JPS6344572A - 抗不整脈剤 - Google Patents
抗不整脈剤Info
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- JPS6344572A JPS6344572A JP62199679A JP19967987A JPS6344572A JP S6344572 A JPS6344572 A JP S6344572A JP 62199679 A JP62199679 A JP 62199679A JP 19967987 A JP19967987 A JP 19967987A JP S6344572 A JPS6344572 A JP S6344572A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、抗不整脈剤である一定のスルホンアミド類に
関する。
関する。
（従来の技術）
本発明の化合物は、心筋および伝導組織における活動電
位の期間を長くし、これによりて早期刺激に対する不応
性を増大させる。従って、これらは、ボーガン・ウィリ
アムズ（Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ）の分類〔
アンティーアリスミツク・アクタ１ン（Ａｎｔｉ−Ａｒ
ｒｈｙｔｈｍｉａ Ａｃｔｉｏｎ） 、イー・エム・ボ
ーカン・クィリアムズ（Ｅｌｉ、Ｍ、Ｖａｕｇｈａｎ
Ｗｉｌｌｉａｍｅ）。
位の期間を長くし、これによりて早期刺激に対する不応
性を増大させる。従って、これらは、ボーガン・ウィリ
アムズ（Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ）の分類〔
アンティーアリスミツク・アクタ１ン（Ａｎｔｉ−Ａｒ
ｒｈｙｔｈｍｉａ Ａｃｔｉｏｎ） 、イー・エム・ボ
ーカン・クィリアムズ（Ｅｌｉ、Ｍ、Ｖａｕｇｈａｎ
Ｗｉｌｌｉａｍｅ）。
アカデミツク・プレス（Ａｃａｉｅｚｉｃ Ｐｒｅｓｓ
） 、 １９８０）に従えば、第■級（Ｃ１ａｓｓ ［
１）７）抗不整脈剤である。
） 、 １９８０）に従えば、第■級（Ｃ１ａｓｓ ［
１）７）抗不整脈剤である。
これらは、試験管内および生体内の両方で、心房、心室
および伝導組織において有効であって、このため、心房
性および心室性細動を含む不１々の心室性および上屋性
不整脈の予防および治療のために有用である。これらは
、刺激が伝えられる速度を変えないので、現在使われて
いる薬剤（はとんどが第１級）よりも不整脈を促進また
は悪化させる傾向が小さく、また生じる神経学的副作用
も少ない。本化合物のあるものは、また、多少の正の変
力作用をも有し、このため特に、心臓のポンプ機能に障
害のある患者に有益である。
および伝導組織において有効であって、このため、心房
性および心室性細動を含む不１々の心室性および上屋性
不整脈の予防および治療のために有用である。これらは
、刺激が伝えられる速度を変えないので、現在使われて
いる薬剤（はとんどが第１級）よりも不整脈を促進また
は悪化させる傾向が小さく、また生じる神経学的副作用
も少ない。本化合物のあるものは、また、多少の正の変
力作用をも有し、このため特に、心臓のポンプ機能に障
害のある患者に有益である。
（発明の解決しようとする問題点）
このように、本発明は、式：
（式中、ＲおよびＲ１は、同一であるかまたは異なりて
いて、ＣＩ −０４アルキル基＋ Ｃ３−０７シクロア
ルキル基、 −ＣＨ２Ｃｒ３、−ＣＨ２Ｃｌ、 −ＣＦ
’３または−ＮＨ２であり； ＲおよびＲば、同一であるかまたは異なりていて、Ｈ，
ハロゲン＃ Ｃ′Ｆ３１０１−０４アルキル基またはＣ
１−Ｃ４アルコキシ基であり；の化合物およびこれらの
薬学的に受容できる塩を提供する。
いて、ＣＩ −０４アルキル基＋ Ｃ３−０７シクロア
ルキル基、 −ＣＨ２Ｃｒ３、−ＣＨ２Ｃｌ、 −ＣＦ
’３または−ＮＨ２であり； ＲおよびＲば、同一であるかまたは異なりていて、Ｈ，
ハロゲン＃ Ｃ′Ｆ３１０１−０４アルキル基またはＣ
１−Ｃ４アルコキシ基であり；の化合物およびこれらの
薬学的に受容できる塩を提供する。
”ハロゲン”はＦ、Ｃ１，ＢｒまたはＩを意味する。Ｃ
３およびＣ４アルキルおよびアルコキシ基は、直鎖また
は分枝鎖であることができる。
３およびＣ４アルキルおよびアルコキシ基は、直鎖また
は分枝鎖であることができる。
ＲおよびＲ１は、各々、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル
基である。ＲおよびＲは、最も好ましくはＣＨ３である
。Ｒ２は、好ましくはＨであり、Ｒ３は、好ましくばＨ
、ＣＨ３，ＣＩまたはＦでちる。Ｒ２まよびＲ３は、最
も好ましくは、Ｈである。Ｘは、好ましくは−ＣＨ２−
である。
基である。ＲおよびＲは、最も好ましくはＣＨ３である
。Ｒ２は、好ましくはＨであり、Ｒ３は、好ましくばＨ
、ＣＨ３，ＣＩまたはＦでちる。Ｒ２まよびＲ３は、最
も好ましくは、Ｈである。Ｘは、好ましくは−ＣＨ２−
である。
好ましい化合物は、式：
％式％
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩には、塩酸塩
