JPS6327499A - α，α’−ジアミノスベリン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明物質は例えば、マドスタチン、パンプレソシン、
心房性ナトリウム利尿因子、インスリン、ヘモグロビン
等有用なシスティン残基含有ペプチドの−５−Ｓ−結合
を−Ｃ）１ｍ−Ｃｌｈ−結合に置換した安定性の増した
ペプチド誘導体として、またその原料として有用である
。

（従来の技術） 人間の内分泌系には、多くのホルモンが関与している。

中でも、ペプチドホルモンは、多種多様な生理活性を持
つものが知られており、重要なホルモンの一種と言える
。ペプチドホルモンは、アミノ酸が多数縮合したペプチ
ドからなるが、この内釜くは、分子内に複数個のシスチ
ンを含みジスルフィド結合（以下−５−Ｓ−結合）を形
成している。

この−３−３−結合はペプチド鎖とペプチド鎖を、結び
つけており、ペプチド全体の立体構造に大きな影響を与
えている。−５−Ｓ−結合を有する多くのペプチドホル
モンは、−５−Ｓ−結合の解離によりその活性を失う事
から＝Ｓ−Ｓ−結合は、分子全体の立体構造を変えると
ともに、活性発現に重要な役割を果していることが考え
られる。

−５−Ｓ−結合は、還元条件下で容易に、解離し、−５
Ｈ＋ＨＳ−となることが知られている。そこでこの＝Ｓ
−Ｓ−結合の安定性を改良し、保存等の問題を解決する
試みがなされている。榊原らはカルシトニン誘導体の合
成に於いて、−５−Ｓ＝結合をエチレン結合（以下−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２結合）に変え、安定性を改良し、かつ活性
の変わらない化合物を合成している。（特開昭５１−１
２８９９３　、特開昭５２−５９１７８、特開昭５３−
５９６８８）　Ｌかし、彼らの誘導化したペプチドはＮ
末端にＣｙｓを有するペプチドで、しかも、誘導体に於
いて、Ｎ末端のＣｙｓの７ミノ基を除去した構造をとっ
ている。

（下図） カルシトニン ＣＨ２−５−Ｓ−ＣＩ＋□ 榊原らの誘導体 ＣＨｚ−ＣＨｚ−ＣＨＣＨｚ 従って、榊原らの方法を一般の−５−Ｓ−結合を有する
ペプチド合成に応用することは不可能である。

−５−ｓ−結合を−ＣＨ２−ＣＨ２−結合に変えるには
、下式の様にα、α゛　−ジアミノスペリン酸の誘導体
を合成する必要がある。

ところが、この化合物には、２つのアミノ基と、２つの
カルボキシル基があり、これら４つ置換基に別々にペプ
チド結合を形成する必要がある。しかも、この２つのア
ミノ基、カルボキシル基は、全く対称であり、反応性に
差はまったくない。

この様な合成の困難さから、−５−Ｓ−結合を　−ＣＨ
。

−ＣＨ２＝結合に変える試みは、成功例が未だ知られて
いない。

本発明のペプチドはペプチドの種類とその製造条件によ
り酸、塩基またはその塩の形で得られる。

この酸または塩基はその塩からそれ自体公知の方法によ
って得られる。またこの酸を治療的に使用できる塩の形
成に適する塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナ
トリウムなどの無機塩基、リジン、アルギニンなどの有
機塩基と反応させることにより相当する塩を形成するこ
とができ、またこの塩基を治療的に使用できる。塩の形
成に適する酸、例えば塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸な
どの無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、低級アルカ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸などの有機酸と反応させることにより相当する塩を形
成することができる。

上記の新規ペプチドは、例えばカルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム、コバルトまたは亜鉛のリン酸塩、ビ
ロリン酸塩またはポリリン酸塩、または水酸化合物ある
いはアルカリ金属のポリリン酸などの無機物、非抗原性
ゼラチン、アルブミン、ＣＭＣ，アルギン酸のスルホン
酸エステルまたはリン酸エステル、デキストラン、ポリ
アルコール、フィチン酸、ポリグルタミン酸、プロタミ
ンなどの有機物質の添加により、錯体を形成し、その作
用が長期化させる。

本発明のペプチドは例えば、イオン交換クロマトグラフ
ィー、吸着クロマトグラフィー、アフィニティクロマト
グラフィー、逆相クロマトグラフィー、高速液体クロマ
トグラフィー、電気泳動、ＳＤＳポリアクリルアミドゲ
ル電気泳動などの公知の方法で精製することができる。

本発明のペプチドはジスルフィド結合の代りにエチレン
結合に置換されている。従って一般のペプチドの様にジ
スルフィド結合を切断して一本鎖にして、各ペプチド鎖
についてアミノ酸配列を決める事はできない。従って、
各ペプチドをα、α″−ジアミノスペリン酸縮合させて
本発明のα、α°　−ジアミノスペリン酸残基含有ペプ
チドをつくる前に、各ペプチドのアミノ酸配列をｈｖ＝
しておき、本発明のペプチドを６Ｎ塩酸（アニソール数
滴添加）で１１０℃、４５時間加水分解し、これを減圧
乾固してアミノ酸分析して、アミノ酸の分析値の一致に
より縮合前後でアミノ酸配列に変化がないことを確認で
きる。

本発明のペプチドの生物学的活性の有無はα、α゛　−
ジアミノスペリン酸の代りにシスティンで置換してペプ
チドに一致するが、本発明のペプチドの方が安定である
。本発明のペプチドの具体例の１つである利尿活性のあ
るペプチドの利尿活性はガルクラ（Ｇａｒｃｌａ）らの
エクスペリエンチア（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ）　　第
３８巻第１０７１−１０７３頁（１９８２年）に記載の
方法及びチボルト（Ｔｈ　１ｂａｕ　ｌ　ｔ）らのハイ
パーテンション（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）第５巻（
補充第１号）第７５−８０頁に記載の方法により、ペン
タパルビター（６０ｍｇ／　ｋｇ　ｉ、ｐ、）により麻
酔し、ぼうこうカテーテル及びけい静脈内カテーテルを
装着した雌性スプラグ−ダウレイ　（Ｓｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙ）　　ラット（約２００　ｇ　）において
測定する。ラットに測定前４５分間及び測定期間中に５
％グルコースを３ｍｌ／時の速度で注入し、あらかじめ
重量を測定しておいたバイアルに、２０分間隔で尿を集
める。

対照収集期間の後、本発明のペプチドを、ｐＨ７，４の
タレブス（にｒｅｂｓ）？’ｇ液中０．１　ｍ　ｌのポ
ラス（Ｂａｊｕｓ）として、けい静脈カテーテルを介し
て注入し、２０分間隔で尿を集め、ナトリウムの濃度を
炎光分析により測定する。蛋白質はスベクター（Ｓｐｅ
ｃ　ｔｏｒ）らの、アナリティカル・バイオケミストリ
ー（八ｎａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ）第８６巻第１４２−１
４６頁（１９７８年）に記載のブラドファード（Ｂｌａ
ｄｆａｒｄ）測定法により測定する。

次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが
、これにより本発明を限定するものではない。

（問題点を解決するための手段） 本発明は式（１） ％式％ （式中Ｒ２とＲ１は結合してもより、Ｒ１とＲ□はＨ，
アミノ保護基、アミノ酸残基、保護アミノ酸残基、ペプ
チド残基または保護ペプチド残基、Ｒ２とＲ４はＯＨカ
ルボキシル保護基、アミノ酸残基、保護アミノ酸残基、
ペプチド残基または保護ペプチド残基を表す。）で表さ
れる化合物でシスティン残基含有ペプチドのジスルフィ
ド結合がエチレン結合で置換されているα、α゛　−ジ
アミノスペリン残基含有化合物、その酸付加塩もしくは
錯体。

発明のペプチドの具体例の１つは利尿作用を有するペプ
チド、その抗原とそれらの原料であり、式■中Ｒ２とＲ
１は結合してもよ（、ＲＩがＨまたはベンジルオキシカ
ルボニル基、Ｒ２がトリクロロエチルエステル、Ｒ３が
メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、Ｒ４が第
三ブチルエステル、または、Ｒ１が Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｌ
ｅｕ　Ａｒｇ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　５ｅｒＡｌａ　Ｇｌｙ
　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　　Ａｒｇ　Ａｒｇ
　Ｓｅｒ　５ｅｒＧｌｙ　　Ｐｒｏ　　八ｒｇ　　Ｓｅ
ｒ　　Ｌｅｕ　　Ａｒｇ　　Ａｒｇ　　Ｓｅｒ　　５ｅ
ｒＰｒｏ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　　Ａｒｇ　Ａｒｇ
　Ｓｅｒ　　ＳｅｒＡｒｇ　　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　　Ａｒ
ｇ　　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　５ｅｒＳｅｒ　Ｌｅｕ　　Ａｒ
ｇ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　５ｅｒＬｅｕ　　Ａｒｇ　　Ａｒ
ｇ　Ｓｅｒ　ＳｅｒＡｒｇ　　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ Ａｒｇ　　Ｓｅｒ　　５ｅｒ Ｓｅｒ　　Ｓｅｒ Ｓｅｒ とＨまたはそれらのアセチル誘導体、Ｒ２とＲ１のアミ
ノ酸残基数の和が最大１５で、Ｒ２がＰｈｅ　　Ｇｌｙ
　　Ｇｌｙ　　Ａｒｇ　　Ａ　　Ａｓｐ　　Ａｒｇ　　
Ｉｌｅ　　Ｇｌｙ　　Ａｌａ　　Ｇ１ｎ５ｅｒ　　Ｇｌ
ｙ　　Ｌｅｕ　　ＧｌｙＰｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ａｒ
ｇ　Ａ　Ａｓｐ　Ａｒｇ　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇ
１ｎ５ｅｒ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ａ　Ａｓｐ　Ａｒｇ
　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇ１ｎ５ｅｒ　Ｇｌｙ Ｐｈｅ　　Ｇｌｙ　　Ｇａｙ　　Ａｒｇ　　Ａ　　Ａｓ
ｐ　　Ａｒｇ　　Ｉｌｅ　　Ｇｌｙ　　Ａｌａ　　Ｇ１
ｎ５ｅｒ Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ａ　Ａｓｐ　Ａｒｇ
　Ｔｉｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　ＧｉｎＰｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇ
ｌｙ　Ａｒｇ　Ａ　Ａｓｐ　ＡｒｇＩｃｅ　Ｇｌｙ　Ａ
ｌａＰｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ａ　Ａｓｐ　Ａ
ｒｇ　Ｉｌｅ　ＧｌｙＰｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ
　Ａ　Ａｓｐ　Ａｒｇ　ｌ１ｅＰｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ
　Ａｒｇ　Ａ　Ａｓｐ　ＡｒｇＰｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ
　Ａｒｇ　Ａ　ＡｓｐＰｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ
　Ａ Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ Ｐｈｅ　Ｇｌｙ Ｐｈｅ とＯＨまたはそれらのアミドまたはエステル、ＡはＮｅ
ｔまたはＩｌｅ　ＳＲ：＋が Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ａ　Ａｓｐ　Ａｒｇ
　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇ１ｎ５ｅｒ　Ｇｌｙ　Ｌ
ｅｕ Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ａ　Ａｓｐ　Ａｒｇ　Ｉｌｅ
　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇｉｎ　５ｅｒＧｌｙ　Ｌｅｕ Ｇｌｙ　　Ａｒｇ　　Ａ　　Ａｓｐ　　Ａｒｇ　　Ｉｌ
ｅ　　Ｇｌｙ　　Ａｌａ　　Ｇｌｎ　　Ｓｅｒ　　Ｇｌ
ｙｅｕ Ａｒｇ　Ａ　Ａｓｐ　Ａｒｇ　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ
　Ｇｉｎ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　ＬｅｕＡ　Ａｓｐ　Ａｒｇ
　　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ
　Ｌｅｕｌｌｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇｉｎ　Ｓｅｒ　Ｇ
ｌｙ　ＬｅｕＧｌｙ　　Ａｌａ　　Ｇｉｎ　　Ｓｅｒ　
　Ｇｌｙ　　ＬｅｕＡｌａ　　Ｇｌｎ　　Ｓｅｒ　Ｇｌ
ｙ　　ＬｅｕＳｅｒ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ Ｇｌｙ　　Ｌｅｕ Ｌｅｕ とＨまたはそれらのアセチル誘導体、Ａはｌｉｅまたは
Ｍｅｔ　、　Ｒａは Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ　Ｔｙｒ　Ａｒｇ　Ａ
ｒｇＡｓｎ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ　Ｔｙｒ　Ａｒｇ
Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ　ＴｙｒＡｓｎ　Ｓｅ
ｒ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ Ａｓｎ　　Ｓｅｒ　　Ｐｈｅ Ａｓｎ　　Ｓｅｒ Ａｓｎ とＯＨまたはそれらのアミドまたはエステルである式■
で表わされるシスティン残基含有ペプチドのジスルフィ
ド結合がエチレン結合で置換されているα、α゛−ジア
ミノスペリン酸残基含有ペプチドとその酸附加塩もしく
は錯体とそれらの原料である。

