JPS6328077B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、制癌用アントラサイクリングリコシ
ド、その製法、該化合物を含有する組成物及びそ
の使用に関する。 ダウノルビシン（ダウノマイシン）及びドキソ
ルビシン（アドラマイシン）は両方共に十分に知
られたアントラサイクリン制癌性グリコシドであ
り、それらの製造及び使用は当業界で広く記載さ
れている。ダウノルビシンのアグリコンであるダ
ウノマイシノンは、本発明による化合物の製造に
使用される出発物質の１つであるが、これもまた
十分に公知の物質でありかつ英国特許第1003383
号に記載されかつ特許請求されている。 本発明により、式： 〔式中Ｒは水素原子又はヒドロキシル基であり、
R₁及びR₂の一方はメチル基でありかつ他方はヒ
ドロキシル基である〕を有する新しい群類のアン
トラサイクリングリコシド抗生物質及びそのヒド
ロクロリドが得られる。この群類のアントラサイ
クリングリコシドには次の化合物４種が包含され
る： −A4′−Ｃ−メチル−ダウノルビシン（Ｒ＝
Ｈ、R₁＝CH₃、R₂＝OH） −B4′−Ｃ−メチル−ドキソルビシン（Ｒ＝
R₂＝OH、R₁＝CH₃） −C4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−ダウノルビ
シン（Ｒ＝Ｈ、R₁＝OH、R₂＝CH₃） −D4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−ドキソルビ
シン（Ｒ＝R₁＝OH、R₂＝CH₃） 化合物Ｉ−Ａ及び−Ｃは、これもまた本発明
の範囲に包含される方法により生成し、該方法
は、本発明に包含される新規ハロゲン化糖２種の
使用を包含する。このハロゲン化糖を製造する方
法も本発明の範囲に含まれる。 従つて更に本発明により化合物−Ａ及び−
Ｃの製造が得られる。本方法により公知の化合物
ダウノマイシノン（ダウノルビシンのアグリコ
ン）を式： の２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−
４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリフルオ
ルアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル
クロリド（−Ａ；R₁＝CH₃、

【式】）又は２，３，６− トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−ｐ−ニ
トロベンゾイル−アラビノ−ヘキソピラノシルク
ロリド（−Ｂ；

【式】 R₂＝CH₃）と、不活性有機溶剤中、触媒として
の可溶性銀塩及び脱水剤としての分子篩の存在に
おいて縮合し、式： 〔式中R₁はCH₃でありかつR₂は

【式】であるか或いは逆のもの を表わす〕の保護グリコシドを形成し、このグリ
コシドからＮ−トリフルオルアセチル保護基を穏
やかなアルカリ性加水分解により除去する。その
後、化合物−Ａ及び−Ｃをこれらのヒドロク
ロリドとして単離することができる。 縮合を実施する不活性有機溶剤は二塩化メチレ
ン又はクロロホルムであると有利である。殊に、
可溶性銀塩は銀トリフルオルメタンスルホネート
であり、かつ分子篩は殊にメルク（Merck）分
子篩である。縮合を行なう条件は米国特許第
4112076号に記載されている。 それぞれ、化合物−Ｂ及び−Ｄは化合物
−Ａ及び−Ｃから、本発明の範囲に包含される
他の方法により生成する。この方法は、化合物
−Ａ又は−Ｃの14−位で臭素化して夫々の14−
ブロム誘導体を形成しかつこの14−ブロム誘導体
を水性蟻酸ナトリウムで加水分解して化合物−
Ｂ又は−Ｄを生成する。この方法で使われる臭
素化及び加水分解の条件は米国特許第3803124号
又は英国特許第1217133号に記載されている。 保護されているハロゲン化糖−Ａ及び−Ｂ
もまた新規化合物である。ハロゲン化糖−Ａ及
び−Ｂの製法は数種の新規中間体を通して進行
する。後記のように、それぞれ保護されているハ
ロゲン化糖−Ａ及び−Ｂは公知の化合物であ
る式−Ａのメチル２，３，６−トリデオキシ−
４−Ｃ−メチル−３−トリフルオルアセトアミド
−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド及び−Ｂ
のメチル２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メ
チル−３−トリフルオルアセトアミド−α−Ｌ−
アラビノ−ヘキソピラノシドから生成され、なお
これら−Ａ及び−Ｂの化合物は日本国特許第
135340号に記載された公知の化合物である。 この方法により、化合物−Ａ又は−Ｂ（場
合に応じて）に酸加水分解を行ない、それぞれ
２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−α
−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノースである化合物
−Ａ又は２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メ
チル−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノースであ
る化合物−Ｂを形成し、これを二塩化メチレン
及びトリエチルアミン中触媒量の４−ジメチルア
ミノピリジンの存在でｐ−ニトロベンゾイルクロ
リドを用いて処理することにより相応する１，４
−ジ−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル誘導体−Ａ及
び−Ｂに変換される。最後に、これらの化合物
（−Ａ及び−Ｂ）を無水二塩化メチレン中で
無水塩化水素で処理することによりそれぞれ化合
物−Ａ及び−Ｂが生じる。中間体化合物−
Ａ、−Ｂ、−Ａ及び−Ｂもまた本発明に包
含される。この方法並びに包含される種々の化合
物の式を次の反応図式により示す：