、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、伝酸塩または１殊酸塩
、燐酸塩または燐酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩の↓すな、薬学
的に受容できる陰イオンを含有する無毒の酸付加塩を形
成する酸から形成される酸付加塩、がちる。本化合物は
また、金４塩をも形成し、その例は、アルカリ土類金属
塩およびアルカリ金属塩、例えばナトリワムおよびカリ
クム塩、である。塩は、通常の技術によって製造するこ
とができる。
、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、伝酸塩または１殊酸塩
、燐酸塩または燐酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩の↓すな、薬学
的に受容できる陰イオンを含有する無毒の酸付加塩を形
成する酸から形成される酸付加塩、がちる。本化合物は
また、金４塩をも形成し、その例は、アルカリ土類金属
塩およびアルカリ金属塩、例えばナトリワムおよびカリ
クム塩、である。塩は、通常の技術によって製造するこ
とができる。
心房不応性についての本化合物の効果の評価のためには
、モルモットの右半分の心房を、生理的食塩水を含有す
る浴中に固定し、一方の端を力変換器につなぐ。組織を
、フィール）”（ｆｉθｘａ）？！概を用いてｌＨｚで
刺激する。有効不応期（ＥＲＰ）は、８番目毎の基本刺
激（Ｓｌ）後に早期刺激（Ｓｌ）を導入することにより
測定される。この５ＩＳｌ連結間隔を、Ｓｌが伝えられ
た応答を再現可能なようにひき出すまで、徐々に増大さ
せる。これをＥＲＰと定義する。次に、障伊を２５俤増
大させるのに必要な化合物の濃度（ＥＤ２５）を決定す
る。ＫＲＰはまた、生理的食塩水中で培養したモルモッ
トの右乳頭筋でも測定する。筋肉は、二極電極を用いて
一方の端で刺激され、伝えられた電位図は、単極表面電
極を通して、反対の端で記録される。ＥＲＰは、期外刺
激法を用いて上記のようにして決定される。
、モルモットの右半分の心房を、生理的食塩水を含有す
る浴中に固定し、一方の端を力変換器につなぐ。組織を
、フィール）”（ｆｉθｘａ）？！概を用いてｌＨｚで
刺激する。有効不応期（ＥＲＰ）は、８番目毎の基本刺
激（Ｓｌ）後に早期刺激（Ｓｌ）を導入することにより
測定される。この５ＩＳｌ連結間隔を、Ｓｌが伝えられ
た応答を再現可能なようにひき出すまで、徐々に増大さ
せる。これをＥＲＰと定義する。次に、障伊を２５俤増
大させるのに必要な化合物の濃度（ＥＤ２５）を決定す
る。ＫＲＰはまた、生理的食塩水中で培養したモルモッ
トの右乳頭筋でも測定する。筋肉は、二極電極を用いて
一方の端で刺激され、伝えられた電位図は、単極表面電
極を通して、反対の端で記録される。ＥＲＰは、期外刺
激法を用いて上記のようにして決定される。
伝導時間は、刺？ンアーテファクトと電位図のピークと
の間の間隔（すなわち、刺激が筋肉の長さに沿って移動
するのに必要な時間）を測定することによってデジタル
ストレージオシロスコープカラ得られる。
の間の間隔（すなわち、刺激が筋肉の長さに沿って移動
するのに必要な時間）を測定することによってデジタル
ストレージオシロスコープカラ得られる。
心房および心室性ＥＲＰは、また、心房または右心室を
一定の速度に整調しながら、期外刺激法により、麻酔犬
または意識穴においても測定される。
一定の速度に整調しながら、期外刺激法により、麻酔犬
または意識穴においても測定される。
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与されることができるが
、一般には、意図された投与経路および標準的な製剤法
に関して選択される製剤用キャリヤーとの混合物として
投与されるであろう。これらは、不整脈に苦しんでいる
患者にも、そしてまた不整脈を起こしそうな患者に予防
的にも、投与されることができる。例えばこれらは、乳
糖またはでん粉の↓うな賦形剤を含有する錠剤の形で、
または単独あるいは賦形剤と混合したカプセル剤で、ま
たは、香味または着色剤を含有するエリキシルあるいは
懸濁液の形で、経口的に投与されることができる。これ
らは、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下
に、注射してもよい。非経口的投与用には、これらは他
の溶質、例えば溶液を等張にするのに十分な塩またはグ
ルコース、を含有することができる無菌水溶液の形で使
用するのが最もよい。
、一般には、意図された投与経路および標準的な製剤法
に関して選択される製剤用キャリヤーとの混合物として
投与されるであろう。これらは、不整脈に苦しんでいる
患者にも、そしてまた不整脈を起こしそうな患者に予防
的にも、投与されることができる。例えばこれらは、乳
糖またはでん粉の↓うな賦形剤を含有する錠剤の形で、
または単独あるいは賦形剤と混合したカプセル剤で、ま