次に本発明について詳細に説明する。

本発明方法はＬ−α−７ミノスベリン酸より、例えば次
式で表わされる化合物を経由して本発明物質の１つであ
るα、α′−ジアミノ基、α、α′−ジカルボキシル基
保護α、α゛−ジアミノスペリン酸６）を得る。

Ｎｌ２　ＣＨＣＯＯＨＮｌ２　ＣＨＣＯＯＨＲ＋　ＮＨ
ＣＨＣＯＯＨＲＩ　ＮＨＣＨＣＯＲｚＲ＋　　ＮＨＣＨ
ＣＯＲｚ　　　　　　　　　Ｒ＋　　ＮＨＣＨＣＯＲｇ
Ｒ，ＮＨＣＨＣＯＲ２ （式中Ｒ１とＲ５はアミノ保護基、Ｒ２とＲ４はカルボ
キシル保護基を表わす。） 次に、例えば次の反応経路にて、所望の保護アミノ酸ま
たは保護ペプチドをα、α′−ジアミノスペリン酸の所
望の基に縮合させてα、α′−ジアミノスペリン酸残基
含有保護ペプチド（７〜１１）を得る。

Ｒ＋　　ＮＨＣ）ｌｃＯＲｚ　　　　　　　　　　　Ｒ
＋　　′ＮＨＣＨＣＯＩｈＲ＋　　”ＮＨＣＨＣＯｌｈ
　　　　　　　　　Ｒ＋　　’ＮＨＣＨＣＯＲ２’（式
中Ｒ＋とＲ１はアミノ保護基、ＩｈとＲ４はカルボキシ
ル保護基、Ｒ＋’とＲ３′はアミノ保護基、保護アミノ
酸残基または保護ペプチド残基、Ｒ２’とＲ１′はカル
ボキシル保護基、保護アミノ酸残基または保護ペプチド
残基を表わし、２つの式が結果的に同一の式になる場合
は後の式を除く。）。次に、化合物（７）〜（１１）の
所望の保護基をはずして式 ％式％ （式中Ｒ１″とＲ，パは結合してもよ＜、Ｒ１”とＲ３
″はＨ１アミノ酸残基、永久保護アミノ酸残基、ペプチ
ド残基または永久保護ペプチド残基、Ｒ２″とＲ４′′
はＯＨ、アミノ酸残基、永久保護アミノ酸残基、ペプチ
ド残基または永久保護ペプチド残基を表わす、但し、同
時にＲ１″とＲ３″がＨ，Ｒ２”とＲ４゛′が０■であ
る場合を除く。）で表わされる所望のα、α′−ジアミ
ノスペリン酸残基含有ペプチドを得る。要すればこれよ
りその酸附加塩もしくは錯体を得る。

本発明の特徴は式Ｉで表わされる化合物の１つである新
規かつ有用な原料と式Ｉで表わされる他の化合物である
新規かつ有用なペプチドとその酸附加塩もしくは錯体に
あり、本発明物質の製造は例えば上記反応順序によって
初めて実現可能になったが、反応自体はペプチド合成の
ための常法手段に従って保護基の着脱、縮合反応を繰り
返すことにより行われる。本発明物質の製造において使
用される各種保護基は加水分解、酸分解、還元；アミツ
リシスまたはヒドラジツリシスのような既知手段によっ
て容易に脱離することのできる保護基と所望によっては
容易に脱離することのできない永久保護基が用いられる
。後者の保護基は合成時の官能基の保護のみならず、最
終製造中にも存在させて、化合物の分解の保護、極性の
調節等のために用いる。

アミノ基に使用する保護基としては、例えば、ホルミル
基、トリフルオロアセチル基、フタロイル基、ペンベン
スルホニル基、ｐ−）ルエンスルホニル基、０−ニトロ
フェニルスルフェニル基、２．４−ジニトロフェニルス
ルフェニル基などのアシル基、ベンジル基、ジフェニル
メチル基、トリフェニルメチル基などのアラルキル基、
ベンジルオキシカルボニル基、０−ブロモベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル
基、０−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロ
ロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基
、ｐ−（ｐ′−メトキシフェニルアゾ−ベンジルオキシ
カルボニル基などのベンジルオキシカルボニル基、シク
ロペンチルオキシカルボニル基、トリクロロエチルオキ
シカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、ジイソプロピルメトキシカルボ
ニル基などの脂肪族オキシカルボニル基、２−フェニル
−イソプロポキシカルボニル基、２−）リルーイソプロ
ポキシカルポニル基、２−ｐ−ジフェニル−イソプロポ
キシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基
とメチルスルホニルエチルオキシカルボニル基などがあ
る。またこれらアミノ基をベンゾイルアセトン、アセチ
ルアセトン、ジメドンなどの１，３−ジケトンと反応さ
せることによって得られるエナミンの形成により保護す
ることができる。アミノ基に永久に使用する保護基とし
ては例えば、アセチル基等のアシル基等が挙げられる。

カルボキシル基は、アミド形成、ヒドラチド形成または
エステル化によって保護される。すなわち、アミド基は
例えば３，４−ジメトキシベンジル基、ビス−（ｐ・−
メトキシフェニル）メチル基などによって置換される。

ヒドラチド基はベンジルオキシカルボニル基、トリクロ
ロエチルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基
、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基、２−ｐ−ジ
フェニル−イソプロポキシカルボニル基などによって置
換される。エステル基はメタノール、エタノ−ル、ｔ−
ブタノール、シアノメチルアルコール、トリクロロエチ
ルアルコールなどのアルカノール、ベンジルアルコール
、ｐ−ブロモベンジルアルコール、ｐ−クロロベンジル
アルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ｐ−ニ
トロベンジルアルコール、２，４．６−）リメチルベン
ジルアルコール、ベンズヒドリルアルコール、ベンゾイ
ルメチルアルコール、ｐ−ブロモベンゾイルメチルアル
コール、ｐ−クロロベンゾイルメチルアルコールなどの
アルカノール、２，４．６−）リクロロフェノール、２
，４．５−）リクロロフェノール、ペンタクロロフェノ
ール、ｐ−ニトロフェノール、２．４−ジニトロフノー
ル、ｐ−シアノフェノール、ｐ−メタンスルホニルフェ
ノールなどのフェノール、チオフェノール、チオクレゾ
ール、ｐ−ニトロチオフェノールなどのチオフェノール
などによって置換される。カルボキシル基の永久保護基
としては、例えばアミド形成とメタノール、エタノール
等とのエステル化が挙げられる。

アミノ酸側鎖の保護基の中ω−アミノ基の保護としでは
、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、第三ブトキシ
カルボニル基などのウレタン基、ホルミル基、トリフル
オロアセチル基、トシル基などのアシル基、トリチル基
などのアルキル基などが挙げられ、グアニジノ基の保護
としては、例えば、Ｇ−ニトロｉ、Ｇ−）シル基、Ｇ−
ベンジルオキシカルボニル基、Ｇ−アダマンチルオキシ
カルボニル基、グアニジノ基のプロトン化などが挙げら
れ、イミダゾリル基の保護基としては、例えば、１１ｇ
−ベンジル基、１Ｉ１１−ベンジルオキシカルボニル基
、ｉｍ−トシル基、１Ｉ１１−）リチル基、ｉｍ−ジニ
トロフェニル基、１ｍ−２，２，２）リフルオロ−１−
アシルアミノエチル基、１ｍ−２，２，２−トリフルオ
ロ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル基、
２，２．２−）リフルオロ−１−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノエチル基などが挙げられるが、このイミダゾ
リル基は必ずしも保護する必要はなく、ω−カルボキシ
ル基の保護基としては、例えば、すでに述べたカルボキ
シル基の保護基が挙げられ、ω−カルバミド基の保護基
としては、例えば、３，４−ジメトキシベンジル基、ヒ
ス−（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、ｐ−ニトロフ
ェノキシ基、キサンチル基などが挙げられ、水酸基の保
護基としては、例えば、アセチル基などの低級アルカノ
イル基、ベンゾイル基などのアロイル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、エチルオキシカルボニル基などの炭酸
から誘導される基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル
基、第三ブチル基、２，２．２−）リフルオロ−１−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノエチル基、２，２．２
−トリフルオロ−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
エチル基などが挙げられるが、この水酸基は必ずしも保
護する必要はなく、メチルチオエーテルの保護としては
、例えば、メチルフルフオキシド基にしておき、後でメ
チルチオエーテルに還元する方法、エチルメチルスルフ
ィドの添加などが挙げられ、インドリル基の保護として
は、例えば、インドール、２メチルインドールなのスカ
ベンジャー、β−メルカプトエタノール、ジチオスレイ
トールなどが還元剤、アニソールの添加、Ｎｉ−ＨＣｏ
　−トリプトファンにしておく方法などが挙げられる。

本発明において、個々のアミノ酸もしくはペプチドの縮
合は、例えば、保護されたα−アミノ基および活性化末
端カルボキシル基をもつアミノ酸またはペプチドと遊離
α−アミノ基および保護された末端カルボキシル基をも
つアミノ酸またはペプチドとを反応させるか、あるいは
活性化α−アミノ基および保護された末端カルボキシル
基をもつアミノ酸またはペプチドと遊離の末端カルボキ
シル基および保護されたα−アミノ基をもつアミノ酸ま
たはペプチドを反応させることにより実施することがで
きる。

カルボキシル基は、例えば酸アジド、酸無水物、酸イミ
ダゾリドまたは活性エステル、例えばシアノメチルエス
テル、チオフェニルエステル、ｐ−二トロフェニルエス
テル、ｐ−メタンスルホニルフェニルエステル、チオジ
ルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジ
ニトロフェニルエステル、２，４．５−）リクロ口フェ
ニルエスチル、２，４．６−トリクロロフエニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド
エステル、８−ヒドロキシキノリンエステルまたはＮ−
ヒドロキシピペリジンエステルなどに変換することによ
って、あるいはカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニル
−ジイミダゾールまたはイソオキゾリウム塩、例えばウ
ッドワード反応剤などを使用して反応させることによっ
て活性化することができる。

本発明において好ましい縮合方法は、カルボジイミド法
、アジド法、活性エステル法および無水物法である。縮
合の各段階では、ラセミ化が起らない方法またはラセミ
化が最小になる方法を用いるのが好ましく、さらに好ま
しくはアジド法、活性エステル法、ビュンシュ法または
ガイガー法などを用いる。

弐６で表わされるα、α′−ジアミノ基、α。

α′−ジカルボキシル基保護α、α′−ジアミノスペリ
ン酸の各アミノ保護基とカルボキシ保護基はＬ−α−ア
ミノスペリン酸残基含有ペプチドの合成の時と異なり、
一般には互いに脱着条件の異なる保護基を選ぶ必要があ
る。例えば、α−アミノ基をベンジルオキシカルボニル
基、α−カルボキシル基をトリクロロエチルエステル、
α′−アミノ基をメチルスルホニルエチルオキシカルボ
ニル基、α′−カルボキシル基を第三ブチルエステルで
保護する。こうする事によって、各々の基に各々異なる
アミノ酸残基またはペプチド残基を導入する事が可能に
なる。

かくして得られる式１０で表わされるペプチドのＲｚ′
とＲ３”中の保護基をはずして両者を縮合反応を行う事
により環化した式１１で表わされるペプチドを得、要す
れば保護基を脱離して式１１′で表わされるペプチドを
得る。