【式】

【式】 −Ａ：R₁＝R₃＝CH₃、R₂＝OH −Ｂ：R₁＝OH、R₂＝R₃＝CH₃ −Ａ：R₁＝CH₃、R₂＝OH、R₃＝Ｈ −Ｂ：R₁＝OH、R₂＝CH₃、R₃＝Ｈ −Ａ：R₁＝CH₃、

【式】 −Ｂ：

【式】

更に、本発明により式のアントラサイクリン
グリコシド又はそのヒドロクロリドと治療に許容
される稀釈剤又は賦形剤と組合せて成る製薬的組
成物、並びに特定の哺乳動物の癌、例えば腹水Ｐ
−388白血病の治療にこの化合物を使用する方法
が得られる。 次に本発明を実施例により詳説する。 参考例 １ ４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，６−
トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−３−トリフル
オルアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノ
シルクロリド（−Ａ） 酢酸20ml及び水80ml中のメチル２，３，６−ト
リデオキシ−４−Ｃ−メチル−３−トリフルオル
アセトアミド−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシ
ド（−Ａ）１ｇ（3.7ミリモル） の溶液を100℃で２時間反応させた。この溶液を
蒸発させかつ２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ
−メチル−３−トリフルオルアセトアミド−α−
Ｌ−リキソ−ヘキソピラノース（−Ａ；0.95
ｇ；95％）を白色固体として得た；融点181〜182
℃、〔α〕²³゜_D＝−127゜（メタノール中ｃ＝1.0）。
PMRスペクトル（CDCl₃＋DMSO−d₆）により
就中1.05（ｓ、CH₃−Ｃ−４）、1.16（ｄ、CH₃−Ｃ
−５）及び5.27δ（Ｃ−１−Ｈ）で吸収帯が認めら
れた。トリエチルアミン10ml及び無水二塩化メチ
レン20mlの混合物中の化合物−A0.75ｇ（2.9ミ
リモル）の溶液を撹拌下にｐ−ニトロベンゾイル
クロリド2.20ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン
0.220ｇにより処理し、その後45℃で90分間加熱
した。溶液を蒸発させると残分が得られ、これを
クロロホルム100ml中に溶解し、10％−重炭酸ナ
トリウム溶液で、次に水で洗浄した。クロロホル
ム溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ濃縮し
てシリカゲルカラム上でクロマトグラフイー処理
を行なつた。クロロホルム／アセトン95：５の混
合物で溶離することにより１，４−ジ−Ｏ−ｐ−
ニトロベンゾイル−２，３，６−トリデオキシ−
４−Ｃ−メチル−３−トリフルオルアセトアミド
−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノース（−Ａ、1.55
ｇ；95％）が得られた。融点168〜170℃、〔α〕
²³゜_D＝−35゜（ｃ＝１、クロロホルム中）。 無水二塩化メチレン25ml中の化合物−A1.10
ｇ（2.0ミリモル）の溶液を０℃で無水塩化水素
で飽和させた。 生じたｐ−ニトロ安息香酸の沈澱を無水条件下
に別しかつ液を濃縮すると、２，３，６−ト
リデオキシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−ｐ−ニト
ロベンゾイル−３−トリフルオルアセトアミド−
Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルクロリド（−
Ａ、0.80ｇ）が白色固体として得られ、これは更
に精製せずに次のカツプリング反応に好適であつ
た。 参考例 ２ ４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，６−
トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−３−トリフル
