JPS632966A - 化学中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中、 Ｒ１はＨおよびＲ２よりなる群から選ばれ、の炭素原子
を含有するアルキル基、（Ｃ）　Ｒ５−Ｑ−（式中Ｒ５
は（ａ）ＯＨ１（ｂ）１〜３個の炭素原子を含有するア
ルコキシ基よりなる群から選ばれる）よりなる群から選
ばれ、そしてＲ４は（ａ）水素、（ｂ）１〜３個の炭素
原子を含有するアルキル基よりなる群から選ばれるがた
だしＲ３およびＲ４はＲ３が水素である場合にはＲ４は
水素、Ｒ３が１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基
である場合にはＲ４は水素または１〜３個の炭素原子を
含有するアルキル基、そしてＲ３がＲ５−Ｑ−である場
合にはＲ４は水素のように組合わされる〕の基を表わし
、そして ２は−ＣＨ２−Ｎ−Ｒまたは−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ（ここでＲ
はよりなる群から選ばれ、そしてＲ６は水素またはＮ−
保護基である）を表わす） で表わされる化合物に関する。

本発明は治療活性を有する新規な化合物、それらの製造
法、それらの製造における上記式を有する化学的中間体
、それらを含有する薬学的製剤およびその化合物の医学
的使用に関する。特に本発明の化合物は気管支彎縮級牌
効果を有しておりそして種々の来歴特に喘息状態の可逆
的閉塞性肺障害の処置において有効である。これらの化
合物は長期持続性治療効果を示しそして低度の副作用、
特に低減された心臓刺戟効果を示す。

市場的に入手可能なものよシも一層長い持続活性を有す
る気管支拡張剤を見出すことが望ましい。「テルブタリ
ン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）Ｊなる一般的名称で知ら
れている構造式 の化合物は現在のところ市場で入手できる好ましい長期
作用性気管支拡張剤の一つである。これはなかんずく米
国特許第４，０１１，２５８号明細書に記載されておシ
、そして約６〜８時間の治療活性持続を有している。こ
の持続は長年の臨床的経験により確認されており、そし
てこれは所望の治療活性を得るためには少くとも約２　
ｎｇ／ｄのテルブタリン血清濃度が必要であるという発
見によって定量化させることができる「１Ｄｕｒｏｐ。

Ｊ、ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ第１０巻簗９〜
１８頁（１９７６）Ｔｈ市場的に入手可能なその他の長
期作用性の気管支撃縮緩解的に有効な化合物である構造
式の「プルブタモー　ｋ　（８ａｌｂｕｔａｍＯ１）Ｊ
は、テルブタリンの持続と大約等しい気管支撃縮緩解活
性持続作用を有している。

長期持続活性を有する気管支豐縮緩解的に活性な化合物
を得る試みは、文献中に報告されている。すなわち「ｓ
ｃｉ、Ｐｈａｒｍ、Ｊ第３２巻第２７６〜９２頁（１９
６４）はなかんずくその時点で知られていたエタノール
アミン誘導体のある種のエステルを開示している。［Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａ−００１０ｇ７　ａ
ｎｉ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓＪ第２０６巻第６号第５１５〜５２７頁は式の「
ビトルテロール（ｂｉｔｏｌｔｓｒｏｌ）Ｊとして知ら
れている化合物の薬物学的性質を論じている。

ベルギー特許第７４８．１７８号明細書にも開示されて
いるこの化合物（ビトルテロール）はサルブタモルと比
肩しうる活性持続を有していることが証明された。

本発明により解決されるべき課題は、少くとも１２時間
の臨床的に有用な活性持続を有する経口的に活性な気管
支唆縮緩解剤を見出すことであった。

本発明は、経口投与において気管支彎縮緩解活性を有し
そして１２時間またはそれ以上の活性持続を示す新規な
化合物を提供する。本発明の化合物はまた望ましくない
心臓血管系の副作用をより低度しか示さない。すなわち
それらはテルブタリンよりも一層小さい変時作用効果お
よび変力作用効果を示す。

本発明はまだこれらの化合物の製造法、活性成分として
これらの化合物を含有する薬学的組成物および治療目的
に対するこれらの化合物の使用、特に人を含む補乳動物
の気管支拡張を生成させるだめの使用に関する。更に本
発明は入子宮の弛緩を生成させるだめのこれら化合物の
便用、および以下により詳細に記載されているように、
−般に便用されている気管支拡張薬剤と組合せて本発明
の化合物を含有している薬学的製剤に関する。

本発明は、式 〔式中、Ｒ５は（ａｌ水素、（ｂ）１〜３個の炭素原子
含有のアルキル基、（ｃｌ　Ｒ”Ｃ＞　（式中Ｒ５は（
ａｌ　ＯＨ，（ｂ１１〜３個の炭素原子を含有するアル
コキシ基よりなる群から選ばれる）よりなる群から選ば
れ、そしてＲ４は（ａｌ水素、（ｂｌ　１〜３個の炭素
原子含有のアルキル基、よりなる群から選ばれるがただ
しＲ３およびＲ４は次記すなわち Ｒ３が水素の場合にはＲ４は水素Ｒ３が１〜５個の炭素
原子を含有するアルキル基の場合にはＲ４は水素または
１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基そしてＲ３が
Ｒ５（ｙの場合にはＲ４は水素のように組合される〕の
基を表わしている）の新規な化合物および治療的に許容
しうるその塩に関する。

