JPS6343109B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗血栓性を有する高分子材料に関す
るものであり、さらに詳しくはポリウレタンより
なる医療用成形物に抗血栓性を付与した材料に関
するものである。

近年、医療材料の分野において種々の高分子材
料が用いられてきたが、特にポリウレタン系統の
ポリマは、その良好な機械的性質（強度、伸度、
柔軟性など）および比較的すぐれた生体適合性の
ゆえに、広く用いられるようになつてきた。

しかし、これらのポリマーを血液と接触する人
工血管、カテーテル、人工心臓等の用途として用
いた場合には、容易に材料表面で血液が凝固して
血栓が形成される。この血栓が血流を停止させた
り、あるいは血流と共に移動し、肺血栓症、脳血
栓症、心筋梗塞、静脈炎などの合併症をひきおこ
す危険性が大である。

従つて、従来これらの医療用材料を実際に使用
する際には、ヘパリン、クマリンなどの抗凝固剤
を全身投与し血液を非凝血性にすることにより血
栓形成を防止している。しかし、ヘパリンなどを
全身投与すると出血の危険性が著しく高くなると
いう大きな欠点がある。そこでポリウレタンを主
成分とする医療用材料表面を抗血栓性化できれ
ば、ヘパリンなどを全身投与することなく、血栓
の形成を防止することができ、ポリウレタンのも
つ多くの利点を生かした有用な医療用材料を用い
て、安全に治療あるいは診断を行なうことが可能
になる。

本発明者らは、このような観点からポリウレタ
ンを主成分とする医療用成形物表面を簡単に抗血
栓性化することを検討した結果、ポリウレタンの
有用な特性を損なうことなく、かつ、長期間すぐ
れた抗血栓性を有する医療材料の開発に成功し
た。

即ち、ポリウレタンを主成分とする医療用成形
物の表面に、ポリ塩化ビニルにポリエチレングリ
コール部分を有するモノマーおよび３級または４
級アミノ基を有するモノマーをグラフト重合させ
た親水性共重合体層を形成した後、ヘパリン化し
てなる抗血栓性医療材料を提供するものである。

本発明に於いて、ポリウレタンを主成分とする
医療用成形物を構成する組成物は、その機械的性
質、成形性などからポリウレタンを30重量％以上
含む組成物が好ましい。このような組成物として
はポリウレタンの他に、他ポリマー（例えば、ポ
リ塩化ビニル、ポリメチルメタクリレート、ポリ
ジメチルシロキサンなど）とのブレンド物あるい
はグラフト、ブロツク共重合体組成物などがあ
る。

ポリウレタンとしては、主鎖中にウレタン結合
を有するものならいずれでもよい。このようなポ
リウレタンは、トリレンジイソシアネート、ジフ
エニルメタン−ジイソシアネートなどのジイソシ
アネートと、ポリエステル型ジオールあるいはポ
リエーテル型ジオールを反応させて得られるが、
柔軟性、強度、生体内での劣化などの点でポリエ
ーテル型のポリウレタンが好ましい。

このような組成物からなる医療用成形物として
は、ガイドワイヤのようなロツド類、各種カテー
テル、モニタリングチユーブ、人工血管、血液回
路のようなチユーブ類、人工腎臓透析膜、人工肺
用酸素透過膜、フイルム型人工肺用フイルムのよ
うなフイルム状あるいは中空糸状成形物、人工心
臓弁のようなリーフ状もしくは球状およびデイス
ク状成形物、チユーブラー状およびサツク状人工
心臓ポンピングチエンバー、血液保存バツグのよ
うなサツク状、チユーブラー状成形物、およびこ
れらを組み合わせた複雑な形状の成形物がある。

