JPS632948B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ブテン−１と塩基とを、好ましくは同時にアセ
トニトリルに添加してある程度の量の副生１，２
−ジクロロブタンとともにＮ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕アセトイミドイルクロリドを生成
し；Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセト
イミドイルクロリドを、好便にはその場所でＮ−
〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトアミドに
加水分解し、過剰のアセトニトリル及び１，２−
ジクロロブタンを便宜に除去しつつ、それをおそ
らく閉環及び再開裂階段によつてさらにdl−２−
アミノ−１−ブタノールに加水分解することによ
つてdl−２−アミノ−１−ブタノールを、便宜に
は塩酸塩として、製造する。dl−２−アミノ−１
−ブタノールはそのまま多くの用途を有するが、
これにはｄ−２−アミノ−１−ブタノールへの分
割も含まれ、本発明はこのｄ体を二塩化エチレン
と反応させエタンブトール塩酸塩、ｄ，d′−２，
2′−（エチレンジイミノ）ジ−１−ブタノール二
塩酸塩を生ずる方法に関する。この方法で得られ
るdl−２−アミノ−１−ブタノールは調剤用にす
ぐれた品質のエタンブトール塩酸塩を生ずる。こ
の方法では二塩化エチレンとの反応により調剤用
にすぐれた品質のｄ，d′−２，2′−（エチレンジ
イミノ）ジ−１−ブタノール二塩酸塩を製造する
のに特に容認できる形でｄ−２−アミノ−１−ブ
タノールが得られる。 これらの式は次のように表わしてもよい。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリド又はＮ−〔１−（クロロメチル）
プロピル〕エタンイミドイルクロリド Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミド ４−エチル−２−メチル−２−オキサゾリン塩
酸塩又は４，５−ジヒドロ−４−エチル−２−メ
チル−オキサゾール塩酸塩 dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩酢酸メ
チル 意外にも、アセトニトリルとの反応において、
アセトニトリルを過剰に用いると最良の結果が得
られる。アセトニトリルは高価な成分であるが、
日常高価な成分を一層少なく用いようとすること
が習慣である。この場合塩素はまたブテン−１と
反応して１，２−ジクロロブタンを生ずる。アセ
トニトリルが過剰であると、反応はＮ−〔１−（ク
ロロメチル）プロピル〕アセトイミドイルクロリ
ドの方に押し進められる。Ｎ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕アセトイミドイルクロリドの加水
分解に必要な量に相当する量の水を、塩基及びブ
テンを加える前にまたは加えながら若しくは加え
た後に、反応混合物に加えＮ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕アセトイミドイルクロリドをＮ−
〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトアミドに
加水分解してもよい。アセトニトリルと加水分解
において形成された塩酸との反応は充分遅いので
過剰のアセトニトリルの少くとも95％を反応混合
物から減圧下に蒸留し循環することが出来る。工
程に循環できる形態でアセトニトリルを経済的に
回収することは低コスストで製造しようとするた
めに重要である。 アセトニトリルが余りにも過剰すぎると余りに
も大きい反応容器が必要となる。連続反応を使用
してもよく、それによれば比較的小さい装置およ
び大過剰のアセトニトリルが可能となり、後者は
出発原料に循環される。 アセトニトリルをストリツプして除いた後、反
応中にＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセ
トイミドイルクロリドのＮ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕アセトアミドへの加水分解が完了
していないときにはポツト残留物に水を加えるこ
とにより加水分解を終らせる。Ｎ−〔１−（クロロ
メチル）プロピル〕アセトイミドイルクロリドの
加水分解によるＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトアミドの製造は炭酸カルシウム、酸化
カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは
重炭酸カリウム、炭酸バリウム又は炭酸ストロン
チウムのような弱塩基の存在によつて有利にな
る。Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセト
アミドをさらに加水分解してdl−２−アミノ−１
−ブタノールに持つていくときには塩基は必要で
はない。加水分解後、１，２−ジクロロブタンを
減圧下に蒸留して除く。 アセトニトリル及び１，２−ジクロロブタンを
除去した後、Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトアミドの純度は、分割工程あるいは他
の目的に使用してもよい品質にdl−２−アミノ−
１−ブタノール塩酸塩に便宜に処理するのに充分
な程高い。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドはこれを形成した後回収し利用
してもよい。好都合にも水を反応器に加えるとＮ
−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイミド
イルクロリドがＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトアミドに加水分解するので、事実上初
めの２工程を同時に行い、発熱を一層良好に制御
し、また処理段階が同時であるので時間及び操作
が省かれる。塩素化が完了した後、Ｎ−〔１−（ク
