JPS63280081A - 置換イミダゾリル−アルキル−ピペラジンおよび−ジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の音量〕 （発明の分野） この発明は、置換イミダゾリル−アルキル−ピペラジン
および−ジアゼピン誘導体、それらの医薬的に許容し得
る塩類、これらの化合物の製造方法並びにこれらの化合
物を含む医薬組成物に関する。この発明の化合物は、脳
血管に関する選択性を有するカルシウム・エントリー遮
断薬であり、脳虚血の結果として生ずる心身に有害な作
用の幾つかに対する保護活性を有する。従って、この発
明の化合物は、様々な疾患、例えば卒中、てんかんもし
くはてんかん精神病徴候、高血圧、アンギナ、片頭痛、
不整脈、血栓症、梗塞症、急性心疾患、過敏性腸症候群
、神経変性疾患例えばアルツハイマー病もしくはハンチ
ントン舞踏病、利尿、虚血例えばコカイン濫用により誘
発された病巣（ｆｏｃａｌ）ｔｉｊヨヒ全身（ｇｌｏｂ
Ｆｉｌ）虚血もしくは脳血管虚血の症状・を呈するは乳
類の処置およびを髄損傷の処置に有用である。

（基礎知識および関連技術） 置換ピペラジン類は、様々な医薬活性を有するものとし
て記載されてきた。

例えば、米国特許第３３６２９５６号およびその一部継
続出願第３４９１０９８号は、一連の置換ピペラジン類
が精神安定剤、鎮静剤、抗アドレナリン剤、低体温症剤
、抗けいれん薬、降圧剤および心臓血管剤として有用で
あることを開示している。例えば、第３３６２９５６号
特許では、式〔式中、Ｒ１は、低級アルキル、ヒドロキ
シ低級アルキル、フェニルもしくは置換フェニル、フェ
ニル低級アルキルもしくは置換フェニル低級アルキル、
ベンズヒドリルもしくは置換ベンゾヒドリル、フェニル
低級アルケニルもしくは置換フェニル低級アルケニルま
たはピリジル基であり、Ｒ’は、水素または１〜２個の
低級アルキル基であり、Ｙは１〜６個の炭素原子を有す
る低級アルキレンであり、Ｍｅｔは、縮合した５および
６員環を有し、前記２環の任意の位置に存在し得る２〜
３個の環窒素原子を含む２環式芳香族窒素複素環基、例
えばインダゾール（例、２−アザインドール、４−アザ
インドール、５−アザインドール、６−アザインドール
、７−アザインドール）、ピロロ［２゜３−ｄ］−ピリ
ミジン、ベンゾイミダゾールおよびピリド［２、１−ｃ
ｌ−ｓ　−）リアゾールから誘導された基、ベンゾ［ｇ
］−３−インドリル基、４（５）−イミダゾリル基、３
−チアナフチニル基、３−キノリル基、３．４−ジヒド
ロニ１−イソキノリル基または１，２，３．４−テトラ
ヒドロ−１−イツキノリル基、またはこれらの複素環基
で任意の置換可能な位置が１〜３個の置換基、すなわち
前記Ｒ１として定義された基、例えばメチル、エチル、
プロピルおよびイソブチル、低級アルコキシ、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシ、ハロゲ
ン−例えばふっ素、塩素、°臭素およびよう素、低級ア
ルキルメルカプト、例えばメチルメルカプト、エチルメ
ルカプト、プロピルメルカプトおよびイソブチルメルカ
プト、低級アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルお
よびイソブチルスルフィニル、低級アルキルスルホニル
、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピ
ルスルホニル、イソプロピルスルホニル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、メチレンジオキシまたはエチレン
ジオキシ（ただし、上記置換基の低級アルキル部分は１
〜４個の炭素原子を含むものとする）により置換された
ものから成る群から選ばれる複素環基である〕で示され
る化合物が開示されている。

第３４９１０９８号特許では、式 ［式中、Ｒは水素または低級アルキル、ヒドロキシ低級
アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、ベンゾヒ
ドリル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル低級ア
ルキルまたはピリジル基、Ｙは１〜６個の炭素原子を有
する低級アルキレンおよびＨｅｔは４（５）−イミダゾ
リル基であるコで示される化合物が開示されている。

いずれの先行技術も、この発明に従い置換された４（５
）−イミダゾリル置換ピペラジンまたはジアゼピン誘導
体が様々な疾患、例えば卒中、てんかんもしくはてんか
ん精神病徴候、高血圧、アンギナ、片頭痛、不整脈、血
栓症、梗塞症、急性心疾患、過敏性腸症候群、神経変性
疾患例えばアルツハイマー病もしくはハンチントン舞踏
病、利尿、虚血例えばコカイン濫用により誘発された焦
点および眼球虚血もしくは脳血管虚血の症状を呈するは
乳類の処置およびを髄損傷の処置に有用であることを示
してはいない。

〔発明の要旨〕 この発明の第一の態様は、式（Ａ） 式（Ａ） ［式中、 Ｒ１はアリールであり、 Ｒ１は、アリール、低級アルキルまたは水素であり、 Ｒ′は、低級アルキル、ヒドロキシまたは水素であり、 Ｒ４はアリールであり、 Ｒ５はアリールであり、 ｍは２または３であり、 ｎは、０、ｌまたは２（ただし、Ｒ３がヒドロキシであ
る場合、ｎは１または２である）であり、ｑは、０．１
．２または３であるコ で示される構造を有する化合物およびそれらの医薬的に
許容し得る塩類を包含する。

この発明の別の態様は、式（Ａ） 式（Ａ） ［式中、 Ｒ１はアリールであり、 Ｒ１は、アリール、低級アルキルまたは水素であり、 Ｒ３は、低級アルキル、ヒドロキシまたは水素であり、 Ｒ４はアリールであり、 Ｒ６はアリールであり、 ｍは２または３であり、 ｎは、０．１または２（ただし、Ｒ３がヒドロキシであ
る場合、ｎは１または２である）であり、ｑは、０．１
．２または３である］ で示される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩
類の製造方法であって、 ａ）式 （式中、ｎ、Ｒ’およびＲｔは前記の意味、ＲＳは水素
または低級アルキル、Ｘはハロゲン原子である）で示さ
れる化合物を、式 （式中、ｍ　ｓ　ｑ　ＳＲ’およびＲ６は前記の意味）
で示される化合物と縮合するか、またはｂ）式 （式中、Ｒ１，Ｒｔ、Ｒ４、Ｒ’Ｓｍ　オ、にヒｑ　ハ
前ｆｉ２の意味、およびｎは１または２である）で示さ
れる化合物を還元することにより式（Ａ）（ただし、Ｒ
３はヒドロキシである）で示される化合物を生成するか
、または Ｃ）式（Ａ）で示される遊離塩基化合物をその酸付加塩
に変換するか、または ｄ）式（Ａ）で示される化合物の酸付−加塩を式（Ａ）
で示される遊離塩基化合物に変換するか、またはｅ）式
（Ａ）で示される化合物の酸付加塩を式（Ａ）で示暴れ
る化合物の別の酸付加塩に変換することを含む方法を包
含する。

この発明のさらに別の態様は、様々な疾患、例えば卒中
、てんかんもしくはてんかん精−仲居徴候、高血圧、ア
ンギナ、片頭痛、不整脈、血栓症、梗塞症、急性心疾患
、過敏性腸症候群、神経変性疾患例えばアルツハイマー
病もしくはハンチントン舞踏病、利尿、虚血例えばコカ
イン濫用により誘発された゛病巣傭よ洸全ａ７血もしく
は脳血管虚血およびを髄損傷の症状を呈するは乳類の処
置方法であって、式（Ａ）で示される化合物の治療有効
量をは乳類に投与することを含む方法に関する。

この発明の別の態様は、式（Ａ）で示される化合物およ
び医薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬製剤に関す
る。

〔発明の詳細な記載〕

（定義） この発明のピペラジン類およびジアゼピン類の位置番号
は下記の通りである。

この発明の化合物は上記番号系により１−［ジーアリー
ルコーアルキル−４−［（２−および／または５−Ｗ１
換イミダゾリル）−所望により置換されていてもよいア
ルキル］−ピペラジン類および一ジアゼピン類と命名さ
れる。幾つかの代表的化合物は下記の通り命名される。

式（Ａ）（ただし、Ｒｔは４−メチルフェニル、Ｒ３は
メチル、Ｒ３は水素、Ｒ，４はフェニル、Ｒ１１はフェ
ニル、ｍは２、ｎは０およびｑはＯである）で示される
化合物は、「１−ジフェニルメチル−４−［（２−（４
−メチルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）メチル］ピペラジンコと命名される。

式（Ａ）（ただし、Ｒ１は４−メチルフェニル、Ｒ”ｌ
よ水素、Ｒ３は水素、Ｒ４はフェニル、Ｒｓはフェニル
、醜は２、ｎはＯおよびｑは０である）で示される化合
物は、「ｌ−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−メ
チルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチ
ルコピペラジン］と命名される。

式（Ａ）（ただし、Ｒｔはフェニル、Ｒ１はメチル、Ｒ
３はメチル、Ｒ４はフェニル、Ｒｓはフェニル、悄は２
、ｎはＯおよびｑは０である）で示される化合物は、「
１−ジフェニルメチル−４−［１−（２−フェニル−５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）エチルコピ
ペラジン」と命名される。

式（Ａ）（ただし、Ｒ１はフェニル、Ｒ”はメチル、Ｒ
ｔはヒドロキシ、Ｒ’はフェニル、ＲＩ′はフェニル、
ｍは２、ｎは１およびｑはＯである）で示される化合物
は、「１−ジフェニルメチル−４−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシエチルコピペラジン」と命名される。

式（Ａ）（ただし％Ｒ’はフェニル、Ｒ’はメチル、Ｒ
３は水素、Ｒ’は４−フルオロフェニル、Ｒ１１は４−
フルオロフェニル、ｍは２、ｎは０およびｑは３である
）で示される化合物は、「１−［４，４−ジー（４−フ
ルオロフェニル）ブチル］−４−［（２−フェニル−５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコピ
ペラジン」と命名される。

式（Ａ）（ただし、Ｒ１は２．４−ジヒドロキシフェニ
ル、Ｒ１はメチル、Ｒ３は水素、Ｒ４はフェニル、Ｒ１
１はフェニル、ｍは３、ｎはＯおよびｑは０である）で
示される化合物は、「ｌ−ジフェニルメチル−４−（（
２−（２，４−ジヒドロキシフ呈ニル）−５−メチル−
ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコシアゼピン」
と命名される。

この発明の化合物（ただし、Ｒ３は低級アルキルまたは
ヒドロキシであり、そして／またはＲ４およびＲ６は異
なるものとする）は１個または２個のキシル中心を有し
、光学活性を呈し得る。光学異性体は常法を用いて分離
され得る。この発明の趣旨として、光学活性を存する化
合物であれば全て個々の異性体およびそれらの混合物を
含むものとする。

この明細書で使用されている「アルキル」の語は、１〜
６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状飽和炭化
水素基を包含する。例としては、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ）Ｌ
ｚ、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が
ある。

この明細書で使用されている「アルコキシ」の語は、基
−０Ｒ（式中、Ｒは前記アルキルである）を包含する。

例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プゾロキシ、ｉ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペン
チルオキシ、ｎ−へキシルオキシ等がある。

この明細書で使用されている「低級」の語は、アルキル
およびアルコキシを修飾し、４個またはそれ未満の炭素
原子を有するそれらの基を包含する。

この明細書で使用されている「ハロ」の語は、フルオロ
、クロロ、ブロモおよび／またはヨードを包含する。

この明細書で使用されている「アリール」の語は、フェ
ニル並びに所望によりモノ、ジおよびトリ置換されてい
てもよいフェニル（ただし、所望による置換基は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チルまたはハロである）を包含する。例としては、３−
クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４
−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３．４−ジ
メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチ
ルフェニル、３−ｔ−ブチルフェニル、４−へキシルフ
ェニル等がある。

この明細書で使用されている「処置」または「処置の」
の語は、は乳類における疾患の処置を全て包含し、 （ｉ）　　病気の予防、すなわち病気の臨床徴候を発現
させないこと、 （ｉｔ）病気の阻止、すなわち臨床徴候の発現を抑える
こと、および／または （ｉＨ）病状の軽減、すなわち臨床徴候を緩解させるこ
と を含む。

この明細書で使用されている「医薬的に許容し得る塩類
」の語は、中性母体化合物の生物学的有効性および特性
を保持し、生物学上またはその他の点で許容される塩類
を包含する。医薬的に許容し得る酸付加塩類は、無機酸
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等、およ
び有機酸例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピ
ルビン酸、しゅう酸、りんご酸、マロン酸、こはく酸、
マレイン酸、フマル酸、酒石酸、くえん酸、乳酸、安息
香酸、桂皮酸、マンデル酸ごメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等
により形成され得る。これらの塩類は１個またはそれ以
上のアニオンを有する単一または複数塩類、例、上記の
酸によるモノ−、ジーまたはトリー塩類であり得る。

［好ましい具体例コ この発明の好ましい具体例は、式（Ａ）（ただし、ＲＩ
はアリールである）で示される化合物である。

さらに好ましいのほＲ１がアリール、ＩＩＩカ（２、ｑ
がＯＳｎが０、ＲＩがメチル、Ｒｓが水素の化合物であ
る。またこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩類も好
ましく、特にモノ、ジおよびトリ塩酸塩、フマル酸塩お
よび乳酸塩が好ましい。

特に好ましいのほ、ＲＩが４−メチルフェニルまたはフ
ェニル並びにＲ４およびＲＩが同一、例えば共にフェニ
ルである化合物、すなわち、１−（ジフェニルメチル）
τ４［（２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルコピペラジンおよ
び１−（ジフェニルメチル）−４−［（２−フェニル−
５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコ
ピペラジン並びにそれらのトリ塩酸塩またはトリ乳酸塩
である。

他の好ましい化合物には、ＲＩがアリールである化合物
、特にＲ３が低級アルキル、特にメチルおよびイソプロ
ピル、ｍが２、ｑが０、ｎが０゜並びにＲ’ＳＲ’およ
びＲ８が全てフェニルである化合物が含まれる。

さらに別の好ましい化合物には、ｑが３、ｎが０、ＲＩ
がフェニル、Ｒｓが水素並びにＲ４およびＲ１１が共に
４−フルオロフェニルである化合物が含まれる。

別の好ましい化合物には、ｍが３％Ｑが０、ｎがＯ，Ｒ
’がフェニル、Ｒ３がメチル、ＲＩが水素並びにＲ４お
よびＲ１１が共にフェニルである化合物がある。

［用途および投与方法］ （一般的用途） この発明の化合物は、様々な血管疾患の症状を呈するは
乳類の処置に有用であり、脳虚血の結果生じる心身に有
害な作用の幾つかに対する保護作用を有する。処置され
得る病状としては、卒中、片頭痛、てんかんもしくはて
んかん精神病徴候、高血圧、アンギナ、不整脈、血栓症
１．梗塞症、急性心疾患、過敏性腸症候群、神経変性疾
患例えばアルツハイマー病もしくはハンチントン舞踏病
、利尿、虚血例えばコカイン濫用により誘発された焦点
および眼球虚血もしくは脳血管虚血がある。

