JPS6328062B2 - - Google Patents
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- JPS6328062B2 JPS6328062B2 JP55071135A JP7113580A JPS6328062B2 JP S6328062 B2 JPS6328062 B2 JP S6328062B2 JP 55071135 A JP55071135 A JP 55071135A JP 7113580 A JP7113580 A JP 7113580A JP S6328062 B2 JPS6328062 B2 JP S6328062B2
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は抗潰瘍及び抗プラスミン剤としてすぐ
れた作用を有するトランス−４−アミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸−4′−（2″−カルボキシ
エチル）−フエニルエステル（以下CEPエステル
と称す）の新規かつ工業的に有利な製法に関し、
詳しくは、 一般式（） （式中、R1は置換もしくは非置換ベンジル基ま
たは低級アルキル基を、R2は水素または置換も
しくは非置換ベンジルオキシカルボニル基を意味
する。）で示されるトランス−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸誘導体またはその酸付
加塩をルイス酸と求核試剤の共存下、保護基
（R1及びR2）を脱離せしめ、CEPエステルを製造
する方法にかゝわるものである。尚、本明細書に
おいて、置換ベンジル基とはアルコキシベンジル
基、ハロゲノベンジル基、アルキルベンジル基等
を、低級アルキル基とはメチル、エチル、三級ブ
チル基等を、置換ベンジルオキシカルボニル基と
は、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｐ
−ブロモベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基等を意味する。 本発明に用いられる原料化合物（）は、通常
参考例に示す如く、トランス−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸クロライドの塩酸塩又
は、Ｎ−置換トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸クロライドと式（） （R1は前述に同じ）で示される４−ヒドロキシ
フエニルプロピオン酸のエステル類とを常法によ
り縮合せしめることによつて容易に製造される。
これらの原料化合物（）からCEPエステルを
製する場合には、まず、末端カルボン酸を生成せ
しめるためにそのエステル保護基を脱離する必要
がある。しかし、原料化合物（）は、その分子
構造中に二種のエステル結合、即ちフエニルエス
テル部分と末端カルボン酸エステル部分とを有す
るため、一般にカルボン酸の生成に常用されるエ
ステル類の酸又は塩基による加水分解反応を適用
することは出来ない。仮に、原料化合物（）を
通常の加水分解反応に供するとすれば目的とする
末端カルボン酸エステルの加水分解と共に、フエ
ニルエステル部分の加水分解反応が併発するた
め、目的とするCEPエステルのみ選択的に製造
することは殆んど不可能である。従つて、フエニ
ルエステル部分の結合を開裂することなく、末端
カルボン酸を生成するには、当然、末端カルボキ
シル基の保護基のみを特異的に開裂する反応を選
定しなければならない。 CEPエステルの製法としては、これまでCEP
エステルの末端カルボキシル基がベンジル基で保
護された形で製造された化合物を接触還元し、末
端エステル部を開裂せしめる方法（特公昭46−
19950号公報及び特開昭48−75547号公報参照）が
一般的な方法とされている。接触還元によるベン
ジルエステルの脱離反応は、このような目的に際
し、常用される反応ではあるが、保護基の脱離工
程に於て、パラジウム等の極めて高価な金属触媒
を使用するため、工業的見地からは、必ずしも満
足すべき方法とは云えない。 本発明者等は、工業的にすぐれたCEPエステ
ルの製造方法につき種々検討を加えた結果、式
（）で示される原料化合物をルイス酸と求核試
剤の共存下反応せしめることにより、フエニルエ
ステル部分の開裂を伴なわず、末端カルボン酸の
保護エステル部分のみが選択的に開裂し得るこ
と、更にまた、末端アミノ基を適当な保護基で保
護した場合には、末端カルボン酸エステルの開裂