オルアセトアミド−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラ
ノシルクロリド（−Ｂ） メチル２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メ
チル−３−トリフルオルアセトアミド−α−Ｌ−
アラビノ−ヘキソピラノシド（−Ｂ、0.80ｇ、
３ミリモル）を例１に記載されているように酸加
水分解することに２，３，６−トリデオキシ−４
−Ｃ−メチル−３−トリフルオルアセトアミド−
α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノース（−Ｂ、
0.700ｇ、90％）が固体として得られた；融点110
〜111℃、〔α〕²³゜_D＝−33゜（メタノール中ｃ＝１）
。
就中、PMRスペクトル（CDCl₃＋DMSO−d₆）
により1.10（ｓ、CH₃−Ｃ−４）、1.17（ｄ、CH₃−
Ｃ−５）及び5.23δ（広幅ｓ、Ｃ−１−Ｈ）で吸収
帯が認められた。 化合物−Ｂ（0.60ｇ、2.33ミリモル）を例１
に記載されているようにｐ−ニトロベンゾイルク
ロリドで処理することにより相応する１，４−ジ
−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル誘導体（−Ｂ、
1.030ｇ、80％）が得られた：融点151℃、〔α〕²³゜_D
＝−21゜（ｃ＝1.1、クロロホルム中）。 無水二塩化メチレン20ml中の化合物−B0.90
ｇ（1.62ミリモル）の溶液を０℃で無水塩化水素
で飽和させた。沈澱したｐ−ニトロ安息香酸の
別後、溶液を蒸発させると２，３，６−トリデオ
キシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−ｐ−ニトロベン
ゾイル−３−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−ア
ラビノ−ヘキソピラノシルクロリド（−Ｂ、
0.650ｇ）が白色固体として得られ、これは更に
精製することなく次のカツプリング反応に好適で
あつた。 例 ３ 4′−Ｃ−メチル−ダウノルビシン（−Ａ） 無水二塩化メチレン90ml中のダウノマイシノン
（0.900ｇ、2.26ミリモル）の溶液に二塩化メチレ
ン15ml及び分子篩（４ÅMerck）６ｇ中の例１
に記載したように生成した２，３，６−トリデオ
キシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−ｐ−ニトロベン
ゾイル−３−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リ
キソ−ヘキソピラノシルクロリド（−Ａ、
0.800ｇ）を添加した。その後、この混合物を無
水ジエチルエーテル15ml中の銀トリフルオルメタ
ンスルホネート0.58ｇで激しい撹拌下に処理し
た。室温で１時間後、反応混合物を重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液で中和しかつ有機相を分離しか
つ真空下に濃縮した。溶離剤としてクロロホル
ム／アセトン95：５を使用してシリカゲルカラム
上で粗製残渣をクロマトグラフイー精製すること
により、4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−ｐ−ニトロベ
ンゾイル−Ｎ−トリフルオルアセチル−ダウノル
ビシン0.965ｇ（65％）が得られた、融点172〜
173℃、〔α〕²³゜_D＝＋420゜（ｃ＝0.05、クロロホル
ム
中）。就中、PMRスペクトル（CDCl₃）により
1.28（ｄ、CH₃−Ｃ−5′）、1.56（ｓ、CH₃−Ｃ−
4′）、2.48（ｓ、CH₃CO）、4.02（ｓ、OCH₃）、5.21
（広幅ｓ、Ｃ−７−Ｈ）、5.50（広幅ｓ、Ｃ−1′−
Ｈ）、13.11及び13.92δ（s2本、フエノール性OH）
で吸収帯が認められた。 アセトン15ml中の前記の化合物0.8ｇの溶液を