この発明の化合物はまたを髄損傷の処置にも有用であり
、特に脳血管疾患、例えば卒中の処置に有用である。

一般的に、血管疾患状態は、商業用家畜例えば馬、牛、
羊および豚、家庭用家畜例えば犬、猫等、並びにヒトを
含むは乳類に見られる。

（活性試験） 卒中、片頭痛、てんかんもしくはてんかん精神病徴候、
高血圧、アンギナ、不整脈、血栓症、梗塞症、急性心疾
患、過敏性腸症候群、神経変性疾患例えばアルツハイマ
ー病もしくはハンチントン舞踏病、利尿、虚血例えばコ
カイン濫用により誘発された焦点および眼球虚血もしく
は脳血管虚血またはを髄損傷の処置に関する活性試験は
、文献で知られた検定方法を用いてインビトロおよび／
またはインビボで行なわれ得る。以下、そのような検定
方法の例を示す。

血管疾患状態の処置活性は、選択的血管弛緩活性のイン
ビトロ測定および全体的心臓血管活性のインビボ測定に
より測定され得る。

この発明の化合物のインビトロ・カルシウムきっ抗作用
は、ラット大動脈ストリップを用いる検定法、すなわち
ゲント等、「フエデレーション・プロシーディングズＪ
（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ）
、４０巻、７２４頁（１９８１年）に記載された方法の
修正法により測定される。作用の脳血管選択性は、トワ
ート等、「アルツナイミツテル・フオルシュングＪ（Ａ
ｒｚｎｅｉｍ、　Ｐｏｒｓｈ、）、３２（Ｉ）巻、３３
Ｂ−３４６頁（１９８２年）に記載された手順の修正法
を用いてウサギ基底動脈およびウサギ耳動脈に対する有
効性を比較することにより測定される。

脳虚血の心身に有害な作用に対するこの発明の化合物の
インビボ保護作用は、標準アレチネズミ脳虚血モデルの
使用により測定される。この測定法はキリン、「ブレー
ン・リサーチＪ（Ｂｒ’ａｉｎ　　Ｒｅｇ、）、２３９
＠、５７−６９頁（１９８２年）に記載された方法の修
正法である。

（一般的投与法） この発明の化合物は、治療有効用量、すなわち前記疾患
状態の処置を行うのに十分な用量で投与される。この明
細書に記載されている活性化合物および塩類は、同様の
用途に供される薬剤に関して許容された投与方法により
投与され得る。

一般的に、式（Ａ）で示される化合物の一日用量は、１
日当たり０．０２〜５０１９／に９（体重）である。殆
どの病状は１日当たりＯ０１〜４ｍｇ／に９（体重）の
オーダーの用量レベルを含む処置に好反応を示す。すな
わち、７０に９の人に投与する場合、用量範囲は１日当
たり約１．４〜３５００Ｒ９となり、好ましくは１日当
たり約７．０〜２８０１９となる。

具体的な病状に従い、投与は、任意の許容された全身的
経路、例えば非経口、経口、静脈内または鼻腔内経路に
より、固体、半固体または液体用世形態、例えば１錠剤
、坐剤、丸薬、カプセル、散剤、溶液；懸濁液、エーロ
ゾル、乳液等の形態、好ましくは正確な用量の一回投与
に適した単位用量形聾で行なわれ得る。組成物は常用の
医薬用担体または賦形剤および式（Ａ）で示される活性
化合物を含有し、さらに他の医薬、製薬、担体、アジュ
バント等を含有し得る。

所望により、投与される医薬組成物はまた少量の非毒性
補助物質、例えば湿潤または乳化剤、ｐ）（ｍ衝剤等、
例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ト
リエタノールアミンオレエート等を含有し得る。

この発明の化合物は、一般的に医薬賦形剤と式（Ａ）で
示される化合物の組み合わせを含む医薬組成物として投
与される。製剤中の薬剤濃度は当技術分野の熟練者によ
り採用される全範囲内で変動し得、例を挙げると製剤全
体に対して約０．０１重量％（１％）〜約９９．９９ｗ
％の薬剤および約０゜０１ｗ％〜９９．９９ｗ％の賦形
剤である。

（経口投与） 前項で詳述した病状に対する好ましい投与方式は、苦痛
の程度に従い調節され得る好都合な一日用量摂取法を用
いた経口投与である。前記経口投与の場合、医薬的に許
容し得る非毒性組成物は、式（Ａ）で示される化合物を
任意の常用賦形剤、例えば医薬用マンニトール、乳糖、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウ
ム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、しょ
糖、炭酸マグネシウム等に混入させることにより形成さ
れる。前記組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセ
ル、散剤、持効性製剤等の形を呈する。前記組成物は式
（Ａ）で示される化合物を０．Ｏ１重量／％〜９９．９
９重重量形の割合で含有し得るが、好ましくは前記組成
物は化合物を２５重量／％〜約８０重量／％の割合で含
有する。

好ましくは組成物は丸薬または錠剤の形を呈し、さらに
前記組成物は、活性成分と共に希釈剤例えば乳糖、しょ
糖、りん酸２カルシウム等、崩壊剤例えば澱粉またはそ
の誘導体、滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム等お
よび結合剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、アラビ
アゴム、ゼラチン、セルロースおよびその誘導体等を含
む。

（坐剤） 坐剤による全身的投与の場合、常用の結合剤および担体
としては、例えばポリアルカリ性グリコールまたはトリ
グリセリド類［例、ＰＥＧ　１０００（９６％）および
ＰＥＧ４０００（４％）］が挙げられる。かかる坐剤は
活性成分を約０．５重ｆｌ／％〜約１０重量／％、好ま
しくは約１重量／％〜約２重量／％の範囲で含む混合物
から製造され得る。

（液体） 液状の医薬的に投与され得る組成物は、例えば前記と同
様、活性化合物（約０．５％〜約２０％）および所望に
よる医薬用アジュバントを、担体例えば水、食塩水、水
性デキストロース、グリセリン、エタノール等に溶解、
分散等して溶液または懸濁液を生成することにより製造
され得る。

前記用量形感の実際の製造方法は当技術分野の熟練者に
公知であるか、または明らかなものである。例えば、「
レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシー
ズｊ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ　’５ｃｉｅｎｃｅｓ）、マツグ・パブリッ
シング・カンパニー、イーストン、ペンシルベニア、第
１６版（１９８０年）参照。少なくとも投与される組成
物は、様々な活性化合物（複数も可）をこの発明の教義
に従い処置される特定の状態の軽減を目的とする医薬的
有効量で含有する。

［製造方法コ この発明の化合物は反応式１〜■（ただし、ＲＩ。

Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は前記［発明の要旨］と
同じ意味を有し、Ｘはハロである）に示された通りに製
造され得る。

１−Ｂ段階 １０式（Ａ）（ただし、Ｒ３は水素である）で示される
化合物の製造。

反応式Ｉ、Ｉ−Ａ段階においては、式（１）で示される
化合物および不活性炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、
トルエン、クロッホルム等）から成る混合物を微過剰量
のハロゲン化剤、例えばチオニルハライド（例、チオニ
ルクロリド）と還流することにより、対応するアルキル
ハライド誘導体、式（２）で示される化合物を生成する
。式（１）で示される化合物は、ジウロンおよびシュナ
ック［「アルヒフ・デル・ファルマツ４−Ｊ（Ａｒｃｈ
、　Ｐｈａｒｍ、）３０６巻、３４７頁（１９７３年）
および「アルヒフ・デル・ファルマツィ−Ｊ（Ａｒｃｈ
、　Ｐｈａｒｏ＋、）、３０７巻、４６頁（１９７３年
）］、インバッハ等、「ブレタン・ド・う・ソシエテ・
キミク・ド・フランス」（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈ
ｉｆｆｌ、　Ｆｒａｎｃｅ）、３巻、１０５９頁（１９
７１年）、コーンフォースおよびファング、「ジャーナ
ル・才ブ・ザ・ケミカル・ソサエティー」（Ｊ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、（１９４８年）７３１−７３
５頁、エウィンズ、［ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル
・ソサエティーＪ（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、９
９巻、２０５２頁（１９１１年）または米国特許第４１
０７３０７号の手順を用いて適当なアミジンを適当なジ
オンと反応させることにより得られる。この反応は約り
℃〜溶媒の還流温度、好ましくは約４０℃〜６５℃の温
度で行なわれる。

！−Ｂ段階においては、例えば約２５＠〜８０℃の温度
、好ましくは使用された溶媒系の還流温度で式（２）で
示される化合物を式（３）で示される化合物と縮合する
。

式（３）で示される１−１１換ピペラジン類は市販され
ているか、またはハムリン等、［ジャーナル・才ブ・ジ
・アメリカン嶺ケミカル・ソサエティーＪＱ、　Ａｍ、
　Ｃｈｅ＋Ｉ１．　Ｓｏｃ、）、７１巻、２７３１頁（
１９４９頁）またはチーズマン、「ジャーナル・オブ・
ザ・ケミカル・ソサエテ４−Ｊ（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓ
ａｃ、）、（１９７５年）、１１５−１２３頁の手順に
より製造され得る。ジアゼピン類似体（すなわち、識が
３である化合物）は、この方法により出発物質としてピ
ペラジンの代わりにジアゼピンを用いて製造され得る。

アルカリ性溶液は、式（３）で示される化合物を極性溶
媒（例、メタノール、エタノール、または混合物例えば
エタノールと水、メタノールと水、水中アセトン、水中
りメチルホルムアミド、水中イソプロパツール、水中テ
トラヒドロフラン、ただし約１０：９０〜約９０：１０
、好ま。

しくは約６０：４０の比率）に溶かし、塩基（例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム等）を
加えることにより製造される。

アルカリ性溶液を加熱還流する。

同じ極性溶媒に溶かした式（２）で示される化合物の溶
液を式（３）で示される化合物の還流溶液に滴下する。

約１〜２４時間、好ましくは約２〜５時間後、減圧下沈
澱または濃縮により式（Ａつで示される縮合生成物を反
応混合物から分離する。

反応混合物を室温で例えば約８〜２４時間、好ましくは
一夜放置する。生成物が沈澱した場合、生成した結晶を
ろ過により除去し、アルコール、好ましくはメタノール
またはエタノールで再結晶化すると、式（Ａ１）で示さ
れる遊離塩基が得られる。

生成物が油状物である場合、油状物を水で洗浄し、ジエ
ヂルエーテルに溶かす。酸を加えると、エタノールによ
り生成物が酸付加塩として沈澱する。

遊離塩基を適当な有機溶媒、例えばエタノールまたはエ
ーテルに溶かし、酸性水溶液で抽出することにより遊離
塩基は塩に変換され得る。選ばれた酸次第では遊離塩基
の溶解に加熱が必要となり得る。

塩は、例えばエーテルにそれを懸濁し、塩が溶けるまで
過剰の希塩基本溶液、例えば炭酸カリウムを加えること
により遊離塩基に再び変換され得る。有機層を分離し、
水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると遊離塩基が得られる。

式（Ａ）で示される化合物の塩は、塩の相互変換に関す
る当技術分野で周知の方法により別の塩に変換され得る
。

ＩＩ−Ｂ段階 ■−Ｃ−Ｃ Ｈ３式（Ａ）（ただし、Ｒ３はメチルおよびｎは０であ
る）で示される化合物の製造。

反応式■、ＩＩ−Ａ段階においては、式（４）で示され
る化合物［ベラチオ等、「キミカ・工・う・インダスト
リア（メタン）Ｊ（Ｃｈｉｍ、　Ｉｎｄ、（Ｍｉｌａｎ
））５８（６）巻、４５１頁（１９７６年）またはハル
キ等、「日本化学雑誌Ｊ８６（９）＠、９４２−９４６
頁（１９６５年）（日本）の方法を用いて得られる］を
アルコール性溶液（例、メタノール、エタノール、イソ
プロパツール等）中還元剤、例えば水素化物（例、水素
化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウム
）と接触させることによりこれを還元する。溶液を約２
〜１６時間、例えば−夜撹はんし、式（５）で示される
生成した固体物質をろ過により除去しく必要ならば減圧
下）、洗浄し、乾燥し、それ以上精製せずに次の段階で
使用する。

ｎ−Ｂ段階においては、式（５）で示される粗化合物を
不活性溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、ベン
ゼン、トルエン等）に溶かす。ハロゲン化剤、例えばチ
オニルクロリドを溶液に加え、生成した混合物を１〜１
０時間、好ましくは約４〜６時間還流加熱する。冷却後
、溶媒を減圧下除去し、残留物をアセトンにより磨砕す
ると、式（６）で示される化合物が得られる。

■−Ｃ−ＣＨ３いては、式（６）で示される化合物お上
び式（３）で示される化合物を合わせて上記Ｉ−Ｂ段階
記載の条件下で反応させると、式（Ａつで示される化合
物が生成する。油状生成物を分離し、エーテルに溶解し
、酸性化すると沈澱が生じ得る。反応時間は約１〜２４
時間、好ましくは約４〜５時間である。

反応式■ Ｉ［Ｉ−Ａ段階 Ｉ［Ｉ−Ｂ段階 ■８式（Ａ）（ただし、Ｒ３はヒドロキシルおよびｎは
２である）で示される化合物の製造。

反応式■、ＩＩＩ−Ａ段階においては、メチルケトン例
えば式（４）で示される化合物、アミン例えば式（３）
で示される化合物お上びホルムアルデヒドを合わせ、マ
ンニッヒ反応において一般的に使用される条件下で反応
させると、式（７）で示される化合物が得られる。すな
わち、式（７）で示されるケトンを溶媒例えば水、メタ
ノール、エタノールまたは酢酸に溶かし、ホルムアルデ
ヒドを導入する。次いでアミンを加え、反応混合物を還
流させる。必要ならば、少量の酸例えば塩酸を導入する
ことにより、確実に反応混合物を塩基性にさせないこと
もあり得る。

ｌ１１−Ｂ段階においては、式（７）で示される化合物
をｎ−Ａ段階記載の条件と同じ条件下で還元することに
より、式（Ａ３）で示される化合物が得られる。

反応式■ １’！／−Ａ段階 Ｉｔ／−Ｂ段階 １％’−Ｃ段階 ■３式（Ａ）（ただし、Ｒｊはヒドロキシルおよびｎは
ｌである）で示される化合物の製造。

反応式ＩＶ、Ｗ−Ａ段階においては、Ｉ−Ａ段階記載の
条件と同様の条件下、式（４）で示される化合物をハロ
ゲン化剤、例えばチオニルハライドと接触させてこれを
ハロゲン化することにより、式（８）で示される化合物
が得られる。