式■はフェニル基の６位または５位のヒドロキシル置換
基の一方が置換されていてそして他方のヒドロキシル置
換基が置換されていない化金物およびヒドロキシル基の
両方が塩基構造に置換されている化合物を包含している
。

基Ｒ１およびＲ２の例示的な例は次の通りである０ ２Ｎ−Ｃ ＯＨ３ Ｈ３ Ｈ３ 式Ｉの化合物の好ましい群は次のものでるる。

１．　　Ｒが一〇（ＯＨ５）３である化合物。

２、式 （式中Ｒ３およびＲ４は水素または１〜３個の炭素原子
を含有するアルキル基である）の化合物。

３、式 （式中Ｒ３およびＲ４は水素まだは１〜３個の炭素原子
を含有するアルキル基である）の化合物。

４、Ｒ３およびＲ４がＣ′Ｈ３またはＣＨ３ＣＨ２−で
ある式■および■の化合物。

本発明の好ましい化合物は式 め化合物である。

式Ｉの本発明の化合物は少くとも１個の不斉炭素原子を
含有しているのであるから、本発明はその化合物のすべ
ての可能な光学活性形態およびラセミ混合物を包含する
。このラセば混合物は例えば光活的に活性な酸と共に塩
を形厄させ次いで分別結晶させることによる通常の方法
で分割することができる。

本発明はまた式１の化合物の水またはアルコールとの溶
媒和物例１えは化合物Ｉの１モル尚シ捧、１″！たけ２
モルの水を有する溶媒和物および化合物Ｉの１モル当り
１モルの脂肪族アルコールを有する溶媒和物を包含する
。

臨床的実施においては、この化合物は通常原化合物の形
かまたはその薬物学的に許容できる塩の形の活性成分を
固体、半固体または液体の希釈剤または摂取可能なカプ
セルであシうる薬物学的に許容される担体と組合せてな
る医薬製剤の形で経口的に注射によりまたは吸入により
投与される。そしてそのような製剤は本発明のその他の
態様を構成する。この化合物はまだ担体物質なしでも使
用することができる。医薬製剤の例は錠剤、ドロップ、
吸入用エアロゾルその他をあげることができる。通常活
性物質ｉｒ、製剤の０．０５〜９９重量％、まだは０．
１〜９９重量％、例えば注射用に意図されている製剤に
対しては０，５〜２０重量％、そして経口投与用に意図
されている製剤に対しては０，１〜５０重量％を構成す
る。

本発明の新規な化合物は生理学的に許容しうる酸との塩
の形で投与することができる。使用しうる適当な酸は例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、フマル酸、クエン酸、酒
石酸、マレイン酸またはコハク酸である。

本発明は更に薬学的担体との組合せにおいて本発明の少
くとも１種の化合物を活性成分として包含する薬学的組
成物を与える。そのような組成物は経口、気管支、直腸
または非経腸投与用に使用することができる。

遊離塩基または薬物学的に許容しうるその塩の形の本発
明の化合物を含有する経口適用の薬量単位の形態の医薬
製剤の製造のためには活性成分を固体、粉末担体例１え
は乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、殿粉例！
えば馬鈴薯殿粉、コーン殿粉、メイズ殿粉またはアミロ
はクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと混合する
ことができる。そしてこれはまた潤滑剤例えばステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウムまたはカルボワック
スまたはその他のポリエチレングリコールワックスを包
含させそして錠剤または糖衣錠用の芯を形成させるため
に圧縮成形させることができる。糖衣錠が所望される場
合には、この芯を例えばアラビアゴム、タルクおよび／
または二酸化チタンを含有しうる濃厚糖溶液でかまたは
容易に揮発性の有機溶媒ま九は有機溶媒混合物中に溶解
させたラッカーでコーティングすることができる。これ
らコーティングには染料を加えることができる。ゼラチ
ンおよび例えばグリセロールよりなる軟質セラチンカプ
セル（真珠型密閉カプセル）または同様の密閉カプセル
の製造のためには、活性物質をカルボワックスと混合す
ることができる。硬質ゼラチンカプセルは固体粉末担体
例えば乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、Ｊ［
）（例えば馬鈴薯殿粉、コーン殿粉またはアミロはクチ
ン）、セルロース誘導体またはゼラチンと共に活性成分
の顎粒を含有しうる。そしてこれはまたステアリン酸マ
グネシウムまたはステアリン酸を含有しうる。直腸内適
用のだめの薬量率位はカルボワックスまたは他のポリエ
チレングリコールワックスとの混合物として活性成分を
包含する坐剤の形であシうる。各薬量単位は好ましくは
１〜５０ｍｇの活性成分を含有する。

経口投与用液体製剤は例えば約０．１〜２０重量％の活
性成分およびまた所望により添加剤例えば安定剤、懸濁
剤、分散剤、芳香剤および／または甘味料を含有するシ
ロップ、懸濁剤または乳剤（エマルジョン）の形であシ
うる。