次に、本発明のペプチドの具体例の１である利尿作用を
有するペプチド、その抗原とそれらの原料の望ましい製
造方法を述べる。

α−ペンジルオキシ力ルポニルアミノスベリン酸（１２
）より下記プロセスを得てα−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ、α′−メチルスルホニルエチルオキシカルボ
ニルアミノスベリン酸α−トリクロロエチル、α′−第
三ブチルエステル（１９）を得る。

ＺＮＨＣＨＣＯＯＨ ２ＮＨＣＨＣＯＯＨ ２ＮＨＣＨＣＯＯＴｃｅ ↓　　ｐｄ／Ｈｚ ｌ　　　ＺＣＩ ＺＮＨＣＨＣＯＯＴｃｅ ↓　　ＰＢｒ３．Ｂｒｚ ↓　　Ｈ，Ｏ ＺＮＨＣＨＣＯＯＴｃｅ ＺＮＨＣＨＣＯＯＴｃｅ ＢｒＣ）ＩｃＯＯｔＢｕ ↓ＮＨ。

ＺＮＨＣＨＣＯＯＴｃｅ ＺＮＨＣＨＣＯＯＴｃｅ Ｍｓｏｃ　　ＨＣＨＣＯＯｔＢｕ Ｚ−ＮＨ−ＣＩ−ＣＯＯＣＨ２ＣＣ１：１（ＣＨｚ）＊ ＮＨｚ−ＣＨ−ＣＯＯｔＢｕ は、（＋）−カンファーＩＯ−スルホン酸と、塩を形成
することにより、分割を行なった。保護基を全部除去す
ることにより得られるα、α゛−ジアミノズベリン酸Ｌ
−０体もしくは、Ｌ−Ｌ体と考えられる。Ｌ−０体は、
α、α″−ジアミノズベリン酸対称性から、メソ体とな
り光学不活性である。光学分割の際、母液に濃縮された
塩を加水分解して得たα、α゛−ジアミノズベリン酸光
学不活性だったことから分割によって得られた塩はＬ−
Ｌ体と考えられた。

次に前記した公知の方法により保護アミノ酸ま、たは保
護ペプチドＲ＋”ＯＨ＋、　ＨＲｚ”、　Ｒ３”ＯＨと
ｌ（Ｒ。

８を得る。但し、Ｒ、”ＯＨ、は Ｘ、　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　（Ｔ
ｏｓ）　５ｅｒ（Ｂｚｌ）　Ｌｅｕ＾ｒｇ（Ｔｏｓ）　
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　５ｅｔ（Ｂｚｌ）　５ｅｔ（Ｂｚｌ
）ＯＨＸ、　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　（Ｔｏ
ｓ）　５ｅｒ（Ｂｚｌ）　Ｌｅｕ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　５ｅｔ（Ｂｚｌ）　５ｅｔ（Ｂｚｌ
）ＯＨＬ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　５ｅ
ｔ（Ｂｚｌ）　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）　５ｅｔ（Ｂｚｌ）　５ｅｒ（Ｂｚｌ）ＯＨＸ＋
　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　５ｅｒ（Ｂｚｌ）　Ｌ
ｅｕ　Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　５ｅｔ
（Ｂｚｌ）　５ｅｔ（Ｂｚｌ）ＯＨＸ＋　　Ａｒｇ　　
（Ｔｏｓ）　　５ｅｔ（Ｂｚｌ）　　Ｌｅｕ　　Ａｒｇ
　　（Ｔｏｓ）　　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　５ｅｔ（Ｂｚｌ
）　５ｅｔ（Ｂｚｌ）ＯＨＸ＋　　５ｅｒ（Ｂｚｌ）　
　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　　（Ｔｏｓ）　　Ａｒｇ　　（Ｔｏ
ｓ）　　５ｅｔ（Ｂｚｌ）Ｓｅｔ　（Ｂｚ　ｌ）　ＯＨ Ｌ　　Ｌｅｕ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）
　　５ｅｔ（Ｂｚｌ）　　５ｅｔ（Ｂｚｌ）ＯＨ Ｘ＋　　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　５
ｅｔ（Ｂｚｌ）　　５ｅｔ（Ｂｚｌ）　　ＯＨＸ、　　
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　５ｅｒ（Ｂ
ｚｌ）　　０）ＩＸ、５ｅｔ（Ｂｚｌ）Ｓｅｔ（Ｂｚｌ
）ＯＨＬ　　５ｅｒ（Ｂｚｌ）ＯＨ ｘｌはＺまたはＡｃ、　ＨＲ，”は ＮＨ２Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　ＧＬｙ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　
Ａ　Ａｓｐ（Ｂｚｌ）　　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）１１ｅ　Ｇ
ａｙ　Ａｌａ　Ｇｉｎ　５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　Ｇｌｙ　
Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　ＸｔＮＨ，Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　ＧＬｙ　
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　Ａ　Ａｓｐ（Ｂｚｌ）　　Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）１１ｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇｉｎ　５ｅｒ（
Ｂｚｌ）　　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　ＸｔＮＨｚ　Ｐｈｅ　Ｇ
ｌｙ　ＧＬｙ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　Ａ　Ａｓｐ（Ｂｚ
ｌ）　　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）１１ｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇ
ｌｎ　５ｅｒ（Ｂｚｌ）Ｇｌｙ　Ｘ２ＮＨｚ　Ｐｈｅ　
Ｇｌｙ　ＧＬｙ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　Ａ　Ａｓｐ（Ｂ
ｚｌ）　　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）１１ｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　
　Ｇｌｎ　５ｅｒ（Ｂｚｌ）Ｘ２ＮＨ２Ｐｈｅ　Ｇｌｙ
　ＧＬｙ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　Ａ　Ａｓｐ（Ｂｚｌ）
　　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｔｉｅ　　Ｇｌｙ　　Ａｌａ　　
Ｇｉｎ　　ＸｚＮＨ２Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　ＧＬｙ　Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）　　Ａ　Ａｓｐ（Ｂｚｌ）　　Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）１１ｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｘｚ ＮＨｚ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　ＧＬｙ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ａ
　Ａｓｐ（Ｂｚｌ）Ａｒｇ（Ｔｏｓ）ｌｉｅ　Ｇｌｙ　
　Ｘ２ ＮＨｚ　　Ｐｈｅ　　Ｇｌｙ　　ＧＬｙ　　Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）　　Ａ　　Ａｓｐ（Ｂｚｌ）　　八ｒｇ　（Ｔｏ
ｓ）Ｉｌｅ　　Ｌ ＮＨ，Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　ＧＬｙ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ａ　
Ａｓｐ（Ｂｚｌ）Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｘｚ ＮＨ，Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　ＧＬｙ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ａ　
Ａｓｐ（Ｂｚｌ）ＸｚＮＨｚ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　ＧＬｙ
　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　＾　Ｘ２ＮＨ２Ｐｈｅ　Ｇｌｙ
　ＧＬｙ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｘ。

ＮＨｚ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　ＧＬｙ　　Ｘ２ＮＨｚ　　Ｐ
ｈｅ　Ｇｌｙ　　Ｘ２ ＮＨ２Ｐｈｅ　　Ｘｚ　、。

Ｘ２は０Ｔｃｅ、　ＯＥｔまたはＮＨＺ、　ＡはＭｅｔ
またはＩｌｅ。

Ｒ３”ＯＨは、 Ｘｓ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　ＧＬｙ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ａ　
Ａｓｐ（Ｂｚｌ）Ａｒｇ（Ｔｏｓ）ｌｉｅ　Ｇｌｙ　Ａ
ｌａ　Ｇｉｎ　５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　
Ｇｌｙ　０ＨＸ３　　Ｇｌｙ　　ＧＬｙ　　Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）　　Ａ　　Ａｓｐ（Ｂｚｌ）　　Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）　　　ＴｌｅＧｌｙ　Ａｌａ　Ｇｉｎ　５ｅｒ（Ｂｚ
ｌ）Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　　Ｇｌｙ　ＯＨＸ、　　ＧＬｙ　
　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　八　Ａｓｐ（Ｂｚｌ）　　Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）　　Ｉｌｅ　　ＧｌｙＡｌａ　Ｇｉｎ　５
ｅｒ（Ｂｚｌ）Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　０ＨＸｓ　Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）　　Ａ　Ａｓｐ（Ｂｚｌ）　　Ａｒｇ（
Ｔｏｓ）　　ｌｉｅ　Ｇｌｙ　ＡｌａＧｉｎ　５ｅｒ（
Ｂｚｌ）　　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　０ＨＸｓ　Ａ　
Ａｓｐ（Ｂｚｌ）Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ａ
ｌａ　Ｇｉｎ　５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　
Ｇｌｙ　０ＨＸ３　ＡＳＩ）（ＢＺＩ）　　Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）　　ｌｉｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇｌｎ　５ｅｒ（
Ｂｚｌ）Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　０Ｈ Ｘ３　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　
Ｇｉｎ　５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ
　０Ｈ Ｘ３　１１ｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇｌｎ　５ｅｒ（Ｂｚ
ｌ）Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　０ＨＸ３　Ｇｌｙ　Ａｌ
ａ　Ｇｉｎ　５ｅｒ（Ｂｚｌ）Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ
　ＯＨχｓ　　Ａｌａ　Ｇｌｎ　５ｅｒ（Ｂｚｌ）Ｇｌ
ｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　０ＨＸｓ　Ｇｉｎ　５ｅｒ（Ｂｚ
ｌ）　　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　ＯＨＸ、５ｅｔ（Ｂ
ｚｌ）Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　０ＨＸｘ　　Ｇｌｙ　
Ｌｅｕ　　Ｇｌｙ　　０ＨＸ３　Ｌｅｕ　　Ｇｌｙ　０
Ｈ Ｘｓ　　Ｇｌｙ　ＯＨ。

Ｘ、はＢｏｃまたはＡｃ、　ＡはＭｅｔまたはＨｅ、　
ＨＲ４”はＮＨｚ　Ａｓｎ（Ｂｚｈ）Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）
Ｐｈｅ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｘ４ＮＨｚ　Ａｓｎ（Ｂｚｈ）
　　５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　Ｐｈｅ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　
　Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｘａ ＮＨｚ　　Ａｓｎ（Ｂｚｈ）Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）Ｐｈｅ　
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）Ｘ＃ ＮＨｚ　Ａｓｎ（Ｂｚｈ）　　５ｅｔ（Ｂｚｌ）　　Ｐ
ｈｅ　Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　ＸａＮＨ，Ａｓｎ（Ｂｚｈ
）Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）Ｐｈｅ　ＸａＮＨ，Ａｓｎ（Ｂｚｈ
）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）Ｘ４ＮＨＩ　　Ａｓｎ（Ｂｚｈ）Ｌ ｘ４は０Ｂｚｌ、　ＯＥＴまたはＮＨ２を表わす。

次に下記反応プロセスに従って化合物（１９）とＲＩ”
ＯＨ＋、　ＨＲ２”、Ｒ３”ＯＲとｔｌＲ４”を縮合さ
せる。

Ｚ　　ＮＨＣＨＣＯＯＴｃｅ （ＣＨｚ）ａ　　　　　　　（１９） 覗 Ｆ’１ｓｏｃ　ＮＨＣＨＣＯＯ’　Ｂｕｌ　　Ｐｄ／Ｈ
。

ＮＨｚ　ＣＩ　Ｃｏｏ　Ｔｃｅ （ＣＨｚ）　＃　　　　　　　（２０）Ｍ、ｏｃＮＨＣ
ＨＣ００ｔＢｕ ｌ　　Ｒ＋’ＯＲ＋、ＥＤＣ，ＨＯＢｔＲ＋”　ＮＨＣ
）Ｉ　ＣＯＯＴｃｅ （ＣＨｚ）　ａ　　　　　　　　　（２１）曜 Ｍｓｏｃ　　ＮＨＣＨＣＯＯ’　　Ｂｕｌ　　ＴｔａＯ
Ｈ ＲＩ”Ｎ１（ＣＨＣＯＯＴｃｅ （ＣＨｚ）＋　　　　　　　　　　　　（２２）Ｍｓｏ
ｃ　　ＮＨＣＨＣ００Ｈ Ｉ　　ＨＲ４”、　ＥＤＣ，ＨＯＢｔ Ｒ＋”　　ＮＨＣ）Ｉ　　ＣＯＯＴｃｅ■ （ＣＨｚ）　＋　　　　　　　　　　　　（２３）Ｍｓ
ｏｃ　　ＮＨＣＨＣ０Ｒａ” ｌ　　Ｂａ０ＩＩｚ ＲＩ”　　ＮＨＣＨＣｏｏ　　Ｔｃｅ ■ （Ｃ１，）　ａ　　　　　　　　　　　　（２４）■ Ｎｉｂ　　ＣＨＣ０Ｒ４。