ｆｆ−Ｂ段階においては、式（８）で示される化合物お
よび式（３）で示される化合物をＩ−Ｂ段階記載の条件
と同様の条件下で接触させてそれらを縮合することによ
り、式（９）で示される化合物が得られる。

１’／−Ｃ段階においては、ＩＩ−Ａ段階記載の条件と
同様の条件下、式（９）で示される化合物を還元剤と接
触させてこれを還元することにより、式（Ａ４）で示さ
れる化合物が得られる。

反応式■ Ｖ−Ａ段階 ｖ−ｍ段階 Ｖ−Ｃ段階 ■１式（Ａ）（ただし、Ｒｓは低級アルキルである）で
示される化合物の製造。

反応式Ｖ、Ｖ−Ａ段階においては、低級アルキルハライ
ドのグリニヤール試薬、式（１１）で示される化合物を
式（ｌＯ）で示されるイミダゾール化合物［コーンフォ
ースおよびファング、「ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサエティーＪＱ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、）
（１９４８年）、７３１−７３５頁の方法を用いて得ら
れる］と中性溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、テトラヒドロピラン等）中で接触させ、１５
分〜２時間、好ましくは２０分〜４０分還流し、次いで
冷却し、氷水に注ぐ。水層を適当な有機溶媒、例えばジ
エチルエーテルにより抽出する。溶媒を減圧下除去し、
生成した残留物をエタノールで再結晶化すると、式（１
２）で示される化合物が生成し得る。

Ｖ−Ｂ段階においては、Ｉ−Ａ段階記載の条件と同様の
条件下、式（１２）で示される化合物をハロゲン化する
ことにより式（１３）で示される化合物が得られる。

■−Ｃ段階においては、Ｉ−Ｂ段階記載の条件と同様の
条件下、式（１３）で示される化合物および式（３）で
示される化合物を接触させることにより、式（Ａ’）で
示される化合物が得られる。

反応式■ 反応式■においては、式（１４）で示されるニトリルを
アルコール、好ましくはメタノールまたはエタノール、
さらに好ましくは９９％エタノールに溶かし、溶液を乾
燥ＨＣＱガスにより飽和し、室温で１〜２４時間、好ま
しくは一夜撹はんする。

沈澱物（式（１５）で示される化合物）をろ過し、洗浄
し、乾燥する。母液を一夜冷凍室に置くことにより第２
クロツプの沈澱物を集め、沈澱物を洗浄し乾燥する。

式（１５）で示される化合物を撹はんしながらアルコー
ル、好ましくはメタノールにゆっくりと加え、これをア
ンモニアで飽和する。一旦化合物を溶かし、それを室温
で１〜２４時間、好ましくは一夜撹はんする。溶液を真
空下２／３容量に濃縮し、次いでその３倍容量の酢酸イ
ソプロピルにより希釈する。形成した沈澱物（式（１６
）で示される化合物）をろ過し、乾燥する。

次いで式（１６）で示される化合物をアルコール、好ま
しくはメタノールまたはエタノール、さらに好ましくは
９９％エタノールに溶かす。式（１７）→示され菖化合
物を滴下し、反応混合物を１〜４０時間、好ましくは１
５〜２５時間、さらに好ましくは約２０時間還流する。

次いで混合物を１５〜４０℃、好ましくは約３０℃に冷
却し、式（３）で示される化合物を加え、次いで水、塩
基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリ
ウム等、好ましくは水酸化ナトリウム）および金属水素
化物（例、臭化リチウム、臭化カリウム、好ましくは臭
化リチウム）を加える。不溶性物質をろ過により除き、
溶液を１〜１０時間、好ましくは４〜６時間還流する。

反応混合物を冷却し、室温で１〜２４時間、好ましくは
一夜撹はんする。

沈澱物をろ過し、次いでアルコール／水混合物（例、メ
タノール／水、エタノール／水、イソプロパツール／水
、比率は１０：９０〜約９０：１０、好ましくは６０　
：４　ｏ）に注ぐ。溶液を１５分〜４時間、好ましくは
約１時間、５０〜８０℃、好ましくは約７０℃に暖め、
次いで冷却し、沈澱をろ過し、乾燥すると、式（Ａ）で
示される化合物が生成する。

（好ましいプロセス） この発明の化合物は、下記の最終段階（ただし、非本質
的置換基については記載していない）のいずれか１つに
従い製造され得るが、これは前記反応式から明らかなこ
とである。

４−ハロアルキル−ＩＨ−イミダゾール（またはその塩
）を１換−４−ピペラジンと縮合することにより、式（
Ａ）（ただし、ｍは２である）で示される化合物が得ら
れる。

４−ハロアルキル−ＩＨ−イミダゾール（またはその塩
）を置換−４−ジアゼピンと縮合することにより、式（
Ａ）（ただし、ｍは３である）で示される化合物が得ら
れる。

４−（ｌ−ハローＣｔ　−０４−アルキル）−１Ｈ−イ
ミダゾール（またはその塩）を置換−４−ピペラジンと
縮合することにより、式（Ａ）（ただし、ｍは２および
Ｒ３は低級アルキルである）で示される化合物が得られ
る。

４−（１−ハロー〇ｔ　　Ｇ−−アルキル）−１Ｈ−イ
ミダゾール（またはその塩）を置換−４−ジアゼピンと
縮合することにより、式（Ａ）（ただし、ｍは３および
Ｒｓは低級アルキルである）で示される化合物が得られ
る。

ｌ−置換−４−［（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−
１−オキソ−アルキルコピペラジンを還元することによ
り、式（Ａ）（ただし、ｍは２およびＲｓはヒドロキシ
である）で示される化合物が得られる。

ｌ−置換−４−［（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−
１−オキソ−アルキル］ジアゼピンを還元することによ
り、式（Ａ）（ただし、ｍは３およびＲ３はヒドロキシ
である）で示される化合物が得られる。

２−（アリール）−４−（ω−ハロアルキル）−５−ア
ルキル−ＩＨ−イミダゾール（またはその塩）をジアリ
ール−アルキル−４−ピペラジンと縮合することにより
、式（Ａ）（ただし、Ｒ′はアリール、Ｒ１はアルキル
、Ｒｓは水素、Ｒ’およびＲ６はアリール、論は２、ｉ
は０−２並びにｑは０−３である）で示される化合物が
得られる。

置換アミジンを置換ジオンおよび置換−４−ピペラジン
または置換−４−ジアゼピンと反応させることにより、
式（Ａ）で示される化合物が得られる。

医薬的に許容し得る酸を式（Ａ）で示される化合物と反
応させることにより、式（Ａ）の対応する酸付加塩が生
成する。

式（Ａ）で示される医薬的に許容し得る酸付加塩を式（
Ａ）で示される別の医薬的に許容し得る酸付加塩に変換
する。

式（Ａ）で示される酸付加塩を塩基と反応させることに
より、式（Ａ）の対応する遊離塩基化合物が生成する。

製造例１ 式（１）で示される化合物の製造。

５ｏｏｉ＋ｅの無水エタノール（９９％）中１モル（１
１７，５９）のトルニトリルを含む溶液を乾燥ＨＣｌ２
ガスで飽和し、次いで室温で一夜撹はん下に保った。第
１クロツプの結晶をろ過により集め、次いで母液を濃縮
し、冷凍室（−１８℃）に１６時間装いた。得られた第
２クロツプの全収率は８０％であった。それ以上精製せ
ずに、粗生成物（１６０９）を分割して撹はんしながら
２００１１ＱのＮ　Ｈｓ−飽和メタノールに加えた。完
全に溶解後、反応媒質を室温で一夜放置し、次いで１／
３のメタノールを減圧下除去した。生成した溶液を２−
００１１２の酢酸イソプロピルで希釈し、室温で１日間
結晶化させた。所望のトルアミジン塩酸塩をろ過１こよ
り回収し、５０℃で一夜乾燥し、それ以上精製せずに次
の段階で使用した（７７９の白魚粉末、収率９０％）。

上記ベンゾアミジン塩酸塩７７ｇを２００＊Ｑの水に溶
かし、次いで１当量のブタンジオンを加えた。２Ｎ水酸
化ナトリウムによりＰＨを７に調節し、反応媒質を０℃
で２時間放置した。生成した白色固体をろ過し、アセト
ンで洗浄した。粗生成物（９３９）を５００ｊＩＱの１
０Ｎ−ＨＣｌ２に溶かし、次いで溶液を６時間位はんし
ながら１００℃に加熱した。冷却後、生成した白色固体
をろ過に上り回収し、水から再結晶化することにより、
６５ｇの２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−４
−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール（融点１６７
−１６９℃）が得られた。

次に、前記手順を用いてこの４−ヒドロキシメチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾールをチオニルハライドと反応させると、
実施例１で使用される２、（４−メチルフェニル）−４
−クロロメチル−５−メチル−！Ｈ−イミダゾール塩酸
塩が生成した。

〔実施例〕

以下の実施例は、当業界の熟練者によるこの発明のさら
に明確な理解および実践を可能にするものである。それ
らは発明の範囲に対する限定ではなく、単に発明の実例
および代表例に過ぎないものと考えるべきである。

実施例１ １−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−メチルフェ
ニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
メチルコピペラジンおよびその誘導体。

ＬＡ、式（Ａ）において、Ｒ１が４−メチルフェニル、
Ｒ１がメチル、Ｒ３が水素、Ｒ４およびＲ５がフェニル
、ｍが２　、ｎ　ｈ４０並びにｑがＯである場合。

エタノール：水（６０：４　ｏ）の混合物２００ＲＱに
５０グラム（０，２モル）の２−（４−メチルフェニル
）−４−クロロメチル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル塩酸塩を溶かしたものを、エタノール：水（６０：４
０）の混合物２００１１２に５５グラム（０，２モル）
のＮ−（ジフェニルメチル）ピペラジンおよび２４グラ
ム（０，６モル）の水酸化ナトリウムを溶かした還流溶
液に滴下した。２〜３時間後、ｌ−ジフェニルメチル−
４−［（２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルコピペラジンが反
応混合物から沈澱した。結晶を室温で放置後、それらを
ろ過により除去し、メタノールから再結晶化することに
より７０％の収率で遊離塩基（融点２２０−２２２℃）
を得た。

実施例６記載の方法により遊離塩基をその酸付加塩に変
換した。

１Ｂ、式（Ａ）において、Ｒ′およびＲ８が変わる場合
。

同様（こ、上記Ａ項の手順に従い、２−（４−メチルフ
ェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール塩酸塩の代わりに、２−フェニル−４−クロロ
メチル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩、 ２−（３−メチルフェニル）−４−クロロメチル−５−
メチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩、２−（２−メチル
フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾール塩酸塩、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−
４−クロロメチル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール塩
酸塩、２−（３−ｔ−ブチルフェニル）−４−クロロメ
チル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩、２−（
２−ｔ−ブチルフェニル）−４−クロロメチル−５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩、２−（４−１０ロフ
エニル）−４−１０口メチル−５−メチル−ＬＨ−イミ
ダゾール塩酸塩、２−（３−クロロフェニル）−４−１
０口メチル−５〜メチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩、
２−（２−クロロフェニル）−４−クロロメチル−５−
メチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩、２−（４−メトキ
シフェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−ＩＨ−
イミダゾール塩酸塩、２−（３−メトキシフェニル）−
４−クロロメチル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール塩
酸塩、２−（２−メトキシフェニル）−４−クロロメチ
ル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩、２−（２
−メチルフェニル）−４−クロロメチル−５−エチル−
ＩＨ−イミダゾール塩酸塩、２−（４−メチルフェニル
）−４−クロロメチル−５−ｔ−ブチル−ＩＨ−イミダ
ゾール塩酸塩、２−（４−メチルフェニル）−４−クロ
ロメチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩、 ２〜（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ブロモメチ
ル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩、お上び ２．５−ジー（４−メチルフェニル）−４−クロロメチ
ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）塩酸塩 を用いると、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−フェニル−５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコピペラ
ジン、融点２１４℃のトリ塩酸塩、ｌ−ジフェニルメチ
ル−４−［（２−（３−メチルフェニル）−５−メチル
−ＬＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコピペラジン
、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（２−メチルフェ
ニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
メチルコピペラジン、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−ｔ−ブチル
フェニル）−５−メチル−１１４−イミダゾール−４−
イル）メチルコピペラジン、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（３−ｔ−ブチル
フェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）メチルコピペラジン、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（２−ｔ−ブチル
フェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾールー４−イ
ル）メチルコピペラジン、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−クロロフェ
ニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
メチルコピペラジン、融点２１６℃のトリ塩酸塩、 ｌ−ジフェニルエチル−４−［（２−（３−クロロフェ
ニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
メチルコピペラジン、融点約２１５℃のトリ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（２−クロロフェ
ニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
メチルコピペラジン、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−メトキシフ
ェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）メチルコピペラジン、融点約２２５℃のトリ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（３−メトキシフ
ェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）メチルコピペラジン、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（２−メトキシフ
ェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）メチルコピペラジン、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（２−メチルフェ
ニル）−５−エチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
メチルコピペラジン、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−メチルフェ
ニル）−５−ｔ−ブチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）メチルコピペラジン、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［（２−（４−メチルフェ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルコピペ
ラジン、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４
−イル）メチルコピペラジン、融点２３０℃のトリ塩酸
塩および １−ジフェニルメチル−４−［（２，５−ジー（４−メ
チルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチ
ルコピペラジン が得られる。

ｔＣ，式（Ａ）においてｑ、Ｒ’およびＲ８が変わる場
合。

同様に、上記Ａ項の手順に従い、Ｎ−（ジフェニルメチ
ル）ピペラジンの代わりに、 Ｎ−［ジー（２−メチルフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（３−メチルフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（４−メチルフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（２−ｔ−ブチルフェニル）メチルコピペラ
ジン、 Ｎ−［ジー（３−ｔ−ブチルフェニル）メチルコピペラ
ジン、 Ｎ−［ジー（４−ｔ−ブチルフェニル）メチルコピペラ
ジン、。