親水性グラフト共重合体層は塩化ビニルを主構
成成分とし、親水性成分であるポリエチレングリ
コール部分を有するモノマーおよび３級または４
級アミノ基を有するモノマーからなる。基材との
接着性、ヘパリン化後のヘパリン含有量などから
その比率（親水性モノマ／塩化ビニル：重量比）
が１／９〜８／２、好ましくは２／８〜７／３の
共重合体層を被コーテイング基材上に共通溶媒を
用いて塗布することにより形成し、次いでヘパリ
ン溶液と接触させることで得られる。

ここで親水性グラフト共重合体を構成するポリ
エチレングリコール部分を有するモノマーとは、
ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレン
グリコールのメタクリル酸エステル類、およびこ
れらの共重合体などがある。

ポリマ層内部にまでヘパリンを均一に含有し、
また生理的条件下でも、簡単にヘパリンが溶出し
て、血液性状に変化を生ぜしめたりせず、かつ長
期間抗血栓性を維持するために、親水性成分とし
て３級アミノ基あるいは、その４級塩を有するモ
ノマーを用いることが必要である。

その例としては、一般式 （R₁はＨ又はCH₃、R₂、R₃はCH₃又はC₂H₅、ｎ
は１〜３） などであらわされるアクリル酸又はメタクリル酸
誘導体およびその４級塩、さらに２−または４−
ビニルピリジンおよびその誘導体およびその４級
塩などがある。

これらの成分を含む共重合体は、基材との接着
性、抗血栓性と機械的性質のバランスなどからポ
リ塩化ビニルを幹ポリマとするグラフト共重合体
とする必要がある。

３級アミノ基の４級塩を含む共重合体の製造に
際しては、前述した４級塩化モノマを共重合成分
として用いるのみならず、該当する３級アミノ基
を含有するモノマを重合後、そのポリマ溶液に、
あるいは３級アミノ基のまま成形後その表面に４
級化剤を作用させて得るなどの方法を用いてもよ
い。特に成形後４級化する方法は、ポリマ溶液が
取り扱い易く簡便な方法であり好ましい。３級の
モノマあるいはポリマを４級化する４級化剤とし
ては一般式RX（Ｒ＝Ｈ、アルキル基、ベンジル
基など、Ｘ＝アミンチツ素と塩を形成しうる陰性
厚子群）で示され、たとえば、臭化メチル、臭化
エチル、ヨウ化メチル、ベンジルクロリド、塩化
水素などがある。

次にポリウレタンを主成分とする医療用成形物
表面に該親水性共重合体層を形成させヘパリン化
する方法について述べる。

ポリウレタンを主成分とする被コーテイング表
面に該共重合体を共通溶媒を用いて塗布し、コー
テイングした共重合体層が所定の厚さになるまで
塗布・乾燥工程をくり返して行なう。ここで基材
と共重合体の共通溶媒としては、例えば、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン、テトラハイドロフラン、ジオキ
サンおよびこれらの混合溶媒が用いられるが、成
形の容易さなどの点で沸点が30〜80℃のもの、た
とえばテトラハイドロフランなどが好ましい。

共重合体層の厚みは、塗布液中の共重合体濃度
（１〜50重量％が好ましい。）および塗布回数によ
り規定されるが、長期間、少なくとも１日以上、
体内で有効な抗血栓性を発揮するためには、1μ
ｍ以上好ましくは5μｍ以上の厚みがよい。

塗布後の乾燥工程は空気、窒素あるいはアルゴ
ン雰囲気中で好ましく行なわれ、乾燥温度は用い
る溶媒の種類によつて異なり、室温〜100℃の範
囲である。

次いで共重合体層が塗布された医療用成形物
は、残留溶媒、未反応モノマー、触媒、重合禁止
剤等の不純物を除去するために水、メタノール等
の中で常温〜沸点の温度範囲で抽出される。