ロロメチル）プロピル〕アセトイミドイルクロリ
ドをＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセト
アミドに加水分解するのに必要な計算量より僅か
に過剰に水を加えてもよい。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリド又はＮ−〔１−（クロロメチル）
プロピル〕アセトアミドからアセトニトリルを分
離してもよい。Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトアミドに加水分解した後それを分離す
るのが好都合である。Ｎ−〔１−（クロロメチル）
プロピル〕アセトイミドイルクロリドの合成後、
あるいはＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕ア
セトアミドに加水分解した後蒸留により１，２−
ジクロロブタンを全体又は一部分分離してもよ
い。dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩の合
成が終わるまで１，２−ジクロロブタンの少くと
も一部を残して置いてもよい。Ｎ−〔１−（クロロ
メチル）プロピル〕アセトアミドまで加水分解し
た後、１，２−ジクロロブタンを分離すると通常
一層好都合である。というのは反応混合物が一層
少くなりＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕ア
セトアミドを反応させてdl−２−アミノ−１−ブ
タノール塩酸塩にするのに一層コンパクトな装置
を使用してもよいからである。水との共沸蒸留に
よりdl−２−アミノ−１−ブタノールから１，２
−ジクロロブタンを便宜かつ有効に完全な除去を
することができる。 次にＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセ
トアミドを含有する水性反応混合物にメタノール
を、好ましくは触媒量の塩酸とともに加える。塩
酸は還流されて加水分解して副生酢酸メチルを伴
なう、dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩を
生ずる。酢酸メチルを蒸留によつて除去するとdl
−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩が残る。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドの製造には水の存在を避けるべ
きであり、またアセトニトリル及び１，２−ジク
ロロブタンを除去するために真空蒸留が必要であ
る。Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセト
アミドに加水分解するとき、アセトニトリル及び
１，２−ジクロロブタンの両者の除去には穏やか
な条件が好ましい。弱塩基が制御された加水分解
に役立つ。dl−２−アミノ−１−ブタノールへの
加水分解を望む場合には、加水分解において生じ
た酸を生成物の塩酸塩を形成させるのに使用でき
る。 dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩の製造
において、アセトニトリルは循環するためにＮ−
〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトアミドの
段階で真空蒸留すべきである。dl−２−アミノ−
１−ブタノール塩酸塩への加水分解中にアセトニ
トリルを残留させると、アセトニトリルはアンモ
ニアを、通常塩化アンモニウムとして生じて、酢
酸まで加水分解する傾向がある。アセトニトリル
の加水分解で生じた酢酸はメチルエステルとして
除去は容易ではあるけれども、アセトニトリルの
損失はプロセスの効率を低下する。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミド段階で、真空蒸留によつて１，２−ジクロロ
ブタンを少くとも一部分除去することが好まし
い。これは必要な反応器の寸法を増大する以外に
は何ら複雑な問題を生じない。便宜にも最後の
１，２−ジクロロブタンは酢酸をメチルエステル
として除去するときにdl−２−アミノ−１−ブタ
ノール塩酸塩から共沸蒸留により除去される。便
宜なことにdl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸
塩への中間反応をＮ−〔１−（クロロメチル）プロ
ピル〕アセトイミドイルクロリド及びＮ−〔１−
（クロロメチル）プロピル〕アセトアミドを単離
することなく重複させることが出来る。 メチルアルコール若しくはイソプロパノール又
はそれらの混合物中に溶解することにより、dl−
２−アミノ−１−ブタノールの溶液が主として塩
酸塩として得られ、これをアンモニアで一部分中
和するとdl−２−アミノ−１−ブタノールとdl−
２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩および塩化ア
ンモニウムとの混合物が形成されるが塩化アンモ
ニウムは去する。残留する混合物は凡そ２部の
dl−２−アミノ−１−ブタノールと１部のdl−２
−アミノ１−ブタノール塩酸塩であり、米国特許
第3553257号明細書に詳細に示されているように
その割合は、無水メタノールの存在下にＬ（＋）−
酒石酸と反応させてｄ−２−アミノ−１−ブタノ
ール酒石酸塩の分離を可能にするために望ましい
最適条件に近い。 この方法はこの方式に独特且つ予想外の利点を
有するものである。というのはブテン−１の一部
が所望の位置とは逆に塩素及びアセトニトリルを
付加するのでdl−２−アミノ−１−ブタノール中
に不純物として約３〜10％のdl−１−アミノ−２
−ブタノールが見出されるからである。dl−２−
アミノ−１−ブタノールのｄ−異性体とｌ−異性
体との分離において、dl−１−アミノ−２−ブタ
ノールの両異性体は母液とともに残留し、非常に
精製されたｄ−２−アミノ−１−ブタノールＬ
（＋）−酒石酸塩として分離される。 約10％までのdl−１−アミノ−２−ブタノール
を含有する出発物質は、0.1％以下の含量のdl−
１−アミノ−２−ブタノールをその酒石酸塩とし