と同時に末端アミノ基の保護基も容易に脱離し得
るという興味ある反応を見出し本発明を完成し
た。 本発明を更に詳細に述べるならば、目的化合物
CEPエステルは、原料化合物（）を適当な溶
媒中に懸濁又は溶解した後、ルイス酸及び求核試
剤を添加後、単に撹拌するのみで反応は容易に進
行し、反応終了後は、常用の手法を用い単離する
ことにより、高収率で収得することが出来る。 反応溶媒としては、二塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、二塩化エチレン等のハロゲン
化炭化水素及びベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素が常用されるが、特にこれらに限定される
ものではない。 本発明に用いられるルイス酸としては、
AlCl3、AlBr3、SnCl4、FeCl3、ZnCl2等の金属ハ
ロゲン化物が選ばれ、原料化合物（）に対し２
〜５倍モルの使用が適当である。 求核試剤としては、以下に示すチオール、スル
フイド、ジスルフイド類およびフエノール、アニ
ソール類が好適に使用され、通常原料化合物
（）に対し１〜10倍モルが適当である。 チオール類： CH3SH、C2H5SH、CH3CH2CH2SH、 CH3（CH2）7SH、ｎ−C12H25SH、 HS−CH2CH2−SH、
れた作用を有するトランス−４−アミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸−4′−（2″−カルボキシ
エチル）−フエニルエステル（以下CEPエステル
と称す）の新規かつ工業的に有利な製法に関し、
詳しくは、 一般式（） （式中、R1は置換もしくは非置換ベンジル基ま
たは低級アルキル基を、R2は水素または置換も
しくは非置換ベンジルオキシカルボニル基を意味
する。）で示されるトランス−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸誘導体またはその酸付
加塩をルイス酸と求核試剤の共存下、保護基
（R1及びR2）を脱離せしめ、CEPエステルを製造
する方法にかゝわるものである。尚、本明細書に
おいて、置換ベンジル基とはアルコキシベンジル
基、ハロゲノベンジル基、アルキルベンジル基等
を、低級アルキル基とはメチル、エチル、三級ブ
チル基等を、置換ベンジルオキシカルボニル基と
は、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｐ
−ブロモベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基等を意味する。 本発明に用いられる原料化合物（）は、通常
参考例に示す如く、トランス−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸クロライドの塩酸塩又
は、Ｎ−置換トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸クロライドと式（） （R1は前述に同じ）で示される４−ヒドロキシ
フエニルプロピオン酸のエステル類とを常法によ
り縮合せしめることによつて容易に製造される。
これらの原料化合物（）からCEPエステルを
製する場合には、まず、末端カルボン酸を生成せ
しめるためにそのエステル保護基を脱離する必要
がある。しかし、原料化合物（）は、その分子
構造中に二種のエステル結合、即ちフエニルエス
テル部分と末端カルボン酸エステル部分とを有す
るため、一般にカルボン酸の生成に常用されるエ
ステル類の酸又は塩基による加水分解反応を適用
することは出来ない。仮に、原料化合物（）を
通常の加水分解反応に供するとすれば目的とする
末端カルボン酸エステルの加水分解と共に、フエ
ニルエステル部分の加水分解反応が併発するた
め、目的とするCEPエステルのみ選択的に製造
することは殆んど不可能である。従つて、フエニ
ルエステル部分の結合を開裂することなく、末端
カルボン酸を生成するには、当然、末端カルボキ
シル基の保護基のみを特異的に開裂する反応を選
定しなければならない。 CEPエステルの製法としては、これまでCEP
エステルの末端カルボキシル基がベンジル基で保
護された形で製造された化合物を接触還元し、末
端エステル部を開裂せしめる方法（特公昭46−
19950号公報及び特開昭48−75547号公報参照）が
一般的な方法とされている。接触還元によるベン
ジルエステルの脱離反応は、このような目的に際
し、常用される反応ではあるが、保護基の脱離工