Ｎ−［ジー（２−メトキシフェニル）メチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［ジー（３−メトキシフェニル）メチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［ジー（４−メトキシフェニル）メチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［ジー（２−クロロフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（３−クロロフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（４−クロロフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（４−フルオロフェニル）メチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−１−（フェニル）
メチルコピペラジン、 Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）ピペラジン、Ｎ−［
３−（フェニル’）−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピルコピペラジン、および Ｎ−（４，４−ジフェニルブチル）ピペラジンを用いる
と、 １−［ジー（２−メチルフェニル）メチル］−４−［（
２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）メチルコピペラジン、１−［ジー
（３−メチルフェニル）メチルコー４−［（２−（４−
メチルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）メチルコピペラジン、１−［ジー（４−メチ
ルフェニル）メチル］−４−［（２−（４−メチルフェ
ニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
メチルコピペラジン、１−［ジー（２−ｔ、−ブチルフ
ェニル）メチル］−４−［（２−（４−メチルフェニル
）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチ
ルコピペラジン、 １−［ジー（３−ｔ−ブチルフェニル）メチルコー４−
［（２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−Ｌ）（
−イミダゾール−４−イル）メチルコピペラジン、 １−［ジー（４−七−ブチルフェニル）メチル］−４−
［（２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−ＬＨ−
イミダゾール−４−イル）メチルコピペラジン、 １−［ジー（２−メトキシフェニル）メチル］−４−［
（２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）メチルコピペラジン、１−［ジ
ー（３−メトキシフェニル）メチル］−４−［（２−（
４−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）メチルコピペラジン、ｔ−Ｃジー（４−
メトキシフェニル）メチル］−４−［（２−（４−メチ
ルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）メチルコピペラジン、１−［ジー（２−クロロフ
ェニル）メチル］−４−［（２−（４−メチルフェニル
）−５−メチル−１）（−イミダゾール−４−イル）メ
チルコピペラジン、１−［ジー（３−クロロフェニル）
メチル］−４−・［（２−（４−メチルフェニル）−５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコピ
ペラジン、１−［ジー（４−クロロフェニル）メチル］
−４−［（２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−
ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコピペラジン、
融点約２２５℃のトリ塩酸塩、 １−［ジー（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［
（２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾール−４−イル）メチルコピペラジン、融点約２
１０℃のトリ塩酸塩、 １−［１−（４−クロロフェニル）−１−（フェニル）
メチルコー４−［（２−（４−メチルフェニル）−５−
メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコピペ
ラジン、 １−（２，２−ジフェニルエチル）−４−［（２−（４
−メチルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）メチルコピペラジン、１−［３−（フェニ
ル）−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−４−
［（２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−
イミダゾール−４−イル）メチルコピペラジン、および １−（４，４−ジフェニルエチル）−４−［（２−（４
−メチルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）メチルコピペラジンが得られる。

ＬＤ、式（Ａ）において、Ｒ′、Ｒ”、Ｒ４、Ｒ５およ
びｑが変わる場合。

同様に、上記Ｂお上び０項の手順に従い、式（Ａ）（た
だし、Ｒ３は水素、ｌは２およびｎは０である）で示さ
れる他の化合物、例えば、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−（３−トリプルオ
ロメチルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）メチルコピペラジン、融点約２１０℃のト
リ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［（２−フェニル−ＩＨ−
イミダゾール−４−イル）メチルコピペラジン、融点１
７０℃のフマル酸塩、 ｔ−Ｃジー（４−クロロフェニル）メチル］−４−［（
２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）メチルコピペラジン、融点２２０℃のトリ塩酸塩
、および １−［４，４−ジー（４−フルオロフェニル）ブチルコ
ー４−［（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）メチルコピペラジン、融点１９８℃の
トリ塩酸塩 が得られる。

ｌＥ８式（Ａ）において、ｍが変わる場合。

同様に、上記Ａ−Ｄ項の手順に従い、ただしそこで使用
されているピペラジンの代わりに対応するジアゼピンを
用いると、式（Ａ）（ただし、ｍは３である）で示され
る化合物が得られる。

例えば、２−（４−メチルフェニル）−４−クロロメチ
ル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩の代わりに
２−フェニル−４−クロロメチル−５−メチル−ＩＨ−
イミダゾール塩酸塩、およびジフェニルメチル−４−ピ
ペラジンの代わりにジフェニルメチル−４−ジアゼピン
を用いると、ｌ−ジフェニルメチル−４−（（２−７エ
ニルー５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メ
チルコシアゼピン、融点的２０５℃のトリ塩酸塩が得ら
れる。

実施例２ １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−フェニル−５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）エチルコピ
ペラジンおよびその誘導体。

２Ａ、式（５）において、Ｒ′がフェニルおよびＲ１が
メチルである場合。

３２グラム（０，５９モル）の水素化ホウ素カリウムを
３０９（０，１５モル）の２−フェニル−４−アセチル
−５−メチルイミダゾールおよび１５００ＲＱのＭｅＯ
Ｈから成る溶液に分割して加えた。

−夜撹はん後、固体物質をろ過により除去し、次いで溶
媒を減圧下濃縮すると、２７９の２−フェニル−４−（
ｌ−ヒドロキシエチル）−５−メチルイミダゾールが得
られた゛。こうして単離された粗生成物についてはこれ
以上精製せずに使用した。

２Ｂ、式（６）において、Ｒ′がフェニル、Ｒ″がメチ
ルおよびＸがクロロである場合。

２７グラム（０，１３モル）の２−フェニル−４−（１
−ヒドロキシエチル）−５−メチルイミダゾールを、４
４ｉｅ（０，６モル）の−化チオニルを含む７００蛙の
クロロホルムに溶かし、５時間還流した。冷却後、混合
物を濃縮し、残留物をアセトンで磨砕することにより、
２−フェニル−４−（１−クロロエチル）−５−メチル
イミダゾール（ｍｐ　１９０℃）が得られた。

２Ｃ，式（６）において、Ｒ’％　Ｒ”およびイミダゾ
ールの４位のアルキルの長さが変わる場合。

同様に、上記ＡおよびＢ項の手順に従い、ただし２−フ
ェニル−４−アセチル−５−メチルイミダゾールの代わ
りに、 ２−（フェニル）−４−（２−メチルプロパノイル）−
５−メチルイミダゾール、 ２−（３−メチルフェニル）−４−アセチル−５−メチ
ルイミダゾール、 ２−（２−メチルフェニル）−４−アセチル−５−メチ
ルイミダゾール、 ２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−アセチル−５−
メチルイミダゾール、 ２−（３−ｔ−ブチルフェニル）−４−アセチル−５−
メチルイミダゾール、 ２−（２−ｔ−ブチルフェニル）−４−アセチル−５−
メチルイミダゾール、 ２−（４−クロロフェニル）−４−アセチル−５−メチ
ルイミダゾール、 ２−（３−クロロフェニル）−４−アセチル−５−メチ
ルイミダゾール、 ２−（２−クロロフェニル）−４−アセチル−５−メチ
ルイミダゾール、 ２−（４−メトキシフェニル）−４−アセチル−５−メ
チルイミダゾール、 ２−（３−メトキシフェニル）−４−アセチル−５−メ
チルイミダゾール、 ２−（２−メトキシフェニル）−４−アセチル−５−メ
チルイミダゾール、 ２−（２−メチルフェニル）−４−アセチル−５−エチ
ルイミダゾール、 ２−（４−メチルフェニル）−４−アセチル−５−１−
ブチルイミダゾール、および ２−（４−メチルフェニル）−４−アセチルイミダゾー
ル を用いると、 ２−（フェニル）−４−（１−クロロ−２−メチルプロ
ピル）−５−メチルイミダゾール塩酸塩、２−（３−メ
チルフェニル）−４−（１−クロロエチル）−５−メチ
ルイミダゾール塩酸塩、２−（２−メチルフェニル）−
４−（１−クロロエチル）−５−メチルイミダゾール塩
酸塩、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（１−ク
ロロエチル）−５−メチルイミダゾール塩酸塩、２−（
３−ｔ−ブチルフェニル）−４−（１−クロロエチル）
−５−メチルイミダゾール塩酸塩、２−（２−ｔ−ブチ
ルフェニル）−４−（１−クロロエチル）−５−メチル
イミダゾール塩酸塩、２−（４−クロロフェニル）−４
−（１−クロロエチル）−５−メチルイミダゾール塩酸
塩、２−（３−クロロフェニル）−４−（１−クロロエ
チル）−５−メチルイミダゾール塩酸塩、２−（２−ク
ロロフェニル）−４−（１−クロロエチル）−５−メチ
ルイミダゾール塩酸塩、２−（４−メトキシフェニル）
−４−（１−クロロエチル）−５−メチルイミダゾール
塩酸塩、２−（３−メトキシフェニル）−４−（１−ク
ロロエチル）−５−メチルイミダゾール塩酸塩、２−（
２−メトキシフェニル）−４−（１−クロロエチル）−
５−メチルイミダゾール塩酸塩、２−（２−メチルフェ
ニル）−４−（Ｌ−クロロエチル）−５−エチルイミダ
ゾール塩酸塩、２−（４−メチルフェニル）−４−（１
−クロロエチル）−５−ｔ−ブチルイミダゾール塩酸塩
、および ２−（４−メチルフェニル）−４−（１−クロロエチル
）イミダゾール塩酸塩 が得られる。

２Ｄ、式（Ａ）において、Ｒ１がフェニル、Ｒ３がメチ
ル、Ｒ″がメチル、Ｒ４およびＲ５がフェニル、ｍが２
、ｎが０並びにｑが０である場合。

１４グラム（０，０５２モル）のＮ−（ジフェニルメチ
ル）ピペラジンおよび６グラム（０，１５モル）の水酸
化ナトリウムをエタノール：水（６０：４０）の混合物
１８０村に溶かした。混合物を加熱還流し、次いでエタ
ノール：水（６０：４０）１８０＊Ｑに２−フェニル−
４−（１−クロロエチル）−５−メチルイミダゾール塩
酸塩を溶かしたものを滴下した。還流下４〜５時間後、
反応混合物を室温に放冷した。分離した油状物を水で２
回洗浄し、次いでエーテルに溶かし、塩酸を加えた。沈
澱をエタノールから再結晶化させると、１−ジフェニル
メチル−４−［１−（２−フェニル−５−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）エチルコピペラジン・トリ
塩酸塩（収率５５％、融点２１５℃）が得られた。

２Ｅ、式（Ａ）において、Ｒ３がメチル、Ｒ４およびＲ
１１がフェニル、ｍｈ４２、ｎがＯｌｑがＯであり、Ｒ
′およびＲ１が変わる場合。

同様に、上記り項の手順に従い、２−フェニル−４−（
１−クロロエチル）−５−メチルイミダゾール塩酸塩の
代わりに、 ２−（フェニル）−４−（１−クロロ−２−メチルプロ
ピル）−５−メチルイミダゾール塩酸塩、２−（フェニ
ル）−４−（１−クロロエチル）−５−メチルイミダゾ
ール塩酸塩、 ２−（３−メチルフェニル）−４−（１−クロロエチル
）−５−メチルイミダゾール塩酸塩、２−（２−メチル
フェニル）−４−（１−クロロエチル）−５−メチルイ
ミダゾール塩酸塩、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−
４−（１−クロロエチル）−５−メチルイミダゾール塩
酸塩、２−（３−ｔ−ブチルフェニル）−４−（１−ク
ロロエチル）−５−メチルイミダゾール塩酸塩、２−（
２−ｔ−ブチルフェニル）−４−（１−クロロエチル）
−５−メチルイミダゾール塩酸塩、２−（４−クロロフ
ェニル）−４−（１−クロロエチル）−５−メチルイミ
ダゾール塩酸塩、２−（３−クロロフェニル）−４−（
１−クロロエチル）−５−メチルイミダゾール塩酸塩、
２−（２−クロロフェニル）−４−（１−クロロエチル
）−５−メチルイミダゾール塩酸塩、２−（４−メトキ
シフェニル）−４−（１−クロロエチル）−５−メチル
イミダゾール塩酸塩、２−（３−メトキシフェニル）−
４−（１−クロロエチル）−５−メチルイミダゾール塩
酸塩、２−（２−メトキシフェニル）−４−（１−クロ
ロエチル）−５−メチルイミダゾール塩酸塩、２−（２
−メチルフェニル）−４−（１−クロロエチル）−５−
エチルイミダゾール塩酸塩、２−（４−メチルフェニル
）−４−（１−クロロエチル）−５−ｔ−ブチルイミダ
ゾール塩酸塩、および ２−（４−メチルフェニル）−４−（１−クロロエチル
）イミダゾール塩酸塩 を用いると、 １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−７エニルー５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）プロピルコ
ピペラジン塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−フェニル−５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）エチルコピ
ペラジン・トリ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（３−メチル
フェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、１−ジフェニル
メチル−４−［１−（２−（２−メチルフェニル）−５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）エチルコピ
ペラジン・トリ塩酸塩、１−ジフェニルメチル−４−［
１−（２−（４−を−ブチルフェニル）−５−メチル−
ＩＨ−イミダゾール−４−イル）エチルコピペラジン・
トリ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（３−ｔ−ブ
チルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４
−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（２−を−ブ
チルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４
−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（４−クロロ
フェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、１−ジフェニル
メチル−４−［１−（２−（３−クロロフェニル）−５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）エチルコピ
ペラジン・トリ塩酸塩、ｌ−ジフェニルメチル−４−［
１−（２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−４−イル）エチルコピペラジン・トリ
塩酸塩、１−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（４
−メトキシフェニル）−５−メチル−１）１−イミダゾ
ール−４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（３−メトキ
シフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（２−メトキ
シフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（２−メチル
フェニル）−５−エチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、１−ジフェニル
メチル−４−［１−（２−（４−メチルフェニル）−５
−ｔ−ブチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）エチル
コピペラジン・トリ塩酸塩、および １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（４−メチル
フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルコ
ピペラジン・トリ塩酸塩 が得られる。

２Ｆ、式（Ａ）において、Ｒ１がフェニル、Ｒ”ｈ（メ
チル、Ｒ＋１がメチル、ｍが２、ｎが０であり、ｑ、Ｒ
’およびＲ６が変わる場合。

同様に、上記り項の手順に従い、Ｎ−（ジフェニルメチ
７Ｌ；）ピペラジンの代わりに、Ｎ−［ジー（２−メチ
ルフェニル）メチルコピペラジン、 Ｎ−［ジ〜（３−メチルフェニル）エチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（４−メチルフェニル）エチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（２−ｔ−ブチルフェニル）エチルコピペラ
ジン、 Ｎ−［９−（３−ｔ−ブチルフェニル）メチルコピペラ
ジン、 Ｎ−［ジー（４−ｔ−ブチルフェニル）エチルコピペラ
ジン、 Ｎ−［ジー（２−メトキシフェニル）エチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［ジー（３−メトキシフェニル）エチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［ジー（４−メトキシフェニル）エチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［ジー（２−クロロフェニル）エチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（３−クロロフェニル）エチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（４−クロロフェニル）エチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（４−フルオロフェニル）エチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−１−＜フェニル）
エチルコピペラジン、 Ｎ−［２，２−ジフェニルエヂルコビベラジン、Ｎ−［
３−（フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピルコピペラジン、および Ｎ−（４，４−ジフェニルブチル）ピペラジンを用いる
と、 １−［ジー（２−メチルフェニル）メチルコー４−［１
−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩１． １−［ジー（３−メチルフェニル）メチル］−４−［１
−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［ジー（４−メチルフェニル）メチル］−４−［１
−（２−フェニル−５−メチル−１）Ｉ−イミダゾール
−４ニイル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［ジー（２−Ｌ−ブチルフェニル）メチル］−４−
［１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［ジー（３−ｔ−ブチルフェニル）メチルコー４−
［１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［ジー（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−
［１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［ジー（２−メトキシフェニル）メチル〕−４−［
１，−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［ジー（３−メトキシフェニル）メチルコー４−［
１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［ジー（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［
１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［ジー（２−クロロフェニル）メチル］−４−［１
−（２−フェニル−５−メ・チル−Ｉ　Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［ジー（３−クロロフェニル）メチルコー４−［１
−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［ジー（４−クロロ・フェニル）メチル］−４＝［
１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［ジー（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［
１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［（４−クロロフェニル）−１−（フェニル）メチ
ル］−４−［１−（２−フェニル−５−メチル、　Ｉ　
Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルコピペラジン・ト
リ塩酸塩、 １−［２，２−ジフェニルエチル］−４−［１−（２−
フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、１−［３−（フェ
ニル’）−３−（４−メトキシフェニル）プロピルコー
４−［１−（２−フェニル−５−メヂルーＩＨ−イミダ
ゾールー４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、
および １−（４，４−ジフェニルブチル）−４−［１−（２−
フェニル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩が得られる。