て有する精製されたｄ−２−アミノ−１−ブタノ
ールを酒石酸塩として生ずる。洗浄が十分でない
と0.1％まで存在し得る。さらに最少の精製を追
加することによつて調剤用品質のエタンブトール
の出発原料として使用できる純度が容易に得られ
る。 不純物及び副生物の分離の容易さは自明のこと
ではなくまたこの反応方式の骨子である。 実施例 １ dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩の製造 機械的撹拌機、温度計、２本のガラス球をつめ
たガラスガス導入管、注入針（注入ポンプに接続
す）及びドライアイス冷却器を取り付けたタール
を塗つた500mlの四つ口モルトンフラスコにアセ
トニトリル（164g、４モル）を入れる。氷水浴
中でフラスコを３〜５℃まで冷却する。塩素
（71g、１モル）とブテン−１（56g、１モル）と
を各約400ml／分の速さで良く撹拌したアセトニ
トリル中に通し、この間同時に反応過程中（１時
間）注入ポンプを用いて直線状の速度で水
（10g、0.05モル）を加える。 反応温度は８分以内に20℃まで上り反応過程中
この温度に一定に留まる。反応混合物をさらに15
〜30分間撹拌する。反応混合物を秤量してガス反
応体が適量導入されたことを確かめる。過剰のア
セトニトリル（沸点36〜41℃／150〜170mm）を10
段蒸留塔を用いて蒸留（浴温100℃まで）により
除去する。不意の温度の低下がアセトニトリルの
蒸留の終りを示す。 アセトニトリル留分は１〜２％のHCl及び約６
％の１，２−ジクロロブタンを含有し、そしてさ
らに処理することなく次のバツチに循環すること
ができ、あるいは循環前に精製することができ
る。 加熱温度を70℃まであげ、副生物１，２−ジク
ロロブタンを150乃至25mmで70〜40℃の間に溜去
する。真空管路に接続したドライアイス捕捉器は
HCl35％、１，２−ジクロロブタン10％及びアセ
トニトリルと無水NClとの反応から誘導された結
晶質固体からなる物質15〜25gを含有する。 フラスコ中の残留物は主にＮ−〔１−（クロロメ
チル）プロピル〕アセトアミドであり、これに水
（45g、2.5モル）を混合し次いで混合物を還流す
る。混合物を２時間還流する間に残留１，２−ジ
クロロブタンを共沸蒸留（デイーン・スタークト
ラツプ）により除去する。水と若干の酢酸（水と
の加水分解中に生成す）とを80°（15〜20mmの減圧
下）で除去するとＮ−〔１−（クロロメチル）プロ
ピル〕アセトアミド及びその加水分解生成物から
なる粘性残留物が残る。 メタノール（48g、1.5モル）及び濃塩酸（0.5
ml）を残留物に加えてから反応混合物を２時間還
流する。揮発分（H₂O、酢酸メチルなど）を除
去した後dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩
が無色の粘性物質として得られこれは放置すると
結晶化する。 dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩からの
ｄ−２−アミノ−１−ブタノール酒石酸塩の製
造 得られたdl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸
塩の試料50gを無水メタノール100ml中に溶解す
る。無水NH₃1モルを40分の間凝縮させる（ドラ
イアイス−アセトン冷却器を用いて反応中のアン
モニア損失を防止する）。0.5時間撹拌した後ドラ
イアイス−アセトン冷却器を取り除き過剰に
NH₃を揮発するに任せる（20〜30分）。沈澱した
NH₄Clを去し（13.2g、0.246モル、62％）、次
いで液を濃縮すると遊離dl−２−アミノ−１−
ブタノール58重量％を含有する（残りは未反応の
dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩である）
粘性の油（43g）が残る。 混合物（42g）を無水メタノール120ml中に溶
解してから溶液をＬ（＋）−酒石酸塩35g（0.233モ
ル）で処理する。反応温度は酒石酸の添加中に45
〜47℃まで上がる。溶液を１時間この温度に保つ
てから４〜５時間かけて25℃まで冷却する。結晶
化は塩の結晶化を誘発させるためｄ−２−アミノ
−１−ブタノールＬ（＋）−酒石酸塩の種を溶液に
加えることによつて促進できる。 沈澱した塩を過し冷メタノールで４回洗浄し
次いで不活性雰囲気中で乾燥する。塩は無色の結
晶質固体として得られ〔（30g、0.125モル、63
％）；mp138〜140℃；〔ａ〕²⁶ _D＝23.52゜（Ｃ＝５％、
H₂O）〕また典型的な試験において真正のｄ−２
−アミノ−１−ブタノールＬ（＋）−酒石酸塩
〔mp.137〜141℃；〔ａ〕²⁶ _D＝23.74゜（Ｃ＝５％、
H₂O）〕とは区別されなかつた。ブテン−１の１
−位置、事実上所望の逆の位置にイミド基が付加
して約８％までのdl−２−アミノ−１−ブタノー
ルが反応中に形成されるであろう。類似の反応に
よりこれはdl−１−アミノ−２−ブタノールに転
化される。ｄ−異性体もｌ−異性体も結晶化にお
いて母液とともに残留するので不純物を事実上含
まないｄ−２−アミノ−１−ブタノールＬ（＋）−
酒石酸塩の分離が可能である。 塩からのｄ−２−アミノ−１−ブタノールの単
離は前記米国特許第3553257号明細書に記載され
ている。 エタンブトールへの転化は米国特許第3769347
号明細書に記載されている。 ｄ−２−アミノ−１−ブタノールの製造 蒸留水115mlにKOH76gを溶解して作つたKOH
の水溶液に得られたｄ−２−アミノ−１−ブタノ
ール酒石酸塩（150g、0.63モル）を撹拌しながら
加える。上層を形成するｄ−２−アミノ−１−ブ
タノールをテトラヒドロフラン（100ml×２）で
抽出する。テトラヒドロフラン抽出物を乾燥
（Na₂SO₄）してから減圧下に濃縮する。粗製の
油状残留物を減圧下に蒸留するとｄ−２−アミノ
−１−ブタノール（bp.99〜103゜／30mm）が得ら
れる。この物質をさらに分別すると174゜の沸点
〔ａ〕²⁵ _D〕9.9を有する純ｄ−２−アミノ−１−ブ
タノールが得られる。蒸留した物質の収率は約50
乃至76％でありまたテトラヒドロフランでさらに