このようにして得られた該コーテイング共重合
体層のヘパリン化は、該コーテイング層をヘパリ
ン水溶液と接触させることにより行なわれる。

ヘパリン化の条件は、ヘパリン濃度が0.5重量
％以上、好ましくは0.5〜５重量％のヘパリン水
溶液中に好ましくは50℃〜80℃で数時間〜５日間
浸漬する。この場合、ヘパリン水溶液は０〜
0.3NのNaClを含むことが好ましい。

ヘパリン化終了後、常温で１〜３日間真空乾燥
し、所定の滅菌操作を経て抗血栓性医療材料の製
造を完成する。

かくして得られた医療材料は基材成形物の形状
を維持しつつ、抗血栓性を付与されたものであ
り、その形状は前述したように、ロツド状、チユ
ーブ状、フイルム状、中空糸状、リーフ状、球
状、サツク状、その他これらの形態を組み合わせ
た複雑な形状など一様ではないが、その２、３の
例を断面図をもつて図１〜図５に示す。

このような医療材料の抗血栓性は、in vitro、
in vivo、ex vivoなど、その用途に応じた各種評
価方法で評価されるが、これらの評価の結果、本
発明による医療材料は、長期間、極めてすぐれた
抗血栓性を有することが明らかとなつた 以下に実施例によつて本発明を説明する。しか
し、本発明はこれによつて限定されるものではな
い。

実施例 １ 重合度1100のポリ塩化ビニル100ｇを２のジ
メチルホルムアミドに溶解し、2.0ｇのジエチル
ジチオカルバミン酸ナトリウム塩を添加し、60
℃、３時間反応せしめ、メタノールに再沈後、乾
燥することにより、光グラフト活性化ポリ塩化ビ
ニル（DTC化ポリ塩化ビニル）を得る。

このDTC化ポリ塩化ビニル30ｇを１のテト
ラヒドロフランに溶解し、40ｇのメトキシポリエ
チレングリコールモノメタクリル酸エステル（ポ
リエチレングリコール部分の重合度20〜23）と20
ｇのメタクリル酸ジメチルアミノエチルを添加
し、光源内部浸漬型光反応装置中で100W高圧水
銀灯を６時間照射することにより光グラフト重合
せしめる。

得られたポリマ溶液に40ｇの臭化エチルを添加
し、50℃で３時間撹拌して４級塩化する。この共
重合体の組成は、重量比で塩化ビニル55％、メト
キシポリエチレングリコールモノメタクリル酸エ
ステル23％、メタクリル酸ジメチルアミノエチル
４級塩17％であつた。

このポリマ溶液を市販の医療用ポリウレタンチ
ユーブ（日本ユニポリマ“Ｒ−380”熱可塑性ポ
リエーテル型ポリウレタン）の内面にコーテイン
グした。

コーテイング回数は２回で、乾燥は常温（22
℃）の窒素気流中で行なわれた。コーテイング層
の厚みは15μｍであつた。

乾燥終了後60℃のメタノールを用いて、残存モ
ノマ、溶媒等を１日抽出後、水洗し、２重量％の
ヘパリンを含有するNaCl0.1N水溶液に浸漬し、
60℃３日間ヘパリン化を行なつた。次いでイオン
交換水により未結合ヘパリンおよび残留塩を除去
し、常温（22℃）で２昼夜真空乾燥した。ヘパリ
ン化層のヘパリン含有量をＸ線マイクロアナライ
ザーによるヘパリンに含有されるイオウ原子の定
量より測定したところ21重量％であつた。

この材料の断面図は、第２−１図に該当する。
この材料の抗血栓性を成犬を用いた体外バイパス
実験法により評価した。

すなわち、成犬（約13Kg）を用いてペントバル
ビタールソーダを静注することによつて麻酔を行
ない胸部下行大動脈を遮断し、弓部大動脈から遮
断部より下部の下行大動脈に、該チユーブで血液
をバイパスし、ヘパリンを全身投与することなし
に10時間血液を体外循環せしめた。