ｌ　　Ｒ２”ＯＨ Ｒど　ＮＨＣＨＣＯＯＴｃｅ （ＣＨｚ）　ｔ　　　　　　　　　　　　、（２５）瞥 Ｒ３”　　ＮＨＣＨＣ０Ｒ５’ ｌ　　Ｒ，”ＯＨ ゼ （ＣＨｚ）　４　　　　　　　　　（２６）看 ＨＲＮＨＣＨＣ０ＲＤ” ↓　Ｚｎ／ＡＣＯＨ ＲＩ”　　ＮＨＣＨＣ０ＯＨ （ｃｕｔ）　４　　　　　　　　　（２７）ＨＲ’　　
ＮＨＣＨＣＯＲ，” 但し、ＨＲ中にＡｒｇ　（Ｔｏｓ）があればＨ１？’中
ではＡｒｇになり、他は変化していない。

又は、　　ＲＩ”　ＮＨＣＨＣＯＯＴｃｅ■ （ＣＨ２）　４　　　　　　　（２３）Ｍｓｏｃ　Ｎ）
Ｉ　ＣＨＣ０ＲＪ” ｌ　　Ｚｎ／ＡｃＯＨ Ｒ＋”　　ＮＨＣＨＣＣ００ Ｈ １（Ｃ，（２９） ■ Ｍｓｏｃ　　ＮＨＣＨＣ０Ｒ４” ｌ　　ＨＲｚ”、　ＥＤＣ，）ＩＯＢｔＲ♂ＮＨＣＨＣ
ｏ　Ｒ２” （ＣＨ２）　ａ　　　　　　　　　（３０）閣 ト。ｅ　　ＮＨＣ）Ｉ　　Ｃ０Ｒ４” ｌ　　Ｂａ０Ｈ。

Ｒ＋”　　ＮＨＣＨＣＯＲｚ” （ＣＨｚ）　４　　　　　　　　　　　（３１）ＮＨｚ
　　ＣＨＣＯＲ４” ｌ　　Ｒ：ｌ”ＯＨ Ｒ＋”　　ＮＨＣＨＣＯＲｚ” （ＣＬ）　−（３２） Ｒ１”　　ＮＨＣＯＣＯＲ＃” Ｒ，”　＝　Ｘ３Ｒとし、Ｘ、がＢＯＣで、ＲｚＬ″＝
ＭＸｚ　とし、Ｘ２が０Ｔｃｅの時 Ｒ１”　ＮＨＣＨＣＯＲＺ” （ＣＬ）　−（３３） ＨＲＮＨＣＩ　　Ｃ０Ｒ４” ｌ　　Ｚｎ／ＡｃＯＨ− Ｒ＋”　　ＮＨＣＨＣＯＭ’０Ｈ （ＣＨｚ）　４．　　　　　　　　　　（３４）ＨＲ’
　　ＮＨＣＨＣＯＲ＃” 化合物（２５）〜（３５）をＨＦ処理する事により永久
保護基以外の保護基が除かれ所望のα、α′−ジアミノ
スペリン酸残基含有利尿作用ペプチドとそれにアミノ酸
配列の類似したペプチドを得る。

後者は前者の抗原として有用である。

本明細書中記載の略号を以下に示す。

ＢＯＣ＝　ｔ−ブトキシカルボニル ２　＝ベンジルオキシカルボニル ？１ｓｏｃ　”メチルスルホニルエチルオキシカルボニ
ル Ｔｃｅ　−２，２，２）リクロロエチルＢｚｌ　＝ベン
ジル Ｂｚｈ　＝ペンツヒドリル ０ｔＢｕ＝ｔ−ブチルエステル ０Ｂｚｌ　＝ベンジルエステル ０Ｓｕ＝Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルＨＯＢ
Ａ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＥＤＣ＝塩ｆｌ
Ｎ−エチルーＮ゛−ジメチルアミノプロピルカルポジイ
ミド Ｔｏｓ＝ｐ−）ルエンスルホニル ＴｆａＯｔ！　＝　）リフルオロ酢酸 Ａｃ０Ｅｔ　＝酢酸エチル Ｇｕｙ　＝グリシン Ａｌａ＝Ｌ−アラニン ５ｅｔ＝Ｌ−セリン Ｌｅｕ＝Ｌ−ロイシン １１ｅ＝Ｌ−イソロイシン Ｎｅｔ＝Ｌ−メチオニン Ｇｌｎ−Ｌ−グルタミン Ａｓｎ＝Ｌ−アスパラギン ＾５ｐ−Ｌ−アスパラギン酸 Ｐｈｅ＝Ｌ−フェニルアラニン Ａｒｇ＝Ｌ−アルギニン Ｐｒｎ＝Ｌ−プロリン Ｔｙｒ−Ｌ−チロシン ＭｅＯＨ＝Ｌ−メタノール 実施例１） ＣＯＡｓｎ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒ　　の合成
Ｅ−Ｉ　　ＭＨｚ−ＣＩ−ＣＯＯＨ （ＣＨｚ）ｓ　−Ｃ００Ｂｚｌ　　の合成り一α−アミ
ノスペリン酸１８９．２１　ｇをベンジルアルコール１
１に懸濁し、１２Ｎ塩酸を２５０１１Ｌ／を加え、１０
０℃に３０分加熱した。冷却後、トリエチルアミンによ
り溶液のｐ）ｌを６．０にし、０℃に冷却して析出した
結晶を炉取した。結晶は、Ｅ　ｔＯＨ、アセトンで洗い
、１％トリエチルアミン水溶液より再結晶した。（２０
５，０ｇ、　７３．４％）元素分析 Ｃ実測値６４．４１％　　理論値６４．５０％Ｈ〃７．
４９％　　　　〃７．５８％ Ｎ〃５．２３％　　　　〃５．０１％ Ｅ−２Ｚ−ＮＨ−ＣＩ−ＣＯＯＨの合成（ＣＨｚ）　５
ｃＯＯＢｚｌ ＮＨｚ−ＣＨ−Ｃｏｏｌ　　２０５．Ｏｇに、ＮａＨＣ
Ｏｚ　１６０　ｇ−水１４００（Ｃ１ｈ）　５−ＣＯｏ
Ｂｚｌ ｄを加え、室温でＺ−ＣＩ　８２．７４ｇとエーテル３
００１ｕＺを加え、３時間攪拌した。

さらに、Ｚ−ＣＩ　（８２，７４ｇ）とＮａＨＣＯ３８
１，４ｇを加え３時間攪拌した。水溶液をエーテルで抽
出した後、水層を濾過し、ろ液に６ＮＨＣＺを５３８ｍ
！加え、０℃で１昼夜冷却し析出した結晶を炉取、熱メ
タノールより再結晶し、Ｚ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ（Ｃ
Ｈｚ）　５ｃＯＯＢｚ１ ２１２．４４　ｇ　７０％を得た。

元素分析 Ｃ実測値６６．５３％　　理論値６６．８１％Ｈ〃６．
６４％　　　〃６．５８％ Ｎ　　　〃３．４３％　　　〃３．３９％Ｚ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ−ＣＯＯＨ （ＣＨｚ）ｓ−ＣＯＯＢＺＩ　　２１２ｇに、Ｎ−メチ
ル−２−クロルピリジニウムクロリド１４５．２　ｇ　
、　　）リクロルエタノール８４．３　ｇ　、無水ＣＨ
ｚＣＺｚ　２０００−を加え、−２０℃で、トリエチル
アミン１１３．９　ｇを２時間で満願し、０℃で３時間
、室温で１夜反応させた。

反応液を、３回水洗し、ＮａＨＣＯｚの飽和水溶液で１
回水洗し、次いで２回水洗し、有機層を減圧上乾燥し、 Ｚ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＴｃｅ （ＣＨｚ）ｓｃＯＯＢｚｌ　　（２６５，４０ｇ　　９
５％）を得た。

元素分析 Ｃ実測値５４．９０％　　理論値５５．１１％Ｈ４５，
３９％　　　　　〃　　　５．１８％Ｎ　　　　　〃２
．３９％　　　　　〃　　　２．５７％Ｃ１〃１９．３
　　％　　　　　〃　　１９．５２％Ｅ−４２−ＮＨ−
ＣＩ−ＣＯＯＴｃｅ （Ｃ）Ｉｔ）　ｓｃｏｗｌ　　　の合成Ｚ−ＮＨ−ＣＩ
−ＣＯＯＴｃｅ 瑠 （ＣＨｚ）　５ｃＯＯＢｚ１　２６５　ｇに、メタノー
ル１１５％Ｐｄ／炭素ｌｏｇを加え、３ｋｇ／ｃｉの水
素圧をかけ、室温で２昼夜攪拌した。Ｐｄ触媒を炉別し
、溶媒を減圧上留去し、結晶を減圧上乾燥した。この結
晶に、ＮａＨＣＯｉ　１０６　ｇ、水１３００ｒｎｌを
加え、０℃で攪拌しツツ、Ｚ−ＣＩ　５３．７ｇとエー
テル２５０ｍ１を加えた。２時間室温で攪拌した後、再
び０℃に冷却し、Ｚ−ＣＩ　５３．７ｇ　ＮａＨＣＯｓ
　　５３．１ｇを加え、０℃で１時間、室温で２時間反
応させた後、反応液をエーテルで洗浄し、６ＮＨＣＺ５
７７−を加え、０℃に冷却し、析出した結晶を炉取し、
熱メタノールより再結晶し、Ｚ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＴ
ｃｅ （Ｃ）ｌｚ）　５−Ｃ０ＯＨ１５９，２５ｇを得た。

元素分析 Ｃ実測値４７．７１％　　理論値４７．５４％Ｈ〃４．
９５％　　　　〃４．８８％ Ｎ　　　　〃３．００％　　　　〃３．０８％Ｃ１〃２
３．１　　％　　　　〃２３．３９％Ｅ−５２−ＮＯ−
ＣＨ−ＣＯＯＴｃｅ ま （ＣＨｚ）　ｔ−ＧＯ−ＣＯＯ’Ｂｕ　　の合成■ ｒ Ｚ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＴｃｅ　１５９　ｇに、ＰＢｒ
３１ｊ！。

（ＣＨｚ）ｓ−ｃｏｏｎ Ｂｒｔ２２４ｇを加え、１１０”Ｃで４時間加熱した。

反応終了後、ＰＢｒ、を減圧上留去し、残香に、０℃冷
却下、水を１１滴下した。得られた結晶は、濾過し、Ｍ
ｅＯＨより再結晶した。この結晶に、ＣＨｚｌＪｚ（６
００ｍ７）、濃硫酸３−を加え、攪拌下、イソブチレン
ガスを飽和まで吹きこみ、室温で３昼夜放置した。Ｎａ
ＨＣ飽和水溶液で液を中和し、有機層を水洗し、Ｎａｚ
ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧上留去し Ｚ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＴｃｅ 「 （ＣＨｚ）　４−ＣＨ−ＣＯＯＬＢｕ ｒ （１０９，７ｇ　　５３．２％）得た。