抽出を行うと収率は事実上改善できる。 エタンブトール塩酸塩の製造 米国特許第3769347号明細書実施例１記載の手
順に従い、製造したｄ−２−アミノ−１−ブタノ
ール462gと二塩化エチレン32gとの混合物を80℃
まで加熱し温度は発熱的に約130℃まで上らせる。
１時間後、混合物を約95℃まで冷却し、水酸化ナ
トリウム22.5gを徐々に添加してから約112℃の温
度を１時間維持する。水酸化ナトリウムは約４mm
直径の小粒状である。混合物を70℃まで冷却して
から未反応のｄ−２−アミノ−１−ブタノールを
真空蒸留によつて回収する。蒸留は20mm水銀柱以
下の圧力、130℃以下であり、熱は冷却器の能力
以内の速さで適用する。 蒸留残留物に90℃を越えない温度でイソプロパ
ノール（290g）を加え、次いで30分間還流する。
混合物を60℃まで冷却してからこの温度で過し
て塩化ナトリウムを除去し、過ケークを60℃で
イソプロパノール47gを用いて洗浄する。液の
容積をイソプロパノールで430mlに薄めてから温
度を40〜45℃に調整し、珪藻土過助剤2gを加
え、次いで２回目の過を行なう。 透明な過にメタノール120gと水15gとを加え
る。容器を閉じ温度を55℃まで上らせながらPH２
乃至2.5まで塩化水素（約25g）を約0.35〜0.5Kg/
cm²ゲージ（５〜7psig）のガス圧で装填物表面の
上に導入する。装填物を28℃まで非常にゆつくり
冷却してから約１時間撹拌する。 少量の試料を適定して計算量の塩化水素を添加
するのが便利である。適当な最終PHは湿したコン
ゴーレツド試験紙に酸として試験することにより
確認する。PH測定の他の方法を使用できる。白色
結晶生成物ｄ，d′−２，2′−（エチレンジミノ）
ジ−１−ブタノール二塩酸塩を過により分離し
イソプロパノールで洗浄する。最高温度75℃で注
意深く乾燥した生成物は約70gであり、198.5〜
204℃の分解温度範囲及び灰分0.1％を有する。 これはさらに処理又は精製することなく調剤的
に容認されるすぐれた品質のエタンブトール塩酸
塩である。生成物は常用手順により成形又は包封
してもよい。 製造例 １ Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミドの製造 撹拌機、ドライアイス−アセトン捕捉器、ガス
出口及び入口を取付けた250mlの三つ口フラスコ
中へアセトニトリル41.05g（1.0モル）、CaCO₃25g
（0.25モル）、水13.5ml（0.75モル）及び１−ブテ
ン26.8g（0.475モル）を装填する。混合物を−５
乃至−８℃まで冷却してから温度を７℃以下に維
持しながら２時間の間反応混合物が黄色に変り塩
素が僅かに過剰であることを示すまで塩素を添加
する。混合物を過してから溶媒を減圧下に蒸留
するとＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセ
トアミド28.6gが得られる（１−ブテンを基にし
て収率4.02％）。 製造例 ２ Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミドの製造 撹拌機及びドライアイス−アセトン捕捉器を取
付けた500mlの三つ口フラスコにアセトニトリル
8.21g（２・０モル）、水27.4g（1.52モル）、
Na₂CO₃27g（0.25モル）及び１−ブテン28.1g
（0.50モル）を装填し、次いで０℃に冷却する。
塩素（0.50モル）を1/2時間の間添加すると反応
温度は32℃ほどに達する。２時間25℃で撹拌した
後、反応混合物を過する。固相のアセトニトリ
ル洗浄と液とを合せてから真空蒸留によつて溶
媒を除去するとＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトアミド33.0gが得られる（１−ブテン
を基にした収率44.0％）。 製造例 ３ dl−２−アミノ−１−ブタノールの製造 小粒状水酸化ナトリウム（97％純度、18.8g、
0.45モル）を無水メタノール100mlとともに撹拌
する。次いで実施例１と同様の操作で得られた粗
dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩50g（実部
87％、0.35モル）を30分に亘つて撹拌しながら添
加する。反応混合物を温め沈殿した塩化ナトリウ
ムを過して除き、メタノールで洗浄して、洗液
を主液に併せる。メタノール及び水（中和の間
に生じた）を減圧下に除去してから残留するとdl
−２−アミノ−１−ブタノール（沸点95〜100
℃／30〜35mm）26.68gが得られる（理論値の86
％）。この物質はdl−１−アミノ−２−ブタノー
ル約9.6％を含有する。 dl−２−アミノ−１−ブタノールは米国特許第
3539652号（CA，74，23499）に記載のように触
媒として、フランス国特許第1556008号（CH，
71，115）記載のオルガノシリコーン組成物の成
分として或いは米国特許第3413380号（CA，70，
40）記載の難燃剤組成物中の成分として使用でき
る。 製造例 ４ dl−２−アミノ−１−ブタノールの製造 粒状水酸化ナトリウム（97％純度、18.8g、
0.45モル）を水0.7mlを含有するイソプロパノー
ル100mlとともに撹拌する。水酸化ナトリウム分
は溶液になる。粗dl−２−アミノ−１−ブタノー
ル塩酸塩50g（実部70％、0.28モル）を0.5時間の
間撹拌しながら添加する。反応混合物を約45℃ま
で温めると結晶性塩化ナトリウムが反応混合物か
ら沈殿する。塩を過して除去し、イソプロパノ
ールで洗浄し洗浄液を主体の液に併せる。液
を減圧下に蒸留する。イソプロパノール及び水を
前の試験のように除いてからdl−２−アミノ−１
−ブタノールを30mmで95〜105℃で蒸留する
（25g、88.3％収率）。気液クロマトグラフイーで
分析するとこの生成物は約10％の１−アミノ−２
−ブタノールを含有することが示される。 製造例 ５ ｄ−２−アミノ−１−ブタノールの製造 メタノール48ml中に溶解した未蒸留の粗dl−２
−アミノ−１−ブタノール15g（実部59％、0.1モ
ル）に温度を45℃に維持しながら撹拌下にＬ（＋）
−酒石酸17.5g（0.117モル）を加える。溶液を少
量のｄ−２−アミノ−１−ブタノールのＬ（＋）−