程に於て、パラジウム等の極めて高価な金属触媒
を使用するため、工業的見地からは、必ずしも満
足すべき方法とは云えない。 本発明者等は、工業的にすぐれたCEPエステ
ルの製造方法につき種々検討を加えた結果、式
（）で示される原料化合物をルイス酸と求核試
剤の共存下反応せしめることにより、フエニルエ
ステル部分の開裂を伴なわず、末端カルボン酸の
保護エステル部分のみが選択的に開裂し得るこ
と、更にまた、末端アミノ基を適当な保護基で保
護した場合には、末端カルボン酸エステルの開裂
と同時に末端アミノ基の保護基も容易に脱離し得
るという興味ある反応を見出し本発明を完成し
た。 本発明を更に詳細に述べるならば、目的化合物
CEPエステルは、原料化合物（）を適当な溶
媒中に懸濁又は溶解した後、ルイス酸及び求核試
剤を添加後、単に撹拌するのみで反応は容易に進
行し、反応終了後は、常用の手法を用い単離する
ことにより、高収率で収得することが出来る。 反応溶媒としては、二塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、二塩化エチレン等のハロゲン
化炭化水素及びベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素が常用されるが、特にこれらに限定される
ものではない。 本発明に用いられるルイス酸としては、
AlCl3、AlBr3、SnCl4、FeCl3、ZnCl2等の金属ハ
ロゲン化物が選ばれ、原料化合物（）に対し２
〜５倍モルの使用が適当である。 求核試剤としては、以下に示すチオール、スル
フイド、ジスルフイド類およびフエノール、アニ
ソール類が好適に使用され、通常原料化合物
（）に対し１〜10倍モルが適当である。 チオール類： CH3SH、C2H5SH、CH3CH2CH2SH、 CH3（CH2）7SH、ｎ−C12H25SH、 HS−CH2CH2−SH、
【式】
スルフイド類：
（CH3）2S、（C2H5）2S、
CH3−Ｓ−C2H5、（CH3CH2CH2）2S、
【式】
ジスルフイド類：
CH3−Ｓ−Ｓ−CH3、C2H5−Ｓ−Ｓ−
C2H5、
C2H5、
【式】
フエノール類：
【式】
【式】
アニソール類：
【式】
【式】
反応温度は使用する溶媒の沸点以下であれば特
に制限はないが、通常０〜30℃の範囲が用いられ
る。反応速度は、原料化合物（）の物性、溶
媒、ルイス酸及び求核試剤の種類、モル比、反応
温度等によつて異なるが、それぞれ適当な組合
せ、条件を選定することにより、１〜30時間で反
応は完結する。 本発明の方法は、以上のような条件下で行なわ
れ、反応終了後は、反応溶媒を留去し、金属コン
プレツクス残渣を分解せしめた後、晶析等の常用
分離手段により、容易に、かつ高純度のCEPエ
ステルを高収率で取得することが出来る。 以上の如く、本発明の方法は、緩和な条件下安
価な反応試剤を用いるのみならず、簡単な操作で
収率よく高純度の目的化合物CEPエステルを製
造することが出来る工業的かつ経済的に極めて有
利な方法である。 尚、エステル類をルイス酸および求核試剤を使
用して加水分解する方法は、Tetrahedron
letters 5211頁（1978）、第６回反応と合成の進歩
シンポジウム講演要旨集、56頁、日本薬学会第
100年会講演要旨集114頁、Tetrahedron letters
2796頁（1979）等に記載されているが、本発明原
料化合物のように分子内に２種のエステル（例え
ば、アルコール類とカルボン酸から形成されたエ
ステルおよびフエノール類とカルボン酸から形成
されたエステル）を持つ化合物において一方のエ
ステルのみを選択的に加水分解する方法は知られ
ていない。 次に実施例を挙げて本発明を説明する。尚、実
施例中においても、トランス−４−アミノメチル
シクロヘキサン−１−カルボン酸−4′−（2″−カ
ルボキシエチル）フエニルエステルを「CEPエ
ステル」、その塩酸塩を「CEPエステル塩酸塩」
と記す。 参考例 １ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸3.7ｇと塩化チオニル3.0ｇを二塩化エチ
レン35ml中50〜60℃で２時間撹拌下に反応する。
次に、４−ヒドロキシフエニルプロピオン酸ベン
ジルエステル6.3ｇを加えて更に、同温度で２時
間撹拌下反応する。 反応液を減圧濃縮し、残渣をエタノールから再
結晶し、トランス−４−アミノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸−4′−（2″−ベンジルオキシカル