元素分析 Ｃ実測値４４．６０％　　理論値４４．８１％Ｈ４４，
８５％　　　〃４．９６％ Ｎ　　　〃２．３３％　　　〃２．３７５％Ｅ−６Ｚ−
ＮＦＩ−ＣＩ−ＣＯＯＴｃｅ（ＣＨｚ）４ ■ Ｍ　５ＯＣ−ＮＨ−ＣＩ−ＣＯＯｔＢＩＩの合成Ｚ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ−ＣＯＯＴｃｅ 書 （ＣＨ２）４ Ｂｒ−ＧＯ−ＣＯＯ’Ｂｕ　　１０９　ｇに濃アンモニ
ア水を１０００―加え、密閉容器中室温で１０日攪拌し
た。溶液を減圧下、室温で濃縮し、得られた結晶を済取
し、ＭｅＯＨ・エーテルで再沈し結晶６８ｇを得た。こ
の結晶６５ｇを、ＭｅＱＨ５００ａｆに溶解し、（＋）
カンファースルホン酸２８．５９　ｇを加え、溶媒を濃
縮し、ＭｅＯＨ／エーテルにより、３回再結晶を繰り返
し、カンファースルホン酸塩を３０．４２　ｇを得た（
３２．５％）。

一方再結晶が液を乾固し、飽和ＮａＨＣＯｓ及びＣＨｔ
Ｃｌｚを加え、ＣＨ２Ｃｌオ抽出を行ない、ＣＨｆｆｉ
Ｃ！２を減圧上留去して得られる結晶をＹＭＣ−５Ｈ−
３４３カラム（Ｃ−１８逆相カラム）を用いて、３％Ａ
ｃＯＨ：　ＭｅＯｔｌ＝３０ニア０でジアステレオマー
の分離を行ない、再結晶して得られたジアステレオマー
とは異なるジアステレオマーを５０■得た。この結晶を
、ＭｅＯＨＳｄ中で、Ｚｎ　　Ｉ（１■を用いて加熱処
理し、Ｚｎを濾過後、溶媒を減圧上留去した後、２５％
ＨＢｒ／ＡｃＯＨを５ｇ１１加え室温で３時間処理した
。溶液を減圧上濃縮し、残香にエーテルを加え、結晶を
得た。（３０■）、この結晶の比旋高度を測定したとこ
ろ、光学活性は、まったく示さなかった。これは、ろ液
に濃縮されたジアステレオマーがＬ−Ｄ体であったこと
を示し、再結晶で得られた塩は、Ｌ−Ｌ体であったこと
を示している。

カンファースルホン酸塩、３０ｇに、Ｃｌ１ｚＣ７ｚ　
３００ｄ、飽和ＮａＨＣＯｚ水を加え、ＣＨ２ｆＪ！抽
出を行ない、ＣＨ２（４２層をＮａ２ＳＯ２で乾燥した
後、ｏ’ｃに冷却し、Ｍｓｏｅ　　Ｃ１８，１３ｇ５Ｅ
ｔＪ４　ｇを、別々に、１時間かけて滴下した。０℃で
さらに１時間攪拌し、室温に戻し、室温で１時間攪拌し
た。反応後、溶液を水洗し、残香を、エーテル／ヘキサ
ンで再結晶し、Ｌ−Ｌ体である Ｚ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＴｃｅ　　　２２．７５　ｇを
得た。

（ＣＨり４ Ｍｓｏｃ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯ’Ｂｕ 元素分析　ＣｚＪｚＪ＋。Ｎ、Ｓ（！３Ｃ実測値４６．
３０％　　理論値４６．２０％Ｈ〃５．３６％　　　／
１５．５２％ Ｎ　　　　４４．３４％　　　〃４．１４％Ｓ　　　　
〃４．４８％　　　〃４．７４％Ｃ１〃１５．５％　　
　〃１５．７３％Ｅ−７Ｚ−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ
（Ｂｚｌ）−ＮＨ−Ｃ）ｌ−ＣＯＯＴｃｅ（ＣＩり４ Ｍｉｏｃ−ＮＨ−ＣＩ−ＣＯＯ’Ｂｕの合成Ｚ−ＮＨ−
ＣＨ−ＣＯＯＴｃｅ ■ （Ｃ）Ｉｔ）ａ Ｍｓｏｃ−ＮＨ−ＣＩ−ＣＯＯｔＢｕ　　１６．９１　
ｇに、ＭｅＯＨ２５０ａｆ、Ｐｄ／Ｃ１ｇを加え、３．
５ｋｇ／ｃＪの水素圧を保ちながら、室温で１昼夜攪拌
した。反応後Ｐｄ／炭素を炉別し、溶媒を減圧上留去し
、ＮａＯＨデシケータ−で減圧下乾燥した。この残香を
０℃に冷却しＺ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｔ（Ｂｚ７）
−０Ｈ１２，６６ｇ、　ＤＭＦ８０ｍｌ、　ＥＤＣ２７
，５ｍｍｏ１．　　ＨＯＢｔ　５．０７ｇを加え０℃で
２時間、室温−昼夜反応させた。溶液に、水７Ｑｍ７．
酢酸エチル２００ｍ７を加え、分液し、水層をさらに２
回酢酸エチル２００−を用いて抽出した。酢酸エチル層
を集め室温で減圧上溶媒を留去し、残香をエーテル／ヘ
キサンで処理して結晶化させ Ｚ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−５ｅｔ（Ｂｚｌ）−ＮＨ−ＣＨ
−ＣＯＯＴｃｅ（ＣＨｚ）　ａ Ｍｓａｃ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯｔＢｕ ２１．３ｇ　　８３％を得た。

元素分析　Ｃ４ＪｓｑＯ＋　ａＮａＳｃｌ　３Ｃ実測値
５３．８４％　　理論値５３．６２％Ｈ４５，９６％　
　　〃５．７７％ Ｎ　　　４５．３５％　　　〃５．４４％Ｓ　　　〃３
．００％　　　〃３．１１％Ｃ１〃１０．１％　　　〃
１０．３２％−０Ｂｚｌの合成 りＯＣ−Ａｓｎ（Ｂｚｈ）−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ
−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｂｚ１１１．４１　ｇをＴｆａ
ＯＨ５０ｍ１に一５℃で溶解し、−５℃で１時間攪拌し
た後、減圧濃縮した。残香にエーテルを加え析出した結
晶を炉別、ＮａＯＨ上で乾燥した。

一方、Ｚ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）　−Ｎ
ｕ−Ｃｔｌ−ＣＯＱＴｃｅ（ｃＨｇ）４ Ｍｓｏｃ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯＯＬＢｕ ｌｏ、３　ｇをＴｆａＯＨ５０ｒ１１１に溶解し、上記
と同様に処理し、結晶を得た。両方の結晶にＤＭＦ　６
０−を加え、Ｅｔ３ＮでｐＨを６．０に調節し、−５℃
でＨＯＢｔ　Ｏ，２７ｇ　。

ＥＤＣｌｌｍｍｏｌを加え一５℃で２時間、室温で１時
間攪拌した。反応液に、ＩＮ　ＨＣＪを加え生ずる沈澱
を炉別し、ＭｅＯＨ−エーテルで再結晶し、−０Ｂｚｌ
を１４．４４　ｇ得た。（７１％）元素分析　ＣｖａＨ
＋＋＋０ｚｚＮ＋ｚＳｚＣｊｉ・３）１ｚ。

Ｃ実測値５７．７１％　　理論値５７．８８％）１　　
　４５．９１％　　　　〃５．７８％Ｎ　　　　〃８．
００％　　　　〃８．２７％Ｓ　　　　〃３．０１％　
　　　４３．１５％Ｃ１＃　　　　５．１　　％　　　
　〃５．２３％Ｅ−９２−５ｅｔ（Ｂｚｌ）−２−５ｅ
ｔ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−ＮＨ−ＣＨ−ＧＯ−
ＯＴｃｅＬｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−Ａｓｎ（
Ｂｚｈ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒの合成 −０Ｂｚ　　１．０２ｇに、ＤＩ（Ｆ　：　ＭｅＯＨ：
　０．２ＭＢａ（ＯＨ）ｚ　１０　：１：１０の混合液
３０ｍ１を加え、０℃で１昼夜攪拌した。溶液に２Ｎ）
ＩＣＺを加え析出した結晶をが別し、減圧上乾燥した。

一方、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−Ｎｅｔ−Ａｓｐ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−
１１ｅ−Ｇｌｙ−＾１ａ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−
Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ　１．２４ｇに、９
０％Ａｃ０３ｌ　３０ｍＺを加え亜鉛末１．０　ｇを加
え、０℃で４時間、室温で２時間攪拌した。Ｚｎ末を炉
別しろ液を減圧上濃縮した。残香にエーテルを加え、結
晶を濾過し、減圧上乾燥した。

前述の、Ｂａ　（ＯＨ）　ｚ処理物に、ＤＭＦ　２０１
１１Ｚを加え溶解し、少量のトリエチルアミンを加え、
ｐＨを６．０に調節した後、ＨＯＢｔ　１００■、及び
亜鉛末処理の結晶を加え、−５℃冷却下ＥＤＣ０，５４
１１ｍｏｌを加え２時間−５℃で３時間室温で攪拌した
。溶液に、ＩＮＨＩｊを加え、生じた沈澱を枦取し、Ｍ
ｅＯＨ／エーテルで再沈し、標記の目的化合物を１．２
９ｇ、　６２％得た。

元素分析　Ｃ２゜ｘＨｔｓｑＯ＋ｘＮｘａＳａＣ１３・
４Ｈ２０Ｃ実測値５８．５０％　　理論（！　５８．４
７％Ｈ４６，３５％　　　〃６．４５４％ Ｎ　　　〃１１．５３％　　　〃１１．４２％Ｓ　　　
〃２．７６％　　　〃３．０８％Ｃ１〃２．２％　　　
ｔｔ　　　２．５５％−Ｇ　ｌｎ−Ｓｅｔ　（Ｂｚ　１
）　−Ｇ　１ｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ−ＣＩ−Ｃｏ−
Ａｓｎ　（Ｂｚｈ）　−５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＯＢ
ｚｌの合成Ｚ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−
ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＴｃｅＮＨ−ＣＩ−Ｇｏ−Ａｓｎ（
Ｂｚｈ）−５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｂｚ
ｌ　１．１ｇに９０％＾ｃＯＨ２０ｍ１Ｚｎ末０．５　
ｇを加え、０℃で３時間、室温で２時間撹拌した後、Ｚ
ｎ末を濾別し、溶媒を減圧上留去した。残香にＴｆａＯ
Ｈを５℃で１０ｍ１加え、−５℃で３時間攪拌した後、
室温で２時間攪拌した。ＴｆａＯＨを減圧上留去した後
、結晶をＮａＯＨ下減圧乾燥した。この結晶をＤＭＦ　
５０ｍ　ｌに溶解し、Ｅｔ３Ｎで、ｐ！（を６．０にし
た後、ＮｏＢｔ　５８．５４ａ＋ｇを加え、−１０℃で
ＥＤＣを０．３１７８ｍｍｏｌ加え、−１０℃で６時間
、−５℃で８時間、室温で１２時間反応させた。溶液を
一５℃に冷却し、酢酸エチルを加え、生じる沈殿を濾取
した。沈殿をメタノール／エーテルより再沈し、標記の
化合物５２４ｍｇ、５１％を得た。

Ｅ−１１Ｈ−Ｓｅｒ−５ｅｒ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−Ｐｈ
ｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−（ＣＨｚ）４ ＣＨ−ＣＯ−＾ｓｎ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｏｔｌ
の合成Ｚ−５ｅｔ（Ｂｚｌ）−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ
−ＣＩ−ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−５ｅｒ（Ｂｚ
ｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｂｚｌ　３００ｍ
ｇをＨＦ反応容器に入れ、アニソールｌ　ｍ　ｌを加え
て室温で１時間置いた１反応容器をドライアイス、アセ
トン浴で冷却下、ＨＦ　（１０ｍ　ｌ　）を導入、０℃
で１時間攪拌した。０℃減圧下ＩＦを留去し、ＮａＯＨ
上減圧乾燥した。

残香を、１０％ＡｃＯＨ／水に溶解し、エーテル洗浄し
、セフアゾ７クスＧ−５０にかけ、５０％ＡｃＯＨ／水
画分を、減圧上溶媒を留去した。この残香を、１ｍｌの
水に溶解し、ＹＭＣ−ＳＲ−３４３液体クロマトグラフ
ィーカラムにて、０．０５％ＴｆａＯＨ：　ＣＨ３ＣＮ
　＝６０　：　４０〜２０　：　８０の溶媒組成で溶出
し、主画分を、減圧上留去、乾燥し、結晶４６ｍｇを得
た。

