JPS6339567B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はトリフエニルブト―１―エン誘導体を
含有する薬物学的作用剤及び抗エストロゲン物質
としての同化合物又は同作用剤の使用に関する。 ジヤーナル オブ レプロダクシヨン アンド
フアーテイリテイ（J.Reprod.Fert.）1967年第
13巻101頁から１―（ｐ―β―ジメチルアミノエ
トキシフエニル）―トランス―１，２―ジフエニ
ルブト―１―エン（タモキシフエン
（tamoxifen））がねずみに対して抗エストロゲン
作用を示すこと、又この種の動物に対して弱く異
型性のエストロゲン作用を示すことは公知であ
る。又キセノビオテイカ（Xenobiotica）1973年
第３巻693頁から１―（ｐ―β―ジメチルアミノ
エトキシフエニル）―トランス―１―（ｐ―ヒド
ロキシフエニル）―２―フエニルブト―１―エン
が犬におけるタモキシフエンの主たる代謝産物で
あることが公知であるが、この化合物の薬物学的
性質については文献中に記載されていない。 ところで１―（ｐ―β―ジメチルアミノエトキ
シフエニル）―トランス―１―（ｐ―ヒドロキシ
フエニル）―２―フエニルブト―１―エン（化合
物）がタモキシフエンによるのと同じ度合の抗
エストロゲン作用を示すこと又同化合物はこの
タイプのヒドロキシ化合物に予期されるエストロ
ゲン作用と異なりタモキシフエンにより示される
様な弱く異型性のエストロゲン作用しか示さない
ことが見出された。 本明細書中で“トランス”という語は二重結合
を介してのｐ―ヒドロキシフエニル基と不置換フ
エニル基の相対的位置に関するものである。 本発明によればその様な療法を必要とする人間
を含めた温血動物に抗エストロゲン効果を生じさ
せる方法が提供され、同方法は化合物又は薬物
学的に受容出来るその塩の有効量をその様な温血
動物に経口又は非経口投与することからなる。 化合物の抗エストロゲン作用はねずみに妊娠
後各３日目、４日目及び５日目に0.02mg／Kgの投
与量で腹腔内注入した場合、又は４日目に0.15
mg／Kgの投与量で経口投与した場合の受精卵の着
床阻止効果により示された。又卵巣切除されたね
ずみにエストラジオール誘発膣角質化が阻止され
る効果によつても抗エストロゲン作用が示され
た。 化合物の弱エストロゲン作用は卵巣除去され
たねずみに３日間にわたり毎日20〜40mg／Kgの投
与量で投与した場合に角質化膣内容塗布を生じさ
せる効果により示された。これらの投与量におい
て明白な毒性は観察されなかつた。 上記の薬物学的性質を有する化合物はタモキシ
フエンが有利に使用される疾患と同じ疾患の治療
に、特に無排卵不妊症及び胸部腫瘍の治療に価値
がある。 温血動物に抗エストロゲン効果を生じさせる場
合の一般的な一日の投与量は0.05〜１mg／Kgで経
口又は注射により投与される。人間の場合にはこ
れは５〜80mg／日の経口投与量に相当する。実際
の使用においてタモキシフエンは無排卵不妊症の
治療のためには20〜80mg／日の投与量で、又胸部
腫瘍の治療のためには10〜40mg／日の投与量で経
口投与された。化合物の、最も有利には薬物学
的作用剤の形での投与のためにも類似の用法が適
する。 本発明の更なる特徴によれば、化合物又は薬
物学的に受容出来るその塩を薬物学的に受容出来
る稀釈剤又は担体と一緒に含有する薬物学的作用
剤が提供される。 特に適当な塩は、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸
塩、酢酸塩、酒石酸塩又はくえん酸塩である。 同作用剤は経口投与又は非経口投与に適する形