ボニルエチル）フエニルエステル塩酸塩8.7ｇを
得る。分解点198〜200℃。 参考例 ２ トランス−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸2.91ｇを
二塩化エチレン10mlに懸濁し、塩化チオニル1.43
ｇを添加し、60〜65℃で撹拌下、２時間反応す
る。次に４−ヒドロキシフエニルプロピオン酸ベ
ンジルエステル2.8ｇを二塩化エチレン５mlに溶
解して添加し、65〜70℃で撹拌下、２時間反応す
る。 二塩化エチレン留去後、エーテルを添加し白色
結晶析出させる。この結晶をメタノールから再結
晶する。トランス−４−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−
4′−（2″−ベンジルオキシカルボニルエチル）フ
エニルエステル3.81ｇ（融点81〜83℃）を得る。
収率72％。 実施例 １ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸−4′−（2″−ベンジルオキシカルボニル
エチル）フエニルエステル塩酸塩8.64ｇを二塩化
エチレン90mlに懸濁、硫化メチル1.9ｇを加え冷
却下、無水塩化アルミニウム８ｇを添加する。室
温で７時間撹拌下に反応する。 不溶物を濾取、乾燥。このものを、イソプロピ
ルアルコール−水混液に溶解し、濃塩酸でPH2.5
に調整後、活性炭処理する。澄明濾液を減圧濃縮
し析出晶を濾取乾燥してCEPエステル塩酸塩の
白色粗結晶6.5ｇを得る。 この白色結晶をイソプロピルアルコール−水混
液に溶解し、活性炭処理後水酸化ナトリウムでPH
7.0に調整すると、結晶析出する。濾取、乾燥し
てCEPエステル5.61ｇ（収率91.8％）を得た。分
解点280℃以上。 本品はIR、NMRが標品と完全に一致した。 上記で得られたCEPエステルをイソプロピル
アルコール−水混液に懸濁し、濃塩酸でPH2.5に
調整し、活性炭処理後澄明濾液を減圧濃縮する。
析出晶を濾取、乾燥して融点238℃（分解）の
CEPエステル塩酸塩6.0ｇ（収率87.7％）を得る。 元素分析値 C17H24NO4Cl 理論値 C59.73、H7.08、N4.10、Cl10.37 実験値 C59.48、H7.19、N4.24、Cl10.23 更に、本品のIR、NMRは標品と完全に一致し
た。 実施例 ２ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−
１−カルボン酸−4′−（2″−ベンジルオキシカル
ボニルエチル）フエニルエステル塩酸塩8.64ｇを
二塩化メチレン200mlに溶解、エタンチオール10
ｇを加え、次に無水塩化第二スズ15.6ｇを冷却下
添加後、室温で１時間撹拌下に反応する。 不溶物を濾取、乾燥。このものをイソプロピル
アルコール−水混液に溶解し、濃塩酸でPH2.5に
調整後、活性炭処理する。濾液を減圧濃縮し、析
出晶を濾取、乾燥してCEPエステル塩酸塩の粗
結晶6.6ｇを得る。 この粗結晶を実施例１と同様に処理し、CEP
エステル5.7ｇ（収率93.5％）を得、次いで、
CEPエステル塩酸塩6.1ｇ（収率89.2％）を得る。 実施例 ３ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−
１−カルボン酸−4′−（2″−ベンジルオキシカル
ボニルエチル）フエニルエステル塩酸塩8.64ｇを
二塩化エチレン200mlに懸濁、アニソール10.8ｇ
を加え、冷却下、無水塩化アルミニウム８ｇを添
加する。室温で３時間撹拌下に反応する。 反応液を実施例１と同様に処理して、CEPエ
ステル5.0ｇ（収率81.8％）を得、次いでCEPエ
ステル塩酸塩5.31ｇ（収率77.6％）を得る。 実施例 ４ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸−4′−（2″−メトキシカルボニルエチル）
フエニルエステル塩酸塩7.12ｇを二塩化エチレン
200mlに懸濁、硫化メチル12.5ｇを加え、冷却下、
無水塩化アルミニウム８ｇを添加する。30℃で30
時間撹拌下に反応する。 反応液を実施例１と同様に処理して、CEPエ
ステル5.18ｇ（収率84.8％）を得、次いでCEPエ
ステル塩酸塩5.5ｇ（収率80.4％）を得る。 実施例 ５ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸−4′−（2″−エトキシカルボニルエチル）
フエニルエステル塩酸塩7.4ｇ（分解点209℃）を
二塩化エチレン200mlに懸濁、硫化メチル12.4ｇ