Ｅ−１２Ｚ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−０
Ｈの合成Ｚ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−０Ｈ１６，４７ｇ　、
　ＨＳｅｒ（Ｂｚｌ）−０’Ｂｕ−ＩＣ１１４，３９ｇ
をＴＨＦ　２００ａＪに溶解し、これに−５℃で、ＨＯ
Ｂｔ　１０．１３ｇを加え、ＥＤＣ５５ｍｍｏｌを滴下
した。−５℃で２時間、室温で１夜反応させ、反応液を
室温上減圧乾固させ、酢酸エチルＢｏｏｍ／を加え、０
、２　ＮＨＣｌで３回、５％ＮａＨＣＯ３で２回、水で
２回洗浄した。有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧上蒸
発乾固し、残香に０℃でＴｆａＯＨ８０ｍ　ｌを加え、
０℃で１時間攪拌し、ＴｆａＯＨを減圧上留去した。残
香に水を加え、再度減圧留去する操作を３度繰り返し、
この残香を酢酸エチル・エーテルより再結晶し、Ｚ−Ｓ
ｅｔ（Ｂｚｌ）−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈを１６．５ｇ
得た。（６５％）元素分析　Ｃ！８Ｈ１゜０．Ｎ。

ＣＨＮ 測定値　　６６．６０％　　５．７７％　　５．５０％
理論値　　６６．３９％　　５．９７％　　５．５３％
Ｅ−１３ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｂｚｌ
の合成Ｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｂｚｌ−ＴｏｓＯＨ２
９，５３ｇ、　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−ＯＨ１３，３ｇにＴＨ
Ｆ　４００ａｌを加え、−５℃でＨＯＢｔｌＯ，１３ｇ
を加え、次いでＥＤＣ５５ｍｍｏｌを滴下した。−５℃
で１時間、室温で１夜反応させた後、室温で減圧乾固し
た。残香に、８００ｍ　ｌのＡｃ０ｔ！　ｔを加え、Ｉ
Ｎ　ＨＣｌ４００ｍ　ｌで２回、５％ＮａＨＣＯ３水で
２回、水で３回洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４乾燥し
た後、減圧下乾固し、残香を酢酸エチル−ヘキサンで再
結晶し、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｂｚｌ
　２７．９６ｇ　　８４％を得た。

元素分析　Ｃｓ４Ｈ４ｉ０ＪｓＳ＋ ＣＨＮ 測定値　　６１．３８％　　６．７０％　１０．３１％
理論値　　６１．３４％　　６．５１％　１０．５２％
Ｅ−１４ＢＯＣ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ（Ｔｏｓ）
−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｂｚｌの合成 りＯＣ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｂｚｌ　１０ｇ
にＴｆａＯＨ５０ｍ　ｌを一５℃で加え、−５℃で１時
間攪拌した。ＴｆａＯＨを減圧上留去し、得られた結晶
を、ＮａＯＨ上減圧乾燥した。この結晶にＴＨＰ　６０
ｍｊ！を加え、少量のトリエチルアミンでｐＨを７．５
にした後、ＨＯＢｔ’　３．０３ｇ。

ＢＯＣ−３ｅｔ（−Ｂｚｌ）−０Ｓｕ　　５．９ｇを加
え、Ｎ−メチルモルホリンでｐＨを７．５に調節し、２
日間反応させた。

その間、ｐＨをＮ−メチルモルホリンを用いて７．５に
設定した。溶媒を留去し残香に、Ａｃ０Ｉｌ：ｔ　４０
０ｎｌを加え、ＩＮ　ＨＣｌｌｏｏｍｌで２回５％Ｎａ
ＨＣＯ：＋水１００ｍ　ｌ！で２回、水で３回洗浄した
後ＭｇＳＯ４で乾燥した。

溶媒を減圧上留去し、残香をＡｃ０Ｅｔ　／エーテルで
再結晶し、ＢＯＣ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）−０Ｂｚ１９．３６ｇを得た。（７４％）　
　　− 元素分析　Ｃａ４ＨｓａＯＪ６Ｓ Ｃｌ（Ｎ 実測値　　６２．４８％　　６．７９％　１０．００％
理論値　　６２．６９％　　６．４６％　　９．９７％
Ｅ−１５　ＢＯＣ−Ａｓｎ（Ｂｚｈ）−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ
）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｂｚｌの合成 ＢＯＣ−５ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）
−０Ｂｚｌ　５ｇに一５℃でＴｆａＯＨ２０ｍ　７！を
加え、−５℃１時間攪拌した。

ＴｆａＯＨを減圧上留去し、残金をＮａＯＨ上減圧乾燥
した。これに、ＤＭＦ　３０ｍＪを加え、少量のＥｔ：
＋ＮでｐＨを５に合わせた後、ＢＯＣＡｓｎ（Ｂｚｈ）
−ＯＲ２，３７８１ＨＯＢｔ　１．２ｇを加え、−５℃
でＥＤＣ６，５ｍｍｏｌを加えた。−５℃で１時間、室
温で１夜攪拌した後、ｌＮ　ＨＣＩを加え生じた沈殿を
濾取した。この結晶を、酢酸エチル１ｎ−ヘキサンより
再結晶し、ＢＯＣＡｓｎ（Ｂｚｈ）−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｂｚｌを２．９０ｇ。

４３％得た。

元素分析　Ｃ６１Ｈ？。Ｏ，、Ｎ、Ｓ・２Ｈ２０ＣＨＮ 実測値　　６３．８９％　　６．５０％　　９．７０％
理論値　　６４．１９％　　６．３６％　　９．８２％
Ｂ−１６ＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅの合成り０Ｃ−Ｇｕ
ｙ−ＯＨ８７，５９ｇに、無水ＣＨｚＣｈ　５００ｍ　
ｌ　。

ＨＯ−Ｔｃｅ　７４．０７　ｇ−ヨー化−２−クロロ−
Ｎ−メチルピリジニウム１４１．６　ｇを加え、ＥｔＪ
　１０６．０５ｇを滴下した。室温で１時間攪拌後、２
時間加熱環流した。冷却後、溶液を水で１回、飽和Ｎａ
ｚＣＯ＝水で２回、さらに水で２回洗浄し、有機層を、
ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、残金を、
ＣＬＣ１２／ヘキサンで再結晶し、ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｔｃｅを１３１．８ｇ８６％得た。

元素分析　ＣＪ＋ｔＯａＮＣ１＊ ＣＨＮ　　　　　　Ｃ１ 実測値　３５．３０％　４．７０％　４．６０％　３４
．３０％理論値　３５．２６％　４．６０％　４．５７
％　３４．６９％Ｅ−１７　ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
ＯＴｃｅの合成り０Ｃ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ　　１０　ｇ
に、ＴｆａＯＨ３０ｍ　ｌを−５℃下加え、−５℃で１
時間攪拌した。ＴｆａＯｌｌを減圧上留去し残金をＮａ
ＯＨ上で減圧乾燥した。この結晶に、ＴＨＦを加え、少
量のＥｔｓＮで、ｐＨを５．５にした後、ＢＯＣ−Ｌｅ
ｕ−ＯＨ７，５４ｇを加え、さらに−５℃下ＨＯＢｔ　
６．６ｇを加え、ＥＤＣ３６ｍｍｏｌを滴下した。溶液
を一５℃で１時間室温で１夜反応させた後、溶媒を減圧
上留去した。残金にＡｃ０Ｅｔ　４００ｍ　ｌを加え、
ＩＮ　）ＩＣＩで２回、５％Ｎａ１ｌＣＯ，水で２回、
水で３回洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。

溶媒を、減圧上留去し、残金を、＾ｃＯＥｔ　／ヘキサ
ンで再結晶し、ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅを１
０．６８ｇ、　７８％得た。

元素分析　Ｃ１５ＨｚｓＯｓＮｚＣｈ ＣＨＮ　　　　　　Ｃ１ 実測値　４２．８２％　６．１０％　６．７０％　２５
．１％理論値　４２．９２％　６．００４％６．６７４
％２５．３４％Ｅ−１８ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｙ−ＯＴｃｅの合成り０Ｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ
　ｌＯｇに、ＴｆａＯＨ３０ｍ　ｌを−５℃下加え、−
５℃で１時間撹拌した。ＴｆａＯＨを減圧上留去し残金
をＮａＯＨ上で減圧乾燥した。この結晶に、ＣＨｚＣｈ
　６０ｍ１を加え、少量のＥｔ３Ｎでｐｔ＋を６．０に
合わせ、ＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＨ４，１８ｇ、　ＨＯＢｔ
　４．８２ｇを加えた後、−５℃下ＥＤＣ２６ｍｍｏｌ
を滴下した。溶液を一５℃で１時間、室温で１夜反応さ
せた後、溶媒を減圧上留去した。残金に、Ａｃ０Ｅｔ　
４００ｍｊ！を加え、ＩＮ　ＨＣＩで２回、５％ＮａＨ
ＣＯ：＋水で２回、水で３回洗浄した後、有機層をＮａ
２５Ｏ，で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、Ａｃ０Ｅｔ
　／ヘキサンで再結晶し、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｙ−ＯＴｃｅを６．１４ｇ　５４％得た。

元素分析　ＣＩＪｚｓＯＪ３Ｃ１：＋ ＣＨＮ　　　　　　　Ｃ１ 実測値　４２．９１％　５．８３％　８．９０％　２２
．０％理論値　４２．８３％　５．９２％　８．８１％
　２２．３１％Ｂ−１９ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｍ
ｅｔ−ＯＢｚの合成Ｈ−ＭｅｔＯＢｚｌ−ＴｏｓＯＨ４
１，１５ｇに、ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｈ４２，
８５ｇ、　ＣＨｚＣＩｚ　２００ｍ　ｌ　、　ＨＯＢｔ
　１４．８６ｇを加え、−５℃下ＥＤｃ　１１０ｍｍｏ
ｌを滴下した。−５℃で１時間、室温で１夜反応させた
後、溶媒を減圧上留去した。残金に、Ａｃ０Ｅｔ　８０
０ｍ１を加え、ｌＮ　ＨＣＩで２回、５％ＮａＨＣＯ，
水で２回、水で３回洗浄した後、有機層をＮａ、ＳＯｔ
で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、＾ｃＯＥｔ／ヘキサ
ンで再結晶し、ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−Ｍｅｔ−
ＯＢｚｌを３６．３９ｇ、　５６％得た。

元素分析　Ｃ１゜Ｈ４ｘＯＪｓＳｚ ＣＨＮ 実測値　　５５．１５％　　６．７８％　１０．６５％
理論値　　５５．４５％　　６．６７％　１０．７８％
Ｅ−２０　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ
の合成り０Ｃ−Ｇｌｙ−ＯＨとＨ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌよ
り容易に得られる、ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＢ、ｚ
ｌ　３０ｇに、ＴｆａＯＨ９０ｍ　ｌを−５°Ｃ下加え
、−５℃で１時間攪拌した。ＴｆａＯＨを減圧上留去し
、残香をＮ　ａ　Ｏ１１上で減圧乾燥した。この結晶に
、ＣＨｚＣｈ　４００ｍ　ｌを加え、少量のＥｈＮでｐ
Ｈを５．０に調節した後、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−ＯＨ２４，
６９ｇ　、、ＨＯＢｔ１８．８ｇを加えた。−５℃下、
ＥＤＣ１０２ｍｍｏｌを滴下し、溶液を一５℃で１時間
、室温で１夜反応させた後、溶媒を減圧留去した。残香
に、Ａｃ０Ｅｔ　１０１００Ｏを加え、ＩＮ　ＨＣＩで
２回、５ＸＮａＨＣＯ１水で２回、水で３回洗浄した後
、有機層をＮａｚＳＯａで乾燥した。

溶媒を、減圧上留去し、残香をＡｃ０Ｅｔ　／ヘキサン
で再結晶し、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＢｚ
ｌ　１８．８ｇ、　４３％を得た。

元素分析　ＣｚｓＨ：ｕＯｈＮ。

ＣＨＮ 実測値　　６３．８５％　　６．７６％　　８．９７％
理論値　　６３．９５％　　６．６６％　　８．９５％
Ｅ−２１ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）−Ｍｅｔ−ＯＢｚｌの合成りＯＧ−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−ＭｅｔＯＢｚｌ　２０ｇに、ＴｆａＯＨ８０ｍ　
ｌを−５℃下加え、−５℃で１時間撹拌した。ＴｆａＯ
Ｈを減圧上留去し、残香をＮａＯＨ上で減圧乾燥した。