酒石酸塩の結晶種を加えてから0.5時間45℃に温
度を維持する。酒石酸4.2g（0.028モル）を追加し
てさらに0.5時間45〜47℃に混合物を保持する。
次いで温度を４時間かけて16〜18℃にまで下げて
から１時間この温度に保つ。結晶性ｄ−２−アミ
ノ−１−ブタノールのＬ（＋）−酒石酸塩を過し
て分離し、冷メタノール（３ml×３）で洗浄し次
いで不活性雰囲気中で乾燥する。この操作１回で
ｄ−２−アミノ−１−ブタノールＬ（＋）−酒石酸
塩は8.5g（0.035モル、71％）秤量され、137〜138
℃で融解し、比旋光度〔ａ〕²⁶ _D＝26.74（Ｃ＝５％、
H₂O）を有する。仕込んだ粗ｄ−２−アミノ−
１−ブタノールは不純物として約８％のdl−１−
アミノ−２−ブタノールを含有した。この不純物
は分割操作を通過して運ばれてはこない。分割後
得られたｄ−２−アミノ−１−ブタノールのＬ
（＋）−酒石酸塩は気液クロマトグラフイーによつ
て検出できる程の量のｌ−２−アミノ−２−ブタ
ノールを含有しないことが見出だされる。上記気
液クロマトグラフイーは１−アミノ−２−ブタノ
ール約0.01％まで感ずる。 製造例 ６ ｄ−２−アミノ−１−ブタノールの製造 蒸留したdl−２−アミノ−１−ブタノール15g
（気液クロマトグラフイーによる純度88.5％）を
無水メタノール48ml中に溶解したものに47℃以下
に温度を維持しながら撹拌下にＬ（＋）−酒石酸
17.5g（0.117モル）を加える。得られた溶液を45
〜47℃で0.5時間撹拌してから酒石酸4.21g（0.028
モル）を追加し溶液をさらに0.5時間45〜47℃で
撹拌する。溶液に少量のｄ−２−アミノ−１−ブ
タノールのＬ（＋）−酒石酸塩の種を加える。混合
物を４時間かけて16〜17℃まで徐冷し、結晶ｄ−
２−アミノ−１−ブタノールのＬ（＋）−酒石酸塩
を過によつて分離し、冷メタノール（３ml×
３）で洗浄してから不活性雰囲気中で乾燥する。
白色結晶質物質（14.5g、0.061モル、81.9％収率）
は136〜140℃で融解し、また〔ａ〕²⁵ _D＝23.74（Ｃ
＝５％、H₂O）の比旋光度を有する。分割に用
いた仕込みdl−２−アミノ−１−ブタノールには
不純物として約８％のdl−１−アミノ−２−ブタ
ノールが含有される。しかしながらこの不純物は
分割操作を通つて運ばれてはこない。分割後に得
られたｄ−２−アミノ−１−ブタノールのＬ（＋）
−酒石酸塩は気液クロマトグラフイーによつて検
出できる量のｄ−又はｌ−１−アミノ−２−ブタ
ノールをどちらも含有しないことが見出だされ
る。気液クロマトグラフイーは１−アミノ−２−
ブタノール0.01％まで感ずる。明らかに、dl−１
−アミノ−２−ブタノールはすべて母液とともに
残留するので、メタノール中のｌ−２−アミノ−
１−ブタノールとともに除去される。 製造例 ７ dl−２−アミノ−１−ブタノールの製造 (A) 実施例１同様に操作によつて得られた粗dl−
２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩の試料
137gを水200ml中にKOH137gを溶解した溶液
で処理する。混合物をテトラヒドロフランで３
回抽出してから抽出物を併せて乾燥する
（Na₂SO₄）。溶媒を減圧下に除去すると粗油
（dl−２−アミノ−１−ブタノール60.6％及び
dl−１−アミノ−２−ブタノール６％）95gが
得られる。 (B) 別の試験において、無水メタノール200ml中
に溶解した同様に粗dl−２−アミノ−１−ブタ
ノール塩酸塩の試料250gを無水アンモニア３
モルで処理する。数時間撹拌した後、過剰のア
ンモニアを蒸発するに任せる。沈殿した塩化ア
ンモニウムを過によつて除去し過を濃縮す
ると油174.5gが得られ、これはdl−２−アミノ
−１−ブタノールとその塩酸塩とを若干量のdl
−１−アミノ−２−ブタノール及びその塩酸塩
とともに含有する（気液クロマトグラフイーに
よるとdl−２−アミノ−１−ブタノールは合計
58.9％）。 (C) 初めの試験(A)で得られた粗dl−２−アミノ−
１−ブタノールの試料7.5gを第２の試験で得ら
れた物質（dl−２−アミノ−１−ブタノールと
その塩酸塩）7.5gと混合しその混合物を無水メ
タノール80部とイソプロパノール20部（ｖ／
ｖ）との混合物中に溶解する（溶液はdl−２−
アミノ−１−ブタノール実部0.1モル％を含有
しその0.097モルが遊離塩基として存在する）。
発熱がやむまで45℃以下に温度を保つてＬ（＋）
−酒石酸（15g、0.1モル）を徐々に加える。溶
液を１時間45℃で撹拌した後、温度を徐々に下
げ40℃で混合物に少量のｄ−２−アミノ−１−
ブタノールのＬ（＋）−酒石酸塩の種を加え、次
いで４時間かけて18゜まで徐冷する。反応混合
物中に形成した結晶ｄ−２−アミノ−１−ブタ
ノールのＬ（＋）−酒石酸塩を過によつて分離
し、冷メタノール（３ml×３）で洗浄してから
ポンプで吸引して乾燥する。物質の収量は9.0g
（0.036モル、75.2％）である；融点137.5〜
139.5；〔ａ〕²⁵ _D＝23.84（Ｃ＝５％、H₂O） 製造例 ８ Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドの製造 機械的撹拌機、低温温度計及び２個のガラス球
をつめた導入管を取付けた500mlの三つ口フラス
コに試薬級アセトニトリル（82g、２モル）を入
れる。激しく撹拌し冷却（−20℃）しながら、と
もに約375〜400ml／分の速さでブテン−１（28g、
0.5モル）と塩素（35.5g、0.5モル）とを同時に加
える。添加は約37分で終りまたこの時間の終りに
は反応温度は−10℃（浴温−20℃）まで上がる。
混合物を分溜すると次のものが得られる：留分
１、89g（主にアセトニトリル）20mm圧の下で浴
温50℃での留分；留分、12.5g、20mm圧の下で
浴温65℃での留分、１，２−ジクロロブタン70
％、Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセト
イミドイルクロリド30％；留分、36.9g浴温60
℃で２mmの圧での留分、Ｎ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕アセトイミドイルクロリド約90