あらかじめ、バイパスチユーブに血流計を施設
し、チユーブ中を流れる血流量を連続的にモニタ
リングすることによりチユーブ内に形成される血
栓の有無を連続的に判定したところ、該チユーブ
中を流れる血流量は、体外循環実験中ほとんど減
少せず、チユーブ内に血栓が形成されていないこ
とが明らかとなつた。

また実験終了後、チユーブ内面を走査電子顕微
鏡で観察したが、血栓形成の原因となる付着血小
板の数あるいはその変形度は比較例に用いた非コ
ーテイングポリウレタンチユーブよりはるかに少
なかつた。

比較例 １ 実施例１で用いたポリウレタンチユーブに本発
明の親水性共重合体をコーテイングせず、そのま
ま実施例１と同様の方法（体外バイパス法）で抗
血栓性を評価したところ、体外循環時間1.5時間
で血流量が減少しはじめ、２時間で栓塞により完
全に停止した。評価後、チユーブ内面を走査型電
子顕微鏡で観察したところ、多数の変形、凝集血
小板、フイブリル網および赤血球などが観察され
た。

実施例 ２ 実施例１のグラフト共重合体（未４級化）溶液
に大動脈バルーンポンピング用ポリウレタン−ジ
メチルシロキサンブロツクコポリマー製バルーン
より切り出した巾0.5cm、長さ２cm、厚さ100μｍ
のフイルムを４回デイツピングすることによりフ
イルム上に約30μｍの厚さで３級アミノ基を含む
グラフト共重合体層を塗布した。

乾燥、抽出条件は実施例１と全く同様に行な
い、得られたフイルムを５重量％ヘパリン水溶液
中に70℃で１日間浸漬することによりヘパリン化
を行なつた。実施例１と同様の方法で測定した結
果、ヘパリン化層のヘパリン含有量は10.3重量％
であつた。

この材料の断面図は第４−２図に該当する。こ
の材料の抗血栓性を評価する為に成犬を用いた左
房内留置法を用いた。

すなわち成犬（約15Kg）をペントバルビタール
ソーダを静注することにより麻酔し、開胸後、該
評価フイルムの一端を左心房耳に縫合糸によつて
固定し、評価サンプルを左心房内につるし、２日
間にわたつて留置した後、脱血、再開胸して左心
房を切開し材料表面を肉眼および走査型電子顕微
鏡で詳細に観察したが血栓の形成は全くみられ
ず、優れた抗血栓性を示した。したがつて、本材
料よりなるフイルムを用いてより抗血栓のすぐれ
た大動脈バルーンポンピング用チエンバーを作成
しうることがわかつた。

【図面の簡単な説明】

第１〜５図はポリウレタンを主成分とする医療
用成形物（黒色部分）と、その上に形成されたヘ
パリン化親水性共重合体層（斜線部）の断面図を
示す。第１図はポリウレタンよりなる医療用ガイ
ドワイヤ等のロツド状成形物の場合、第２図はポ
リウレタンよりなる血液回路のようなチユーブ状
成形物の場合（第２−１図、第２−２図および第
２−３図は各々内面コーテイング、外面コーテイ
ング、内−外面コーテイングを示す）、第３図は、
硬質ポリウレタンよりなるボール弁のような球状
成形物の場合、第４図はポリウレタンフイルムか
らなるフイルム型人工肺用フイルムのようなフイ
ルム状成形物の場合（第４−１図、第４−２図は
各々片面コーテイング、両面コーテイングを示
す）、第５図はポリ塩化ビニル・ポリウレタンブ
レンド組成物からなる血液保存バツグの本体部分
のようなサツク状成形物の場合をそれぞれ示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ポリウレタンを主成分とする医療用成形物表
   面に、ポリ塩化ビニルにポリエチレングリコール
   部分を有するモノマーおよび３級または４級アミ
   ノ基を有するモノマーをグラフト重合させた親水
   性共重合体層を形成した後、ヘパリン化してなる
   抗血栓性医療材料。