JPS63303980A - ジオキシアルキレンアリール−ジヒドロピリジン類 - Google Patents

ジオキシアルキレンアリール−ジヒドロピリジン類

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JPS63303980A
JPS63303980A JP63119453A JP11945388A JPS63303980A JP S63303980 A JPS63303980 A JP S63303980A JP 63119453 A JP63119453 A JP 63119453A JP 11945388 A JP11945388 A JP 11945388A JP S63303980 A JPS63303980 A JP S63303980A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なジオキシアルキレンアリール−ジヒド
ロピリジン類、それらの製造のための中間体、それらの
製法および薬物、とくに循環に影響を及ぼす薬物におけ
るそれらの使用に関する。
本発明は、一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ１は水素、シアノまたはニトロを表わすか、あるいは
式−Ｃｏ２Ｒ’の基を表わし、ここでＲ７は水素または
直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキルまたはアルケ
ニルを表わし、前記アルキルまたはアルケニルは１６個
までの炭素原子を有し且つ連鎖中において酸素原子また
はイオウ原子で中断されていてもよくおよび／または次
の置換基によって置換されていてもよい：ハロゲン、シ
アノ、ヒドロキシル、Ｃ，−Ｃ７−アシルオキシおよび
ニトロからなる群からの１または２以上の同一もしくは
相異る置換基；マたはフェニル、フェノキシ、フェニル
チオまたはフェニルスルホニル基、これらの基はハロゲ
ン、シアノ、ジーＣ，−Ｃ，−アルキルアミノ、Ｃ，−
Ｃ，−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、トリフルオ
ロメチルまたはニトロによって置換されていてもよい；
またはピリジル、チェニル、フリル、キノリルまたはピ
リミジルからなる系列のへテロアリール基；またはアミ
ノ基、このアミノ基はＣ、−ｃ　、−アルキル、ｃ６Ｃ
＋Ｚ−アリールおよびＣアーＣ８−アラルキルからなる
群からの２つの同一もしくは相異る置換基を有する；あ
るいは、これらの置換基は、窒素原子と一緒になって、
５員ないし７員の環を形成することもでき、前記環は、
さらに別の異種原子として、イオウ原子または酸素原子
あるいはＮ−フェニルまたはＮ−アルキル基を含有する
ことができ、アルキル基は４個までの炭素原子を含有す
ることができるか、あるいはＲ７はＲ２への直接結合を
表わしくここでＲ２≠シアノ、フェニルまたはホルミル
）、Ｒ２およびＲ６は、同一もしくは相異りそして、各
場合において、８個までの炭素原子をもつ直鎖状、分枝
鎖状もしくは環状のアルキルを表わすか、あるいはフェ
ニルまたはベンジルを表わすか、あるいは置換基Ｒ２ま
たはＲ６の一方は６個までの炭素原子をもつ直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル基（このアルキル基は次の置換
基によって置換されている：ハロゲン、Ｃ、−Ｃ。
−アシロキシ、ヒドロキシル、アミノ、７タルイミド、
アルコキシ、ジアルコキシ、アミノアルコキシ、フタル
イミドアルコキシ、ピペリジノアルキル、モルホリノア
ルコキシまたはＮ−フェニル−Ｎ−ピペラジノアルコキ
シ、各場合６個／アルコキシ基までの炭素原子をもつ）
を表わすか、あるいはホルミルまたはシアノを表わし、 Ｒ３は水素を表わすか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わし、前記アルキルは４個までの炭素
原子を有し且つ酸素原子によって連鎖中において中断さ
れていてもよくおよび／またはピペリミノまたはモルホ
リノ基によりまたはフェニルにより置換されていてもよ
く、 Ｒ５は８個までの炭素原子をもつ直鎖状、分枝鎖状もし
くは環状のアルキルを表わすか、あるいは基−ＯＲ＠を
表わし、ここで、 Ｒ８は水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアル
キルまたはアルケニルを表わし、前記アルキルまたはア
ルケニルは１６個までの炭素原子を有し且つ連鎖中にお
いて酸素原子またはイオウ原子で中断されていてもよく
および／または次の置換基によって置換されていてもよ
い：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃアミア
ルコキシおよびニトロからなる群からの１または２以上
の同一もしくは相異る置換基；または の基；マたはフェニル、フェノキシ、フェニルチオまた
はフェニルスルホニル基、これらの基はハロゲン、シア
ノ、ジーＣ，−Ｃ，−アルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ６−ア
ルコキシ、ＣＩ　Ｃｒ−アルキル、トリフルオロメチル
またはニトロによって置換されていてもよい；またはピ
リジル、チェニル、フリル、キノリルおよびピリミジル
からなる系列のへテロアリール基；またはアミノ基、こ
のアミノ基はＣｒ　　Ｃｓ−アルキル、Ｃ５−Ｃｌ４−
アリールおよびＣｙ　−ＣＩ　４−アラルキルからなる
群からの２つの同一もしくは相異る置換基を有する；あ
るいは、これらの置換基は、窒素原子と一緒になって、
５員ないし７員の環を形成することもでき、前記環は、
さらに別の異種原子として、イオウ原子または酸素原子
あるいはＮ−フェニルまたはＮ−アルキル基を含をする
ことができ、アルキル基は４個までの炭素原子を含有す
ることができ、そして Ｒ６は式 ％式％ Ｘは直接結合または一〇Ｆ２−または −ＣＨＦ−を表わす、 のジオキシアルキレンアリール−ジヒドロピリジン類お
よびそれらの生理学的に許容されうる塩類に関する。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物およびそれらの生理学的
に許容されうる塩類は、各記号が次の意味を有するもの
である： Ｒ１は水素、ニトロまたは式−〇〇、Ｒ’の基を表わし
、 Ｒ７は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、前記アルキルは１２個までの炭素原子ををし、
そして連鎖中において酸素原子で中断されていてもよく
および／または次の置換基によって一置換もしくは多置
換されていてもよイ：フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒ
ドロキシルまたはアセトキシ；またはフェニルまたはフ
ェノキシ、これらの基はフッ素、塩素、臭素、シアノ、
ニトロ、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキ
シまたはトリフルオロメチルによって置換されていても
よい；またはα−ピリジル、β−ピリジルまたはγ−ピ
リジル基：またはアミノ基、このアミノ基はＣ、−Ｃ、
−アルキル、フェニルおよびベンジルからなる系列から
の２つの同一もしくは相異る置換基を有する；あるいは Ｒ７はＲ２への直接結合を表わしくここでＲ２≠フェニ
ル）、 Ｒ１およびＲ６は、同一もしくは相異りそして、各場合
において、６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わすか、あるいはフェニルまたは
ベンジルを表わすか、あるいは置換基Ｒ１またはＲ′の
一方は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル基（前記アルキル基は次の置換基によって
一置換もしくは置換されていてもよい：フッ素、塩素、
臭素、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メトキシ、ヒド
ロキシル、アミノ、フタルイミド、アミノアルコキシま
たは７タルイミドアルコキシ、各場合４個／アルコキシ
基までの炭素原子をもつ）を表わし、 Ｒ３は水素を表わすか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わし、前記アルキルは４個までの炭素
原子を有し、そしてモルホリノまたはフェニルにより置
換されていてもよく、Ｒ５は４個までの炭素原子をもつ
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、あるい
は基−ＯＲ”を表わし、ここで Ｒ８は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、前記アルキルは１２個までの炭素原子を有し、
そして連鎖中において酸素原子で中断されていてもよく
および／または次の置換基によって置換されていてもよ
い＝フッ素、塩素、臭素、シアン、ヒドロキシルおよび
アセチルオキシからなる群からの１または２以上の置換
基；まｌこ　は の基；またはフェニルまたはフェノキシ、これらの基は
フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ，−Ｃ，−ア
ルキル、Ｃ，−Ｃ４−アルコキシまたはトリフルオロメ
チルによって置換されていてもよい；またはａ−ピリジ
ル、β−ピリジルまたはγ−ピリジル基；またはアミノ
基、このアミノ基はＣ，−Ｃ，−アルキル、フェニルお
よびベンジルからなる系列からの２つの同一もしくは相
異る置換基を有する；そして Ｒ６は式 の基を表わし、式中、 Ｘは直接結合または一〇Ｆ、−または−ＣＨＦ−を表わ
す。
一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物およびそれらの生
理学的に許容されうる塩類は、各記号が次の意味を有す
るものである： Ｒ１は水素、ニトロまたは式−〇〇２Ｒ’の基を表わし
、 Ｒ７は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、前記アルキルは８個までの炭素原子を有し、そ
して連鎖中において酸素原子で中断されていてもよくお
よび／または次の置換基によって置換されていてもよい
＝１５個までのフッ素原子；または塩素、シアノ、アセ
トキシ、フェニル、フェノキシ、σ−ピリジル、β−ピ