を加え冷却下、無水塩化アルミニウム８ｇを添加
する。30℃で７時間、撹拌下に反応する。 反応液を実施例１と同様に処理して、CEPエ
ステル3.71ｇ（収率60.8％）を得、次いで、CEP
エステル塩酸塩3.6ｇ（収率52.6％）を得る。 実施例 ６ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸−4′−（2″−三級ブトキシカルボニルエ
チル）フエニルエステル塩酸塩7.96ｇ（分解点
200〜203℃）を二塩化エチレン200mlに懸濁、硫
化メチル10.2ｇを加え、冷却下無水塩化アルミニ
ウム８ｇを添加する。室温で１時間撹拌下に反応
する。 反応液を実施例１と同様に処理して、CEPエ
ステル5.22ｇ（収率85.5％）を得、次いで、CEP
エステル塩酸塩5.44ｇ（収率79.6％）を得る。 実施例 ７ トランス−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−4′−
（2″−ベンジルオキシカルボニルエチル）フエニ
ルエステル10.6ｇ（融点83℃）を二塩化エチレン
200mlに溶解し硫化メチル12.8ｇを加え、冷却下、
無水塩化アルミニウム10.7ｇを添加する。室温で
６時間撹拌下に反応する。反応液を実施例１と同
様に処理して、CEPエステル5.54ｇ（収率90.9
％）を得。次いでCEPエステル塩酸塩5.74ｇ（収
率83.9％）を得る。 実施例 ８ トランス−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−4′−
（2″−メトキシカルボニルエチル）フエニルエス
テル9.2ｇ（融点93℃）を二塩化エチレン200mlに
溶解し、硫化メチル12.6ｇを加え、冷却下無水塩
化アルミニウム10.8ｇを添加する。30℃で24時
間、撹拌下に反応する。反応液を実施例１と同様
に処理して、CEPエステル5.09ｇ（収率83.4％）
を得、次いで、CEPエステル塩酸塩53.7ｇ（収率
78.5％）を得る。
に制限はないが、通常０〜30℃の範囲が用いられ
る。反応速度は、原料化合物（）の物性、溶
媒、ルイス酸及び求核試剤の種類、モル比、反応
温度等によつて異なるが、それぞれ適当な組合
せ、条件を選定することにより、１〜30時間で反
応は完結する。 本発明の方法は、以上のような条件下で行なわ
れ、反応終了後は、反応溶媒を留去し、金属コン
プレツクス残渣を分解せしめた後、晶析等の常用
分離手段により、容易に、かつ高純度のCEPエ
ステルを高収率で取得することが出来る。 以上の如く、本発明の方法は、緩和な条件下安
価な反応試剤を用いるのみならず、簡単な操作で
収率よく高純度の目的化合物CEPエステルを製
造することが出来る工業的かつ経済的に極めて有
利な方法である。 尚、エステル類をルイス酸および求核試剤を使
用して加水分解する方法は、Tetrahedron
letters 5211頁（1978）、第６回反応と合成の進歩
シンポジウム講演要旨集、56頁、日本薬学会第
100年会講演要旨集114頁、Tetrahedron letters
2796頁（1979）等に記載されているが、本発明原
料化合物のように分子内に２種のエステル（例え
ば、アルコール類とカルボン酸から形成されたエ
ステルおよびフエノール類とカルボン酸から形成
されたエステル）を持つ化合物において一方のエ
ステルのみを選択的に加水分解する方法は知られ
ていない。 次に実施例を挙げて本発明を説明する。尚、実
施例中においても、トランス−４−アミノメチル
シクロヘキサン−１−カルボン酸−4′−（2″−カ
ルボキシエチル）フエニルエステルを「CEPエ
ステル」、その塩酸塩を「CEPエステル塩酸塩」
と記す。 参考例 １ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸3.7ｇと塩化チオニル3.0ｇを二塩化エチ
レン35ml中50〜60℃で２時間撹拌下に反応する。
次に、４−ヒドロキシフエニルプロピオン酸ベン
ジルエステル6.3ｇを加えて更に、同温度で２時
間撹拌下反応する。 反応液を減圧濃縮し、残渣をエタノールから再
結晶し、トランス−４−アミノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸−4′−（2″−ベンジルオキシカル
ボニルエチル）フエニルエステル塩酸塩8.7ｇを
得る。分解点198〜200℃。 参考例 ２ トランス−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸2.91ｇを