直腸内投与用液体製剤は約０．１〜２重量％の活性物質
そしてまた所望により安定剤および／またはバッファー
物質を含有する水性溶液の形でありうる。

注射による非経腸投与適用に対しては、その担体は無菌
の非経腸投与用に許容しうる液体例えば発熱性物質（パ
イロジエン）不含の水またはポリビニルピロリドンの水
性液体または非経腸投与用に許容しうる油例えば落花生
油および場合により安定剤および／またはバッファー物
質でありうる。この溶液の薬量単位は有利にはアンプル
に封入することができそして各薬量単位は好ましくは０
．１〜１０３１ｇの活性物質を含有している。

２管支投与用に対しては、この組成物は有利にはスプレ
ー溶液またはスプレー懸濁液の形である。有利にはこの
溶液または懸濁液は０．１〜１０重量％の活性成分を含
有している。

活性成分を投与する薬量は広い範囲内で変蛎させること
ができ、そしてこれは種々の因子例えば各患者の個々の
要求による。適当な経口薬量範囲は１日当り５〜２００
１１９であシうる。

薬量エアロゾルによる処置においては、適当な薬量単位
は０．１〜１ａｍｇの活性成分を含有しうる。各処置に
おいてはそのような薬量単位の１または２を投与するこ
とができる。

活性成分を含有する薬学的組成物は適当にはそれらが単
一薬量単位または多数回薬量単位でこれら範囲内の薬量
を与えるように処方することができる。

次の表１の試験結果においては、本発明の化合物は参照
物質のテルブタリンの気管支拡張効果の開始よりも遅い
気管支拡張効果開始を有していることが示されている。

この活性プロフィルは本発明の化合物を連続保持治療に
おいてそれ自体だけで使用することを適当ならしめるの
みならず、急性治療において一層迅速な効果開始を有す
る気管支拡張剤と組合せて使用することも適当ならしめ
る。本発明の化合物と組合せて便用するに適当な既知の
気管支景縮緩解活性化合物の例はテルブタリン、イブチ
ロール、オルシプレナリン、サルブタモル、エヒネフリ
ン、ィノプレナリンおよびエフェドリンをあげることが
できる。

これら化合物は次の構造式を有している。

ＯＸ 次の気管支申縮緩解剤として活性化合物もまた本発明の
化合物と組合せて使用することができる。

−Ｎ巡運な効果開始を有するその他の気管支彎縮緩解活
性物質と共に本発明の化合物を含有する組合せ製剤は本
発明の別の態様を構成する。

前記のような一般に使用される気管支彎縮緩解剤と式Ｉ
の化合物の組合せ物を含有する実字的組成物においては
その既知の化合物の本発明の式■の化合物に対する重量
比は適当には１：２〜１：５、そして好ましくは１：３
〜１：４である。

本発明の化合物は以下のような既知の方法によシ製造す
ることができる。

Ａ）式 （式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ２は前記のとおりであるが、
Ｒ１またはＲ２が水素である場合、該ヒドロキシ置換基
はヒドロキシ−保護基で保護されていてもよく、そして
Ｒ６は水素またはＮ−保護基である）の化合物を還元し
、その後、必要に応じて残存する保護基を水素で置き換
える。

基Ｒ１およびＲ２のヒドロキシ置換基の保護に使用され
つる基の例としては例えば５個よシ多くない炭素原子を
有するアルキル基またはアシル基あるいはベンジルまた
はナフチルメチルのような１１個よりも多くない炭素原
子を有するモノ−またはビ環状アラルキル基のような、
水素によって容易に置き換えられうる慣用のヒドロキシ
−保護基をあげることができる。

前記アミノ窒業原子の保諌に使用することができる基の
例としては、ベンジルおよびナフチルメチルのような１
１個よりも多くない炭素原子を含有する七ノーまたはビ
環状アラルキル基のような慣用の保護基をあげることが
できる。

前記の還元は例えばＰ（１／Ｃ！またはＮａＥＨ４を使
用する既知の方法によって実施されうる。

Ｂ）式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記方法Ａ）に関して記載の
とおりであり、Ｘはハロゲンであるがまたは後記のアミ
ンＨＮＲ６Ｒと反応しうる機能的に均等な基である）の
化合物を式 （式中、ＲおよびＲ６は前記方法Ａ）に関して記載のと
おシである）の化合物と反応させて式（式中、Ｒ，Ｒ１
，Ｒ２およびＲ６は前記方法Ａ）に関して記載のとおシ
であろ５の化合物を生成させ、その後、必要に応じて、
保護基を水素で置き換える。

前記基Ｘの例としては、Ｖ、Ｃｔ％Ｂｒ　、　工、まだ
は０３０２Ｒ８（式中Ｈ８ｉアルキル、アラルキルまた
はアリール基である）のような脱離基をあげることがで
きる。

Ｃ）式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記方法Ａ）に関して記載の
とおりである）の化合物を式 （式中ＲおよびＲ６は前記方法Ａ）に関して記載のとお
りである）の化合物と反応させて式（式中、Ｒ１Ｒ１，
Ｒ２およびＲ６は前記方法Ａ）に関して記載のとおりで
ある）の化合物を生成させ、その後、必要に応じて保護
基を水素で置き換えるＯ Ｄ）式 （式中、Ｒ７は水素であるかまたは前記方法Ａ）に関し
て例示されたようなヒドロキシ−保護基であるが、ただ
し少なくとも１個の基Ｒ７は水素である）の化合物を式 （式中、Ｒ３およびＲ４け前記のとおりである）の化合
物またはその反応性お導体と反応させ、その後、必要に
応じて、保護基を水素で置き換える。