リジルまたはγ−ピリジル；またはアミノ基、このアミ
ノ基はＣ，−Ｃ，−アルキルおよびベンジルからなる系
列からの２つの同一もしくは相異る置換基を有する；あ
るいは Ｒ７はＲ２への直接結合を表わし、 Ｒ２およびＲ’Ｌよ、同一もしくは相異りそして、各場
合において、４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わすか、あるいはピリジルを表
わすか、あるいは置換基ＲｚまたはＲ４の一方は２１Ｍ
までの炭素原子をもつアルギル基（前記アルキル基は次
の置換基によって置換されていてもよい：３個までのフ
ッ素；または塩素、臭素、アセトキシ、ベンゾイルオキ
シ、メトキシ、ヒドロキシルまたはアミノエトキシ）を
表わし、 Ｒ３は水素を表わし、 Ｒ５は基−ＯＲ’を表わし、ここで Ｒａは水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、前記アルキルは８ｆｉまでの炭素原子を有し、
そして連鎖中において酸素原子で中断されていてもよく
および／または次の置換基によって置換されていてもよ
い＝１５個までのフッ素；または塩素、シアノまたはア
セトキシ：または の基：またはフェニル、フェノキシ、σ−ピリジル、β
−ピリジルまたはγ−ピリジル；またはアミノ基、この
アミノ基はＣ，−Ｃ，−アルキルおよびベンジルからの
２つの同一もしくは相異る置換基を有する；そして Ｒ６は式 の基を表わし、式中、 Ｘは直接結合を表わすか、あるいは−ＣＦ、−または−
ＣＨＦ−を表わす。
生理学的に許容されうる塩類は、本発明による化合物と
無機酸類または有機酸類との塩類であることができる。
述べることのできる例は、次の通りである：ハロゲン化
水素酸塩、例えば、塩酸塩および臭化水素酸塩、重硫酸
塩、硫酸塩、水素リン酸塩またはリン酸塩、または酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩
、乳酸塩または安息香酸塩。
本発明による化合物は、鏡像体として挙動する（対掌体
）か、あるいは鏡像体として挙動しない（ジアステレオ
マー）立体異性体の形態で存在する。本発明は対掌体お
よびラセミ体の両者の形態ならびにジアステレオマーの
混合物に関する。ラセミ体の形態は、ジアステレオマー
と同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な構成成分
に分割することができる［参照、Ｅ、Ｌ、エリエル（Ｅ
ｌｉｅｌ）　、炭素化合物の立体化学（ＳＬａｒｅｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｃａｒｂｏｎ　　Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ）　、マクグロー量ヒル（ＭｃＧｒａｗ　
　Ｈｉｌｌ）、ｌ　９６２］。
本発明による化合物は、新規であり、そして有用な製薬
学的性質を有する。それらは血圧に影響を及ぼし、こう
して循環の病気を防除するために使用できる。
本発明による一般式（Ｉ）（式中、ＲＩ−Ｒ６は上に記
載する意味を有する）の化合物は、次のようにして得ら
れる： ［Ａ］一般式（Ｉｆ） 量 ＣＨＯ（ＩＩ） 式中、 Ｒ６は上に記載する意味を有する、 のアルデヒドおよび一般式（ＩＩＩ） 式中、 Ｒ１およびＲ２は上に記載する意味を有する、のケトン
または一般式（ＩＶ） 式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に記載する意味を有する、 のそれらのタネベナゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅ　ｌ　
）縮合生成物（イリデン化合物）を、一般式（Ｖ）式中
、 Ｒ３−Ｒ５は上に記載する意味を有する、のエナミンと
、不活性溶媒中で、反応させるか、あるいは ［Ｂ］一般式（Ｉ［）のアルデヒドおよび一般式（Ｖｌ
） 式中、 Ｒ４およびＲ５は上に記載する意味を有する、のケトン
または一般式（■） 式中、 Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に記載する意味を有する、 のそれらのタネベナゲル縮合生成物（イリデン化合物）
を、一般式（■） 式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に記載する意味を有する、 のエナミンと、不活性溶媒中で、２０〜１５０°Ｃの温
度において反応させ、そして　ＨｚがＲ７への直接結合
を表わす場合、得られるジヒドロピリジンを環化してラ
クトンにする。
一般式Ｉｉ、：ｊ−ｉ’イテ基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６１Ｒ＠
、Ｒ７、Ｒ″およびＸが前述に意味を有し、そしてＲ２
またはＲ４がホルミルまたはニトリル基を表わすか、あ
るいはヒドロキシル、アミノまたはアミノアルコキシに
よって置換されたアルキル基を表わす場合、本発明によ
る化合物は、好ましくは、本発明による適当な中間生成
物を合成し、そしてこれらを引続く反応においてさらに
反応させる方法によって調製する。例えば、Ｒ２または
Ｒ４がホルミルを表わす場合、これらの誘導体はＲ１ま
たはＲ４がジアルコキシメチル基を表わす本発明による
一般式！の化合物の酸加水分解によって得られる。Ｒ１
および／またはＲ４がニトリルだる本発明による一般式
！の誘導体は、アルデヒドをヒドロキシルアミンと反応
させてオキシムを生成し、このオキシムを文献から既知
の方法によって引続いて脱水することによって本発明に
よる一般式■の結合に転化する。
Ｒ１またはＲ４がａ）ヒドロキシル、ｂ）アミノまたは
Ｃ）アミノアルコキシによって置換されたアルキルを表
わ本発明による一般式■の化合物は、同様な方法におい
て、本発明による対応するアシルオキシ誘導体を酸加水
分解またはアルカリ加水分解する、ｂ）例えば、前述の
方法によって調製できる対応するフタルイミド化合物を
加水分解するか、あるいはＣ）本発明による対応するフ
タルイミドアルコキシ誘導体をヒドラジンと反応させる
方法によって得られる。
使用する出発物質の性質に依存して、本発明の化合物の
合成の変法が次の反応式によって表わすことができる： ［Ｂ］ または 本発明による変法ＡおよびＢのための可能な溶媒は、す
べての不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、
次のものを包含する：アルコール、例えば、エタノール
、メタノールまたはインプロパツール、エーテル、例え
ば、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、グリコールモノエチルエーテルまたはグリコールジ
メチルエーテル、または氷酢酸、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジンま
たはへキサメチルリン酸トリアミド。
反応温度は実質的な範囲内で１化させることができる。
反応は、一般に、＋２０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋
２０℃〜＋ｔ　ｏ　ｏ　’ｃにおいて、とくに特定の溶
媒の沸点において実施する。
この反応は常圧下に実施できるが、また、加圧または減
圧下に実施することができる。反応は、一般に、常圧下
に実施する。
本発明による方法ＡおよびＢを実施するとき、この反応
に酸化する物質は、好ましくは、各々等モル量で使用す
る。
ジヒドロピリジンのラクトンへの環化は、Ｒ３がアシル
オキシメチル基を表わすジヒドロピリジンを、不活性溶
媒中で、適当ならば、塩基の存在下に環化する手順によ
って、あるいはＲ３がハロメチル基を表わすジヒドロピ
リジンを、溶媒の存在下にあるいは不存在下に、熱分解
する手順によって実施することができる。
環化のあめに適当な塩基は、慣用の塩基、例えば、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、とくにナ
トリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸化物、また
はアミン、例えば、アンモニア、トリュ、チルアミンま
ｔ；はピリジンを包含する。環化は、慣用の溶媒中、例
えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンまたはトルエ
ン）、アルコール（例エバ、エタノール、プロパノール
マタはメタール）または酢酸中で実施することができる
。環化は＋１０〜＋２００°Ｃ１好ましくは＋２０〜＋
１５０°Ｃの反応において実施する。
熱分解は、溶媒の存在下にあるいは不存在下に実施でき
る。可能な溶媒は、適当ならば、すべての不活性有機溶
媒である。これらは、好ましくは、炭化水素、例えば、
ベンゼン、トルエンまたはキシレン、テトラリン、石油
溜分、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキナ
ン、テトラヒドロフラン、グリコールモノエチルニーエ
ルまたはグリコールジエチルニーエル、マたはハロゲノ
炭化水素、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエチレンまたはトリクロロエチレン
を包含する。
熱分解は、＋２０〜＋３００℃、好ましくは＋４０〜＋
２５０°Ｃの反応において実施する。
熱分解は常圧、加圧または減圧において実施することが
できる。熱分解は、一般に、常圧下で実施する。方法Ｆ
は好ましい。
一般式（■） 式中、 Ｘは直接結合を表わすか、あるいは式 −ＣＦ、−または−ＣＨＦ−の基を表わす、のアルデヒ
ド（化合物２．２−ジフルオロ−５−ホルミル−１，３
−ベンゾジオキソールを排除する）は、新規であり、そ
して次の方法によって調製できる： ［ＣＦ一般式（ＩＩ） Ｈ，Ｃ 式中、Ｘは前述の意味を有する、 のメチル置換化合物を、ハロゲン化剤と、不活性溶媒中
で、適当ならば、遊離基を形成する試薬の存在下に、反
応させ、次いで一般式（Ｘ）式中、 Ｘは前述の意味を有し、そして Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表わす
、 のハロゲノメチル化合物をウロトロピンと、不活性溶媒
中で、適当ならば、酸の存在下に、反応させる方法、あ
るいは ［Ｄ］一般式（ｎ） Ｈ，Ｎ 式中、Ｘは前述の意味を有する、 のアミノ化合物をニトリルと、不活性溶媒中で酸の存在