二塩化エチレン10mlに懸濁し、塩化チオニル1.43
ｇを添加し、60〜65℃で撹拌下、２時間反応す
る。次に４−ヒドロキシフエニルプロピオン酸ベ
ンジルエステル2.8ｇを二塩化エチレン５mlに溶
解して添加し、65〜70℃で撹拌下、２時間反応す
る。 二塩化エチレン留去後、エーテルを添加し白色
結晶析出させる。この結晶をメタノールから再結
晶する。トランス−４−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−
4′−（2″−ベンジルオキシカルボニルエチル）フ
エニルエステル3.81ｇ（融点81〜83℃）を得る。
収率72％。 実施例 １ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸−4′−（2″−ベンジルオキシカルボニル
エチル）フエニルエステル塩酸塩8.64ｇを二塩化
エチレン90mlに懸濁、硫化メチル1.9ｇを加え冷
却下、無水塩化アルミニウム８ｇを添加する。室
温で７時間撹拌下に反応する。 不溶物を濾取、乾燥。このものを、イソプロピ
ルアルコール−水混液に溶解し、濃塩酸でPH2.5
に調整後、活性炭処理する。澄明濾液を減圧濃縮
し析出晶を濾取乾燥してCEPエステル塩酸塩の
白色粗結晶6.5ｇを得る。 この白色結晶をイソプロピルアルコール−水混
液に溶解し、活性炭処理後水酸化ナトリウムでPH
7.0に調整すると、結晶析出する。濾取、乾燥し
てCEPエステル5.61ｇ（収率91.8％）を得た。分
解点280℃以上。 本品はIR、NMRが標品と完全に一致した。 上記で得られたCEPエステルをイソプロピル
アルコール−水混液に懸濁し、濃塩酸でPH2.5に
調整し、活性炭処理後澄明濾液を減圧濃縮する。
析出晶を濾取、乾燥して融点238℃（分解）の
CEPエステル塩酸塩6.0ｇ（収率87.7％）を得る。 元素分析値 C17H24NO4Cl 理論値 C59.73、H7.08、N4.10、Cl10.37 実験値 C59.48、H7.19、N4.24、Cl10.23 更に、本品のIR、NMRは標品と完全に一致し
た。 実施例 ２ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−
１−カルボン酸−4′−（2″−ベンジルオキシカル
ボニルエチル）フエニルエステル塩酸塩8.64ｇを
二塩化メチレン200mlに溶解、エタンチオール10
ｇを加え、次に無水塩化第二スズ15.6ｇを冷却下
添加後、室温で１時間撹拌下に反応する。 不溶物を濾取、乾燥。このものをイソプロピル
アルコール−水混液に溶解し、濃塩酸でPH2.5に
調整後、活性炭処理する。濾液を減圧濃縮し、析
出晶を濾取、乾燥してCEPエステル塩酸塩の粗
結晶6.6ｇを得る。 この粗結晶を実施例１と同様に処理し、CEP
エステル5.7ｇ（収率93.5％）を得、次いで、
CEPエステル塩酸塩6.1ｇ（収率89.2％）を得る。 実施例 ３ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−
１−カルボン酸−4′−（2″−ベンジルオキシカル
ボニルエチル）フエニルエステル塩酸塩8.64ｇを
二塩化エチレン200mlに懸濁、アニソール10.8ｇ
を加え、冷却下、無水塩化アルミニウム８ｇを添
加する。室温で３時間撹拌下に反応する。 反応液を実施例１と同様に処理して、CEPエ
ステル5.0ｇ（収率81.8％）を得、次いでCEPエ
ステル塩酸塩5.31ｇ（収率77.6％）を得る。 実施例 ４ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸−4′−（2″−メトキシカルボニルエチル）
フエニルエステル塩酸塩7.12ｇを二塩化エチレン
200mlに懸濁、硫化メチル12.5ｇを加え、冷却下、
無水塩化アルミニウム８ｇを添加する。30℃で30
時間撹拌下に反応する。 反応液を実施例１と同様に処理して、CEPエ
ステル5.18ｇ（収率84.8％）を得、次いでCEPエ
ステル塩酸塩5.5ｇ（収率80.4％）を得る。 実施例 ５ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸−4′−（2″−エトキシカルボニルエチル）
フエニルエステル塩酸塩7.4ｇ（分解点209℃）を
二塩化エチレン200mlに懸濁、硫化メチル12.4ｇ
を加え冷却下、無水塩化アルミニウム８ｇを添加
する。30℃で７時間、撹拌下に反応する。 反応液を実施例１と同様に処理して、CEPエ
ステル3.71ｇ（収率60.8％）を得、次いで、CEP