であることが出来る。錠剤又はカプセルは経口投
与のために特に有利な形であり、その様な作用剤
は常用の賦形剤を含有させ、常法で製造すること
が出来る。従つて錠剤は稀釈剤例えばマンニトー
ル又はとうもろこし澱粉、崩壊剤例えばアルギン
酸、結合剤例えばメチルセルロース及び潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウムを含有することが
出来る。 経口投与用の作用剤は有利に化合物を５〜50
mg、有利には５〜20mg含有することが出来る。 化合物は次の様にして製造することが出来
る： ドライエーテル30mlとドライテトラヒドロフラ
ン30mlとの混合物中のマグネシウム1.65ｇとｐ―
（２―テトラヒドロピラニルオキシ）ブロムベン
ゼン8.48ｇとから常法でｐ―（２―テトラヒドロ
ピラニルオキシ）フエニルマグネシウム臭化物の
溶液を調製した。この溶液にエーテル50ml中の４
―（β―ジメチルアミノエトキシ）―α―エチル
デスオキシベンゾイン9.33ｇの溶液を添加した。
同混合物を還流下で２時間加熱し、冷却し、飽和
塩化アンモニウム溶液を添加して分解した。有機
層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。一緒
に合せた有機層を乾燥し、蒸発させて１―（ｐ―
β―ジメチルアミノエトキシフエニル）―１―
〔ｐ―（２―テトラヒドロピラニルオキシ）フエ
ニル〕―２―フエニルブタン―１―オールを油状
物として得た。この化合物をエタノール100ml中
に溶かし、同溶液を濃塩酸で酸性化した。次いで
還流下で２時間加熱し、冷却し、溶剤を蒸発させ
た。残渣のゴム状物質を水と一緒に撹拌し、アン
モニア溶液を添加してアルカリ性にした。沈殿物
質をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を乾燥
し、蒸発させて、１―（ｐ―β―ジメチルアミノ
エトキシフエニル）―１―（ｐ―ヒドロキシフエ
ニル）―２―フエニルブト―１―エンの異性体の
混合物を得た。次いで同混合物10.0ｇをクロロホ
ルム100mlと一緒に撹拌し、不溶物質をアセトン
から数回結晶化させて１―（ｐ―β―ジメチルア
ミノエトキシフエニル）―トランス―１―（ｐ―
ヒドロキシフエニル）―２―フエニルブト―１―
エン、融点142〜144℃、を得た。 本発明は以下の実施例により詳述されるが、こ
れに限定されるものではない。 例 １―（ｐ―β―ジメチルアミノエトキシフエニ
ル）―トランス―１―（ｐ―ヒドロキシフエニ
ル）―２―フエニルブト―１―エン（化合物）
又はそのくえん酸塩とマンニトール及びとうもろ
こし澱粉の混合物をアルギン酸の存在下で顆粒化
し、次いで乾燥した同顆粒体をメチルセルロース
及びステアリン酸マグネシウムと混合し、引続い
て錠剤に圧搾成形する方法で錠剤を製造した。あ
る一般的な錠剤は以下の様な組成を有した： 化合物 10mg マンニトール 111mg とうもろこし澱粉 15mg アルギン酸 ６mg メチルセルロース 0.75mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 薬理実験 １ 抗エストロゲン作用(A) 化合物の抗エストロゲン活性をねずみにおけ
る受精卵の着床阻止効果により示す。 抗エストロゲンテスト 発情周期４日目の夜に、雌のねずみを証明され
た受精率の雄ねずみ１匹と共に１夜同じカゴに入
れた。翌日、腟内容塗布を行ない、精子検定がプ
ラスのねずみを妊娠とみなし、これを妊娠第１日
目とする。試験化合物を妊娠の第３日、第４日及
び第５日目に体重１Kgあたり、１mg、0.3mg、