一方、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ　１
４．４５　ｇに、ＭｅＯＨ５０抛Ｉ　　Ｐｄ／炭素０．
５　ｇを加え、３．５　ｋｇ　／　ｃｎＴの水素圧をか
け、室温で１夜攪拌した。Ｐｄ／炭素を濾別し、溶媒を
減圧上留去し、得られた結晶を減圧上乾燥した。

ＴｆａＯＨ処理によって得られた結晶にＤＭＦ　２００
ｍ１を加え、少量Ｅｔ３Ｎでｐｌ（を５．５にした後、
Ｈ２処理によって得られた結晶、ＨＯＢｔ６．２４　ｇ
を加え−５℃下、ＥＤＣ３３，８６ｍｍｏｌを滴下した
。−５℃で２時間攪拌した後、室温でさらに１夜反応さ
せた。反応後、ＩＮ　ＨＣＩを加え、析出した結晶を濾
別し、ＭｅＯＨ／エーテルで再結晶し、ＢＯＣ−Ｐｈｅ
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｍｅｔ−ＯＢｚ
ｌを９．７ｇ得た。（３３％）元素分析　Ｃａ、Ｈｓｓ
Ｏ＋　ｏＮａｓｚ・’／ｚ　Ｈ２ＯＣＨＮ 実測値　　５４．２２％　　６．７６％　１１．６３％
理論値　　５４．０２％　　６．６４％　１１．７２％
Ｂ−２２　　ＢＯＣ−Ａｌａ−Ｇｉｎ（Ｂｚｈ）−０Ｂ
ｚｌの合成り０Ｃ−Ａｌａ−ＯＲ９，４６ｇにＣＨｚＣ
ｌｚ　３００−１Ｈ−Ｇｌｎ（Ｂｚｈ）　−０Ｂｚｌ−
Ｔｏｓ−０）１２８．７３ｇ　、　ＨＯＢｔ　１０．１
ｇを加え、５℃下ＥＤＣ５５ｍｍｏｌを滴下した。−５
℃で１時間、室温で１夜反応させた後、溶媒を減圧上留
去した。残香にＡｃ０Ｅｔ　８００−を加えｌＮＨＣｌ
で２回、５ＸＮａＨＣＯ３水で２回、水で２回洗浄した
後、有機層をＮａ、ＳＯ。

で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、Ａｃ０Ｅｔ　／ヘキ
サンで再結晶してＢＯＣ−Ａｌａ−Ｇｉｎ（Ｂｚｈ）−
０Ｂｚｌ　２０．１ｇを得た（７０χ）。

元素分析　Ｃ３ａＨ＋、０ｂＮｚ ＣＨＮ 実測値　６９．３０χ６．９６χ　７．４３χ理論値　
６９．０９χ６．８５χ　７．３２ＸＥ−２３ＢＯＣ−
Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｉｎ（Ｂｚｈ）−０Ｂｚｌの合成り
０Ｃ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｂｚｈ）−０Ｂｚｌ　　１８．
２ｇに、ＴｆａＯＨ４０−を−５℃下加え、−５℃で１
時間攪拌した。

ＴｆａＯＨを減圧上留去し、残香をＮａＯＨ上で減圧乾
燥した。この結晶にＣＨ２Ｃｌ□２００−を加え少量の
Ｅｔ３ＮでｐＨを５．０にした後、−５℃下ＢＯＣ−Ｇ
ｌｙ−ＯＳｕ　８．６３　ｇ−１１０Ｂｔ５．４２ｇを
加え、−５°Ｃで２時間、室温で１夜攪拌した。溶媒を
減圧上留去し、残香にＡｃ０Ｅｔ　４００−を加え、Ｉ
ＮＩＩＣｊ！で２回５χＮａＨＣＯ３水で２回、水で３
回洗浄した後、有機層を、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥した。

溶媒を減圧上留去し、残香をＡｃ０Ｅｔ／ＭｅＯＨ／ヘ
キサンで再結晶し、ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｉｎ（
Ｂｚｈ）−０Ｂｚ１８．２ｇを得た（４１χ）。

元素分析　Ｃ３ＳＨ４□０．Ｎ＃ ＣＨＮ 実測値　６６．７５χ　６．７０％　　　８．７８χ理
論値　６６．６５χ　６．７１２Ｘ　　８．８８χＥ−
２４ＢＯＣ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−１１ｅ−ＯＢｚ　
ｌの合成りＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０８７，８７ｇ　
、　Ｈ−１１ｅ−ＯＢｚｌ　・ＴｏｓＯＨ８，５７ｇに
Ｃ０ＩＣｌ　ｚｌｏｏｍｌ、ＨＯＢｔ４．０５ｇを加え
、−５°Ｃ下ＥＤＣ２２ｍｍｏｌを滴下した。−５℃で
１時間、室温で１夜反応させた後、溶媒を減圧上留去し
た。残香にＡｃｏＥｔ　４００−を加え、ＩＮＩ（ＣＮ
で２回、５χＮａＨＣＯ：＋で２回、水で３回洗浄した
後、有機層をＮａ２５Ｏａで乾燥した。溶媒を、減圧上
留去し、残香をＡｃ０Ｅｔ／エーテル／ヘキサンで再結
晶し、ＢＯＣＡｒｇ　（Ｔｏｓ）　−１１ｅ−ＯＢｚｌ
　　１０．２ｇ　　８１！を得た。

元素分析 ＣＨＮ 実測値　５８．８５２　　？、００χ　１１．２３χ理
論値　５８．９４２　７．１８＄　　１１．０９２Ｅ−
２５ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ａｌ
ａ−Ｇｉｎ（Ｂｚｈ）、−０Ｂｚｌの合成 りＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ−ＯＢｚｌ８．０１
ｇにＭｅＯＨ１００Ｍ１５χＰｄ／炭素０．５ｇを加え
、３．５　ｋｇ／　ａｌの水素圧をかけて１夜室温で攪
拌した。Ｐｄ／炭素を、濾別し、溶媒を減圧上留去し、
結晶を減圧乾燥した。

一方、ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｂｚｈ）　−
０Ｂｚ　ｌ　８ｇにＴｆａＯＨ３０−を−５℃下加え、
−５℃で１時間攪拌した。

ＴｆａＯＨを減圧上留去し、残香をＮａＯＨ上で減圧乾
燥した。この結晶にＤＭＦ３０　ｍを加え、少量のＥｔ
３　ＮでｐＨを５．５にした後、Ｈ２処理によって得ら
れた結晶、ＨＯＢｔ２．６ｇを加え、−５℃下ＥＤＣ１
４ｍｍｏｌを滴下した。−５℃で２時間、室温で１夜攪
拌した後、反応液にＩＮ　ＨＣＩを加え、析出した結晶
を濾別し、ＭｅＯＨ／エーテルで再結晶し、ＢＯＣ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＡｌａＬＧｉｎ（Ｂ
ｚｈ）−０Ｂｚｌ　７．４８ｇを得たく５９％）元素分
析　Ｃ５Ｊｔ＋Ｏｔ　１ＮａＳ・３Ｈ２０ＣＨＮ　　　
　　　　Ｓ 実測値　５Ｂ、５３χ　７．１２＄　　　１１．４０χ
　　２．６５χ理論値　５８．５２χ　７．００！　　
　１１．３７Ｘ　　　２．８９χＥ−２６ＢＯＣ−５ｅ
ｔ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅの合
成り０Ｃ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ　２０ｇ
に、−５℃でＴｆａＯＩＩ　６０−を加え、−５℃で１
時間攪拌した。ＴｆａＯＨを減圧上留去し、残香をＮａ
ＯＨ上、減圧乾燥した。

この結晶をＤＭＦ８０　ｄに溶解し、少量のＥｔ３Ｎで
ｐＨ５，５に合わせた後、ＢＯＣ−Ｓｅｔ（Ｂｚ　Ｉ！
　）　　・０Ｈ１２，３９ｇ１ＨＯＢｔ８．５ｇを加え
、−５℃下ＥＤＣを４６ｍｍｏ　１滴下した。

−５℃で２時間、室温で１夜攪拌した後、ＩＮ　）Ｉｃ
Ｉを加え、析出した結晶を濾別した。この結晶をＡｃ０
Ｅｔ／ヘキサンで再結晶し、ＢＯＣ−３ｅｔ（Ｂｚ　１
　）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ　２０．３ｇ
　７４χを得た。

アミノ酸分析 Ｓｅｔ　１．０１　　　Ｇｌｙ　２．００　　　Ｌｅｕ
Ｏ，９８Ｌ２７　　ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ
−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｉｎ（Ｂｚｈ）−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ
）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅの合成りＯＣ−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｉｎ（
Ｂｚｈ）−０Ｂｚｌ　・３８ｚ０７．３ｇにＭｅＯＨ１
００ｍｆｆ１、ｐｄ／炭素０．５ｇを加え、水素圧３．
５　ｋｇ／−を保ちながら、室温で１夜反応させた。反
応後、Ｐｄ／炭素を濾別し、溶媒を減圧上留去し、結晶
を減圧乾燥した。

一方、ＢＯＣ−Ｓｅｔ（Ｂｚ　１　）　−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ　４．３ｇにＴｆａＯＨ２０ｍｊ
！を−５℃下加え、−５℃で１時間攪拌した。ＴｆａＯ
Ｈを減圧上留去し、残香をＮａＯＨ上で減圧乾燥した。

この結晶に、ＤＭＦ　ＩＭを加え、少量のＥｔ、Ｎでｐ
Ｈを５．５とした後、前記の水素処理した結晶と、１ｌ
ＯＢｔ　１．３３ｇを加え、−５℃でＥＤＣ７、３ｍｍ
ｏ　ｌを滴下した。−５℃で２時間、室温で１夜攪拌し
、反応液にＩＮ　ＨＣＩを加え、生じた沈澱を濾別し、
Ａｃ０Ｅｔ／エーテル／ヘキサンで２回再結晶を行いＢ
ＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇ
ｉｎ（Ｂｚｈ）−Ｓｅｔ（Ｂｚ　ｌ　）−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅ　４．２０ｇを得た（４１χ）。

元素分析Ｃ６９Ｈ１０゜０．１９Ｎ１３ＳＩＣｌ　３　
　・３Ｈ２０ＣＨ，Ｎ　　　　　Ｓｌ！ 実測値　５３．５３Ｘ　　６．５８χ　１１．４９χ　
　−−理論値　５３．３３χ　６．４９χ　１１．７２
χ　２．０６χ　６．８４χＥ−２８ＢＯＣ−Ａｓｐ−
（ＯＢｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ａ
ｌａ−Ｇｌｎ（Ｂｚｈ）−Ｓｅｔ（Ｉｌｌｚ　ｌ　）−
Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅの合成りＯＣ−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−＾１ａ−Ｇｉｎ（Ｂｚ
ｈ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｔｃｅ　　・３８ｚ０４．２ｇにＴｆａＯＨ１０−を−
５℃下加え、−５℃で１時間攪拌した。ＴｆａＯ）ｌを
減圧上留去し、残香をＮａＯＨ上で、減圧乾燥した。こ
の結晶に、ＤＭＦ　１０−を加え少量のＥｔＪでｐＨ５
，５とした後、ＢＯＣ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０Ｓｕ　
１．３６ｇを加え、−５℃で１時間、室温で１夜攪拌し
た。反応液にＩＮ　ＩＩｃｊを加え、析出した結晶を濾
別し、Ａｃ０Ｅ　ｔ／ヘキサンで再沈し、標記のペプチ
ドを得た。（２，３９ｇ、５１χ）元素分析　Ｃ３゜Ｈ
３゜５Ｏ１９Ｎ１４　ＳＣＩ：ｌ・５／２Ｈ２０ＣＨＮ
　　　　Ｓ　　　　Ｃ１ 実測値　５５．５０！　　６．４５χ　１１．１０χ　
−６，Ｏｚ理論値　５５．４１χ　６．３９χ　１１．
３１Ｚ　１．８４９χ　６．１３χＢ−２９ＢＯＣ−Ｐ
ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｍｅｔ−＾
ｓｐ（ＯＢｚｌ）Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−
Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｂｚｈ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−ＯＴｃｅの合成 り０Ｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−＾ｒｇ（Ｔｏｓ）−
Ｍｅｔ−ＯＢｚｌ　　１．３３ｇにＭｅＯＨ５０１ｎＩ
ｌＰｄ／炭素０．２ｇを加え水素圧３．５　ｋｇ／　ｃ
ｒＡをかけながら室温で１夜攪拌した。反応後Ｐｄ／炭
素を濾別し、溶媒を留去し、残香を減圧乾燥した。