す であられされる反応性誘導体の例としては、例えば酸ク
ロライドのような酸ハライド、アルキルエステル、酸無
水物またはギ酸エステルまたはカルボン酸、スルホン酸
または無機酸エステルとの混合無水物あるいは化合物 とカルボジイミドあるいはＮ、Ｎ’−カルポニルンイミ
ダゾールまたはＮ−エチル−５−フェニルイソキサゾリ
ウム−３′−スルホネートのような同様に作用する化合
物との反応によって得られる誘導体のような、慣用の反
応性カルボキシル基−Ｃｏ−Ｙをあげることができる。

Ｒ３およびＲ４のうちの一方が水素でありそして他方が
アルキル基であるかまたは前述のごとく置換されたフェ
ニル基である化合物の製造に使用することのできるその
他の反応性誘導体はＲ”−Ｎ＝Ｏ＝０ のイソシアネートである。

Ｅ）式 （式中、Ｒ，ＲｌｋよびＲ２は前記のとおりである）の
化合物を還元し、その後、必要に応じ、保物基を水素で
置き換える。

上記の還元は例えばＮａＢＨ４を使用する既知の方法で
実施されうる。

式中Ｒ１が水素であるような式Ｉの化合物を製造するた
めには、前述の方法Ａ−Ｅにおいて出発原料は基−０Ｒ
１または相当する置換基が保護されたヒドロキシ基−０
Ｒ７（ただし基Ｒ７は、必要に応じて残存する保護基が
水素によって置き換えられる工程において水素により置
き換えられる、前記方法Ａ）に関して例示されたような
、慣用のヒドロキシ−保護基である）である、前記方法
Ａ−１に関して記載されたような３，５−ジ置挨された
化合物であることが理解されるであろう。

ベンジルは好適なヒドロキシ−保護基である。

ベンジルはアミン窒素に対する好適な保々基でもある。

こうして得られる式■の化合物は、所望に応じて、その
光学的異性体に分割される。化合物Ｉはまた、所望に応
じて、製薬上許容されうる垣に変換される。

前記方法Ａ−Ｋにおいて使用される中間体はある場合に
は新規な化合物である。中間体の製造に関しては以下に
例示される。例示の反応はすべて既知である。簡明化の
ために、前記中間体を製造するのに可能な６穐の経路を
特定の例により例示する。これら特定の例が別の目的化
金物の製造において要求されうる別の中間体の製造に対
してどのようにチ用されうるかは容易に理解されるであ
ろう。

以下の反応式において、ベンジル基はＢｚであられされ
る。

方法Ａにおいて使用される中間体の製造経路経路Ａ１： 工程　１ 工程　２ 経路Ａ２： 方法Ｂにおいて使用される中間体の製造経路方法Ｃにお
いて便用される中間体の製造経路方法りにおいて使用さ
れる中間体は例えば米国特許第４，０１１，２５８号明
細薔に記載のようにして製造されうる既知の化合物テル
ブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ　）である。

方法Ｅにおいて使用される中間体の製造経路４６一 （式中、Ｒ％　Ｒ”　、Ｒ２およびＲ６は前記方法人に
関して記載のとお９である）の出発原料は新規であシ、
それ自体本発明のさらにその他の特色を構成する。

前記方法Ｅにおいて使用される出発原料（式中、Ｒ，Ｒ
１およびＲ２は前記方法Ａに関して記載のとおりである
）もまだ新規でめり、本発明の一つの特色を構成する。

ヒドロキシ保護基または窒素保護基を有する式■の目的
化合物である、前記方法Ｂ、ＣおよびＤの中間体もまだ
新規であり、本発明のさらにその他の特色を構成する。

本発明を以下の実施例によシ具体的に説明する。

実施例　１ １−〔ビス−（３’、５’−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシ〕フェニル）　−２−Ｎ　−ｉ３級ブチルア
ミノエタノール塩酸塩の製造 エタノール３０〇−中のビス−３’、５’　−（Ｎ、Ｎ
−ジメチル力ルバモイルオキシ）−２−（Ｎ−ベンジル
−第３級ブチル）−アミノアセトフェノン７８ｙの溶液
をパール（ｐａｒｒ）装置中ベンジルクロライド２５ｙ
ｄおよび１０％Ｐｄ／Ｃ３，５Ｆの存在下において水素
添加した。水素添加時間は３４５　ＫＰａ　（５Ｑ　ｐ
ｓ　１　ｇ　）の圧および５０℃の温度において２４時
間であった。前記の触媒を戸別し、Ｆ液を蒸発乾固させ
た。残留物をインプロパツール中に溶解させ、濾過し、
Ｐ液にジエチルエーテルを添加して標題化合物を沈殿さ
せた。こうして得られた標題化合物の同一性は懇で確認
された。