エステル塩酸塩3.6ｇ（収率52.6％）を得る。 実施例 ６ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸−4′−（2″−三級ブトキシカルボニルエ
チル）フエニルエステル塩酸塩7.96ｇ（分解点
200〜203℃）を二塩化エチレン200mlに懸濁、硫
化メチル10.2ｇを加え、冷却下無水塩化アルミニ
ウム８ｇを添加する。室温で１時間撹拌下に反応
する。 反応液を実施例１と同様に処理して、CEPエ
ステル5.22ｇ（収率85.5％）を得、次いで、CEP
エステル塩酸塩5.44ｇ（収率79.6％）を得る。 実施例 ７ トランス−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−4′−
（2″−ベンジルオキシカルボニルエチル）フエニ
ルエステル10.6ｇ（融点83℃）を二塩化エチレン
200mlに溶解し硫化メチル12.8ｇを加え、冷却下、
無水塩化アルミニウム10.7ｇを添加する。室温で
６時間撹拌下に反応する。反応液を実施例１と同
様に処理して、CEPエステル5.54ｇ（収率90.9
％）を得。次いでCEPエステル塩酸塩5.74ｇ（収
率83.9％）を得る。 実施例 ８ トランス−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−4′−
（2″−メトキシカルボニルエチル）フエニルエス
テル9.2ｇ（融点93℃）を二塩化エチレン200mlに
溶解し、硫化メチル12.6ｇを加え、冷却下無水塩
化アルミニウム10.8ｇを添加する。30℃で24時
間、撹拌下に反応する。反応液を実施例１と同様
に処理して、CEPエステル5.09ｇ（収率83.4％）
を得、次いで、CEPエステル塩酸塩53.7ｇ（収率
78.5％）を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は置換もしくは非置換ベンジル基又
は低級アルキル基を、R2は水素又は置換もしく
は非置換ベンジルオキシカルボニル基を意味す
る。）で示されるトランス−４−アミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸誘導体または、その酸付
加塩の保護基（R1及びR2）をルイス酸及び求核
試剤の共存下脱離せしめることを特徴とするトラ
ンス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸−4′−（2″−カルボキシエチル）−フエニルエス
テル及びその酸付加塩の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7113580A JPS56167648A (en) | 1980-05-28 | 1980-05-28 | Preparation of 4'-(2'-carboxyethyl)-phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7113580A JPS56167648A (en) | 1980-05-28 | 1980-05-28 | Preparation of 4'-(2'-carboxyethyl)-phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56167648A JPS56167648A (en) | 1981-12-23 |
| JPS6328062B2 true JPS6328062B2 (ja) | 1988-06-07 |
Family
ID=13451826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7113580A Granted JPS56167648A (en) | 1980-05-28 | 1980-05-28 | Preparation of 4'-(2'-carboxyethyl)-phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56167648A (ja) |
-
1980
- 1980-05-28 JP JP7113580A patent/JPS56167648A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56167648A (en) | 1981-12-23 |
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