２Ｇ、式（Ａ）において、Ｒ３がメチル、ｍが２、ｎが
０であり、Ｒ′、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびｑが変わる場
合。

同様に、上記ＥおよびＦ項の手順に従い、式（Ａ）（た
だし、Ｒ３はメチル、ｍは２およびｎは０である）で示
される他の化合物、例えば、１−［（４−クロロフェニ
ル）−１−（フェニル）メチル］−４−［１−（２−７
エニルー５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩、お
よび１−［３−（フェニル”）−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピル］−４−［１−（２−（３−メトキシ
フェニル）−５−プロピル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）エチルコピペラジン・トリ塩酸塩が得られる。

２Ｈ，式（Ａ）において、Ｒ３がメチル以外の低級アル
キルである場合。

同様に、上記り項の手順に従い、２−フェニル−４−（
１−クロロエチル）−５−メチルイミダゾール塩酸塩の
代わりに、 ２−フェニル−４−（ｌ−クロロプロピル）−５−メチ
ルイミダゾール塩酸塩、および ２−フェニル−４−（１−クロロブチル）−５−メチル
イミダゾール塩酸塩 を用いると、 １−ジフェニルメチル−４−（１−（２−フェニル−５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）プロピルコ
ピペラジン・トリ塩酸塩、およびｌ−ジフェニルメチル
−４−［１−（２−フェニル−５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）ブチルコピペラジン・トリ塩酸塩 が得られる。

２１、式（Ａ）において、ｍが変わる場合。

同様に、上記Ａ−Ｈ項の手順に従い、ただしそこで使用
されているピペラジンの代わりに対応するジアゼピンを
用いると、式（Ａ）（ただし、■は３である）で示され
る化合物が得られる。

実施例３ １−ジフェニルメチル−４−［２−（２−フェニル−５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシエチルコピペラジン・トリ塩酸塩およびその誘導
体。

３Ａ、式（９）において、Ｒ′がフェニル、Ｒ３がメチ
ル、Ｒ４およびＲ１１がフェニル、ｍが２およびｑが０
である場合。

ｌＯグラム（０，０３６モル）の２−フェニル−４−（
２−ブロモエタノイル）−５−メチル−１１−Ｉ−イミ
ダゾールおよび８．５グラム（０，０３４モル）のＮ−
（ジフェニルメチル）ピペラジンおよび５グラム（０，
０３６モル）の炭酸カリウムを３００１１Ｑのエタノー
ルに加えた。混合物を一夜撹はん下に還流した。冷却後
、ろ過により塩を除去し、溶媒を減圧下除去した。残留
物をジクロロメタンにより抽出し、水で２回洗浄した。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を
エタノールにより磨砕して、白色沈澱物の１−ジフェニ
ルメチル−４−［２−（２−フェニル−５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソエチルコピ
ペラジンを得、それ以上精製せずに次の反応工程で使用
した。

３Ｂ、式（Ａ）（ただし、Ｒ１はフェニル、Ｒ１はメチ
ル、Ｒｓはヒドロキシ　Ｒ４およびＲ５はフェニル、ｍ
は２、ｎは１並びにｑはＯである）で示されるトリトＩ
Ｃ（２塩。

６グラムの１−ジフェニルメチル−４−Ｒ２−（２−フ
ェニル−５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル
）−２−オキソエチルコピペラジンを１００１のメタノ
ールに溶かした。反応を５℃に冷却後、２グラム（０，
０５モル）の水素化ホウ素ナトリウムを分割して加えた
。室温で２時間位はん後、混合物を′ａ縮した。残留物
をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。次いで有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。

次いで組物質をジエチルオキシドに溶かし、塩酸を加え
た。

次いで白色沈澱をろ過により除去し、乾燥すると、融点
２００℃の１−ジフェニルメチル−４−［２−（２−フ
ェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ塩酸塩が生
成した。

３０、式（Ａ）で示されるトリＨＣＱ塩において、Ｒ３
がヒドロキシ、Ｒ４およびＲ５がフェニル、ｍが２、ｎ
が１、ｑが０であり、Ｒ１およびＲ２が変わる場合。

同様に、上記ＡおよびＢ項の手順に従い、２−フェニル
−４−（２−ブロモエタノイル）−５−メチル−１１−
ｔ−イミダゾールの代わりに、２−（３−メチルフェニ
ル）−４−（２−ブロモエタノイル）−５−メチル−Ｉ
　ｌ−１−イミダゾール、２−（２−メチルフェニル）
−４−（２−ブロモエタノイル）−５−メチル−１１−
１−イミダゾール、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−
４−（２−ブロモエタノイル）−５−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾール、 ２−（３−ｔ−ブチルフェニル）−４−（２−ブロモエ
タノイル）−５−メチル−Ｉ　Ｉ（−イミダゾール、 ２−（２−ｔ−ブチルフェニル）−４−（２−ブロモエ
タノイル）＝５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール、 ２−（４−クロロフェニル”）−４−（２−ブロモエタ
ノイル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール、２−（３
−クロロフェニル）−４−（２−ブロモエタノイル）−
５−メヂルーＩＨ−イミダゾール、２−（２−クロロフ
ェニル）−４−（２−ブロモエタノイル）−５−メチル
−ＩＨ−イミダゾール、２−（４−メトキシフェニル）
−４−（２−ブロモエタノイル）−５−メチル−ＩＨ−
イミダゾール、 ２−（３−メトキシフェニル）−４−（２−ブロモエタ
ノイル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ブロモエタ
ノイル）−５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール、 ２−（２−メチルフェニル）−４−（２−ブロモエタノ
イル）−５−エチル−Ｉ　ｌ−ｌ−イミダゾール、２−
（４−メチルフェニル）−４−（２−ブロモエタノイル
）−５−ｔ−ブチル−ＩＨ−イミダゾール、および ２−（４−メチルフェニル）−４−（２−ブロモエタノ
イル）−１ｌ−ｌ−イミダゾールを用いると、 ！−ジフェニルメチルー４−［２−（２−（３−メチル
フェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ塩酸塩
、 １−ジフェニルメチル−４−［２−（２−（２−メチル
フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ塩酸塩
、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［２−（２−（４−ｔ−ブ
チルフェニル）−５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［２−（２−（３−を−ブ
チルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ塩
酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［２−（２−（２−ｔ−ブ
チルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ塩
酸塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［２−（２−（４−クロロ
フェニル）−５−メチル−Ｉ　ｌ−ｌ−イミダゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［２−（２−（３−クロロ
フェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ塩酸塩
、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［２−（２−（２−クロロ
フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ塩酸塩
、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［２−（２−（４−メトキ
シフェニル）−５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ塩
酸塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［２−（２−（３−メトキ
シフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ塩酸
塩、 １−ジフェニルメチル−４−［２−（２−（２−メトキ
シフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ塩酸
塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［２−（２−（２−メチル
フェニル）−５−エチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ塩酸塩
、　　　　　　゛ １−ジフェニルメチル−４−［２−（２−（４−メチル
フェニル）−５−ｔ−ブチル−Ｉ　ｌ−１−イミダゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・
トリ塩酸塩、および ｌ−ジフェニルメチル−４〜［２−（２−（４−メチル
フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシエチルコピペラジン・トリ塩酸塩 が得られる。

３Ｄ、式（Ａ）で示されるトリＨＣ＆塩において、Ｒ′
がフェニル、Ｒ８がメチル、Ｒ’がヒドロキシ、ｍが２
、ｎが１．Ｑが０であり、Ｒ４およびＲ６が変わる場合
。

同様に、上記ＡおよびＢ項の手順に従い、Ｎ−（ジフェ
ニルエチル）ピペラジンの代わりに、Ｎ−［ジー（２−
メチルフェニル）メチルコピペラジン、 Ｎ−［ジー（３−メチルフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（４−メチルフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（２−ｔ−ブチルフェニル）メチルコピペラ
ジン、 Ｎ−［ジー（３−ｔ−ブチルフェニル）メチルコピペラ
ジン、 Ｎ−［ジー（４−ｔ−ブチルフェニル）メチルコピペラ
ジン、 Ｎ−［ジー（２−メトキシフェニル）メチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［ジー（３−メトキシフェニル）メチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［ジー（４−メトキシフェニル）メチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［ジー（２−クロロフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（３−クロロフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−４ジー（４−クロロフェニル）メチルコピさラジン
、 Ｎ−［ジー（４−フルオロフェニル）メチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［１−（４−クロロフェニル”）−１−（フェニル
）メチルコピペラジン、 Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）ピペラジン、Ｎ−［
３−（フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピルコピペラジン、および Ｎ−（４，４−ジフェニルブチル）ピペラジンを用いる
と、 １−［ジー（２−メチルフェニル）メチル］−４−［，
２−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・ト
リ塩酸塩、 ｔ−Ｃジー（３−メチルフェニル）メチル］−４−［２
−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 １−［ジー（４−メチルフェニル）メチル〕−４−［２
−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 １−［ジー（２−ｔ−ブチルフェニル）メチルコー４−
［２−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・
トリ塩酸塩、 １−［ジー（３−ｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−
［２−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・
トリ塩酸塩、 １−［ジー（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−
［２−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・
トリ塩酸塩、 １−［ジー（２−メトキシフェニル）メチル］−４−［
２−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・ト
リ塩酸塩、 １−［ジー（３−メトキシフェニル）メチル］−４−［
２−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・ト
リ塩酸塩、 １−［ジー（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［
２−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・ト
リ塩酸塩、 １−［ジー（２−クロロフェニル）メチル〕−４−［２
−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 １−［ジー（３−クロロフェニル）メチル］−４−［２
−（２−フェニル−５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・ト
リ塩酸塩、 １−［ジー（４−クロロフェニル）メチル］−４−［２
−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 ｌ−［ジー（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−［
２−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・ト
リ塩酸塩、 １−［１−（４−クロロフェニル）−１−（フェニル）
メチル］−４−［２−（２−フェニル−５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル
コピペラジン・トリ塩酸塩、１−（２，２−ジフェニル
エチル）−４−［２−（２−フェニル−５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル
コピペラジン・トリ塩酸塩、 １−［３−（フェニル）−３−（４−メトキシフェニル
）プロピルコー４−［２−（２−フェニル−５−メチル
−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエ
チルコピペラジン・トリ塩酸塩、および １−（４，４−ジフェニルブチル）−４−［２−（２−
フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン・トリ塩酸塩 が得られる。

３Ｅ、式（Ａ）で示されるトリＨＣＭ塩において、Ｒ３
がヒドロキシ、ｍが２、ｎが１または２であり、ＲＩ　
ＳＲ１、Ｒ４、Ｒ′およびｑが変わる場合。

同様に、上記ＣおよびＤ項の手順に従い、式（Ａ）（た
だし、Ｒ３はヒドロキシ、ｍは２およびｎは１または２
である）で示される他の化合物、例えば、 ３Ａ項における２−フェニル−４−（３−ブロモプロパ
ノイル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾールから出発す
ることにより、１−［（４−クロロフェニル”）−１−
（フェニル）メチル］−４−［３−（２−フェニル−５
−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ヒ
ドロキシプロピルコピペラジン・トリ塩酸塩、および １−（２，２−ジフェニルエチル）−４−［２−（２−
（４−メチルフェニル）−５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジ
ン・トリ塩酸塩 が得られる。

３Ｆ、式（Ａ）においてｍが変わる場合。

同様に、上記Ａ−Ｅ項の手順に従うが、ただしそこで使
用されているピペラジンの代わりに対応するジアゼピン
を用いると、式（Ａ）（ただし、ｍは３である）で示さ
れる化合物が得られる。

実施例４ １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−フェニル−５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２−メチ
ルプロピルコピペラジンおよびその誘導体。

４Ａ、式（１２）において、Ｒ１がフェニル、Ｒ１がメ
チルおよびＲ３がイソプロピルである場合。

３５グラム（０，４５モル）の２−クロロプロパンを１
００３１１２のジエチルエーテル中１０．８９（０゜４
５モル）のマグネシウムに加えた。次いで１００次Ｑの
ＴＨＦ中５５．８９（０，３モル）の２−７エニルー４
−ホルミル−５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾールを加え
た。加え終えた時点で、混合物を３０分間還流し、次い
で冷却し、氷水に注いだ。水層を１００ｘｆｆのジエチ
ルエーテルで２回抽出した。

溶媒を濃縮して得られた残留物をエタノールで再結晶化
すると、４０グラム（収率５８％）の２−フェニル−４
−（ｌ−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチ
ル−ＩＨ−イミダゾール（融点２１４℃）が得られた。

４Ｂ、式（１２）において、Ｒ＠がイソプロピルであり
、Ｒ１およびＲ３が変わる場合。

同様に、上記Ａ項の手順に従うが、ただし２−フェニル
−４−ホルミル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾールの代
わりに、 ２−（３−メチルフェニル）−５−メチル−４−ホルミ
ル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（２−メチルフェニル）−５−メチル−４−ホルミ
ル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−ホ
ルミル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（３−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−ホ
ルミル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（２−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−ホ
ルミル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−ホルミ
ル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−ホルミ
ル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−ホルミ
ル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−ホル
ミル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４−ホル
ミル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−ホル
ミル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（２−メチルフェニル）−５−エチル−４−ホルミ
ル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（４−メチルフェニル）−５−ｔ−ブチル−４−ホ
ルミル−ＩＨ−イミダゾール、 ２−（４−メチルフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−イ
ミダゾール、 ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ホルミル−
５−メチル−ＩＨ−イミダゾール、および２．５−ジー
（４−メチルフェニル）−４−ホルミル−ＩＨ−イミダ
ゾール を用いると、 ２−（３−メチルフェニル）−５−メチル−４−（ｌ−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１１−Ｉ−イミダ
ゾール、 ２−（２−メチルフェニル）−５−メチル−４−（１−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，８−イミダゾ
ール、 ２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−（
１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダ
ゾール、 ２−（３−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−（
ｌ−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダ
ゾール、 ２−（２−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−（
１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダ
ゾール、 ２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−（ｌ−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾー
ル、 ２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−（ｌ−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾー
ル、 ２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（１−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾー
ル、 ２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ
ール、 ２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ
ール、 ２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１１−１−イミ
ダゾール、 ２−（２−メチルフェニル）−５−エチル−４−（１−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１１４−イミダゾ
ール、 ２−（４−メチルフェニル）−５−’ｔ−ブチルー４−
（ｌ−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミ
ダゾール、 ２−（４−メチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−
２−メチルプロピノい−ＸＨ−Ｘミーゾール、 ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−４
−（ｌ−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ＬＨ−イ
ミダゾール、および ２．５−ジー（４−メチルフェニル）−４−（１−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール が得られる。