下に反応させ、次いで得られるジアゾニウム塩をホルム
アルドキシムと反応させる。
本発明による方法は、次の反応式によって例示すること
ができる： ＨＯ ＨＯ 良困旦 このために適当は溶媒は、反応条件下に変化しない、す
べての不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、
ハロゲノ炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホル
ムまたは四塩化炭素、または炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、トルエンまたはキシレン、または氷酢酸を包含する
。
一般に慣用のハロゲン化剤を、ハロゲン化剤として使用
できる。好ましいハロゲン化剤は、塩素、臭素、Ｎ−ク
ロロコハク酸（ＮＣ３）またはＮ−ブロモコハク＃（Ｎ
ＢＳ）であり、適当ならば、遊離基を形成する試薬、例
えば、アゾイソブチロニトリル（Ａ　Ｉ　ＢＮ）　、ベ
ンゾイルペルオキシド、ポロフォル（Ｐｏｒｏｆｏｒ）
　−Ｎまたは光を存在させる。四塩化炭素中でＮＢＳま
ｌ：はボロ７オル（Ｆｏｒｏｆｏｒ）　−Ｎを使用する
臭素化はとくに好ましい。
反応温度は、一般に、実質的な範囲内で変化させること
ができる。反応は、好ましくは、−１Ｏ℃〜＋１００°
Ｃ１好ましくは０℃〜＋８０℃において実施する。
この反応は常圧下に実施できるが、また、加圧または減
圧下に実施することができる。反応は、一般に、常圧下
に実施する。
一般に、反応成分の量の任意に比を選択することができ
る。しかしながら、この反応は、メチル置換化合物の１
モルにつき、好ましくは１〜５モル、とくに１モルの量
で実施する。
本発明による変法Ｃの第２工程におけるブロモメチル化
合物とウロトロピンとの反応は、一般に、水または有機
溶媒、例えば、アルコール、好ましくはメタノール、エ
タノール、グロバノールまたはイングロパノール、また
はそれらの混合物中で、酸、好ましくは無機鉱酸、例え
ば、塩酸、臭化水素酸または硫酸の存在下に実施する。
この方法は、好ましくは、水中で塩酸の存在下に実施す
る。
反応温度は、一般に、０℃〜＋１５０°Ｃ１好ましくは
＋２０℃〜＋１００°Ｃの温度において実施する。
この反応は常圧下に実施できるが、また、加圧または減
圧下に実施することができる。反応は、一般に、常圧下
に実施する。
反応混合物は、慣用の方法に従い、蒸留（好ましくは水
蒸気蒸留）、結晶化および／またはクロマトグラフィー
によって仕上げる。
出発物質として使用する一般式（ＩＩ）のメチル置換化
合物は、既知であるか、あるいは既知の方法によって調
製することができる。
変法り 本発明による変法りを実施するとき、ジアゾニウム塩を
一般に中間生成物として生成する。ここで、中間生成物
を単離せずに、この方法を実施することが適当であるこ
とが証明された。
ここで適当な溶媒は、水またはアルコール、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパツールまたはインプロパ
ツール、またはアミド、例えば、ジメチルホルムアミド
またはジメチルアセタミド、酸、例えば、鉱酸またはカ
ルボン酸である。水および／または酸、例えば、塩酸ま
たは酢酸は好ましい。また、前述の溶媒の混合物を使用
することが可能である。
使用する酸は、一般に、鉱酸である。ここで、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸または前述の酸の混合物は好ま
しい。
使用するニトリルは、一般に、アルキルニトリル、例え
ば、ナトリウムニトリルまたはカリウムニトリルである
。ナトリウムニトリルを使用することが好ましい。
本発明による変法りは、一般に、まずジアゾニウム塩の
溶液を調製し、次いでこれを第２工程においてホルムア
ルドキシムと反応させる。
この反応は、一般に、−１０°Ｃ〜＋１００℃、好まし
くは０℃〜＋８０°Ｃにおいて実施する。
この反応は、一般に、常圧下に実施する。また、この反
応を加圧または減圧下に実施することが可能である。
出発物質として使用する一般式（ＩＩ）のアミンは、既
知であるか、あるいは既知の方法によって調製すること
ができる［欧州特許明細書１１゜１７９号］。
出発物質として使用する一般式■または■のケトンは、
既知であるか、あるいは既知の方法によって調製するこ
とができる［参照、例えば、Ｄ、ボルマン（Ｂｏｒｒｍ
ａｎｎ）、「ジケテンとアルコール、フェノールおよび
メルカプタンとの反応（ＵｍｅＬｚｕｎｇｖｏｎ　　Ｄ
ｉｋｅＬｅｎ　　ｍｉｔ　　Ａｌｋｏｈｏｌｅｎ、　Ｐ
ｈｅｎｏｌｅｎ　ｕｎｄＭｅｒｃａｐｔａｎｅｎ）　Ｊ
　、ハウベン−ペイル（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ）の
「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄａｒ　　Ｏ
ｒｇａｎｉｓｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｉｅ）　Ｊ　、Ｖｏｌ
、■／４．２３０ページ以降（Ｉ９６８）；ｙ、オイカ
ワ、Ｋ、スガノおよびＯ，ヨネミツ、ジャーナル・オプ
・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ−Ｃｈｅ
ｗ、）　、土ユ、２０８７　（Ｉ９７８）；Ｎ、レビイ
（Ｌｅｖｙ）　、Ｃ。
Ｗ、スカイフェ（Ｓｃａｉｆｅ）　、ジャーナル・オン
・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、）　（ロンドン）、１９４６．１１００；Ｃ，Ｄ、／
−−ド（Ｈｕｒｄ）　、Ｍ、　Ｗ、ニルソン　（Ｎｉｌ
ｓｏｎ）　、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ。
Ｑｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、１且、９２７　（Ｉ９５５）
；Ｓ。
ゲリン（Ｇｅｌｉｎ）　、Ｐ　、ポレット（Ｐｏｌｌｅ
ｔ）　、シンセティック・コミュニケーション（Ｓｙｎ
ｔｈ、　Ｃｏｍ＋ｓｕｎ　、　）、１９８０．８０５お
よびテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　３４
．１４５３　（Ｉ９７８）。
Ｇ、Ｆ、フィールド　（Ｆｉｅｌｄ）　、Ｗ、　　Ｊ　
、ザリー（Ｚａｌｌｙ）、合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）
、１９７９．２９５］。
出発物質として使用する一般式Ｖまたは■のエナミンは
、既知であるか、あるいは既知の方法によって調製する
ことができる［参照、例えば、Ａ。
Ｃ，コープ（Ｃｏｐｅ）　、ジャーナル・オン・アメリ
カン・ソサイアティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｓｏｃ、　）　６
７ｓ１０１７　（Ｉ９４５）；）（、ベーン（Ｂ６ｈｍ
ｅ）、Ｋ、−Ｈ，ウェイセル（Ｗｅｉｓｅｌ）　、Ａｒ
ｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）３１０．３０　（Ｉ９７７）］
。
上の調製法は単に例示を目的としたものである。
一般式■の化合物の調製は、これらの方法に限定されず
、これらの任意の変更を本発明による化合物の調製のた
めに同一方法で使用できる。
本発明による化合物は、心臓の収縮力および平滑筋の緊
張力に影響を及ぼす。したがって、それらは、病理学的
に変化した血圧に影響を及ぼす薬物中に、冠状動脈の治
療剤として、および心不全の処置のために使用できる。
その上、それらは６搏の疾患を処置するために、血糖を
減少するために、粘膜の膨張を減退するために、および
塩および体液のバランスに影響を及ぼすために使用でき
る。
心臓および脈管の作用は、分離して潅流したモルモット
について見出された。
このために、体重２５０〜３５０ｇのモルモットの心臓
を使用する。胸郭を開き、そして金属のカニユーレを露
出した大動脈中に挿入した。心臓を胸郭から肺と一緒に
取り出し、そして大動脈のカニユーレを経て潅流液が流
れる潅流装置に接続した。肺を肺基部から分離する。使
用する潅流媒質はクレベスーヘンセレイト（Ｋｒｅｂｅ
ｓ　−Ｈｅｎ５ｅｌｅｉｔ）溶液（Ｉ）（Ｉ１８，５ミ
リモル／１のＮａＣ１，４，７５ミリモル／ｌのＫＣＩ
、１．１９ミリモル／１のＫＨ，ＰＯ，，１，１９ミリ
モル／ｌのＭｇ５Ｏ，，２５ミリモル／ｌのＮａＨＣＯ
ｓおよび０．０１３ミリモル／１のＮａ２Ｅ　Ｄ　Ｔ　
Ａ）であり、そのＣａＣ５含量は１．２ミリモル／１で
ある。エネルギーを供給する物質として、ｌＯミリモル
／ｌのグルコースを添加する。潅流前にこの溶液をろ過
して粒子を除去する。この溶液をカルボゲン（９５％の
０１．５％のｃ　Ｏ２）で通気して、ｐＨを７．４に維
持する。心臓をローラースクイーズポンプによって３２
℃において一定流速（Ｉ０ｍｌ／分）で潅流する。
心臓機能を測定するために、液体を充填しかつ液体のカ
ラムを経て圧力変換装置へ接続したラテックスバルーン
（ｌａｔｅｘ　　ｂａｌｌｏｏｎ）を左心耳を通して左
心室中に挿入し、そして等体積の収縮を高速記録装置で
記録する［オピエ（Ｏｐｉａ）、Ｌ　、、ジャーナル・
オプ・フィジオロジ−（Ｊ、　ｐｈｙｓｉｏｌ、）、１
８０　（Ｉ９６５）　、５２９−５４１１゜これらの条
件下で、潅流圧力の減少は冠状動脈の拡張を示し、そし
て左心室の収縮の振幅の増加または減少は心臓の収縮性
の増加または減少を示す。本発明による化合物は、適当
に希釈して、心臓の分離のすこし前に潅流媒質中に潅流
する。
下の値は、例として、分離して潅流したモルモットの心
臓への本発明による化合物の作用を、１００％の設定し
た出発値と比較して、差の百分率として表わして示す。
心室の振幅の変化 実施例番号　濃度（ｇ／ｌ）　　　　　（％）８　　　
　１０−３　　　−　２３％ １０　　　　１０−３　　　−１００％１４　　　　　
ｔｏ″″”　　　　　−１００％１５　　　　１０−３
　　　−　７９％１９　　　　１０−３　　　−　２０
％２０　　　　　ｔｏ−”　　　　　−４％新規な活性
化合物は、既知の方法で、慣用の配合物、例えば、錠剤
、糖剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾール、シロップ剤、乳
濁液、懸濁液および溶液に、不活性の無毒の製薬学的に