％；残留分6.7gの暗褐色粘性油。留分及びを
基にするとＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕
アセトイミドイルクロリドの収量は39.7g（48g）
である。留分の部分を再蒸留すると塩化チオニ
ルに似た特徴のある臭いを有する薄黄色油が得ら
れる。生成物のＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトイミドイルクロリドは3000，1705，
1430，1370，1085，960，920，840及び740cm^-1に
強い赤外バンドを示す。NMR（CDCl₃）：
0.88ppm（ｔ，3H）、1.4〜1.8ppm（ｍ，2H）、
245ppm（ｓ，3H）、3.62ppm（ｍ，2H，−CH₂Cl）
及び約3.9ppm（ｍ，1H，CH）。 往々にしてＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトイミドイルクロリドの固状異性体（し
ばしば主生成物）もまた得られる。両形態はある
溶媒中で相互に転換できるように思われる。水と
反応すると、ともにＮ−〔１−（クロロメチル）プ
ロピル〕アセトアミドに加水分解する。固状のも
のは3000，1650，1550，1480，1365，1280，
1045，及び740cm^-1に赤外バンドを有する。 製造例 ９ Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトア
ミド 実施例13で得られたＮ−〔１−（クロロメチル）
プロピル〕アセトイミドイルクロリドの試料を室
温で過剰の炭酸ナトリウム10％水溶液で処理す
る。有機物をエーテルで抽出してMgSO₄上で乾
燥する。減圧下に溶媒を除去すると結晶質固体と
してＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセト
アミドがほぼ定量的収量で残る。赤外スペクトル
は3300（Ｍ）、3100（Ｗ）、1650（Ｓ）、及び550（Ｓ
）
cm^-1にピークを示し；核磁気共鳴（CDCl₃）は
0.95ppm（ｔ，3H）、1.4〜1.8ppm（ｍ，2H）、
2.03ppm（ｓ，3H）3.67ppm（ｄ，2H，CH₂Cl）、
3.8〜4.4ppm（ｍ，1H）のピークを示す。 種々の条件の収率に対する影響を次の実施例に
示すが、これらの実施例において塩素化反応を当
初の温度の零下３℃から＋23℃までの温度で行な
い、アセトニトリルのCl₂に対する比率を２から
４まで変えた。。さらにブテン−１の初期濃度は、
アセトニトリル中へブテン−１とCl₂とを同時に
通す（ブテン−１の低い初期濃度）かあるいは初
めに−５℃でアセトニトリル中へブテンを凝縮さ
せ次いでその混合物にCl₂を通す（ブテン−１の
高い初期濃度）かによつて変えた。表１のこれら
試験の結果はＮ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトイミドイルクロリドの収率が主にアセ
トニトリルのCl₂に対するモル比に左右され、ま
たこの比を４に近づけたときに約50〜55％になる
ことを示す。 【表】 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドの加水分解はPHに非常に左右さ
れる。簡単な加水分解手順が有効であることが現
在見出されている。Ｎ−〔１−（クロロメチル）プ
ロピル〕アセトイミドイルクロリドを水とともに
還流すると１時間以内にdl−２−アミノ−１−ブ
タノール（77％）、dl−２−アミノ−１−ブタノ
ールアセテート塩酸塩（17％）、Ｎ−〔１−（ヒド
ロキシメチル）プロピル〕アセトアミド（７％）
及び酢酸の混合物に転換される。生成物の割合は
平衡組成を示すように思われるがこれはさらに加
熱（14時間）してもそれらの分布が本質的には変
わらないからである。しかし加水分解をメタノー
ル又はエタノール水溶液で行なうときには加水分
解は２時間以内に完了しまた生成物のアセチル成
分は蒸留によつて酢酸メチル又は酢酸エチルとし
て除去できる。この手順は加水分解時間を短かく
するばかりでなく、また反応混合物中に塩の累積
するのを避け、Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピ
ル〕アセトイミドイルクロリドからＮ−〔１−（ク
ロロメチル）プロピル〕アセトアミドを経てdl−
２−アミノ−１−ブタノールを実質上定量的収率
で生成しまた生成物の仕上げを容易にする。酢酸
メチルは75℃で沸騰するので留去が容易である。 この方法をできるだけ経済的にするため、過度
に大量のメタノール水溶液は避けるべきである。
若し不十分な量の水（（Ｎ−〔１−（クロロメチル）
プロピル〕アセトイミドイルクロリド：H₂O：
MeOHのモル比が１：３：３以下））を用いまた
は特に加水分解を１，２−ジクロロブタン副生物
の存在下に行なうと、Ｎ−〔１−（クロロメチル）
プロピル〕アセトイミドイルクロリドの少部分
（３〜15％）が２−アミノ−１−クロロブタン塩
酸塩に加水分解する。２−アミノ−１−クロロブ
タン塩酸塩の形成は水とメタノールとを一緒に一
段階で加えるよりも逐次そしてこの順に加えると
全く抑えることができる。Ｎ−〔１−（クロロメチ
ル）プロピル〕アセトイミドイルクロリドに水を
添加するとそれは殆んど瞬間的にＮ−〔１−（クロ
ロメチル）プロピル〕アセトアミドに転化し、次
いでオキサゾリン中間体を経て加水分解される。 アセトニトリル〔水濃度（カール・フイツシヤ
ー）＝0.059〜0.2％〕をそのまま用いて三系列の
反応（Ａ，Ｂ及びＣ）を行なつた。これらの系列
のそれぞれにおいて反応はブテン0.5モル、塩素
0.5モルを用いて行ない、またアセトニトリル：
Cl₂モル比（アセトニトリル：ブテン比に等しい）
を１から８まで変えた。 系列Ａ（反応時間１時間）においてはアセトニ
トリル中へ１時間の間塩素及びブテンを同時に通
しながら反応温度を０℃に維持した。アセトニト
リルを除去した後（40〜50℃、50mm）、Ｎ−〔１−
（クロロメチル）プロピル〕アセトイミドイルク
ロリド及び１，２−ジクロロブタンを含有する粗
反応混合物をメタノール水溶液と共に還流するこ