＝４９− 収量：４６．５ノ ＮＭＲδｐｐｍ　：　１．３９Ｈ（ｓ）、３．０　１２
Ｈ凪３．２２Ｈは４６（ＤＯＨ）、５．０　１Ｈは７．
０３Ｈ（ｍ）　　ＣＤ２０）ＧＣＭＳ：　　９９．８％ ａｔ−計算値＝８．８％Ｃｔ−実測値：８．８％ＨＰＬ
Ｃ：　　１００．０％ 出発原料として使用された前記ビス−３’、５’−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−２−（Ｎ−ベン
ジル−第３級ブチル）アミノアセトフェノンは次のよう
にして製造された。

Ｉａ）　　ビス−５，５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシ）−アセトフェノン ドライピリジン７０〇−中の６，５−ジヒドロキシアセ
トフェノン１５２９の溶液にＮ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イルクロライド２８０−を添加した。この混合物を６０
〜７０℃において１８時間攪拌した。真空蒸発後、残留
物をジエチルエーテルおよび水の混合物で処理した。水
相をジエチルエーテルで抽出し、その後ジエチルエーテ
ル相を合して水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。

蒸発後、残留物をイソプロピルアルコール／石油エーテ
ル（ｂ、ｐ、ａＱ〜６０℃）から再結晶させた。生成物
の同一性はＮＭＲで確認された。

収量：１８０．４ノ ＮＭＲＪ　ｐｐｍ：　２．６３Ｈ（ｓＬ　３．１１２Ｈ
（ｓ）、　７．４３Ｈ（ｍ）（ｃＤＣ２５，ＴＭＳ） １ｂ）　　ビス−３’、５’　−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルオキシ）−２−プロモーアセトフェノン ジオキサン７００ｒｎｌ中の前記工程１ａ）において得
られたビス−３，５−（Ｎ、Ｎ　−’；メチルカルバモ
イルオキシ）−アセトフェノン１８０ノの溶液にジオキ
サン２０〇−中の臭素３１−の溶液を滴下した。この混
合物を３５℃において１時間攪拌した。真空蒸発後に得
られた残留物をインフロビルアルコール／　石油エーテ
ル（ｂ、ｐ。

４０〜６０℃）から再結晶させた。生成物の同一性はＮ
ＭＲで確認された。

収量：　１７４Ｆ ＮＭＲδｐｐｍ：　３．１１２Ｈ（ｓ〜４．５２Ｈ（ｓ
）＝　７．４３Ｈ（ｍ）（ＣＤＣ’ｔ５．　ＴＭＳ） １ｃ）　　ビス−３’、５’　−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルオキシ）−’２−（Ｎ−ベンジル−第３級ブ
チル）アミノアセトフェノン アセトン７５　ｍｌ中の前記工程１ｂ）にお込て得られ
たプロモーアセトフェノン５．６１の溶液にアセトフェ
ノン３〇−中のＮ−ベンジル−第３級ブチルアミン４．
９ｙの溶液を添加した。この混合物を攪拌下１８時間還
流し、濾過し、そして真空蒸発させた。残留物をジ・エ
チルエーテル中に溶解させ、石油ニー　テｐｖ　（ｂ、
ｐ、　６１〜７０　℃）を添加し、そして形成された黄
色沈殿を戸別した。水洗、続いてインプロピルアルコー
ル／石油エーテル１：１混合物で洗浄後、白色結晶が得
られた。

生成物の同一性はＮＭＲで確認された。

収量：４．６９ ＮＭＲδｐｐｍ：　１．２９Ｈ（ｓ）、　３．１１２Ｈ
（ｓ）、　３．９２Ｈ（ｓ）％４．０２Ｈ（ｓ）、７．
３８Ｈ（ｍ）　　ＣＣｖｃｔ３．　ＴＭＳ）実施例　２ １−　（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）
−５−ヒドロキシクーフェニル−２−第３級ブチルアミ
ノ−エタノール塩酸基 ａ）３′−ベンジルオキシ−５’−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシ）−２−Ｎ−ベンジル−第３級ブチ
ルアミノ−アセトフェノン塩酸塩 アセトン１５〇−中の３−ベンジルオキシ−５−（Ｎ、
Ｎ　−）メチルカルバモイルオキシ〕−アセトフェノン
９．１ｙの溶液にアセトン５ｏ−中のＮ−ベンジル−第
３級ブチルアミン７、５９を添加した。この混合物を還
流下４日間攪拌した後蒸発させた。残留物をジエチルエ
ーテル中に溶解させ、沈殿したＮ−ベンジル−第３級ブ
チルアミン臭化水素酸頃（５，５ｙ）を戸別した。

戸液に２ＮＨＣ１を添加し、エーテル相を排棄した・水
性相を１０％炭酸す）　ＩＪウム溶液で中和し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。エーテル相をＭｇＳＯ４上で乾
燥させ、濾過し、その後エーテル性塩化水素で酸性化し
た。沈殿した褐色の油を分離し、エタノール（２５ｍ）
中に溶解させた。このエタノール溶液にジエチルエーテ
ルを添加すると標題化合物が晶出した。この生成物の同
一性はＮＭＲで確認された。