適当な賦形剤または溶媒を使用して転化することができ
る。治療的に活性な化合物は、各場合において、ここで
は合計混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、すなわ
ち、述べた投与範囲を達成するために十分な量で存在す
べきである。
配合物は、例えば、活性化合物を溶媒および／または賦
形剤で、適当ならば、乳化剤および／または分散剤を使
用して、調製し、そして、例えば、希釈剤として水を使
用する場合、有機溶媒を、適当ならば、補助溶媒として
使用できる。
述べることのできる助剤の例は次の通りである：水、無
毒の有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油溜升
）、植物油（例えば、落花生油／ゴマ油）、アルコール
（例えば、エチルアルコールおよびグリセロール）、坦
体、例えば、天然岩石粉末（例えば、カオリン、アルミ
ナ、タルクおよびチョーク）および合成岩石粉末（例え
ば、高度に分散したケイ酸およびケイ酸塩）、糖（例え
ば、スクロース、ラクトースおよびグルコース）、乳化
剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪酸エーテル、アルキルスルホネート
およびアリールスルホネート）、分散剤（例えば、リグ
ニン−亜流酸洗液、メチルセルロース、澱粉およびポリ
ビニルピロリドン）および潤滑剤（例えば、ステアリン
酸マグネシウム、スレアリン酸およびラウリル硫酸ナト
リウム）。
投与は、慣用の方法で、好ましくは経口的にあるいは非
経口的に、とくに舌を経であるいは静脈内に実施される
。経口的使用の場合において、錠剤は、もちろん、また
、述べた賦形剤に加えて、添加剤、例えば、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム、
ならびに種々の添加物質、例えば、澱粉、好ましくはジ
ャガイモ澱粉、ゼラチンなどを含有することができる。
潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウムおよびタルクを錠剤の製造においてさら
に同時に使用できる。水性懸濁液の場合において、種々
の香味コレクタント（ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔ）まｔ；は
色素を活性化合物に添加することができる。
非経口的使用の場合において、活性化合物の溶液は、適
当な液状賦形剤を使用して、用いることができる。
一般に、有効な結果を達成するために、約０．００１　
＝　ｌ　ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．Ｏ１〜０　
、５　ｍｇ／　ｋｇ体重の量を投与することが有利であ
ることが明らかにされそして、経口的投与の場合におい
て、投与は約０．０１−２０　ｍｇ／ｋｇ体重、好まし
くは約０．１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
それにもかかわらず、時には、前述の量から逸脱するこ
と、とくに体重または投与の性質、薬物に対する個々の
挙動、その配合の性質および投与を実施する時間または
間隔の関数として、前述の量から逸脱することが必要で
あることがある。こうして、ある場合において、前述の
最小量より少ない量で管理することが十分であることが
あるが、他の場合において前述の上限を越えなくてはな
らないことがある。比較的大量を投与する場合、これら
を１日にわたっていくつかの個々の投与量に分割するこ
とが望ましいことがある。
製造例 実施例１ ジメチル１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　
（２，２，３−トリフルオロ−１，４−ベンゾジオキサ
ン−６−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト １０５９モルのメチルアセトアセテート、１０５９モル
のメチルβ−アミノクロトネートおよび１０ミリモルの
２．２．３−トリフルオロ−１，４−ベンゾジオキサン
−６−イル−カルボアルデヒドを２０ｍ１のメタノール
中で１２時間還流加熱する。反応の完結を検査した後、
メタノールの一部分を蒸発させる。生成物は石油エーテ
ルを添加しそしてこすると結晶化する。
収量：理論値の５９％。
融点＝２２７℃。
実施例２ メチル（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ
ル−５−イル）−メチレン−アセトアセテート ５０ミリモルの５−（ブチルイミノメチル）−２，２−
ジフルロロー１．３−ベンゾジオキソールおよび５０ミ
リモルのメチルアセトアセテートを同時に８０ｍ１の無
水酢酸に添加しそして、短時間加温した後、この混合物
を室温において２４時間放置する。次いで、それを１リ
ツトルの氷−水で加水分解し、そして分離した油を分離
し、少】の塩化メチレンで希釈し、乾燥し、引続いて粗
製生成物として使用する。
実施例３ ジメチル４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジ
オキソル−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−ピリジンー３．５−ジカルボキシレート ２０ミリモルのメチルβ−アミノクロトネートおよび２
０ミリモルのメチル（２，２−ジフルオロ−１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−メチレン−アセトアセテ
ートを３０ｍ１のメタノール中で１２時間還流加熱し、
メタノール蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶離する。蒸発
した生成物の分画を少量の塩化メチレン中に取り、そし
て混合物を急速排気によって発泡させてガラスにする。
融点：樹脂。
収量：理論値の６９％。
実施例４ エチル２−　［（２，２，３−トリフルオロ−１，４＝
ベンゾジオキサン−５−イル）−メチレン］−４−アセ
トキシ−アセトアセテート ５０ミリモルの５−（ブチルイミノメチル−２゜２．３
−トリフルオロ−１，４−ベンゾジオキサンおよび５０
ミリモルのエチル４−アセトキシ−アセトアセテートを
、８０ｍ１の無水酢酸中で２４時間撹拌する。この混合
物を約１リツトルの氷−水で加水分解し、そして分離し
た油を分離し、塩化メチレン中に取り、乾燥し、そして
粗生成物として使用する。
実施例５ ジエチル２−アセトキシメチル−１，４−ジヒドロ−６
−メチル−４−（２，２，３−トリフルオロ−１，４−
ベンゾジオキサン−５−イル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート ３０ミリモルのエチルβ−アミノクロトネートおよび３
５ミリモルの粗製エチル２−　［（２，２゜３−トリフ
ルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−メチ
レン］−４−アセトキシ−アセトアセテートを、５０ｍ
１のエタノール中で６時間還流加熱する。溶媒を蒸発さ
せ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、クロロホルム／メタノールで溶離する。、蒸発し
た生成物の分画を塩化メチレン中に取り、そしてこの混
合物を急速排気によって発泡させてガラスにする。
融点：樹脂。
収量：理論値の５２％。
実施例６ エチル２−メチル−５−オキソ−４−（２，２，３−ト
リフルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル”）
−１，４，５，７−ケトラヒドロ７０［３゜４−ｂ］　
ピリジン−３−カルボキシレート１０ミリモルのジエチ
ル２−アセトキシメチル−１，４−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−（２，２゜３−トリフルオロ−１，４−ベンゾ
ジオキサン−５−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレートを、２５ミリモルのエタノール性塩酸中で０
．５時間加熱する。溶媒蒸発させ、そして残留物を少量
のエタノール中で、石油エーテルを添加して結晶化する
。
融点：１４２°Ｃ 収量：理論値の７９％。
実施例７ メチル４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオ
キソル−５−イル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
ピリジン−３−カルボキシレート２０ミリモルの実施例
２か、らのメチル（２゜２−ジフルオロ−１，３−ベン
ゾジオキソル−５−イル）−メチレン−アセトアセテー
トを、３０ｍ１のメタノール中で、２ｍｌの飽和メタノ
ール性アンモニア溶液を添加して還流加熱し、そして４
０ミリモルのニトロアセトンを少しずつ添加する。
この混合物をさらに６時間還流加熱し、溶媒を蒸発させ
、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム／メタノールで溶離する。蒸発後、生
成物の分画を塩化メチレン中に取り、そして急速排気に
よってガラス状の泡に転化する。
融点：樹脂。
収量：理論値の４８％。
表１におけるそれ以上の実施例が、実施例１〜７に類似
して得られた。表２における実施例は、実施例１，２ま
たは５におけるようにして得られる。
実施例２７ ２．２−ジフルオロ−４−ホルミル−１，３−ベンゾジ
オキソールの合成 ａ）　４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール４００
ｇの臭化メチレンおよび５０ｇの臭化テトラブチルアン
モニウムを撹拌装置内で還流に取り、そして４００ｍ１
の水、１３０ｇの水酸化ナトリウムおよび２００ｇの３
−メチルピロカテコールの溶液を５時間かけて滴々添加
する。添加の終りにおいて、この混合物を引続いてさら
に２時間撹拌し、冷却し、そして塩化メチレンで抽出す
る。有機相を乾燥し、モしてカラムで蒸留する。最初の
未反応の臭化メチレンが流出した後、１７５ｇの４−メ
チル−１，３−ベンゾジオキソールが得られる。
沸点二９４℃（８５ミリバール）。
Ｊ−１，５２１８゜ ｂ）２．２−ジクロロ−４−メチル−１，３−ベンゾジ
オキソール １６０ｇの４−メチル−１，３−ベンゾジオキソールを