とによつて加水分解した。 【表】 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドを事実上定量的に、Ｎ−〔１−
（クロロメチル）プロピル〕アセトアミドに加水
分解し次いでdl−２−アミノ−１−ブタノールに
加水分解できることを述べるのは有意義である。
dl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩として示
すことは収率を示す非常に便利な方法である。揮
発性成分による誤差が避けられる。dl−１−アミ
ノ−２−ブタノールの少量がdl−２−アミノ−１
−ブタノールとともに示されている。アセトニト
リル：Cl₂が１という低いモル比でもdl−２−ア
ミノ−１−ブタノール・HClの収率は31％ほどで
ある。アセトニトリル：Cl₂モル比を１から２ま
であげると収率が43％まで改善され12％の増加で
ある。アセトニトリル：Cl₂比をさらに増すこと
もまた収率を改善する。合計５モルまでアセトニ
トリルを１モル増す毎に（AN：Cl₂比３乃至５）
dl−２−アミノ−１−ブタノール・HClの収率が
平均約６％増加する。なおアセトニトリルを増す
ことは（AN：Cl₂モル比６乃至８）著しく効率
が低く；dl−２−アミノ−１−ブタノール・HCl
の収率の平均増分はアセトニトリルモル当り約３
％程度である。約４：１の比率は収率と合理的寸
法の反応器及びアセトニトリルの循環割合との良
好な妥協の結果である。 Ｂ列とＣ列においてはともにガス状反応体を
0.5時間の間アセトニトリル中へ通した。初期反
応温度は０℃であつた。これは反応過程中に最高
35℃まで上るのを許した。さらにＢ列においては
ブテンのアセトニトリル溶液に塩素を通して、ブ
テンの高い初期濃度を維持した。Ｃ列においては
ブテンの初期濃度を低くするため塩素及びブテン
の両者をアセトニトリルに同時に通した。異なる
アセトニトリル／Cl₂モル比でブテンと塩素と同
時に添加すること並びに逐次添加することのＮ−
〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイミドイ
ルクロリドの収率に対して及ぼす結果を表３に示
す。 【表】 Ｂ及びＣの系列において物質収支はアセトニト
リルに対する転化率及び回収データを示す。どの
場合においても、留出物（１，２−ジクロロブタ
ン＋アセトニトリル）は１，２−ジクロロブタン
及びアセトニトリルについて気液クロマトグラフ
イーを使用して分析した。 Ｎ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕アセトイ
ミドイルクロリドを仕上げる前に40〜50時間放置
すると純度の一層低い生成物が得られる。 表のデータから次のことが示される： (1) 粗dl−２−アミノ−１−ブタノール・HCl
（又はＮ−〔１−（クロロメチル）プロピル〕ア
セトイミドイルクロリド）の収率は主にアセト
ニトリル：Cl₂のモル比に左右され、またアセ
トニトリル：Cl₂：ブテンのモル比を１：１：
１から８：１：１まで変えると31乃至66％の間
で変る。 (2) アセトニトリルに塩素とブテンとを同時に添
加する方が、ブテンとアセトニトリルとの混合
物に塩素を添加する代替法よりもむしろ有利で
ある。反応は発熱が比較的少ないためにその制
御が一層容易であり、またdl−２−アミノ−１
−ブタノール・HClの収率がいくらか良好であ
る。反応時間が１時間であることが一般に反応
の発熱をより制御できるようにすると思われ
る。 (3) 反応温度は総合収率を決定する制御因子であ
るようには思えない。しかしながら、Ｎ−〔１
−（クロロメチル）プロピル〕アセトイミドイ
ルクロリドが50℃以上において熱的に不安定で
あることを考慮に入れると０〜25℃の間の反応
温度が一層好ましい。 この方法はバツチに大きさによつて変えること
ができる。製造例は模範的なものではあるけれど
も、大規模生産のためには、撹拌されている連続
反応器にブテン−１と塩素とを連続的に供給しな
がらこの方法を連続的に操作するのがよいであろ
う。循環アセトニトリルは連続的に蒸留され循環
される。このような連続方式ではブテン−１及び
塩素に対するアセトニトリルの一層高い比率が可
能になる。一方回分法に対してはブテン−１及び
塩素に対するアセトニトリルのモル比は少くとも
２であることが好ましく、16以上のモル比は経済
的でないほど大きい反応器が必要となるかもしれ
ない。連続法では一層高い比率でさえも好都合で
ある。 ブテン−１と塩素はともに約20℃の室温でガス
状であるので、約０℃及びそれ以下の低温が好都
合であるが、加圧容器が利用できるならば冷却の
必要性を減らすため一層高い温度を使用してもよ
い。 付加する冷凍と圧力容器の費用にいづれを選択
するかは利用できる装置によつて変るであろう。 特許請求の範囲に記載する本発明の範囲内での
他の改良はもちろん当業者に明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ dl−１−アミノ−２−ブタノール塩酸塩を含
   有するdl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩の
   一部分を中和して得られた10％までのdl−１−ア
   ミノ−２−ブタノール及びその塩酸塩を含有する
   dl−２−アミノ−１−ブタノール及びその塩酸塩
   とＬ（＋）酒石酸とを無水メタノール中に混合し、
   メタノール中に溶液のまま残るdl−２−アミノ−
   １−ブタノールとｄ−，ｌ−１−アミノ−２−ブ
   タノールのそれぞれの塩から結晶したｄ−２−ア
   ミノ−１−ブタノールの酸性酒石酸塩を分離し、
   このｄ−２−アミノ−１−ブタノールＬ（＋）−酒
   石酸塩を水中に溶解し、アルカリ水酸化合物若し
   くはアルカリ土類水酸化合物を加え、生じたＬ
   （＋）−酒石酸のアルカリ塩若しくはアルカリ土類
   塩を分離してｄ−２−アミノ−１−ブタノールを
   単離し、残留水を溜去し、二塩化エチレンを加え
   て反応させｄ，d′−２，2′−（エチレンジイミノ）
   ジ−１−ブタノールを形成させ、次いで形成した
   ｄ，d′−２，2′−（エチレンジイミノ）ジ−１−
   ブタノールを二塩酸塩として単離することを特徴