４Ｃ，式（１３）において、ｎｌがフェニル、■じがメ
チル、Ｒ３がイソプロピルおよびＸがクロロである場合
。

４４＊Ｑの塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を含む７００ｘ
Ｑのクロロホルムに２７ｇの２−フェニル−４−（１−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−ＩＩ
−１−イミダゾールを溶かし、５時間還流する。２−フ
ェニル−５−メチル−４−（１−クロロ−２−メチルプ
ロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩が定量的収率で単
離される。

４Ｄ、式（１３）において、Ｒｏがイソプロピル、Ｘが
クロロであり、Ｒ１およびｒｔｔが変わる場合。

同様に、上記０項の手順に従うが、ただし２−フェニル
−５−メチル−４−（ｌ−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピル）−１Ｈ−イミダゾールの代わりに、 ２−（３−メチルフェニル）−５−メチル−４−（ｌ−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１１−１−イミダ
ゾール、 ２−（２−メチルフェニル）−５−メチル−４−（１−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１８−イミダゾー
ル、 ２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−（
１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダ
ゾール、 ２−（３−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−（
１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダ
ゾール、 ２−（２−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−（
１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダ
ゾール、 ２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４＝（ｌ−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１８−イミダゾー
ル、 ２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−（１−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１）（−イミダゾ
ール、 ２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（ｌ−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾー
ル、 ２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ
ール、 ２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ
ール、 ２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｌ　Ｈ−イミダ
ゾール、 ２−（２−メチルフェニル）−５−エチル−４−（１−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１８−イミダゾー
ル、 ２−（４−メチルフェニル）−５−ｔ−ブチル−４−（
１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ｔＨ−イミダ
ゾール塩酸塩　゛、 ２−（４−メチルフェニル”）−４−（１−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル）　−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
　　、 ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾール、お上び ２．５−ジー（４−メチルフェニル）−４−（１−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール を用いると、 ２−（３−メチルフェニル）−５−メチル−４−（ｔ−
クロロ−２−メチルプロピル”）−１）１−イミダゾー
ル塩酸塩、 ２−（２−メチルフェニル）−５−メチル−４−（ｌ−
クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩
酸塩、。

２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−（
１−クロロ−２−メチルプロピル）−１８−イミダゾー
ル塩酸塩、 ２−（３−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−（
１−クロロ−２−メチルプロピル）−１）（−イミダゾ
ール塩酸塩、 ２−（２−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−（
ｌ−クロロ−２−メチルプロピル）−１８−イミダゾー
ル塩酸塩、 ２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−（１−
クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩
酸塩、 ２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−（１−
クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩
酸塩、 ２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（ｌ−
クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩
酸塩、 ２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（１
−クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール
塩酸塩、 ２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（１
−クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール
塩酸塩、 ２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（１
−クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール
塩酸塩、 ２−（２−メチルフェニル）−５−エチル−４−（１−
クロロ−２−メチルプロピル’）−１８−イミダゾール
塩酸塩、 ２−（４−メチルフェニル）−５−ｔ−ブチル−４−（
ｌ−クロロ−２−メチルプロピル）−１８−イミダゾー
ル塩酸塩、 ２−（４−メチルフェニル）−４−（１−クロロ−２−
メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、 ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−４
−（ｌ−クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダ
ゾール塩酸塩、および ２．５−ジー（４−メチルフェニル）−４−（１−クロ
ロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩 が得られる。

４Ｅ、式（Ａ）で示されるトリＨＣｌ２塩において、Ｒ
１がフェニル、Ｒ″がメチル、Ｒ３がイソプロピル、Ｒ
４およびＲ５がフェニル、ｍが２、ｎがＯｌｑが０であ
る場合。

１４グラム（０，０５モル）のジフェニルメチル−４−
ピペラジンおよび６グラム（０，１５モル）の水酸化ナ
トリウムをエタノール：水（６０：４０）の混合物１８
０ｘｆ２に溶かす。混合物を加熱還流し、次いでエタノ
ール：水（６０：４０）の混合物１８０ｄに溶かした２
−フェニル−５−メチル−４−（１−クロロ−２−メチ
ルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を滴下する。

通流下４〜５時間後、反応混合物を室温に放冷する。分
離した油状物を水で２回洗浄し、次いでエーテルに溶か
し、塩酸を加える。沈澱をエタノールから再結晶化する
と、１−ジフェニルメチル−４−［１−（２−フェニル
−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２−
メチルプロピルコピペラジン・トリ塩酸塩が得られる。

４Ｆ、式（Ａ）で示されるトリＨＣｌ２塩において、Ｒ
３がイソプロピル、Ｒ４およびＲ５がフェニル、ｍが２
、ｎがｏＳｑがＯであり、Ｒ１およびＲ１が変、わる場
合。

同様に、上記Ｅ項の手順に従うが、ただし、２−フェニ
ル−５−メチル−４−（１−クロロ−２−メチルプロピ
ル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の代わりに、 ２−（３−メチルフェニル）−５−メチル−４−（ｌ−
クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩
酸塩、 ２−（２−メチルフェニル）−５−メチル−４−（ｌ−
クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩
酸塩、 ２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−（
ｌ−クロロ−２−メチルプロピル）−１）ｆ−イミダゾ
ール塩酸塩、 ２−（３−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−（
ｌ−クロロ−２−メチルプロピル）−１８−イミダゾー
ル塩酸塩、 ２−（２−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−４−（
１−クロロ−２−メチルプロピル）−１８−イミダゾー
ル塩酸塩、 ２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−（１−
クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩
酸塩、 ２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−（１−
クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩
酸塩、 ２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（１−
クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩
酸塩、 ２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（１
−クロロ−２−メチルプロピル）−１１−Ｉ−イミダゾ
ール塩酸塩、 ２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（１
−クロロ−２−メチルプロピル）−１８−イミダゾール
塩酸塩、 ２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（１
−クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール
塩酸塩、 ２−（２−メチルフェニル）−５−エチル−４−（１−
クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩
酸塩、 ２−（４−メチルフェニル）−５−ｔ−ブチル−４−（
１−クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾー
ル塩酸塩、 ２−（４−メチルフェニル）−４−（１−クロロ−２−
メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、 ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−クロ
ロ−２−メチルプロピル）−５−メチル−１１−１−イ
ミダゾール塩酸塩、および ２．５−ジー（４−メチルフェール クロロ−２−メチルプロピル）−１１１−イミダゾール
塩酸塩 を用いると、 ｌ−ジフェニルにメチル−４　−［＋　−（２　−（３
　−メチルフェニル）−５−メヂルー１　１４−イミダ
ゾール−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン
・トリ塩酸塩、 ｌ−ジフェニルメチル− メチルフェニル ール−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・
トリ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（４−Ｌ−ブ
チルフェニル）−５−メチル−目４ーイミダゾールー４
ーイル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩酸
塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［１　−（２　−（３　−
ｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・
トリ塩酸塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［１　−（２　−（２　−
ｔープチルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・ト
リ塩酸塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（４−クロロ
フェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［１　−（２　−（３　−
クロロフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４ーイル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩
酸塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４−（１−（２−（２−クロロ
フェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４ーイ
ル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩酸塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［１　−（２　−（４　−
メトキシフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［１　−（２　−（３　−
メトキシフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−４１−（２−（２−メトキ
シフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩酸塩
、 ｌ−ジフェニルメチル−４　−［１　−（２　−（２　
−メチルフェニル）−５−エチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４　−［１　−（２　−（４　
−メチルフェニル’）−５−ｔ−ブチル−１）（−イミ
ダゾール−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジ
ン・トリ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４　−［１　−（２　−（４　
−メチルフェニル）−　Ｌ　Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（３．４−ジ
メトキシフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ
塩酸塩、および １−ジフェニルメチル−４−［１−（２．５−ジー（４
−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩酸塩 が得られる。

４Ｇ．式（Ａ）において、Ｒ３がイソプロピルであり、
Ｑ　Ｒ　４およびＲＳが変わる場合。

同様に、上記Ｅ項の手順に従うが、ただし、Ｎ−°（ジ
フェニルメチル）ピペラジンの代わりに、Ｎ−［ジー（
２−メチルフェニル）メチルコピペラジン、 Ｎ−［ジー（３−メチルフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（４−メチルフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（２−ｔ−ブチルフェニル）メチルコピペラ
ジン、 Ｎ−［ジー（３−ｔ−ブチルフェニル）メチルコピベラ
ジン、 Ｎ−［ジー（４−ｔ−ブチルフェニル）メチルコピペラ
ジン、 Ｎ−［ジー（２−メトキシフェニル）メチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［ジー（３−メトキシフェニル）メチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［ジー（４−メトキシフェニル）メチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［ジー（２−クロロフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（３−クロロフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（４−クロロフェニル）メチルコピペラジン
、 Ｎ−［ジー（４−フルオロフェニル）メチルコピペラジ
ン、 Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−１−（フェニル）
メチルコピペラジン、 Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）ピペラジン、Ｎ−［
３−（フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピルコピペラジン、および Ｎ−（４，４−ジフェニルブチル）ピペラジンを用いる
と、 １−［ジー（２−メチルフェニル）メチルコー４−［１
−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩
酸塩、 １−［ジー（３−メチルフェニル）メチル］−４−［１
−（２−フェニル−５−メチルーＩＨ−イミダゾール−
４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩
酸塩、 １−［ジー（４−メチルフェニル）メチル］−４−［１
−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩
酸塩、 １−［ジー（２−ｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−
［１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・ト
リ塩酸塩、 １−［ジー（３−ｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−
［１−（２−フェニル−５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・
トリ塩酸塩、 １−［ジー（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル］＝４−
［１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・ト
リ塩酸塩、 １−［ジー（２−メトキシフェニル）メチル］−４−［
１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 １−［ジー（３−メトキシフェニル）メチル］−４−［
１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 １−［ジー（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［
１−（２−フェニル−５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・ト
リ塩酸塩、 １−［ジー（２−クロロフェニル）メチル〕−４−［１
−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩
酸塩、 １−［ジー（３−クロロフェニル）メチル］−４−［１
−（２−フェニル−５−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 １−［ジー（４−クロロフェニル）メチル］−４−［１
−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩
酸塩、 １−［ジー（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−［
１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ
塩酸塩、 １−［１−（４−クロロフェニル）−１−（フエニル）
メチルコー４−［１−（２−フェニル−５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピルコ
ピペラジン・トリ塩酸塩、１−（２，２−ジフェニルエ
チル）−４−［１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピルコピ
ペラジン・トリ塩酸塩、 １−（３−（フェニル）−３−（４−メトキシフェニル
）プロピル］−４−［１−（２−フェニル−５−メチル
−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２＝メチルプロピ
ル］ピペラジン・トリ塩酸塩、および １−（４，４−ジフェニルブチル）−４−［１−（２−
フェニル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）−２−メチルプロピルコピペラジン・トリ塩酸塩 ガ得られる。

４Ｈ，式（Ａ）で示されるトリＨＣＱ塩において、Ｒ３
がイソプロピル以外の低級アルキルである場合。

同様に、上記Ａ−Ｇ項の手順に従うが、ただしＡ項の２
−クロロプロパンの代わりに次の化合物、すなわち、 １−クロロエタン、 クロロメタン、 ２−クロロブタン を用いると、Ｒ３がそれぞれエチル、メチルおよびブチ
ルである対応する化合物、例えば、１−ジフェニルメチ
ル−４−［１−（２−フェニル−５−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾール−４−イル）プロピルコピペラジン・トリ塩
酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［ｌ　−（２−フェニル−
５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）エチルコ
ピペラジン・トリ塩酸塩、 ｌ−ジフェニルメチル−４−［１−（２−フェニル−５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２−メチ
ルブチルコピペラジン・トリ塩酸塩、１−（４，４−ジ
フェニルブチル）−４−［１−（２−フェニル−５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルブ
チルコピペラジン、トリ塩酸塩、 １−Ｅｌ−（４−クロロフェニル）−１−（フェニル）
メチル］−４−［１−（２−フェニル−５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルコピペラジン・
トリ塩酸塩、 １−ジフェニルメチル−４−［１−（２−（４−メチル
フェニル）−５−エチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）プロピルコピペラジン・トリ塩酸塩、および １−ジフェニルメチル−４−［１−（２，５−ジフェニ
ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルブチ
ルコピペラジン・トリ塩酸塩が得られる。

４１、式（Ａ）において、ｍが変わる場合。

同様に、上記Ａ−Ｈ項の手順に従うが、ただし、そこで
使用されているピペラジンの代わりに対応するジアゼピ
ンを用いると、式（Ａ）（ただし、ｍは３である）で示
される化合物が得られる。

実施例５ １−ジフェニルメチル−４−［２−（４−メチルフェニ
ル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）エ
チルコピペラジンおよびその誘導体。

Ａ、９９％エタノールに４−メチルベンゾニトリルを含
む溶液を３当量の乾燥ＨＣＱガスで飽和し、反応混合物
を一夜撹はんした。生成した沈澱、をろ過し、母液を一
夜−１８℃の冷凍室に置いた。

第２クロツプが母液から得られた。クロップを合わせ、
３０℃で一夜真空乾燥すると、収率７８％の４−メチル
ベンゼンカルボキシイミド酸エチル塩酸塩［式（１５）
で示される化合物］が得られた。

Ｂ、アンモニアにより飽和させたメタノールにＡ段階の
生成物をメタノール１リツトルに対しＡ段階の生成物１
キログラムの割合で分割して撹はんしながら加えた。Ａ
段階の生成物はゆっくりと溶解した。この溶液を一夜撹
はんした。３分の２の容量を真空下で濃縮した。生成し
た溶液を３倍容量の酢酸イソプロピルにより希釈した。