0.1N−水酸化ナトリウム水溶液45ml中で処理し
かつ窒素下に室温で撹拌した。１時間後に反応混
合物を1N−水性塩化水素でPH3.5に調節し、次に
クロロホルムで抽出して不純物を除いた。PH8.0
に調節した水相をクロロホルムで２回抽出した。
合したクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、少容量に濃縮しかつ0.25N−メタノー
ル性塩化水素でPH4.5に調節した。過剰量のジエ
チルエーテルの付加により4′−Ｃ−エチル−ダウ
ノルビシン（−Ａ）がヒドロクロリド（0.515
ｇ、88％）として得られた、融点162〜163℃（分
解下）、〔α〕²³゜_D＝＋320゜（ｃ＝0.05、メタノール
中）。 例 ４ 4′−Ｃ−メチル−ドキソルビシン（−Ｂ） 無水メタノール６ml、ジオキサン17.5ml及びｏ
−蟻酸エチル0.45mlの混合物中の例３に記載した
ように生成した4′−Ｃ−メチル−ダウノルビシン
ヒドロクロリド（−Ａ）0.450ｇ（0.78ミリモ
ル）の溶液をクロロホルム10ml中の臭素0.95ｇを
含有する溶液1.8mlで処理した。10℃で1.5時間後
に反応混合物をジエチルエーテル90ml及び石油エ
ーテル45mlの混合物中に注加した。生成した赤色
沈澱を別しかつジエチルエーテルで洗浄した後
で、アセトン15mlと0.25N−水性臭化水素15mlの
混合物中に溶解した。30℃で20時間後、反応混合
物を水7.5ml中の蟻酸ナトリウム0.68ｇで処理し
かつ30℃で48時間撹拌した。反応混合物をクロロ
ホルムで抽出して若干の親水性不純物を除去し
た。水相を水性重炭酸ナトリウムでPH7.6に調節
した後で抽出物が無色になるまで繰返しクロロホ
ルムで抽出した。合したクロロホルム抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥させかつ真空下に少容量に
（約20ml）蒸発させた。生成した赤色容液に、無
水メタノール性塩化水素でPH3.5に調節した後で
過剰のジエチルエーテルを添加すると、4′−Ｃ−
メチル−ドキソルビシン（−Ｂ、0.410ｇ）が
ヒドロクロリドとし得られた、融点185〜186℃
（分解下）、〔α〕²³゜_D＝＋227゜（ｃ＝0.05、メタノ
ー
ル中）。 例 ５ 4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−ダウノルビシン
（−Ｃ） 表題化合物の合成を例３に記載した方法によ
り、ダウノマイシノン及び例２に記載したように
生成した２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メ
チル−４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリ
フルオルアセトアミド−Ｌ−アラビノ−ヘキソピ
ラノシルクロリド（−Ｂ）から出発して実施し
た。 4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−ダウノルビシン
（−Ｃ）はヒドロクロリドとして赤色結晶の形
で得られた；融点187〜188℃（分解下）、〔α〕²³゜_D
＝＋285゜（ｃ＝0.05、メタノール中）。 例 ６ 4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−ドキソルビシン
（−Ｄ） 例５に記載したように生成した化合物−Ｃを
例４に記載した方法により相応する14−ヒドロキ
シ誘導体に変換した。4′−エピ−4′−Ｃ−メチル
−ドキソルビシン（−Ｄ）が赤色結晶形のヒド
ロクロリドとして得られた；融点169〜170℃（分
解下）、〔α〕²³゜_D＝＋250゜（ｃ＝0.04、メタノール
中）。 生物学的活性データ 制癌作用 本発明による新規化合物を試験管内でヒーラ細
胞に対して（薬剤に曝す時間：24時間）かつマウ
スにおけるＰ−388腹水性白血病に対してダウノ
ルビシン（ダウノマイシン）及びドキソルビシン
（アドリアマイシン）と比較して試験した。試験
管内試験の結果を表１に示す。