   とするｄ，d′−２，2′−（エチレンジイミノ）ジ
   −１−ブタノールを製造する方法。 ２ dl−２−アミノ−１−ブタノール及びその塩
   酸塩の約1/3は塩酸塩として存在する、特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３ 塩素とブテン−１とを過剰のアセトニトリル
   に添加してＮ−［１−（クロロメチル）プロピル］
   アセトイミドイルクロリドを形成させ、これに水
   を加えてＮ−［１−（クロロメチル）プロピル］ア
   セトアミドに加水分解し、次いで水と酸の存在下
   に加水分解して得られたdl−１−アミノ−２−ブ
   タノール塩酸塩を含有するdl−２−アミノ−１−
   ブタノール塩酸塩の一部分を中和して、生成した
   10％までのdl−１−アミノ−２−ブタノール及び
   その塩酸塩を含有するdl−２−アミノ−１−ブタ
   ノール及びその塩酸塩をＬ（＋）−酒石酸の存在下
   に無水メタノール中に溶解し、メタノール中に溶
   液のまま残留するｌ−２−アミノ−１−ブタノー
   ル及びｄ−，ｌ−１−アミノ−２−ブタノールの
   塩から結晶したｄ−２−アミノ−１−ブタノール
   の酸性Ｌ（＋）−酒石酸塩を分離し、このｄ−２−
   アミノ−１−ブタノールＬ（＋）−酒石酸塩を溶媒
   に溶解しアルカリ若しくはアルカリ土類の水酸化
   物を加え、生じたアルカリ若しくはアルカリ土類
   のＬ（＋）−酒石酸塩を分離してｄ−２−アミノ−
   １−ブタノールを単離し、溶媒を溜去し、二塩化
   エチレンを加えて反応させてｄ，d′−２，2′−
   （エチレンジイミノ）ジ−１−ブタノールを形成
   させ、次いで形成したｄ，d′−２，2′−（エチレ
   ンジイミノ）ジ−１−ブタノールを二塩酸塩とし
   て単離することを特徴とするｄ，d′−２，2′−
   （エチレンジイミノ）ジ−１−ブタノールの合成
   方法。 ４ 低級アルカノール及び水の存在下にＮ−［１
   −（クロロメチル）プロピル］アセトアミドを加
   熱してdl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩に
   加水分解し、同時に生成したアルカノールの酢酸
   エステルを溜去して副反応を抑えdl−２−アミノ
   −１−ブタノール塩酸塩への加水分解を実質的に
   定量的ならしめることによつてdl−２−アミノ−
   １−ブタノール塩酸塩を合成する特許請求の範囲
   第３項記載の方法。 ５ Ｎ−［１−（クロロメチル）プロピル］アセト
   イミドイルクロライドを弱塩基の存在下に水と反
   応させ、よつてＮ−［１−（クロロメチル）プロピ
   ル］アセトイミドイルクロライドをＮ−［１−（ク
   ロロメチル）プロピル］アセトアミドに加水分解
   してＮ−［１−（クロロメチル）プロピル］アセト
   アミドを製造する特許請求の範囲第３項記載の方
   法。 ６ 塩素とブテン−１とを過剰のアセトニトリル
   に添加し１，２−ジクロロブタンを同時に生成し
   つつＮ−［１−（クロロメチル）プロピル］アセト
   イミドイルクロリドを形成し、水を加えてＮ−
   ［１−（クロロメチル）プロピル］アセトイミドイ
   ルクロリドをＮ−［１−（クロロメチル）プロピ
   ル］アセトアミドに加水分解し、過剰のアセトニ
   トリルを溜去し回収して循環し、水を加え副生物
   １，２−ジクロロブタンの少くとも最後の部分を
   共沸的に溜去し、少くとも若干のＮ−［１−（クロ
   ロメチル）プロピル］アセトアミドとdl−２−ア
   ミノ−１−ブタノール塩酸塩を含有する一部加水
   分解された混合物にメタノールと塩酸とを加え、
   還流してdl−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩
   に完全に加水分解し、次いで残留水及び副生酢酸
   メチルを溜去し、このdl−２−アミノ−１−ブタ
   ノール塩酸塩をメタノール中に溶解し、無水アン
   モニアを加え、固体塩化アンモニウムを分離する
   ことによつてdl−２−アミノ−１−ブタノールを
   遊離塩基及び塩酸塩の混合物として残し、Ｌ（＋）
   −酒石酸を加え、結晶したｄ−２−アミノ−１−
   ブタノールＬ（＋）−酒石酸塩を溶液から分離して
   ｌ−２−アミノ−１−ブタノール及びｄ−，ｌ−
   １−アミノ−２−ブタノールを塩酸塩及び／又は
   Ｌ（＋）−酒石酸塩として後に残し、このｄ−２−
   アミノ−１−ブタノールＬ（＋）−酒石酸塩を溶媒
   に溶解し、水酸化カリウムを加え、Ｌ（＋）−酒石
   酸カリウムを分離してｄ−２−アミノ−１−ブタ
   ノールを単離し、溶媒を蒸発し去り、精製ｄ−２
   −アミノ−１−ブタノールを溜出させ、蒸留した
   ｄ−２−アミノ−１−ブタノールのモル当り１／
   ６モルを越えない二塩化エチレンを加え、細かく
   した水酸化ナトリウムを加えて存在する塩化水素
   と反応させ、未反応のｄ−２−アミノ−１−ブタ
   ノールを溜去し、炭素数２乃至４のアルカノール
   を加え、溶液から塩化ナトリウムを分離し、塩化
   水素を加えて生成物ｄ，d′−２，2′−（エチレン
   ジイミノ）ジ−１−ブタノールをその二塩酸塩に
   転化し、次いで溶液からこの塩を調剤用にすぐれ
   た形で分離することを特徴とするｄ，d′−２，
   2′−（エチレンジイミノ）ジ−１−ブタノールを
   製造する方法。 ７ 塩素が約１モル、ブテン−１が約１モル、ア
   セトニトリルが少くとも約２モルである特許請求
   の範囲第６項記載の方法。 ８ Ｎ−［１−（クロロメチル）プロピル］アセト
   イミドイルクロリドが生成するとほぼ同じ速さで
   水を添加し、それによりＮ−［１−（クロロメチ
   ル）プロピル］アセトイミドイルクロリドがさら
   に塩素化される前にこれをＮ−［１−（クロロメチ
   ル）プロピル］アセトアミドに加水分解し、また
   反応の過程中加水分解の熱を放出させて等温温度
   の上昇を制御する特許請求の範囲第６項記載の方
   法。 ９ 分離したアセトニトリルをさらに精製するこ
   となく循環する、特許請求の範囲第６項記載の方
   法。