0.05mg又は0.02mgの量で腹腔内注射（i.p.）により
投与した。更に、試験化合物を各々のねずみに、
妊娠第４日目の午後に体重１Kgあたり0.15mgを経
口的に投与した。ねずみの重量は妊娠の第４日目
から第８日目まで毎日記録した。腟内容塗布も毎
日行なつた。雌ねずみを妊娠第８日目に殺し、黄
体の数及び着床部位の数をかぞえる。もし試験化
合物が選択した投与量で完全な抗エストロゲンで
あれば全く着床部位はなく、卵喪失率100％であ
るが、体重及び腟内容塗布においてほとんど変化
しない。試験化合物が不活性であれば、処理され
た４匹のねずみにおいて着床部位の平均数は黄体
の平均数とほぼ同じである。

【表】 フエン
２ 弱いエストロゲン作用 化合物の弱いエストロゲン作用を、卵巣切除
されたねずみに角質化腟内容塗布を生じさせる効
果により示す。 エストロゲンテスト 試験化合物を卵巣除去した成体ねずみ３匹の群
のそれぞれに３日間毎日１回経口投与し、腟内容
塗布を４日目（午前，午後）及び５日目（午前）
及び６日目（午前）に行なつた。この塗布標本を
検査し、部分的及び／又は完全に角化した、白血
球を有さない細胞を角化したものとする。試験化
合物の種々の量を用いてテストを繰り返し、任意
のねずみに少なくとも１つの角質化腟内容塗布の
出現をひきおこすのに必要な試験化合物の日用量
（mg／Kg体重として表現）を求めた。 得られた結果を次の表に示す。

【表】 このように40mg／Kgという高い経口投与量にお
いても、何匹かの動物においては全く角質化塗布
を示さなかつた。 ３ 抗エストロゲン作用(B) 卵巣切除したねずみにおいて、エストラジオー
ル誘発腟角質化を阻止する効果により抗エストロ
ゲン作用を示す。 抗エストロゲン作用(A)の実験と同様に行なう
が、卵巣切除した成体ねずみを使用し、４日目で
腟角質化が生じるために十分な量のエストラジオ
ールを毎日皮下注射した。試験化合物を経口的に
３日間、エストラジオール及びエストラジオール
の腟角質化作用の拮抗剤と共に投与した。化合物
の活性をタモキシフエンの活性と比較した。化
合物はエストラジオールの作用に対する拮抗作
用においてタモキシフエンの1.1倍（範囲0.5〜
2.3）であつた。 毒性試験 薬理試験２のエストロゲンテストにおいて、卵
巣切除ねずみに対して経口的に化合物を20〜40
mg／Kgを投与したが、この投与によつて明白な毒
性は観察されなかつた。 なお、化合物の有効投与量は抗エストロゲン
テストから明らかであり、化合物は経口的に
0.15mg／Kgを１日、及び腹腔内投与0.02mg／Kgを
３日間で、活性を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １―（ｐ―β―ジメチルアミノエトキシフエ
   ニル）―トランス―１―（ｐ―ヒドロキシフエニ
   ル）―２―フエニルブト―１―エン又は薬物学的
   に受容出来るその塩を薬物学的に受容出来る稀釈
   剤又は担体と一緒に含有する抗エストロゲン作用
   剤。 ２ 薬物学的に受容出来る塩が塩酸塩、硫酸塩、
   燐酸塩、酢酸塩、酒石酸塩又はくえん酸塩である
   特許請求の範囲第１項記載の作用剤。 ３ 経口投与又は非経口投与に適する特許請求の
   範囲第１項又は第２項記載の作用剤。 ４ １―（ｐ―β―ジメチルアミノエトキシフエ
   ニル）―トランス―１―（ｐ―ヒドロキシフエニ
   ル）―２―フエニルブト―１―エン又は薬物学的
   に受容出来るその塩を５〜50mg含有する経口投与
   に適する特許請求の範囲第３項記載の作用剤。 ５ 錠剤の形である特許請求の範囲第４項記載の
   作用剤。