、８４０ｍ１の四塩化炭素中の２７６ｇの五塩化リン（
三塩化リンおよび塩素から調製した）に撹拌しながら嫡
々添加する。直ちに、塩化水素が激しく発生し始める。
反応の終りに向かって、８５ｇの塩素を約２０°Ｃにお
いて通人し、ガスの発生がやんだとき、この混合物を還
流加熱する。
蒸留により、三塩化リンおよび四塩化炭素を回収し、次
いで４−メチル−２，２−ジクロロ−１，３−ベンゾジ
オキソールが得られる。
沸点：９８−９９°Ｃ（２２ミリバール）。
収量：２３５ｇ。
ｃ）２．２−ジフルオロ−４−メチル−１，３−ベンゾ
ジオキソール ２００ｍ１の無水７ツ化水素を７ツ化装置中に取り、そ
して２．２−ジクロロ−４−メチル−■。
３−ベンゾジオキソールからの塩素化合物を約０°Ｃに
おいて滴々添加する。添加の終りにおいて、この混合物
を１８〜２０°Ｃに加温し、次いで塩化水素の発生がや
むまで撹拌する。次いで、過剰のフッ化水素を蒸留し、
残留物を７ツ化ナトリウムとともに撹拌し、そして吸引
ろ過する。粗生成物を回転ベルトのカラムで蒸留し、そ
して１４２ｇの２．２−ジフルオロ−４−メチル−１，
３−ベンゾ・ブナ本ソーノし≠１４幻ス− 沸点：　５２−５４°Ｃ！（Ｉ６ミリバール）。
Ｊ＝１．４５００゜ ｄ）　４−ブロモメチル−２，２−ジフルオロ−１゜３
−ベンゾジオキソール ７６ｇの２．２−ジフルオロ−４−メチル−１゜３−ベ
ンゾジオキソールおよび２００ｍｇのアゾビスイソブチ
ロニトリルを、４ＱＯｍ＋の塩化メチレン中の９０ｇの
Ｎ−ブロモスクシンイミドの懸濁液に添加する。次いで
、この混合物を、溶解しない物質が上部に浮くまで、撹
拌しながら還流加熱する。冷却後、このスクシンイミド
を吸引ろ過し、四塩化炭素ですすぎ、次いでこの溶液を
蒸留して四塩化炭素を除去する。１１７ｇの粗製臭化ベ
ンジルが残留物中に残り、そしてこれを精製しないで使
用する。
ｅ）２．２−ジフルオロ−４−ホルミル−１，３−ベン
ゾジオキソール １１７ｇの４−ブロモメチル−２，２−ジフルオロ−１
，３−ベンゾジオキソールを２５０ｍ１の水中の１２０
ｇのウロトロピンに添加し、そしてこの混合物を３時間
還流加熱する。次いで、１５０ｍ１の水中の１２０ｍ１
の塩酸を添加し、そしてこの混合物をさらに３時間加熱
する。次いで、粗生成物を水蒸気で推進し、受器きから
取り出し、そして２５０ｍ１の水中で１００ｇの重硫酸
ナトリウムとともに振盪する。塩化メチレンで抽出した
後、水性相を２Ｎの塩酸で酸性化し、そしてアルデヒド
を分離し、そして蒸留する。収量は５３ｇである。
沸点：９９−１００°０（Ｉ８ミリバール）。
ｎＭ−１，４８７５゜ 実施例２８ ２．２．３−トリフルオロ−６−ホルミル−１，４−ベ
ンゾジオキサンの合成 ａ）２，２．３−トリフルオロ−６−メチル−１，４−
ベンゾジオキサン ６００ｇの４−メチルピロカテコールを１，５００ｍ１
のテトラメチレンスルホン中に取り、そして５００ｇの
水酸化カリウムを少しずつ導入する。
２０＋１１１の水を添加し、そしてほとんどすべてが溶
解してしまうまで、この混合物を１１０℃で撹拌する。
次いで、ジフルオロクロロエタンを、それが吸収される
速度で、激しく撹拌しながら飽和まで通人する。次いで
、水蒸気を通入し、そして生成物を推進させる。有機相
を分離しかつ乾燥した後、蒸留する。８２０ｇの生成物
が得られる。
沸点ニア６−８０°０（Ｉ６ミリバール）。
ｎｌ−１，４５９０（生成物は２．３．３−１−リフル
オロ−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサンを副生物
として含有する）。
ｂ）６−ブロモメチルー２．２．３−トリフルオロ−１
，４−ベンゾジオキサン／６−ジプロモメチルー２．２
．３−１−リフルオロ−１，４−ベンゾジオキサン ４３０ｇの２．２．３−トリフルオロ−６−メチル−１
，４−ベンゾジオキサンを、実施例１ｄ）におけるよう
に、３リツトルの四塩化炭素中で７５０ｇのＮ−ブロモ
スクシンイミドおよび５ｇのアゾジイソブチロニトリル
で臭素化する。７１０ｇのモノブロモ化合物およびジブ
ロモ化合物の混合物が得られる。
沸点：１１５−１１８°０（Ｉ０ミリバール）。
ｃ）　６−ホルミル−２，２，３−トリプルオｏ−１゜
４−ベンゾジオキサン ３１８ｇの６−プロモメチルー２．２．３−トリフルオ
ロ−１，４−ベンゾジオキサンを６３０ｍ１の水中の３
１８ｇのウロトロピンに添加し、この反応混合物を２時
間還流加熱し、次いで３１８ｍ１の塩酸および４７０ｍ
１の水を添加し、そしてこの混合物をさらに３時間加熱
する。生成物を水蒸気で推進し、分離しそして、乾燥後
、蒸留する。
１５８ｇの蒸留物が得られ（沸点：１１２−１１５’Ｏ
（Ｉ８ミリバール））そしてこれは放置すると部分的に
結晶化する。結晶のスラッジを冷石油エーテルで洗浄す
る。
収量：１０８ｇの２．２，３１リフルオロ−６一ホルミ
ル−１，４−ベンゾジオキサン。
融点：９２°Ｃ０ ２，２，３−トリフルオロ−６−ホルミル−１゜４−ベ
ンゾジオキサンは、また、ろ過から回転ベルトのカラム
を使用する蒸留によって単離することができる。
沸点：１１９−１２０°Ｃ（２０ミリバール）。
実施例２９ ２．２．３．３−テトラフルオロ−５−ホルミル−１，
４−ベンゾジオキサンの合成 ２２２ｇの５−アミノ−２，２，３，３−テトラフルオ
ロ−１，４−ベンゾジオキサンを８００ｍ１の水および
２５０ｍ１の濃塩酸中に取り、この混合物を８０°Ｃに
加温し、撹拌しなから０°Ｃに急冷し、次いで１５０ｍ
１の水中の６９ｇの亜硝酸ナトリウムの滴々添加によっ
てジアゾ化を実施する。次いロー１．３−ベンゾジオキ
ソール で・この混合物を引続いて１０℃で１時間そして２０°
Ｃで２０分間撹拌する。４００ｍｌの水中の１３０ｇの
塩酸ヒドロキシルアミンおよび６０ｇのバラホルムアル
デヒドを第２の撹拌した装置内で、透明溶液が形成する
まで、加熱する。次いで、２３５ｇの酢酸ナトリウム、
４０ｇの硫酸銅および１３ｇの亜硫酸ナトリウムを添加
し、８００ｇの氷を導入し、次いでこの混合物を５００
ｇの酢酸ナトリウムで緩衝化する。最初に調製したジア
ゾニウム塩をこの溶液に５〜１０°Ｃにおいて滴々添加
する。添加の終りにおいて、この混合物を２０℃でさら
に１時間撹拌し、次いで１００℃にゆっくり加熱し、そ
して生成物を水蒸気で推進する。粗生成物が蒸留物から
分離された後、それを乾燥し、そして回転ベルトのカラ
ムで再蒸留する。１０８ｇのアルデヒドが得られる。
沸点：８５−８７°Ｃ！（Ｉ４ミリバール）。
ｎｆ＝１．４６８５゜ 実施例３０ ５−（ブチルイミノメチル）−２，２−ジフルオ１１一
般式（Ｉ） ０．１θモルの２，２−ジフルオロ−５−ホルミル−１
，３−ベンゾジオキソールを１５０ｍ１の塩化メチレン
中に溶解し、モしてＯ，１２ｍ１のｎ−ブチルアミンを
室温において、おだやかに冷却しながら、添加する。こ
の混合物を撹拌せずに室温において２０時間放置し、分
離した水と一緒に溶媒をわずかの減圧下に蒸留し、さら
に１５０ｍ１の塩化メチレンを添加し、蒸留し、残留す
る油を油ポンプの減圧下に乾燥する。このブチルイミノ
化合物を粗製の形態で、例えば、実施例２において使用
することができる。
本発明による他のブチルイミノ化合物を実施例２８と同
様にして調製する。
本発明の主な特徴および態様は以下の通りである。
式中、 Ｒ１は水素、シアノまたはニトロを表わすか、あるいは
式−〇　〇　２Ｒ’の基を表わし、式中、 Ｒ７は水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアル
キルまたはアルケニルを表わし、前記アルキルまたはア
ルケニルは１６個までの炭素原子を有し、そして連鎖中
において酸素原子またはイオウ原子で中断されていても
よくおよび／または次の置換基によって置換されていて
もよい：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ２Ｃ７−
アシルオキシおよびニトロからなるる置換基；またはフ
ェニル、フェノキン、フェニルチオまたはフェニルスル
ホニル基、これらの基はハロゲン、シアノ、ジーＣ，−
Ｃ，−アルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ６−アルキル、Ｃ、−
Ｃ、−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロに
よって置換されていてもよい；またはピリジル、チェニ
ル、フリル、キノリルまたはピリミジルからなる系列の
へテロアリール基；またはアミノ基、このアミノ基はＣ
、−Ｃ、−アルキル、Ｃａ　　ｃ＋ｚ−アリールおよび
Ｃ７Ｃ１４−アラルキルからなる群からの２つの同一も
しくは相異る置換基を有する；あるいは、これらの置換
基は、窒素原子と一緒になって、５員ないし７員の環を
形成することもでき、前記環は、それ以上の異種原子と
して、イオウ原子または酸素原子あるいはＮ−フェニル
またはＮ−アルキル基を含有することができ、アルキル
基は４個までの炭素原子を含有することができるか、あ
るいは Ｒ７はＲ２への直接結合を表わしくここでＲ：≠シアノ
、フェニルまたはホルミル）、Ｒ２およびＲ４は、同一
もしくは相異りそして、各場合において、８個までの炭
素原子をもつ直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル
を表わすか、あるいはフェニルまたはベンジルを表わす
か、あるいは置換基Ｒ２またはＲ４の一方は６個までの
炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基（
前記アルキル基は次の置換基によって置換されている：
ハロゲン、Ｃ，−Ｃ。
−アシロキシ、ヒドロキシル、アミノ、フタルイミド、
アルコキシ、ジアルコキシ、アミノアルコキシ、７タル
イミドアルコキシ、ピペリジノアルキル、モルホリノア
ルコキシまたはＮ−フェニル−Ｎ−ピペラジノアルコキ
シ、各場合６個／アルコキシ基までの炭素原子をもつ）
を表わすか、あるいはホルミルまたはシアノを表わし、 Ｒ３は水素を表わすか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わし、前記アルキルは４個までの炭素
原子を有し、そして酸素原子によって連鎖中において中
断されていてもよくおよび／またはピペリミノまたはモ
ルホリノ基によりまたはフェニルにより置換されていて
もよく、 Ｒ５は８個までの炭素原子をもつ直鎖状、分枝鎖状もし
くは環状のアルキルを表わすか、あるいは基−ＯＲ’を