溶液をろ過し、５０℃で一夜乾燥すると、４−メチルベ
ンゼンカルボキシイミド酸アミド塩酸塩［式（１６）で
示される化合物］が９０％の収率で得られた。

０．１モルのＢ段階の生成物を２リツトルの９９％エタ
ノールに溶かした。１．１モルのブタンジオンを滴下し
、溶液を還流温度に暖め、２０時間還流した。溶液を３
０°Ｃに放冷し、１モルの粉末状ビフェニルピペラジン
を分割して加えた。この後、１リツトルの水、１．５当
量の水酸化ナトリウム（１２Ｎ溶液として）および１．
１当ｍの臭化リチウムを加えた。溶液をろ過して不溶物
質を除去し、次いで５時間還流した。溶液を室温に放冷
し、−夜撹はんした。形成した沈澱をろ過し、フィルタ
ー・ケーキをエタノール：水の混合物（６０：４．０）
に溶媒混合物３リツトルに対しフィルター・ケーキ１キ
ログラムの割合で加えた。溶液を１時間７０℃に暖め、
次いで室温に放冷した。生成した沈澱をろ過し、８０℃
で真空下−夜乾燥すると、８８％の収率で１−ジフェニ
ルメチル−４−［２−（４−メチルフェニル）−５−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルコピペラ
ジンが生成した。

Ｄ、生成物１モルに対しエタノール１．１リツトルの割
合でＣ段階の遊離塩基を９９％エタノールに溶かすこと
により、Ｃ段階の生成物の遊離塩基のトリ塩酸塩を生成
した。１モルのＩＮ−ＨＣＱ溶液をゆっくりと加えた。

溶液をろ過し、次いで６０℃に暖めた。ゆっくりと２５
０ｘｅの１２Ｎ−ＨＣｆ２溶液を加えた。溶液をゆっく
り−ｌＯ℃に冷却し、沈澱をろ過し、１００℃で４８時
間真空乾燥すると、１−ジフェニルメチル−４−［２−
（４−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）メチルコピペラジン・トリ塩酸塩（ｍ
ｐ２０４−２０５℃）が得られた。

実施例６ 遊離化合物の塩への変換。

トリ塩酸塩−エタノールまたはエーテルに溶かした式（
Ａ）で示される化合物の遊離塩基に塩酸を加えることに
より、トリ塩酸塩が得られた。実施例５のＤ段階参照。

モノ塩酸塩−１００９の１−ジフェニルメチル−４−［
２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−Ｉ　ｌ−１
−イミダゾール−４−イル）メチルコピペラジンを９５
℃で３ｏｏ１１Ｑのエタノールに溶かした。

この溶液に１当量のＩＮ−ＨＣＱを撹はんしながら加え
た。反応混合物を室温で２時間撹はんし、次いで溶媒を
減圧下濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、沈澱、を
ろ過した。沈澱をイソプロピルエーテル：アセトン（Ｌ
：１）から再結晶化させることにより、１−ジフェニル
メチル−４−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチ
ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコピペラジ
ン・モノ塩酸塩（ｍｐ１８６−１８８℃、分解）が得ら
れた。

モノマレイン酸塩−５９（０，０１１５モル）ノ１−ジ
フェニルメチル−４−［２−（４−メチルフェニル）−
５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコ
ピペラジンを９５℃で３０（１＋＋２のエタノールに溶
かした。この溶液に１．３４９（０，０１１５モル）の
マレイン酸を撹はんしながら加えた。反応混合物を室温
で２時間撹はんし、次いで溶媒を減圧下ａ縮した。残留
物をエーテルに溶かし、沈澱をろ過した。沈澱をイソプ
ロピルエーテル：アセトン（１：１）から再結晶化させ
ることにより、ｌ−ジフェニルメチル−４−（：２＝（
４−メチルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）メチルコピペラジン・モノマレイン酸塩
（ｍｐ１６４−１６６℃、分解）が得られた。

トリフマル酸塩−アセトン（１００ｘＱ）中５ｇの１−
ジフェニルメチル−４−［２−（４−メチルフェニル）
−５−メチル−ｔ　ｔ−Ｘ−イミダゾール−４−イル）
メチルコピペラジン（０，０１１５モル）に、１．３　
ａｙ（０，０１１５モル）のフマル酸を加えた。

溶液を加熱還流し、室温に放冷し、沈澱が形成されるま
で室温で放置した。沈澱をろ過により集め、エタノール
から再結晶化させることにより、殆ど定ｍ的収率で１−
ジフェニルメチル−４−［２−（４−メチルフェニル）
−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル
コピペラジンのフマル酸塩（ｍｐ１９５°Ｃ）が得られ
た。

同様に、適当な酸、例えば臭化水素酸、硫酸、硝酸、り
ん酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸
、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、りんご酸、マレイン
酸、酒石酸、くえん酸、乳酸、安息香酸、桂皮酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等で処理することにより、式（Ａ）で
示される全化合物の遊離塩基形を酸付加塩に変換するこ
とができる。

実施例７ 塩から遊離塩基への変換。

２０９の１−ジフェニルメチル−４−［２−（４−メチ
ルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）メチルコピペラジン・トリ塩酸塩を２００＊ｅの
水に可溶化した。ｐＨ８−９となるまで水酸化ナトリウ
ム（５Ｎ）を撹はんしながら滴下した。水性媒質を２０
０ｓ＋Ｑのジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合
わせ、次いで中性になるまで冷水で洗浄した。硫酸ナト
リウムを加えて有機相を乾燥させ、次いで溶媒を減圧下
濃縮した。生成した残留物を水性エタノール（９０％）
から結晶化することにより、１−ジフェニルメチル−４
−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−
イミダゾール−４−イル）メチルコピペラジンが得られ
た。

所望により、抽出相を除去し、再結晶化することにより
生成物の直接回収を行うことも可能である。

実施例８ ある塩から別の塩への変換。

５９の１−ジフェニルメチル−４−［２−（４−メチル
フェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）メチルコピペラジン・モノフマル酸塩を１００ｍＱ
の熱工、タノールに溶かした。市販されているｍＨＣＱ
溶液（ＩＯＮ）３ｘｅを撹はんしながら加えた。溶液を
３０分間還流し、次いで溶液を室温に放冷した。溶媒を
濃縮し、残留物を９８℃のエタノールから２回結晶化す
ることにより、ｌ−ジフェニルメチル−４−［２−（４
−メチルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）メチルコピペラジン・トリ塩酸塩（ａｐ２
０２−２０４°、分解）が得られた。

実施例９−１５ 以下の実施例において、式（Ａ）で示される活性化合物
、例えば１−ジフェニルメチル−４−［２−（４−メチ
ルフェニル）−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）メチルコピペラジン・トリ塩酸塩を含有する代表
的な医薬製剤の製法を説明する。式（Ａ）で示される他
の化合物および塩類、例えば実施例１−８に従い製造さ
れたものも実施例９−１５の製剤に含まれる活性化合物
として使用され得る。　　　　　′ 実施例９ （静脈注射用製剤） 活性化合物　　　　　　　　　　　　’０．１４９プロ
ピレングリコール　　　　　　２０．０？ポリエチレン
グリコール４００２０．０９トウイーン（Ｔｗｅｅｎ）
８　Ｑ　　　　　　　　１．０９０．９％食塩水溶液　
　　　　　　ｔ’ｏｏ、ｏ１式（Ａ）で示される他の化
合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩類も代用され
得る。

実施例１Ｏ 成　分　　　　　　　　　１錠当たりのｍ　（１９）活
性化合物　　　　パ２５ コーンスターチ　　　　　　　　　２０乳糖、スプレー
ドライ　　　　　１５３ステアリン酸マグネシウム　　
　　　２上記成分を十分に混合し、圧縮成型して単一割
線錠剤とする。

実施例１１ 」−主　　　　　　　　　　１カプセル当たりの量（Ｒ
９） 活性化合物　　　　　　　　　　ｌＯＯ乳糖、スプレー
ドライ　　　　　１４８ステアリン酸マグネシウム　　
　　　２上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセル中に導
入する。

実施例１２ 区−立　　　　　　　　　１錠当たりの量（ＩＨ９）活
性化合物　　　　　　　　　　　　ｌコーンスターチ　
　　　　　　　　　５０乳糖、スプレードライ　　　　
　１４５ステアリン酸マグネシウム　　　　　５上記酸
分を緊密に混合し、圧縮成型して単一割線錠剤とする。

実施例１３ 活性化合物　　　　　　　　　　１５０乳糖、　　　　
　　　　　　　　　　９２上記成分を混合し、ゼラチン
硬カプセル中に導入する。

実施例１４ 下記組成を有する緩衝状聾（ｐＨ７）の注射可能製剤の
製造。

成　　分 活性化合物　　　　　　　　　　　　０．２９ＫＨＩＰ
Ｏ，緩衝液（０，４モル溶液）　　２ｘＱＫＯＨ（ＩＮ
）　　　　適量加えてｐＨ７とする水（蒸留、滅菌）　
　ａｍ加えて２０＊Ｑとする実施例１５ 下記組成を有する経口懸澗液の製造。

成分 活性化合物　　　　　　　　　　０．１９７マル酸　　
　　　　　　　　　０．５９塩化ナトリウム　　　　　
　　　　２．０９メチルパラベン　　　　　　　　０．
１ｇグラニユー糖　　　　　　　　２５．５ｇソルビト
ール（７０％溶液）　　　１２．８５ｇビーガム（Ｖｅ
ｅｇｕｍ）　Ｋ （バング−ビルト社）　　　　　　　１．０９風味剤　
　　　　　　　　　　　０．０３Ｆ＋＋ｆ２着色料　　
　　　　　　　　　　０　、５　ｒｓ９蒸留水　　　　
　適量加えて１００酎とする実施例１６ 虚血（卒中、てんかん） Ａ、アレチネズミにおける両側頚動脈閉鎖の５分モデル
（７２時間生存）。

１）正常な動物−キリン、「ブレーン・リサーチ」（Ｂ
ｒａｉｎ　　Ｒｅｓ、）、２３９巻、５７頁（１９８２
年）の方法を用いて、脳組織の検鏡用薄切片（Ｂｕｔ）
を採取し、クレジル・ファスト・バイオレットおよびヘ
マトキシリン−エオシンにより染色した。異常な脳細胞
を数え、アルプス等、「ブリティッシュ・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー、ブロク・サプルＪ（Ｂｒ、　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｐｒｏｃ、　５ＬＩＰＩ）
１．）％　８８巻、２５０頁（１９８６年）の方法を用
いて計算された全領域のパーセンテージとして表した。

１０動物について計算された１００の顕微鏡視野におけ
る結果は、平均％異常ニューロン＝４．５４±０，４４
％であった。

２）模擬手術動物−動物にハロセインーー酸化二窒素−
酸素混合物による麻酔をかけた。（ハロセインについて
は最初５％とした後、１．５％に減らした。フェースマ
スクを通して気体を放出させた。）頚動脈を外科手術に
より開いた（虚血無し）。

生存時間は術後７２時間であった。検鏡用薄切片を製造
し、上記１）と同様に計算した。この試験では７ｗＪ物
を使用し、１００の顕微鏡視野について計算した。、結
果は、平均％異常ニューロン＝４゜６１±０．３１％で
あった。

３）未処置虚血対照動物−この試験では動物に５分の両
側頚動脈閉鎖を行い、７２時間生存させた。検鏡用薄切
片を製造し、上記１）と同様に計算した。この場合１２
動物を使用し、１２０の顕微鏡視野について計算した。

結果は平均％異常ニューロン＝７８．３０±２．９４％
であった。

４）非経口、虚血１５分前の処置−虚血誘発１５分前に
、動物に５００　ｘ９７に９Ｃ腹腔内）の１−ジフェニ
ルメチル−４−［２−（４−メチルフェニル）−５−メ
チルイミダゾール−４−イル）メチルコピペラジン・ト
リ塩酸塩を投与した。処置を１日２回７２時間繰り返し
た。検鏡用薄切片を製造し、上記１）と同様に計算した
。この場合１０動物を使用し、１００の顕微鏡視野につ
いて計算した。

結果は平均％異常ニューロン＝２６．９０±３．３０％
であった。

５）非経口、虚血１５分前の処置−虚血誘発１５分前に
、動物に２５０３Ｉ９／　ｋｇ（腹腔内）の１−ジフェ
ニルメチル−４−［２−（４−メチルフェニル）−５−
メチルイミダゾール−４−イル）メヂル］ビペラジン・
トリ塩酸塩を投与した。処置を１日２回７２時間繰り返
した。検鏡用薄切片を製造し、上記１）と同様に計算し
た。この場合６動物を使用し、６０の顕微鏡視野につい
て計算した。結果は平均％異常ニューロン＝２７．２０
±４．３０％であった。

６）非経口、虚血１５分後の処置−虚血誘発１５分後に
、動物ニ５００　ｍ９／に９（ｆｌｕ腔内）の１−ジフ
ェニルメチル−４−［２−（４−メチルフェニル）−５
−メチルイミダゾール−４−イル）メチルコピペラジン
・トリ塩酸塩を投与した。処置を１日２回７２時間繰り
返した。検鏡用薄切片を製造し、上記ｌ）と同様に計算
した。この場合９動物を使用し、９０の顕微鏡視野につ
いて計算した。結果は平均％異常ニューロン＝４１．７
０±４．６０％であった。

７）経口、虚血前の処置−動物に５　ｍｇ／ｋｇ（経口
）の１−ジフェニルメチル−４−［２−（４−メチルフ
ェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチル
コピペラジン・トリ塩酸塩の投与を３日間１日２回およ
び４日目の虚血誘発１時間前に行った。処置を１日２回
７２時間繰り返した。検鏡用薄切片を製造し、上記１）
と同様に計算した。この場合１１動物を使用し、１１Ｏ
の顕微鏡視野について計算した。結果は平均％異常ニュ
ーロン士３．００±１．００％であった。

８）経口、虚血前の処置−動物に１０ｘｖ／に９（経口
）の１−ジフェニルメチル−４−［２−（４−メチルフ
ェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチル
コピペラジン・トリ塩酸塩の投与を３日問および４日目
の虚血誘発１時間前に行った。

処置を１日２回７２時間繰り返した。検鏡用薄切片を製
造し、上記１）と同様に計算した。この場合９動物を使
用し、９０の顕微鏡視野について計算した。結果は平均
％異常ニューロン＝２２．００±ａ、ｔ　Ｏ％であった
。

８．４血管閉鎖の１０分モデル（７２時間生存）。

アルプス等、「ニューロロジーＪ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ
）、３７巻、８０９頁（１９８７年）に記載された方法
を用いた。この検定の目的は、７つの異なる領域におけ
る異常発生細胞を計算し、計算された全領域に対するパ
ーセンテージとして表す（ｅｘｙｍｅｒ）ことであった
。１構造当たりのカウント数は大きさにより異なり、例
えば皮質領域の場合能の領域の数値の２倍であった。ま
た平均全編スコアをパーセント異常性について測定した
。また正常な脳を用いて固定処理に起因するアーチファ
クト変化の発生を測定した。

１）正常な動物−ペントバルビッール麻酔下で試料を採
取し、１０％緩衝ホルマール・ギャブ（ｆｏｒｍａｌ　
　ｇａｂ）で固定し、顕微鏡試料を上記Ａと同様の要領
で製造した。この試験では６動物を使用し、下表に示す
結果が得られた。