収量：５．３Ｆ ＮＭＲδ　　ｐｐｍ二　　２．０５　９Ｈ（ｓ）、　　
３．２５　６Ｈ（ａ）、　５．１５　　２Ｈ（ｓ）、５
．４５２Ｈ（ｓ）、７．７５１３Ｈ（ｍ）　　（ＣＤＣ
２５，ＴＭＳ）ｂ）　　１−　（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルオキシ）−５−ヒドロキシ〕−フェニル
ー２−第３級ブチルアミノ−エタノール塩酸塩 エタノール７５−中の前記工程ａ）において得られた３
′−ベンジルオキシ−５’−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシ−２−Ｎ−ヘンシル−第３級ブチルアミノ−
アセトフェノン塩酸塩の溶液を１０％ｐａ／ｃ　、ｉ　
ｙの存在下周囲温度および３８０ＫＰａ　（５５ｐｓｉ
ｇ）の圧にお因て１８時間水素添加した。前記触媒を戸
別し、Ｐ液を蒸発乾固させた。残留物をイソプロピルア
ルコール／ジエチルエーテルから再結晶させた。標題化
合物の同一性はＮＭＲで確認された。

収量：ｉ、６ｙ ＧＣＭＳ：（ジーＴＭＳ−誘導体）９９％ＨＰＬＣ：９
９％ ＮＭＲδｐｐｍ：　１．４０９Ｈ（ｓ）、３．０５６Ｈ
（＋１１）、３．１２２Ｈ６ｎ）、ＤＯＨ４，７０，４
，９５１Ｈ（ｑ）、６．７０３Ｈ６１ｎ）　　（Ｄ２０
）出発原料として使用された前記３−ベンジルオキシ−
５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルパモイルオキシ）−アセト
フェノンは次のようにして製造された。

２ａ）３−ベンジルオキシー５−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシ）−アセトフェノン ピリジン２０Ｏｒｎｌ中の３−ベンジルオキシ−５−ヒ
ドロキシ−アセトフェノン９．７ｙの溶液にジメチルカ
ルバモイルクロライド５．５−を添加した。この混合物
を６０〜７０℃において１８時間攪拌した後、蒸発乾固
させ、残留物をジエチルエーテルとＨ２Ｏとに分配した
・エーテル相の蒸発によシ黄色油が得られた。これをシ
リカゲル６０上、溶離剤としてＣＨＣ４３／石油エーテ
ル（ｂ、ｐ、４０〜６０℃）（８：２）を使用するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。

収量二１１．３ノ ＮＭＲａ　　ｐｐｍ：　　２５５　５Ｈ（ｓ）、　５．
ＩＣＩ　　６Ｈ（８）、　５．１０　２Ｅ（（日）、７
．３０　８Ｈｂ）　　ＣＣＤＣｌ３．ＴＭＳ）２１））
３’−はンジルオキシ−５’−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシ）−２−’ロモーアセトフエノン ジオキサン１５０７！中の前記工程２ａ）において得ら
れた３−ベンジルオキシ−５−（Ｎ、Ｎ　−ジメチルカ
ルバモイルオキシ）−アセトフェノｙ１１．３ノの溶液
にジオキサン５〇−中の臭素１、８　ｍ／！を滴下した
。この混合物を周囲温度において１時間攪拌し、次で蒸
発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、活
性炭で処理した。濾過後、戸液を蒸発させ、残留物をイ
ソプロパツールから再結晶させた。生成物の同一性ばＮ
ＭＲで確認されたｑ 収量：１９ノ ＮＭＲａ　ｐｐｍ：　３．１０６Ｆ（（８）、４．４０
２Ｈ（８）、５．１０２Ｈ（８）、７．２８Ｈら）（Ｃ
ＤＣｌ２．　ＴＭＳ）実施例　３ １−　［：　３’、５’−ビス−（Ｎ−エチルカルバモ
イルオキシ）−フェニルシー２−第３級ブチルアミノエ
タノール塩酸塩の製造 ａ）　　３’＋５’−ビス−（Ｎ−エチルカルバモイル
オキシ）−２−Ｎ−ベンジル−第３級ブチルアミノアセ
トフェノン塩酸基 アセトン１０〇−中の３’、５’−ビス−（Ｎ−エチル
カルバモイルオキシ）−２−７’ロモーアセトフエノン
８．０ｙの溶液にＮ−ベンジル−第３級ブチルアミン７
、　ＯＦを添加した。この混合物を１８時間還流した。

前記反応中に形成され、沈殿したＮ−ベンジル−第３級
ブチルアミン臭化水素酸塩４．１ｙを戸別し、Ｆ液を濃
ＨＣ１で酸性化した。Ｐ液を蒸発乾固させた。標題化合
物がンリカゲル６０上溶離剤として１）　ＣＨＣｌ５／
エタノール（２：１）、２）エタノールを使用するカラ
ムクロマトグラフィーにより単離された。

生成物の同一性はＮＭＲで確認された。

ｙ　量　二　ｏ、　３ｙ ＮＭＲＪ　ｐｐｍ：　１．２６Ｈ（ｔ）、１．６９Ｈ（
ｓ）１．ｌＳ、３６ＨＧｎ”ｌ、４．２２Ｈい）、４．
９２Ｈ（ｓ）、７．ａ　８Ｈ（ｍ）　　（ｃ：ｏ５ｏＤ
、　ＴＭＳ）６ｌ− ｂ）　　１−　（３’、５’−ビス−（Ｎ−エチルカル
バモイルオキシ）−フェニル）　−２−第３級ブチルア
ミノエタノール塩酸塩 メタノール５〇−中のアミノアセトフェノン０．３１の
溶液をｐｙｃ　ｏ、　ｉ　ｙの存在下周囲温度および３
４５ＫＰａ　（５Ｇｐｓｉｇ　）において１８時間水素
添加した。前記触媒を戸別し、Ｆｍを蒸発乾固させた。