表わし、ここで Ｒ８は水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアル
キルまたはアルケニルを表わし、前記アルキルまたはア
ルケニルは１６個までの炭素原子を有し、そして連鎖中
において酸素原子またはイオウ原子で中断されていても
よくおよび／または次の置換基によって置換されていて
もよい：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ、
−アシルオキシおよびニトロからなる群からの１または
２以上の同一もしくは相異る置換基：または の基：またはフェニル、フェノキシ、フェニルチオまた
はフェニルスルホニル基、これらの基はハロゲン、シア
ノ、ジーＣＴＣｓ−アルキルアミノ、Ｃｒ　　Ｃｓ−ア
ルコキシ、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、トリフルオロメチル
またはニトロによって置換されていてもよい：またはピ
リジル、チェニル、フリル、キノリルまたはピリミジル
からなる系列のへテロアリール基；またはアミノ基、こ
のアミノ基はＣ，−Ｃ，−アルキル、ｃ。
−ＣＩ４−アリールおよびＣ７Ｃｒａ−アラルキルから
なる群からの２つの同一もしくは相異る置換基を有する
；あるいは、これらの置換基は、窒素原子と一緒になっ
て、５員ないし７員の環を形成することもでき、前記環
は、それ以上の異種原子として、イオウ原子または酸素
原子あるいはＮ−フェニルまたはＮ−アルキル基を含有
することができ、アルキル基は４個までの炭素原子を含
有することができ、そして Ｒ６は式 の基を表わし、式中、 Ｘは直接結合または−ＣＦ、−または −ＣＨＦ−を表わす、 のジオキシアルキレンアリール−ジヒドロピリジン類お
よびそれらの生理学的に許容されうる塩類。
２、式中、 Ｒ１は水素、ニトロまたは式−〇〇□Ｒ７の基を表わし
、 式中、 Ｒ７は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、前記アルキルは１２個までの炭素原子を有し、
そして連鎖中において酸素原子で中断されていてもよく
および／または次の置換基によって一置換もしくは多置
換されていてもよい＝フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒ
ドロキシルまたはアセトキシ；またはフェニルまたはフ
ェノキシ、これらの基はフッ素、塩素、臭素、シアノ、
ニトロ、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ，−Ｃ４−アルコキ
シまたはトリフルオロメチルによって置換されていても
よい；まｔ二はα−ピリジノ呟β−ピリジルまたはγ−
ピリジル基；またはアミノ基、このアミノ基はＣ，−Ｃ
，−アルキル、フェニルおよびベンジルからなる系列か
らの２つの同一もしくは相異る置換基を有する：あるい
は Ｒ′はＲ２への直接結合を表わしくここでＲ２≠フェニ
ル）、 Ｒ２およびＲ４は、同一もしくは相異りそして、各場合
において、６個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わすか、あるいはフェニルまたは
ベンジルを表わすか、あるいは置換基Ｒ２またはＲ４の
一方は４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル基（前記アルキル基は次の置換基によって
一置換もしくは置換されていてもよい：フッ素、塩素、
臭素、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メトキシ、ヒド
ロキシル、アミン、フタルイミド、アミノアルコキシま
たはフタルイミドアルコキン、各場合４個／アルコキシ
基までの炭素原子をもつ）を表わし、 Ｒ１は水素を表わすか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わし、前記アルキルは４個までの炭素
原子を有し、そしてモルホリノまたはフェニルにより置
換されていてもよく、Ｒ６は４個までの炭素原子をもつ
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、あるい
は基−〇Ｒ６を表わし、ここで Ｒａは水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、前記アルキルは１２個までの炭素原子を有し、
そして連鎖中において酸素原子で中断されていてもよく
および／または次の置換基によって置換されていてもよ
い：フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシルおよび
アセチルオキシからなる群からの１または２以上の置換
基：まＩこ　は の基；まｊこはフェニルまｔ二はフェノキシ、これらの
基はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ，−Ｃ，
−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキンまたはトリフルオ
ロメチルによって置換されていてもよい；またはσ−ピ
リジル、β−ピリジルまたはγ−ピリジル基；またはア
ミノ基、このアミノ基はＣ，−Ｃ４−アルキル、フェニ
ルおよびベンジルからなる系列からの２つの同一もしく
は相異る置換基を有する；そして Ｒ６は式 の基を表わし、式中、 Ｘは直接結合または−ＣＦ、−または−ＣＨＦ−を表わ
す、 上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの
生理学的に許容されうる塩類。
３、式中、 Ｒ１は水素、ニトロまたは式−ＣＯ２Ｒ７の基を表わし
、 式中、 Ｒ７は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、前記アルキルは８個までの炭素原子を有し、そ
して連鎖中において酸素原子で中断されていてもよくお
よび／または次の置換基によって置換されていてもよい
：１５個までのフッ素原子；または塩素、シアノ、アセ
トキシ、フェニル、フェノキシ、α−ピリジル、β−ピ
リジルまたはγ−ピリジル；またはアミノ基、このアミ
ノ基はＣ，−Ｃ，−アルキルおよびベンジルからなる系
列からの２つの同一もしくは相異る置換基を有する；あ
るいは Ｒ７はＲ２への直接結合を表わし、 Ｒ２およびＲ４は、同一もしくは相異りそして、各場合
において、４個までの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わすか、あるいはピリジルを表わ
すか、あるいは置換基Ｒ１またはＲ４の一方は２個まで
の炭素原子をもつアルキル基（前記アルキル基は次の置
換基によって置換されていてもよい：３個までのフッ素
：または塩素、臭素、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、
メトキン、ヒドロキシルまたはアミノエトキシ）を表わ
し、 Ｒ３は水素を表わし、 Ｒ５は基−ＯＲ’を表わし、ここで Ｒ８は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、前記アルキルは８個までの炭素原子を有し、そ
して連鎖中において酸素原子で中断されていてもよくお
よび／または次の置換基によって置換されていてもよい
：１５個までのフッ素；または塩素、シアノまたはアセ
トキシ；または の基；またはフェニル、フェノキシ、α−ピリジル、β
−ピリジルまたはγ−ピリジル；またはアミノ基、この
アミノ基はＣ，−Ｃ，−アルキルおよびベンジルからの
２つの同一もしくは相異る置換基を有する；そして Ｒ６は式 の基を表わし、式中、 Ｘは直接結合を表わすか、あるいは−ＣＦ、−よたは−
ＣＨＦ−を表わす、 上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの
生理学的に許容されうる塩類。
４、一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ１は水素、シアノまたはニトロを表わすか、あるいは
式−ＣＯ，Ｒ’の基を表わし、式中、 Ｒ７は水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアル
キルまたはアルケニルを表わし、前記アルキルまたはア
ルケニルは１６個までの炭素原子を有し、そして連鎖中
において酸素原子またはイオウ原子で中断されていても
よくおよび／または次の置換基によって置換されていて
もよい：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ，−Ｃア
ーアシルオキシおよびニトロからなる群からの１または
２以上の同一もしくは相異る置換基；まｔ；はフェニル
、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルスルホニル
基、これらの基はハロゲン、シアノ、ジーＣ，−Ｃ，−
アルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ、−ＣＳ−
アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロによって
置換されていてもよい；またはピリジル、チェニル、フ
リル、キノリルまたはピリミジルからなる系列のへテロ
アリール基：またはアミノ基、このアミノ基はＣ，−Ｃ
，−アルキル、Ｃ，−Ｃ，□−アリールおよびＣ７Ｃ１
４−アラルキルからなる群からの２つの同一もしくは相
異る置換基を有する；あるいは、これらの置換基は、窒
素原子と一緒になって、５員ないし７員の環を形成する
こともでき、前記環は、それ以上の異種原子として、イ
オウ原子または酸素原子あるいはＮ−フェニルまたはＮ
−アルキル基を含有することができ、アルキル基は４個
までの炭素原子を含有することができるか、あるいは Ｒ′はＲ２への直接結合を表わしくここでＲ２≠シアノ
、フェニルまたはホルミル）、Ｒ２およびＲ４は、同一
もしくは相異りそして、各場合において、８個までの炭
素原子をもつ直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル
を表わすか、あるいはフェニルまたはベンジルヲ表わす
か、あるいは置換基Ｒ２またはＲ１の一方は６個までの
炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基（