海馬ＣＡ＊−ｓ　　　Ｏ，４３±０．２０％　　　　　
６０海馬皮質　　　２．９０±０．６４％　　　　１２
Ｏ線条体　　　　５．８０±０．５４％　　　　　６０
線条体皮質　　３．２２±０．７θ％　　　　１２０視
床　　　　　４．３８±０．９２％　　　　　６０ブル
キニエ細胞５．６１±１．８８％　　　　　６０平均脳
スコア　３．３３±０．３３％　　　　５４０１領域当
たりの 平均スコア　　３．３９±０．７６％　　　　　　７２
）未処理（食塩水）虚血対照動物−動物に１０分間の両
ｅ１総頚動脈閉鎖を行い（予め外科的にを椎動脈を閉じ
た）、７２時間生存させた。検鏡用薄切片を上記ｌ）と
同様の方法で製造した。この試験では１１動物を使用し
、下表に示す結果が得られた。

海馬ＣＡ　＊−ｓ　　　２３．８０±２．７０％　　　
１１０海馬皮質　　　４８．５０±２．２０％　　　２
２Ｏ線条体　　　　４５．　ｔｏ±２．６０％　　　１
１Ｏ線条体皮質　　４２．５（１±２．１０％　　　２
２０視床　　　　　３５．３０±２．００％　　　１１
０プルキニエ細胞３２．１０±３．４０％　　　１１０
１領域当たりの 平均スコア　　４２．７θ±５．８０％　　　　　７非
経口、虚血後の処置−動物に虚血５分後１００　ｕ／　
ｋｙ（ｉ、ａ、）の１−ジフェニルメチル−４−［２−
（４−メチルフェニル）−５−メチルイミダゾール−４
−イル）メチルコピペラジン・トリ塩酸塩さらに虚血１
５公役５００ｍ９／ｋｙｃ腹腔内、ｉ、ｐ、）　１−ジ
フェニルメチル−４−［２−（４−メチルフェニル）−
５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルコピペラジ
ン・トリ塩酸塩を投与した。検鏡用薄切片を上記１）と
同様の方法で製造した。この試験では５動物を使用し、
下表に示す結果が得られた。

海馬ＣＡｚ−ｓ　　　１．７８±０．９９％　　　　　
５０海馬皮質　　　２．４１±０．３０％　　　　１０
０線条体　　　　１．５４±０．３３％　　　　５０線
条体皮質　　２．０１±０．２９％　　　　１００視床
　　　　　０．６４±０．２５％　　　　　５０プルキ
ニエ細胞２．２２±０．７９％　　　　　５０Ｃ，マウ
スにおける１−ジフェニルメチル−４−［２−（４−メ
チルフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）
メチルコピペラジン・トリ塩酸塩のペンチレンチトラゾ
ール誘発性発作お上び死亡に対する作用。

アレリーおよびアルプス、「ブリティッシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー、ブロク・サプルＪ（Ｂｒ
、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｐｒｏｃ、　５ｕｐｐ
１．）、９２巻、６０５頁（１９８７年）に記載された
方法を使用した。２０匹またはそれ以上（表中のｎ参照
）の雄ＣＤＩマウスの群に、３種の投与スケジュール、
すなわち１００　＊９／に９Ｃ皮下）のペンチレンチト
ラゾールによる攻撃のＡ（１５分前）、Ｂ（６０分前）
またはＣ（前３日間は１日２回および４日目の１５分前
）の１つに従い、５００　ｘ９／　ｋｌＦ（腹腔内）の
１−ジフェニルメチル−４−［２−（４−メチルフェニ
ル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルコピ
ペラジン・トリ塩酸塩を前投与した。次いで動物を３０
分間観察し、間代性もしくは緊張性発作の発生または死
亡を記録した。統計的分析はアソシエーシロンのかい２
乗試験法によるものであった。食塩水処置動物との比較
結果を下表に示す。

前投与　　　前投与量　　　　　　％　間代性　　％緊
張性スケジュールｍｇ／ｋｇ　ｉ・ｐ、ｎ　　　　　発
作　　　　発作　　　％　死亡食塩水 −−＋＋　　　　　　ａｏ　　　　９２．５　　　　８
０，０　　　　７０．０薬剤 Ａ　　　　　　５００　　　　　２０　　　　Ｂ５，０
　　　　８５，０　　　　５０．０Ｂ　　　　　　５０
０　　　　　２５　　　１３８．０　　　　６４．０　
　　　３６．ＯＣ５００２４６６，７４１，７４５，０
ｌ−ジフェニルメチル−４−［２−（４−メチルフェニ
ル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルコピ
ペラジン・トリ塩酸塩のラットにおける経口用量範囲試
験で、２５１９／に９／日以下では死亡または毒性の臨
床徴候は観察されなかった。

実施例１７ 利尿 体重２９０７３８０ｙの雄正常血圧ラットを７動物から
成る４群に分けた。全動物を一夜絶食させ、水分を奪っ
た。翌朝、賦形剤（１％ポリソルベート８０、脱イオン
水中）またはｌ−ジフェニルメチル−４−［２−（４−
メチルフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル
）メチルコピペラジン・トリ塩酸塩を５．１５または３
０　ｕ／ｋｙＣ経口）の用量で投与する４５分前に各群
のラットに脱イオン水（２０１９／　ｋｇ、経口）によ
る水分の供給を行った。薬剤投与１５分後、動物に食塩
水（３０ｒｘＱ／ｋｙ、経口、０．９％塩化ナトリウム
）を負荷し、個々に代謝ケージへ入れた。投与後１，３
および６時間間隔で尿を採取した。尿容量を測定し、炎
光測光法によりナトリウムおよびカリウム濃度を測定し
た。対照値および処置仏間の差異を分散ｍの一方的分析
により評価した。１−ジフェニルメチル−４−（２−（
４−メチルフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−
イル）メチルコピペラジン・トリ塩酸塩（３０１９７に
９、経口）は投与後１時間目および６時間目に見られる
顕著な（ｐ＜　０　、０５）利尿をもたらした。この化
合物（，３０ｘｙ／ｋｇ、経口）は３および６時間目に
顕著なナトリウム尿排せつこう進作用を顕現させた。化
合物投与複音しいカリウム尿排せつこう進作用は観察さ
れなかった。

尿容量　　（ｍｌ） 累積時間　　　　対ｗＡ５　、ｍｇ／ｋｇ　　　　１５
　ｍｇ／ｋｇ　　　３０　ｍｇ／ｋｇ賦形剤９）　　　
　ｐ　、　ｏ　、　　　　　　ρ、０．　　　　　　ｌ
；１．Ｑ。

１時間　　　３．３　り、７　　５．７　　戎、５　　
５．７ｔｈ４．４　　６．５ｔ２．３３　時間７．３　
　ｔｈ３．３　　９．５　　ｔｈ３．６　　９Ｊ　　６
．２　１０．５　　ｆ、５６　時間　　　９．６　ｔ３
，９　１１．８６，９　　１１．７　ｅ、３　　１４．
６　　ルウ４ナトリウムイオン（ミリ当量） 累積時間　　　対照　　　５　ｍｇ／ｋｇ　　　　１５
　ｍｇ／ｋｇ　　　３０　ｍｇ／ｋｇ賦形剤”　　　ｐ
−ｏ−ｐ・０・　　　　　ｐ、ｏ・１　時間　　　、０
６　　九０８　　．０７　九〇６　　．１２　　ｔｈ、
１６　　　．１５　　ｔｈ、１２３　時間　　　、２８
　　九３１　　．３９　　九２５　　．４４　　九２０
　　　．７９　　九５８６誓ｉ　　、５５九４４　．７
３　ｔｈ、３２　．６８ム２８　１．４８九２４カリウ
ムイオン　（ミリ当量） 働−・−一＋−−−−−桿−−−―・−−−―−−−＋
＋―−−−―――――−−−＋＋＋一実施例１８ 過敏性腸症候群 使用された試験は、マハトおよびバルバーゴーズ、「ジ
ャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ファーマシューティ
カル・アソシエーションＪ（Ｊ、　Ａｗｅｒ、、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ａｓ５ｏｃ、）、２０巻、５５８頁（１９３
１年）の方法の修正法であり、移動時間の指数として腸
を通過する炭素ミールの移動を追跡する。このモデルに
おいて、意識のあるマウス（１５−２０ｇ）における腸
内移動は、炭素ミールと同時に投与された経口用量の塩
化バリウム（３００ｍ、９７　ｋｇ）により加速された
。１０分後動物を殺し、炭素の移動距離を測定した。１
５分経口前処置としてｌ−ジフェニルメチル−４−［２
−（４−メチルフェニル）−５−メチルイミダゾール−
４−イル）メチルコピペラジン・トリ塩酸塩を与え、炭
素ミールの非刺激またはバリウム刺激腸内移動に対する
その作用を計算した。Ｂａ（２＋）作用を表す部分の阻
害パーセンテージとしてではなく、Ｂａ（２＋）により
誘発された移動全体の阻害パーセンテージとして結果を
表した（下表に示す）。

５　　　　＋９３％　　＋１４　　％　　−１９，３％
２５　　　　　＋９３％　　−３０，４％　　−２８，
７％６０　　　　　＋９３％　　−３１，７％　　−１
６，１％この発明についてその実施態様と合わせて記載
したが、当技術分野の熟練者であれば、この発明の真の
精神および範囲から逸脱しない限り、様々な変形をなし
得、同等のものと置き換え得ることを理解すべきである
。さらに、多くの修正を行うことにより、特定の状況、
材料、物質の組成、方法、処理工程（複数も可）をこの
発明の目的となる精神および範囲に適合させることがで
きる。かかる修正も全てこの明細書に記載されている特
許請求の範囲内に含まれるものとする。

特許出願人　シンテックス・ファーマシューティカルズ
・リミテッド

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＾１はアリールであり、 Ｒ＾２は、アリール、低級アルキルまたは水素であり、 Ｒ＾３は、低級アルキル、ヒドロキシまたは水素であり
   、 Ｒ＾４はアリールであり、 Ｒ＾５はアリールであり、 ｍは２または３であり、 ｎは、０、１または２（ただし、Ｒ＾３がヒドロキシで
   ある場合、ｎは１または２である）であり、ｑは、０、
   １、２または３である］ で示される構造を有する化合物またはその医薬的に許容
   し得る塩。
2. （２）ｍが２、ｑが０、ｎが０およびＲ＾２がメチルで
   ある、請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾３が水素である、請求項２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾３が低級アルキルである、請求項１記載の化
   合物。
5. （５）Ｒ＾３がヒドロキシである、請求項１記載の化合
   物。
6. （６）Ｒ＾１が４−メチルフェニルである、請求項３記
   載の化合物。
7. （７）Ｒ＾４およびＲ＾５がフェニル、すなわち１−ジ
   フェニルメチル−４−［（２−（４−メチルフェニル）
   −５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル
   ］ピペラジンまたはその医薬的に許容し得る酸付加塩類
   である、請求項６記載の化合物。
8. （８）Ｒ＾４およびＲ＾５が４−クロロフェニルまたは
   ４−フルオロフェニルである、請求項６記載の化合物。
9. （９）Ｒ＾２が水素、ｍが２、ｑが０、ｎが０並びにＲ
   ＾１、Ｒ＾４およびＲ＾５が各々フェニル、すなわち１
   −ジフェニルメチル−４−［２−フェニル−１Ｈ−イミ
   ダゾール−４−イル）メチル］ピペラジンまたはその医
   薬的に許容し得る酸付加塩類である、請求項１記載の化
   合物。
10. （１０）Ｒ＾１、Ｒ＾４およびＲ＾５が各々フェニル、
    すなわち１−ジフェニルメチル−４−［２−フェニル−
    ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］
    ピペラジンまたはその医薬的に許容し得る酸付加塩類で
    ある、請求項２記載の化合物。
11. （１１）Ｒ＾１が３−トリフルオロメチルフェニル、４
    −メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジ
    メトキシフェニル、３−クロロフェニルまたはフェニル
    である、請求項２記載の化合物。
12. （１２）ｍが３である、請求項１記載の化合物。
13. （１３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＾１はアリールであり、 Ｒ＾２は、アリールまたは低級アルキルであり、Ｒ＾３
    は、低級アルキル、ヒドロキシまたは水素であり、 Ｒ＾４はアリールであり、 Ｒ＾５はアリールであり、 ｍは２または３であり、 ｎは、０、１または２（ただし、Ｒ＾３がヒドロキシで
    ある場合、ｎは１または２である）であり、ｑは、０、
    １、２または３である］ で示される構造を有する化合物またはその医薬的に許容
    し得る塩。
14. （１４）卒中、てんかんもしくはてんかん精神病徴候、
    高血圧、アンギナ、片頭痛、不整脈、血栓症、梗塞症、
    急性心疾患、過敏性腸症候群、神経変性疾患例えばアル
    ツハイマー病もしくはハンチントン舞踏病、利尿、虚血
    例えばコカイン濫用により誘発された病巣および全身虚
    血もしくは脳血管虚血、または脊髄損傷を含む疾患状態
    のほ乳類に関する処置方法であって、請求項１記載の化
    合物の治療有効量を投与することを含む方法。
15. （１５）請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得
    る賦形剤を含む医薬製剤。
16. （１６）式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼式（Ａ） ［式中、 Ｒ＾１はアリールであり、 Ｒ＾２は、アリール、低級アルキルまたは水素であり、 Ｒ＾３は、低級アルキル、ヒドロキシまたは水素であり
    、 Ｒ＾４はアリールであり、 Ｒ＾５はアリールであり、 ｍは２または３であり、 ｎは、０、１または２（ただし、Ｒ＾３がヒドロキシで
    ある場合、ｎは１または２である）であり、ｑは、０、
    １、２または３である］ で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩類の
    製造方法であって、 ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記の意味、Ｒ＾３
    は水素または低級アルキル、Ｘはハロゲン原子である）
    で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍ、ｑ、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記の意味）で
    示される化合物と縮合するか、または ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、ｍおよびｑ
    は前記の意味、およびｎは１または２である） で示される化合物を還元することにより式（Ａ）（ただ
    し、Ｒ＾３はヒドロキシである）で示される化合物を生
    成するか、または ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記の意味） で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎおよびＲ＾２は前記の意味） で示される化合物および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍ、ｑ、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記の意味）で
    示される化合物と反応させることにより、式（Ａ）（た
    だし、Ｒ＾３は水素である）で示される化合物を生成す
    るか、または ｄ）式（Ａ）で示される遊離塩基化合物をその酸付加塩
    に変換するか、または ｅ）式（Ａ）で示される化合物の酸付加塩を式（Ａ）で
    示される遊離塩基化合物に変換するか、またはｆ）式（
    Ａ）で示される化合物の酸付加塩を式（Ａ）で示される
    化合物の別の酸付加塩に変換することを含む方法。