残留物をイソプロパツール中〈溶解させ、ジエチルエー
テルを添加して標題化合物を沈殿させた。得られた標題
生成物の同一性はＮＭＲで確認された。

収量：ｏ、１ａｙ ＧＣＭＳ：　ＴＭＳ　ｇ導体 ＮＭＲδｐｐｍ　：　１．２６Ｈ（ｔ）、１．５９Ｈ（
ｓ）、３．３６ａ（ｍ）、５，３１Ｈ６ｎｌ、６．１２
Ｆ（（ｔ）、６．９５Ｈ（ｍ）　　（ＣＩ）Ｃ６３，Ｔ
ＭＳ）ＨＰＬＣ：　９８．４Ｘ ｆｉ　　１１ Ｏ 出発原料として使用された前記３’、５’−ビス−（Ｎ
−エチルカルバモイルオキシ）−２−フＯモーアセトフ
ェノンは次のようにして製造された０ ３ａ）　　３．５−ビス−（Ｎ−エチルカルバモイルオ
キシ）−アセトフェノン ピリジン２００ｒｎｔ中の３，５−ジヒドロキシ−アセ
トフェノン１５りの溶液にエチルイソシアネート１８．
８−を添加した。この混合物を７０℃において１８時間
攪拌した後蒸発させた。残留物をクロロホルム／水の間
に分配し、クロロホルム相を希壇酸で洗浄し、次に蒸発
させた。結晶性残留物をインプロ／！？ノールから再結
晶させた。生成物の同一性はＮＭＲで確認された。

収量：１９．４ｙ ＮＭＲａ　ｐｐｎｌ：　１．２６Ｈ（ｔ）、　２．６３
Ｈ（ｓ）、３．３５．１Ｈ（ｐ）、５．４５２Ｈ（ｔ）
、７．３１Ｈ（（１）、７．６２Ｈ（ｄ）　　（Ｃ’Ｄ
Ｃｔ３．　ＴＭｓ）３　ｂ）　　３’、５’−ビス−（
Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−２−プロモーアセト
フェノンジオキサン３００−中の前記工程３ａ）におい
て得られたアセトフェノン１９４ｙの溶液にジオキサン
１０〇−中の臭素３．７−を添加した。

この混合物を周囲温度において１時間攪拌した後蒸発さ
せ、残留物をイソプロパツールから晶出させた。生成物
の同一性はＮＭＲで確認された。

収量：１６．７Ｆ ＮＭＲδ　ｐｐｍ：　　１゜２６Ｈ（ｔ）、！１．３　
４Ｈ（Ｉ））、４．４５　２Ｈ（ｓ）、５３５２Ｈ（ｔ
）、７．３　１Ｈ（ｑ）、７．６　２Ｈ（ｄ）、（ＣＤ
Ｃ２３，ＴＭＳ）実施例　４ １−〔ビス−（３’、５’　−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシ）フェニルツー２−シクロブチルアミン
エタノール硫酸塩の製造 エタノール５〇−中のビス−３’、５’　−（Ｎ、Ｎ　
−ジメチルカルバモイルオキシ）−２−（Ｎ−ベンジル
−シクロブチル）−アミノ−アセトフェノン塩酸塩２．
９ｙの溶液を５４５　ＫＰ！Ｌ　（５０ｐｓｉｇ）の圧
および４５℃において１８時間１０％Ｐｄ／Ｃ０１５ｙ
の存在下で水素添加した。

前記の触媒を戸別し、Ｆ液を蒸発させた後に得られる油
を、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にされている
水中に溶解させ、次にジエチルエーテルで抽出した。蒸
発後の残留物をエタノールに溶解させ、エタノール性硫
酸をｐＨ５，５まで添加した。蒸発後、結晶性残留物が
得られた。これをイソプロ・ξノールから再結晶させた
・この生成物の同一性はＮＭＲで確認された。

収量＝１ｙ ＣＩＭＳ　（ＮＨ３）：計算値の分子量が観察された。

ｓｏ４：ｉ！−：　９８．７％ ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ：　２．０５６Ｈｋ）、３．
Ｃ１０１４）！（ｍｌ、３．６５１Ｈ（ｍ）、４．６０
　（ＤＯＨ）、４．９５１Ｈ（ｍ）、６．９５３Ｈ（ｍ
）。

出発原料として使用された前記ビス−３’、５’−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−２−（Ｎ−ベン
ジルシクロブチル）−アミノ−アセトフェノン塩酸塩は
次のようにして製造された。