前記アルキル基は次の置換基によって置換されている：
ハロゲン、Ｃ，−Ｃ。
−アシロキシ、ヒドロキシル、アミン、７タルイミド、
アルコキシ、ジアルコキシ、アミノアルコキシ、フタル
イミドアルコキシ、ピペリジノアルキル、モルホリノア
ルコキシまたはＮ−フェニル−Ｎ−ピペラジノアルコキ
シ、各場合６個／アルコキシ基までの炭素原子をもつ）
を表わすか、あるいはホルミルまたはシアンを表わし、 Ｒ３は水素を表わすか、あるいは直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わし、前記アルキルは４個までの炭素
原子を有し、そして酸素原子によって連鎖中において中
断されていてもよくおよび／またはピペリミノまたはモ
ルホリノ基によりまたはフェニルにより置換されていて
もよく、 Ｒ６は８個までの炭素原子をもつ直鎖状、分枝鎖状もし
くは環状のアルキルを表わすか、あるいは基−ＯＲ’を
表わし、ここで Ｒａは水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアル
キルまたはアルケニルを表わし、前記アルキルまたはア
ルケニルは１６個までの炭素原子を有し、そして連鎖中
において酸素原子またはイオウ原子で中断されていても
よくおよび／または次の置換基によって置換されていて
もよい：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃア
ミアルコキシおよびニトロからなる群からのｌまたは２
以上の同一もしくは相異る置換基：または の基；またはフェニル、フェノキシ、フェニルチオまた
はフェニルスルホニル基、これらの基はハロゲン、シア
ノ、ジーＣ，−Ｃ，−アルキルアミノ、Ｃ１Ｃｍ−アル
コキシ、ＣＩ　Ｃｍ−アルキル、トリフルオロメチルま
たはニトロによりて置換されていてもよい；またはピリ
ジル、チェニル、フリル、キノリルまたはピリミジルか
らなる系列のヘテロアリール基：またはアミン基、この
アミノ基はＣ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ６−Ｃ１，−アリ
ールおよびＣｒｃ＋＋−アラルキルからなる群からの２
つの同一もしくは相異る置換基を有する：あるいは、こ
れらの置換基は、窒素原子と一緒になって、５員ないし
７員の環を形成することもでき、前記環は、それ以上の
異種原子として、イオウ原子または酸素原子あるいはＮ
−フェニルまたはＮ−アルキル基を含有することができ
、アルキル基は４個までの炭素原子を含有することがで
き、そして Ｒ６は式 の基を表わし、式中、 Ｘは直接結合または−ＣＦ、−または −ＣＨＦ−を表わす、 の化合物を製造する方法であって、 ［Ａ］一般式（ｎ） ＣＨ○　　　　　　（ｎ） 式中、 Ｒ６は上に記載する意味を有する、 のアルデヒドおよび一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ１およびＲ２は上に記載する意味を有する、のケトン
または一般式（ＩＶ） 式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に記載する意味を有する、 のそれらのタネベナゲル縮合生成物（イリデン化合物）
を、一般式（Ｖ） 式中、 Ｒ３−Ｒ６は上に記載する意味を有する、のエナミンと
、不活性溶媒中で、反応させるか、あるいは ［Ｂ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドおよび一般式（ＶＴ
） 式中、 Ｒ４およびＲ８は上に記載する意味を有する、のケトン
または一般式（■） 式中、 Ｒ４、ＲｓおよびＲ６は上に記載する意味を有する、 のそれらのタネベナゲル縮合生成物（イリデン化合物）
を、一般式（■） 式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に記載する意味を有する、 のエナミンと、不活性溶媒中で、２０〜１５０°Ｃの温
度において反応させ、そして　Ｒ２がＲ７への直接結合
を表わす場合、得られるジヒドロピリジンを環化してラ
クトンにすることを特徴とする前記方法。
５、一般式（Ｉ）（式中　Ｒ１はアシルオキシメチル基
を表わし、そして他の基は上記第４項記載の意味を有す
る）のジヒドロピリジンを、不活性有機溶媒中で、適当
ならば塩基の存在下に、環化するか、あるいは一般式（
Ｉ）（式中、Ｒ１はハロゲノメチル基を表わし、そして
他の基は上記第４項記載の意味を有する）のジヒドロピ
リジンを、適当ならば溶媒の存在下に、２０〜３００℃
の温度において熱分解することを特徴とするラクトンの
環化法。
６、循環の病気を防除するとき使用するための上記第１
項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
７、上記第１項記載の一般式ＣＩ）の化合物の少なくと
も１種を含有することを特徴とする薬物。
８、上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物を、適当な
らば慣用の補助剤および賦形剤を使用して、適当な投与
形態に転化することを特徴とする薬物の調製法。
９、薬物の調製における上記第１項記載の一般式（Ｉ）
の化合物の使用。
ｌＯ１循環の病気を防除するときの上記第１項記載の一
般式（Ｉ）の化合物の使用。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素、シアノまたはニトロを表わすか、あるい
    は式−ＣＯ＿２Ｒ＾７の基を表わし、ここで、Ｒ＾７は
    水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキルま
    たはアルケニルを表わし、前記アルキルまたはアルケニ
    ルは１６個までの炭素原子を有し且つ連鎖中において酸
    素原子またはイオウ原子で中断されていてもよくおよび
    ／または次の置換基によって置換されていてもよい：ハ
    ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ＿２−Ｃ＿７−アシ
    ルオキシおよびニトロからなる群からの１または２以上
    の同一もしくは相異る置換基；またはフェニル、フェノ
    キシ、フェニルチオまたはフェニルスルホニル基、これ
    らの基はハロゲン、シアノ、ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿５−アル
    キルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ５−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロによ
    って置換されていてもよい：またはピリジル、チエニル
    、フリル、キノリルまたはピリミジルからなる系列のヘ
    テロアリール基；またはアミノ基、このアミノ基はＣ＿
    １−Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿４−Ｃ＿１＿２−アリール
    およびＣ＿７−Ｃ＿１＿４−アラルキルからなる群から
    の２つの同一もしくは相異る置換基を有する：あるいは
    、これらの置換基は、窒素原子と一緒になって、５員な
    いし７員の環を形成することもでき、前記環は、さらに
    別の異種原子として、イオウ原子または酸素原子あるい
    はＮ−フェニルまたはＮ−アルキル基を含有することが
    でき、アルキル基は４個までの炭素原子を含有すること
    ができるか、あるいはＲ＾７はＲ＾２への直接結合を表
    わし（ここでＲ＾２≠シアノ、フェニルまたはホルミル
    ）、 Ｒ＾２およびＲ＾４は、同一もしくは相異りそして、各
    場合において、８個までの炭素原子をもつ直鎖状、分枝
    鎖状もしくは環状のアルキルを表わすか、あるいはフェ
    ニルまたはベンジルを表わすか、あるいは置換基Ｒ＾２
    またはＲ＾４の一方は６個までの炭素原子をもつ直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキル基（このアルキル基は次の
    置換基によって置換されている：ハロゲン、Ｃ＿２−Ｃ
    ＿７−アシロキシ、ヒドロキシル、アミノ、フタルイミ
    ド、アルコキシ、ジアルコキシ、アミノアルコキシ、フ
    タルイミドアルコキシ、ピペリジノアルキル、モルホリ
    ノアルコキシまたはＮ−フェニル−Ｎ−ピペラジノアル
    コキシ、各場合６個／アルコキシ基までの炭素原子をも
    つ）を表わすか、あるいはホルミルまたはシアノを表わ
    し、 Ｒ＾３は水素を表わすか、あるいは直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキルを表わし、前記アルキルは４個までの炭
    素原子を有し且つ酸素原子によって連鎖中において中断
    されていてもよくおよび／またはピペリミノまたはモル
    ホリノ基によりまたはフェニルにより置換されていても
    よく、 Ｒ＾５は８個までの炭素原子をもつ直鎖状、分枝鎖状も
    しくは環状のアルキルを表わすか、あるいは基−ＯＲ＾
    ３を表わし、ここで、 Ｒ＾３は水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のア
    ルキルまたはアルケニルを表わし、前記アルキルまたは
    アルケニルは１６個までの炭素原子を有し且つ連鎖中に
    おいて酸素原子またはイオウ原子で中断されていてもよ
    くおよび／または次の置換基によって置換されていても
    よい：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ＿２−Ｃ＿
    ７−アシルオキシおよびニトロからなる群からの１また
    は２以上の同一もしくは相異る置換基：または ▲数式、化学式、表等があります▼ の基；またはフェニル、フェノキシ、フェニルチオまた
    はフェニルスルホニル基、これらの基はハロゲン、シア
    ノ、ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ
    ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、トリフ
    ルオロメチルまたはニトロによつて置換されていてもよ