【表】

【表】 コロニーの数を５日後に評価した。
マウスにおいて得られた生体内データを表２に
記載した。 本発明によるすべての新規化合物は、親化合物
の許容投与量に匹敵するまたはこれよりも高い許
容投与量で２−Ｐ−388白血病に対して活性を示
した。

【表】

【表】 本発明の趣旨及び範囲を逸脱しない限り別法及
び変更できることは明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中Ｒは水素原子又はヒドロキシル基であり、
   R₁及びR₂の一方はメチル基でありかつ他方はヒ
   ドロキシル基である］のアントラサイクリングリ
   コシド又はその製薬学的に許容される酸付加塩。 ２ 4′−Ｃ−メチル−ダウノルビシンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 4′−Ｃ−メチル−ドキソルビシンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−ダウノルビシン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−ドキソルビシン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 式： ［式中Ｒは水素原子であり、R₁及びR₂の一方は
   メチル基でありかつ他方はヒドロキシル基であ
   る］のアントラサイクリングリコシド又はその製
   薬学的に許容される酸付加塩を製造する方法にお
   いて、ダウノマイシノンを不活性有機溶剤中でか
   つ可溶性銀塩及び脱水剤の存在において２，３，
   ６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−ｐ
   −ニトロベンゾイル−３−トリフルオルアセトア
   ミド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルクロリド又
   は２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−
   ４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−Ｌ−アラビノ−
   ヘキソピラノシルクロリドと縮合して相応する保
   護グリコシドを形成し、それから保護基を除去し
   て遊離グリコシド塩基を生成しかつそれをヒドロ
   クロリドに変換することを特徴とするアントラサ
   イクリングリコシドの製法。 ７ 不活性有機溶剤が塩化メチレンである特許請
   求の範囲第６項記載の方法。 ８ 可溶性銀塩が銀トリフルオルメタンスルホネ
   ートである特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９ 脱水剤が分子篩である特許請求の範囲第６項
   記載の方法。 １０ 保護基を稀水性水酸化ナトリウムを用いて
   穏やかなアルカリ加水分解により除去する特許請
   求の範囲第６項記載の方法。 １１ 遊離グリコシド塩基をメタノール性塩化水
   素で処理することによりそのヒドロクロリドに変
   換する特許請求の範囲第６項記載の方法。 １２ 式： ［式中Ｒはヒドロキシル基であり、R₁及びR₂の
   一方はメチル基でありかつ他方はヒドロキシル基
   である］のアントラサイクリングリコシド又はそ
   の製薬学的に許容される酸付加塩を製造する方法
   において、ダウノマイシノンを不活性有機溶剤中
   でかつ可溶性銀塩及び脱水剤の存在において２，
   ３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ
   −ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリフルオルアセ
   トアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルクロリ
   ド又は２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチ
   ル−４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−Ｌ−アラビ
   ノ−ヘキソピラノシルクロリドと縮合して相応す
   る保護グリコシドを形成し、それから保護基を除
   去して遊離グリコシド塩基を生成しかつそれをヒ
   ドロクロリドに変換して生成したＲが水素原子で
   あるアントラサイクリングリコシドヒドロクロリ
   ドをクロロホルム中で臭素と反応させてそれぞれ
   の14−ブロム誘導体を形成し、該14−ブロム誘導
   体を室温で蟻酸ナトリウムを用いて加水分解して
   ＲがOHである相応するアントラサイクリングリ
   コシドを形成しかつそれをそのヒドロクロリドと
   して単離することを特徴とするアントラサイクリ
   ングリコシドの製法。 １３ 式： ［式中Ｒは水素原子又はヒドロキシル基であり、
   R₁及びR₂の一方はメチル基でありかつ他方はヒ
   ドロキシル基である］のアントラサイクリングリ
   コシド又はその製薬学的に許容される酸付加塩と
   不活性賦形剤とを組合わせて成る、アントラサイ
   クリングリコシドを含有する制癌作用及び抗白血
   病作用を有する製薬学的組成物。 １４ P388白血病を抑制するために、治効量の
   式のアントラサイクリングリコシドを羅患して
   いる宿主に腹腔内投与する際に使われる特許請求
   の範囲第１３項記載の組成物。