ〕−カルボスチリル 前記の２−アミノ−５−〔４−（３，４−ジク
ロルフエニルスルフイニル）−ブトキシ〕−ケイ
皮酸メチルエステルを、80mlの5n塩酸と一緒
に３時間沸騰するまで加熱し、かつ熱ろ過す
る。ろ液を冷却後、無色結晶を得る。 収量：2.1ｇ（理論値の56％）。 融点：191−192℃。 もしも前記反応方法において鉄粉末と80％酢
酸を２−ニトロ−５−〔４−（３，４−ジクロル
フエニルスルフイニル）−ブトキシ〕−ケイ皮酸
メチルエステルの環元に薬剤として用いても、
さらに６−〔４−（３，４−ジクロルフエニルス
ルフイニル）−ブトキシ〕−カルボスチリルが反
応生成物として得られる。 例 ５ 2.3ｇの２−ニトロ−５−（３，４−ジクロルフ
エニルスルフイニル）−ブトキシ−ケイ皮酸メチ
ルエステルを例5bと同様に20mlの氷酢酸中にて
0.2ｇのパラジウム−木炭を用いて３バールの水
素圧で室温にて７時間水素添加する。触媒を除去
した後、氷酢酸を留去し、かつ残留物を40mlの
5n塩酸と一緒に１時間沸騰するまで加熱する。
反応混合物を少量のクロロホルムで抽出し、かつ
薄層プレート（メルクシリカゲル60F254）上にて
塩化エチレン／メタノール＝９：１でクロマトグ
ラフイーによつて分離する。得られた化合物を
UV−光とヨウ素スプレーで噴霧することによつ
て確認する。 Rf値：0.30：６−〔４−（３，４−ジクロルフエニ
ルスルフイニル）−ブトキシ〕−カルボスチリ
ル。ヨウ素スプレーで青−すみれ色。 Rf値：0.42：６−〔４−（３，４−ジクロルフエニ
ルメルカプト）−ブトキシ〕−カルボスチリル。
ヨウ素スプレーで最初橙黄色、次に徐々に灰−
すみれ色。 Rf値：0.45：６−〔４−（３，４−ジクロルフエニ
ル−スルフイニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒ
ドロ−カルボスチリル。ヨウ素スプレーで強い
橙黄色。 Rf値：0.57：６−〔４−（３，４−ジクロルフエニ
ル−メルカプト）−ブトキシ〕−３，４−ジヒド
ロ−カルボスチリル。ヨウ素スプレーで薄卵黄
色。 次の化合物は上記の例と同じように製造され
る。 ６−（４−フエニルスルフイニルブトキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチル 融点：144.5−145.5℃ ６−〔４−（２−ピリジルスルフイニル）−ブト
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点：144.5−146℃。 ６−（２−フエニルスルフイニル−エトキシ）−
３，４−ジヒドロ−カルボスチリル 融点：171−172℃ ６−（４−ベンジルスルフイニル−ブトキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点：141.5−142℃ ６−〔４−（４−クロルフエニルスルフイニル）
−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点：148−149.5℃ ６−（４−シクロヘキシルスルフイニル−ブト
キシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点：153−155.5℃ ６−〔４−（２−ナフチルスルフイニル）−ブト
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点：147.5−148.5℃ ６−〔４−（２−メトキシフエニルスルフイニ
ル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル 融点：130.5−133℃ ６−（４−フエニルスルフイニル−ブトキシ）−
カルボスチリル 融点：181−182.5℃ ６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert
−ブチル−フエニルスルフイニル）−ブトキシ〕−
カルボスチリル 融点：192−194℃ ６−〔４−（３，４−ジクロルフエニルスルフイ
ニル）−ブトキシ〕−カルボスチリル 融点：191−196℃ ４−メチル−６−（４−フエニルスルフイニル
−ブトキシ）−カルボスチリル 融点：167−168℃ ６−〔４−（２，５−ジクロルフエニルスルフイ
ニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル 融点：185−186℃ ６−〔４−（２−ナフチル−スルフイニル）−ブ
トキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル 融点：147.5−148.5℃ ６−〔４−（４−ビフエニリルスルフイニル）−
ブトキシ〕−カルボスチリル 融点：196−197℃ ６−〔４−（２−キノリルスルフイニル）−ブト
キシ〕−カルボスチリル 融点：197−198℃ ６−〔４−シクロヘキシルスルフイニル）−ブト
キシ〕−カルボスチリル 融点：169−170℃ ５−ブロム−６−（４−フエニルスルフイニル
−ブトキシ）−カルボスチリル 融点：190−191℃ ６−〔４−（３，５−ジブロム−４−アミノフエ
ニルスルフイニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル 融点：144−146℃ ６−〔４−（３，５−ジブロム−４−アミノフエ
ニルスルフイニル）−ブトキシ〕−カルボスチリル 融点：205−207℃ ６−〔４−（４−シクロヘキシルフエニルスルフ
イニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル 融点：155−157℃ ６−〔４−（４−シクロヘキシルフエニルスルフ
イニル）−ブトキシ〕−カルボスチリル 融点：188−190℃ ６−〔４−（４−tert−ブチルフエニルスルフイ
ニル）−ブトキシ〕−カルボスチリル 融点：164−166℃ ６−〔４−（３，４−ジクロルフエニルスルフイ
ニル）−ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル 融点：106.5−108℃ 融点：148−149℃（トルエンから１回およびエタ
ノールから１回再結晶）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｗはビニレン基、エチレン基または２−メ
チル−ビニレン基を表わし、Ｄは２〜６個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレン基
を表わし、ｍは１を表わし、R1は水素原子を表
わし、R2は３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基、フエニル基、ナフチル基、フエニル
アルキル基、ピリジル基またはキノリル基を表わ
し（但し上記の芳香族核はアルキル、ヒドロキ
シ、メトキシ、アミノ、シクロヘキシル、フエニ
ル又はハロゲン原子によつて置換されていてもよ
い）、そしてR3およびR4は同一でも異なつていて
もよく、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル
基を表わす〕 で示されるカルボスチリル誘導体の製造方法であ
つて、一般式 （式中Ｄ、Ｗ、R1〜R4およびｍは上記の定義と
同じであり、そしてＺは求核的に交換しうる基を
表わす）で示される化合物を環化することを特徴
とする製造方法。 ２ 反応を縮合剤たとえば硫酸、濃塩酸、リン酸
又は塩化チオニルの存在下に行なう特許請求の範
囲第１項の方法。 ３ 反応を50と200℃の間の温度で、好ましくは
80と150℃との間の温度で行なう、特許請求の範
囲第１項および第２項のいずれか一項の方法。 ４ 反応を溶媒中で行なう、特許請求の範囲第１
項、第２項および第３項のいずれか一項の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792928583 DE2928583A1 (de) | 1979-07-14 | 1979-07-14 | Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5616470A JPS5616470A (en) | 1981-02-17 |
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Family
ID=6075786
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|---|---|---|---|---|
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