    い；またはピリジル、チエニル、フリル、キノリルおよ
    びピリミジルからなる系列のヘテロアリール基；または
    アミノ基、このアミノ基はＣ＿１−Ｃ＿６−アルキル、
    Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４−アリールおよびＣ＿７−Ｃ＿１＿
    ４−アラルキルからなる群からの２つの同一もしくは相
    異る置換基を有する；あるいは、これらの置換基は、窒
    素原子と一緒になって、５員ないし７員の環を形成する
    こともでき、前記環は、さらに別の異種原子として、イ
    オウ原子または酸素原子あるいはＮ−フェニルまたはＮ
    −アルキル基を含有することができ、アルキル基は４個
    までの炭素原子を含有することができ、そして Ｒ＾５は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、 Ｘは直接結合または−ＣＦ＿２−または −ＣＨＦ−を表わす、 のジオキシアルキレンアリール−ジヒドロピリジン類お
    よびそれらの生理学的に許容されうる塩類。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素、シアノまたはニトロを表わすか、あるい
    は式−ＣＯ＿２Ｒ＾７の基を表わし、ここで、Ｒ＾７は
    水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキルま
    たはアルケニルを表わし、前記アルキルまたはアルケニ
    ルは１６個までの炭素原子を有し且つ連鎖中において酸
    素原子またはイオウ原子で中断されていてもよくおよび
    ／または次の置換基によって置換されていてもよい：ハ
    ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ＿２−Ｃ＿７−アシ
    ルオキシおよびニトロからなる群からの１または２以上
    の同一もしくは相異る置換基：またはフェニル、フェノ
    キシ、フェニルチオまたはフェニルスルホニル基、これ
    らの基はハロゲン、シアノ、ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿５−アル
    キルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ５−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロによ
    って置換されていてもよい；またはピリジル、チエニル
    、フリル、キノリルまたはピリミジルからなる系列のヘ
    テロアリール基；またはアミノ基、このアミノ基はＣ＿
    １−Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２−アリール
    およびＣ＿７−Ｃ＿１＿４−アラルキルからなる群から
    の２つの同一もしくは相異る置換基を有する；あるいは
    、これらの置換基は、窒素原子と一緒になって、５員な
    いし７員の環を形成することもでき、前記環は、さらに
    別の異種原子として、イオウ原子または酸素原子あるい
    はＮ−フェニルまたはＮ−アルキル基を含有することが
    でき、アルキル基は４個までの炭素原子を含有すること
    ができるか、あるいはＲ＾７はＲ＾２への直接結合を表
    わし（ここでＲ＾２≠シアノ、フェニルまたはホルミル
    ）、 Ｒ＾２およびＲ＾４は、同一もしくは相異りそして、各
    場合において、８個までの炭素原子をもつ直鎖状、分枝
    鎖状もしくは環状のアルキルを表わすか、あるいはフェ
    ニルまたはベンジルを表わすか、あるいは置換基Ｒ＾２
    またはＲ＾４の一方は６個までの炭素原子をもつ直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキル基（このアルキル基は次の
    置換基によって置換されている：ハロゲン、Ｃ＿２−Ｃ
    ＿７−アシロキシ、ヒドロキシル、アミノ、フタルイミ
    ド、アルコキシ、ジアルコキシ、アミノアルコキシ、フ
    タルイミドアルコキシ、ピペリジノアルキル、モルホリ
    ノアルコキシまたはＮ−フェニル−Ｎ−ピペラジノアル
    コキシ、各場合６個／アルコキシ基までの炭素原子をも
    つ）を表わすか、あるいはホルミルまたはシアノを表わ
    し、 Ｒ＾３は水素を表わすか、あるいは直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキルを表わし、前記アルキルは４個までの炭
    素原子を有し且つ酸素原子によつて連鎖中において中断
    されていてもよくおよび／またはピペリミノまたはモル
    ホリノ基によりまたはフェニルにより置換されていても
    よく、 Ｒ＾５は８個までの炭素原子をもつ直鎖状、分枝鎖状も
    しくは環状のアルキルを表わすか、あるいは基−ＯＲ＾
    ３を表わし、ここで、 Ｒ＾３は水素または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のア
    ルキルまたはアルケニルを表わし、前記アルキルまたは
    アルケニルは１６個までの炭素原子を有し且つ連鎖中に
    おいて酸素原子またはイオウ原子で中断されていてもよ
    くおよび／または次の置換基によって置換されていても
    よい：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ＿２−Ｃ＿
    ７−アシルオキシおよびニトロからなる群からの１また
    は２以上の同一もしくは相異る置換基；または ▲数式、化学式、表等があります▼ の基；またはフェニル、フェノキシ、フェニルチオまた
    はフェニルスルホニル基、これらの基はハロゲン、シア
    ノ、ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ
    ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、トリフ
    ルオロメチルまたはニトロによって置換されていてもよ
    い；またはピリジル、チエニル、フリル、キノリルおよ
    びピリミジルからなる系列のヘテロアリール基：または
    アミノ基、このアミノ基はＣ＿１−Ｃ＿６−アルキル、
    Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４−アリールおよびＣ＿７−Ｃ＿１＿
    ４−アラルキルからなる群からの２つの同一もしくは相
    異る置換基を有する；あるいは、これらの置換基は、窒
    素原子と一緒になって、５員ないし７員の環を形成する
    こともでき、前記環は、さらに別の異種原子として、イ
    オウ原子または酸素原子あるいはＮ−フェニルまたはＮ
    −アルキル基を含有することができ、アルキル基は４個
    までの炭素原子を含有することができ、そして Ｒ＾６は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、 Ｘは直接結合または−ＣＦ＿２−または −ＣＨＦ−を表わす、 の化合物を製造するにあたり、 ［Ａ］一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ＾６は上記の意味を有する、 のアルデヒドおよび一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有する、のケトンま
    たは一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記の意味を有する、の
    それらのクネベナゲル縮合生成物（イリデン化合物）を
    、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、 Ｒ＾３〜Ｒ＾５は上記の意味を有する、 のエナミンと不活性溶媒中で反応させるか、あるいは ［Ｂ］一般式（II）のアルデヒドおよび一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、 Ｒ＾４およびＲ＾５は上記の意味を有する、のケトンま
    たは一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、 Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は上記の意味を有する、の
    それらのクネベナゲル縮合生成物（イリデン化合物）を
    、一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記の意味を有する、の
    エナミンと不活性溶媒中で２０〜１５０℃の温度におい
    て反応させ、そして、Ｒ＾２がＲ＾７への直接結合を表
    わす場合、得られるジヒドロピリジンを環化してラクト
    ンにすることを特徴とする前記一般式（ I ）の化合物
    の製造方法。 ３、一般式（ I ）（式中、Ｒ＾１はアシルオキシメチ
    ル基を表わし、そして他の基は特許請求の範囲第１項記
    載の意味を有する）のジヒドロピリジンを、不活性有機
    溶媒中で、適当ならば塩基の存在下に、環化するか、あ
    るいは一般式（ I ）（式中、Ｒ＾１はハロゲノメチル
    基を表わし、そして他の基は特許請求の範囲第１項記載
    の意味を有する）のジヒドロピリジンを、適当ならば溶
    媒の存在下に、２０〜３００℃の温度において熱分解す
    ることを特徴とするラクトンの環化法。 ４、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
    物の少なくとも１種を含有することを特徴とする薬物。 ５、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
    物を、適当ならば慣用の補助剤および賦形剤を使用して
    、適当な投与形態に転化することを特徴とする薬物の調
    製法。 ６、薬物の調製における特許請求の範囲第１項記載の一
    般式（ I ）の化合物の使用。
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