一方、　ＢＯＣ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−八ｒｇ（Ｔｏｓ
）−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｎ　（Ｂｚｈ）　−
５ｅｔ　（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃ
ｅ２．３ｇにＴｆａＯＨ２０−を−５℃下加え、−５℃
で１時間攪拌した。ＴｆａＯＨを減圧上留去し、残香を
ＮａＯＨ上で減圧乾燥した。

この結晶にＤ肝８−前記のＨ２処理物、ＨＯＢｔ　Ｏ，
２７０ｇ加えた後、−５℃でＥＤＣｌ、５ｍｍｏｌを滴
下した。反応液にＩＮＨ（Ｊを加え生じた沈澱を濾別し
、＾ｃＯＥｔ／ヘキサンで再沈を行い、標記の化合物を
得た。（１，３４ｇ、４１χ） 元素分析　Ｃ目ｔＨ＋５ｙ（ｈＪｚｚｓｚｃｌｘ　　°
３Ｈ２０ＨＮＳ 実測値５３．８３χ６．９６χ　１２．３５χ　３．６
３χ理論値５３．９３χ６．６５χ　１２．４６χ　３
．８９χくアミノ酸分析〉 サンプルを６ＮＨＣ／で１１０℃４８時間加水分解し、
これを減圧乾固してアミノ酸分析を行った。

各中間体のアミノ酸分析の結果を以下に示す。

Ｅ−８Ｅ−９Ｅ−１０Ｅ−１１ Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　４．９０　　　　５．２
０　　　　　５．０３Ａｌａ　　　　　　　　　　　Ｏ
，９５１，１００，９８Ｓｅｔ　　　３．１０’　　　
　４．０６　　　　３．８６　　　　　４．１０Ｌｅｕ
　　　　　　　　　　　１．０４　　　　１．００　　
　　　１．０４１１ｅ　　　　　　　　　　　Ｏ，９３
０，９６０，９３Ｐｈｅ　　　Ｏ，９８２，００１，８
３２，０１Ａｒｇ　　　Ｏ，９９２，８０３，２０２，
８０Ａｓｐ　　　　１．０５　　　　２．０３　　　　
１．８６　　　　　２．０５Ｇｌｕ　　　　　　　　　
　　１．０５　　　　１．００　　　　　０．９７Ｍｅ
ｔ　　　　　　　　　　　１．０５　　　　０．８８　
　　　　０．９８０ＳＡ　　　　１，０１　　　　０．
９７　　　　１．００　　　　　０．９９実施例２） 実施例１）に於いて、ＺＳｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｔ（Ｂ
ｚｌ）−ＯｔＢｕの代わりにＺ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｓ
ｅｔ（Ｂｚｌ）−０″Ｂｕを用い、同様に合成を行ない
、 −ＮＨＣＦＩ−ＣＯ−へｓｎ−５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ
−ＯＨを１１■得た。

実施例３） 実施例１）に於いて、Ｚ−５ｅｒ（Ｂｚ　ｌ　）−Ｓｅ
ｔ（Ｂｚｌ）−ＯｔＢｕの代わりにＺ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）　・Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）Ｓｅｔ（Ｂ
ｚｌ）−０ｔＢｕを合成し、これを用いて同様に合成を
行なうことにより 実施例４） 実施例１）で用いた、Ｚ−５ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｔ（
Ｂｚｌ）−０ｔＢｕの代わりに、Ｚ　−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｓ
ｅｔ（Ｂｚｌ）−０ｔＢｕを合成し、これを用いて、実
施例１）と同様に合成することにより Ｅｌ−３２Ｈ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−＾ｒｇ−５ｅｒ−Ｓｅ
ｒ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−を８■得た。

実施例４） 実施例１）で用いた、Ｚ−５ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ（
Ｂｚｌ）−０ｔＢｕの代わりにＺ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｓｅｒ
（Ｂｚｌ）−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−０ｔＢｕを合成し、こ
れを用いて実施例１）と同様に合成を行うことにより Ｅ−３３Ｈ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ
−Ｓｅｒ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−Ｐｈｅ−実施例５） 実施例１）のＺ−Ｓｅｔ（Ｂｚ　１　）−Ｓｅｔ（Ｂｚ
ｌ）−０ｔＢｕの代わりにＺ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−５ｅｔ　（Ｂｚ　ｌ
　）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）−Ｓｅｔ（Ｂｚ　１　）−３ｅｔ（Ｂｚ　ｌ　）
−ＯｔＢｕを合成し、実施例１）と同様に合成を行なう
ことにより Ｅ−３４Ｈ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−５ｅｒ−５ｅｒ−
ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｇ　１ｙ−Ｇ　ｌｙ−Ａｒ
ｇ−）Ｉｅｔ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｏ
Ｈを１０■得た。

実施例６） 実施例１）で用いたＢＯＣ−Ａｓｎ（Ｂｚｈ）−Ｓｅｒ
（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｂｚｌの変
わりに、ＢＯＣ−Ａｓｎ　（Ｂｚｈ）　−５ｅｒ（Ｂｚ
ｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−
０Ｂｚｌを同様に合成し、実施例１）と同様に合成を進
めることにより ■ ＣＨ−Ｃｏ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ
−０）１を７■得た。

実施例７） 実施例１）で用いたＺ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−５ｅｔ（Ｂ
ｚｌ）−０ｔＢｕおよびＢＯＣ−Ａｓｎ（Ｂｚｈ）−３
ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｂｚｌ
の代わりに、それぞれＺ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−５ｅｒ（Ｂｚｌ
）−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−０ｔＢｕ　、　ＢＯＣ−Ａｓｎ
（Ｂｚｈ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）ＯＢｚｌを用い、実施例１）と
同様に合成を行なうことによりＥ−３６Ｈ−Ｓｅｒ−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−３ｅｒ−３ｅｒ−ＮＨ−ＣＨ−
ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｓ
ｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ−＾１ａ−Ｇｌｎ−５ｅｒ
−Ｇｌｙ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｐｈｅ
−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＯＨを５１■得た。

実施例８） 実施例１）で用いたＢＯＣ−八ｓｎ　（Ｂｚｈ）　−５
ｅｒ　（Ｂｚ　ｌ）　Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０８
ｚｌの代わりにＢＯＣ−Ａｓｎ　（Ｂｚｈ）　−５ｅｔ
　（Ｂｚ　ｌ）Ｐｈｅ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｔｙｒ
　（Ｂｚ　１　）　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ａｒｇ　
（Ｔｏｓ）　−０Ｂｚ　１を合成し、これを用いて実施
例１）と同様に合成を行ない、 Ｅ−３１Ｈ−Ｓｅｒ−３ｅｒ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−Ｐｈ
ｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ａｒｇ
−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｉｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕ−Ｇｌ　ｙ−Ｎ）Ｉ−ＣＩ−ＣＯ−Ａｓｎ−Ｓｅ
ｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＯＨを
３■得た。

実施例９） 実施例１）で用いた、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ
−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−Ｍｅｔ−Ａｓｐ　（Ｂｚ　１　
）　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−ＩＩ　ｅ−Ｇ　Ｉｙ−Ａ
　１ａ−Ｇ　Ｉｎ（Ｂｚｈ）−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅの代わりに、ＢＯＣ−Ｐ
ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ４１
ｅ−Ａｓｐ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−１１ｅ
−Ｇｌｙ−Ａ　１ａ−Ｇｌ　ｎ　（Ｂｚｈ）　−５ｅｔ
　（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＴｃｅを実
施例１）と同様に合成し、これを用いてペプチド合成を
行うことにより、Ｅ−３８Ｈ−Ｓｅｒ−５ｅｒ−ＮＨ−
ＣＨ−ＣＱ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ
−ＣＨ−ＣＯ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　（Ｔ
ｏｓ）−ＣＩを１２■得た。

実施例１０） 本発明化合物の生物活性測定 活性の測定は、ガルシア・カンチイン・チボー、オンゾ
、ゼネスト、エクスペリメンテイア３８巻１０７１−１
０７３ページ（１９８２年）及びチボー、ガルシア、カ
ンチイン及びゼネスト；ハイパーテンション５巻（補巻
１）７５−８３ページ（１９８３年）の方法により行な
った。動物としては、雌性スプラグ・ダウレイラット（
１８０−２１０ｇ）を使用した。これらをベンドパルビ
タール（６０■／　ｋｇｉ、ｐ、）により麻酔し、膀胱
カテーテル及び頚動脈カテーテルを装着した。

測定前３０分間及び測定中に動物に５ｚグルコース注入
２．１　ｄ１時間を行った。尿は２０分間隔で採取した
。薬物投与前２０分の尿をベースとし、本発明化合物の
タレブス溶液（ｐＨ７，４）０．１−の静脈内投与によ
り、活性を測定した。採取した尿はナトリウム濃度を、
炎光分析計により測定し、排泄Ｎａ”の変化／２０分で
評価を行なった。

ｉｈは１００又は３００ピコモルを投与し、各サンプル
とも４匹のラットを用いて測定した。

以下余白 Ｎａ変化（△μｅｑ／２０分）本 実施例　１１） Ｅ−１１，Ｅ−３０，Ｅ−３１，Ｅ−３２，Ｅ−３３，
Ｅ−３４，Ｅ−３５゜Ｅ−３６，Ｅ−３７，Ｅ−３８の
３ｎＭ／ｃｃクレブス溶液（ｐＨ７，４）　　１　ｃｃ
に、１Ｍジチオトレイテート　（１０ｍＭ　ＨＣＩ溶液
）　０．０１ｃｃを加え、５分間室温で攪拌した。実施
例１０）と同様に活性を測定し、処理前の活性と比較し
た。

Ｎａ排泄促進作用に、有意差は認められなかった。

一方、公知の方法に従い、（特開昭６０−１３６５９６
）合成した、 は同様の条件の処理により、活性は失なわれた。

（発明の効果） 本発明ペプチドの原料化合物はジスルフィド結合を有す
る生理活性ペプチドのジスルフィド結合をエチレン結合
に置換した誘導体の合成に有用である。

本発明ペプチドは、ジスルフィド結合を有するペプチド
に比較し、安定性が改善されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２とＲ＿３は結合してもよく、Ｒ＿１とＲ＿
   ３はＨ、アミノ保護基、アミノ酸残基、保護アミノ酸残
   基、ペプチド残基または保護ペプチド残基、Ｒ＿２とＲ
   ＿４はＯＨ、カルボキシル保護基、アミノ酸残基、保護
   アミノ酸残基、ペプチド残基または保護ペプチド残基を
   表す。）で表される化合物でシステイン残基含有ペプチ
   ドのジスルフィド結合がエチレン結合で置換されている
   α，α′−ジアミノスベリン酸残基含有化合物、その酸
   付加塩もしくは錯体。 ２、Ｒ＿１がＨまたはベンジルオキシカルボニル基、Ｒ
   ＿２がトリクロロエチルエステル、Ｒ＿３がメチルスル
   ホニルエチルオキシカルボニル基、Ｒ＿４が第三ブチル
   エステル、またはＲ＿１が 【遺伝子配列があります】 とＨまたはそれらのアセチル誘導体、Ｒ＿２とＲ＿３の
   アミノ酸残基数の和が最大１５で、Ｒ＿２が 【遺伝子配列があります】 【遺伝子配列があります】 とＯＨまたはそれらのアミドまたはエルテル、Ｒ＿３が
   【遺伝子配列があります】 とＨまたはそれらのアセチル誘導体、ＡはＩｌｅまたは
   Ｍｅｔ、Ｒ＿４が 【遺伝子配列があります】 とＯＨまたはそれらのアミドまたはエステルを表す特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。