４ａ）　　ビス−３’、５’−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシ）−２−（Ｎ−ペンジルーンクロブチル
）−アミノ−アセトフェノン塩酸塩 ドライアセトン１２０ｒｎＩ！中のビス−３’、５’−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−２−プロモ
ーアセトフェノン４．９ｙ（０，０１３モル〕およびＮ
−ベンジル−シクロブチルアミン４．４ｙ（０，０２７
モル）の溶液を攪拌下１８時間還流した。濾過および蒸
発乾固を行なった後、残留物をドライエチルエーテル中
に溶解させた。次にエタノール性塩化水素を前記エーテ
ル溶液にｐＨ２−１で添加した。エーテル溶液の窯元後
、褐色の油が得られ、アセトン／エチルエーテルから晶
出した。

Ｌ［Ｓ！量：５．５ｙａこの生成物をクロロホルム中に
溶解させ、シー１カケ゛ル６０上溶離剤としてＣＨＣ２
３／Ｃ２Ｈ５０Ｈ（１０：　１　）を使用するクロマト
グラフィーにより精製した。次に標題化合物を含有する
フラクションを蒸発させることにより結晶性物質２．９
ｙが得られた。この生成物の同一性はＮＭＲで確認され
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ：　２．０４Ｈ（ｍ）、
２．８２８　（ｍ）、６．０５１２Ｈ（ｄ）、４．４５
Ｈ＠）、７．５８Ｈｈ）。

実施例　５ １−〔ビス−（５’、５”　（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバ
モイルオキシ）フェニル）−２−（１−メチル〕−’ｙ
クロブチルアミノエタノール塩酸塩の製造エタノール１
００　ｍｔ中のビス−３’、５’　−（Ｎ、Ｎ−Ｕメチ
ルカル／２モイルオキシ−テコベンジル（１−メチル）
−シクロブチルアミノ−アセトフェノン塩酸塩６ｙの溶
液を３８０　ＫＰｅＬ　（５５ｐｓｉｇ　）の圧および
４５℃において１８時間１０％Ｐｄ／Ｃ０５ノの存在下
で水素添加した。前記触媒をｐ別した後、Ｐａ、を蒸発
乾固させ、残留物をインフロパノール／ジエチルエーテ
ルから晶出サセた。この化合物の同一性はＮＭＲで確認
された。

収量：４．３ノ ＨＰＬＣ：純度９８．９Ｘ Ｃｔ−計算値：８．５％Ｃｔ−実測値＝８．４％ＮＭＲ
：　（Ｄ２０）δｐｐｍ　：　１．５０３Ｈ（ｓ）、２
．１０６Ｈ６！ｌ）、３．０８１ａＨ＠）、４．７０　
（ＤＯＨ）、５．０８１Ｈ（ｍ）、７．０８３Ｈ（ｍ）
。

出発原料として利用された前記ビス−３’、５’−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−２−Ｎ−ベンジ
ル−（１−メチル）−シクロブチルアミノ−アセトフェ
ノン塩酸塩は次のようにして製造された。

５　ａ）　　ビス−３’、５’　−（Ｎ、Ｎ−ジメチ／
Ｉ／　力／Ｉ／バモイルオキシ）−２−Ｎ−ベンジル−
（１−メチル〕−シクロブチルアミノ−アセトフェノン
塩酸塩 ドライアセトン１００ゴ中のビス−３’、５’−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−２−ブロモアセト
フェノン６．７ＰＣ０，０１８モル）およびＮ−ベンジ
ル−１−メチルンク口プチルアミ７６．９ｙ（０，０３
９モル）の溶液を還流下１８時間沸騰させた。反応混合
物を濾過し、Ｐ液を蒸発乾固させた。残留物をジエチル
エーテル中に溶解させ、それにエタノール性塩化水素を
１１）Ｈ２まで添加した。蒸発後、残留物をエタノール
／ジエチルエーテルから再結晶させた。生成物の同−件
ばＮＭＲで確認された。

収量：６ｙ ＮＭＲ（ＣＤＣ６３）δｐＩ）ｍ：　１．７５３Ｈ（ｓ
）、２．０４Ｈ（ｍ）、３．１５１４Ｈ（ｍ）、４．６
７　ａＨ（ｍ）、７．６８８Ｈ（ｍ）。

〇

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、 Ｒ＾１はＨおよびＲ＾２よりなる群から選ばれ、Ｒ＾２
   は▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ＾３は（
   ａ）水素、（ｂ）１〜３個の炭素原子を含有するアルキ
   ル基、（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   Ｒ＾５は（ａ）ＯＨ、（ｂ）１〜３個の炭素原子を含有
   するアルコキシ基よりなる群から選ばれる）よりなる群
   から選ばれ、そしてＲ＾４は（ａ）水素、（ｂ）１〜３
   個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選ば
   れるがただしＲ＾３およびＲ＾４はＲ＾３が水素である
   場合にはＲ＾４は水素、Ｒ＾３が１〜３個の炭素原子を
   含有するアルキル基である場合にはＲ＾４は水素または
   １〜３個の炭素原子を含有するアルキル基、そしてＲ＾
   ３が▲数式、化学式、表等があります▼である場合には
   Ｒ＾４は水素のように組合わされる〕の基を表わし、そ
   して Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ＝
   Ｎ−Ｒ（ここでＲは−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３、▲数式、化
   学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等が
   あります▼よりなる群から選ばれ、そしてＲ＾６は水素
   またはＮ−保護基である）を表わす｝ で表わされる化合物。