たは、香味または着色剤を含有するエリキシルあるいは
懸濁液の形で、経口的に投与されることができる。これ
らは、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下
に、注射してもよい。非経口的投与用には、これらは他
の溶質、例えば溶液を等張にするのに十分な塩またはグ
ルコース、を含有することができる無菌水溶液の形で使
用するのが最もよい。
心房性および心室性の細動を含む、心室性および上室性
不整脈のような心臓状態の治癒的または予防的治療にお
いてヒトに投与するためには、本発明の化合物の経口投
与量は、平均の成人患者（７０に９）に対して、１日に
４回までの分割用量で投与して、１日に１ないし７５＃
範囲内であろうと考えられる。静脈内投与のための用量
は、必要に応じて、１回の投与あたｆｉｏ、５ないし１
０■の範囲内であると考えられるであろう。重い心臓不
整脈は、好ましくは、正常なリズムに迅速に変換するた
めに、静脈内経路によって治療される。従って、典型的
な成人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤は、例
えば、適当な薬学的に受容できる賦形剤または中ヤリキ
ー中に１ないし２５■の活性化合物を含有するであろう
。開業医には公知であろうが、治療を受けている患者の
体重および条件によって種々の変動が生じるであろう。
不整脈のような心臓状態の治癒的または予防的治療にお
いてヒトに投与するためには、本発明の化合物の経口投
与量は、平均の成人患者（７０に９）に対して、１日に
４回までの分割用量で投与して、１日に１ないし７５＃
範囲内であろうと考えられる。静脈内投与のための用量
は、必要に応じて、１回の投与あたｆｉｏ、５ないし１
０■の範囲内であると考えられるであろう。重い心臓不
整脈は、好ましくは、正常なリズムに迅速に変換するた
めに、静脈内経路によって治療される。従って、典型的
な成人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤は、例
えば、適当な薬学的に受容できる賦形剤または中ヤリキ
ー中に１ないし２５■の活性化合物を含有するであろう
。開業医には公知であろうが、治療を受けている患者の
体重および条件によって種々の変動が生じるであろう。
このように、本発明は、上に定義した通シの式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学
的に受容できる希釈剤またはキャリヤー、より放る薬剤
組成物を提供する。
化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学
的に受容できる希釈剤またはキャリヤー、より放る薬剤
組成物を提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に受容できる塩、または上に定義したような薬剤組
成物、をヒトに投与することより成る、ヒトにおける心
臓不整脈を予防しあるいは減少させる方法をも提供する
。
学的に受容できる塩、または上に定義したような薬剤組
成物、をヒトに投与することより成る、ヒトにおける心
臓不整脈を予防しあるいは減少させる方法をも提供する
。
本発明はさらに、薬物として使用するだめの式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に受容できる塩、を提供する。
化合物またはその薬学的に受容できる塩、を提供する。
本発明はまた、心臓不整脈の予防または減少用の薬物の
製造のための、式（１）の化合物、またはその薬学的に
受容できる塩の用法全提供する。
製造のための、式（１）の化合物、またはその薬学的に
受容できる塩の用法全提供する。
また、式：
の中間体も、本発明の範囲内に包含される。式中、Ｘ
、 Ｒ２お↓びＲ３は、式（１）について定義した通シ
であり、各Ｒ４は同一であって、−Ｎ０２または−ＮＨ
２である。最も好ましくは、Ｘは−ＣＨ２−であり、・
Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
、 Ｒ２お↓びＲ３は、式（１）について定義した通シ
であり、各Ｒ４は同一であって、−Ｎ０２または−ＮＨ
２である。最も好ましくは、Ｘは−ＣＨ２−であり、・
Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
問題を解決するための手段
式ＴＩ）の化合物は、次の一般経路によって製造するこ
とができる： （１）ＲおよびＲが同一である化合物を製造するこのａ
路は、次のような一般的な表現で具体的に示すことがで
きる： Ｒ、Ｒ２，Ｒ３およびＸは、式（Ｉ）について定義した
通シである。Ｒが−ＮＨ２である化合物を製造するため
には、塩化または臭化スル７アミルだけがこの反応に使
用できる。
とができる： （１）ＲおよびＲが同一である化合物を製造するこのａ
路は、次のような一般的な表現で具体的に示すことがで
きる： Ｒ、Ｒ２，Ｒ３およびＸは、式（Ｉ）について定義した
通シである。Ｒが−ＮＨ２である化合物を製造するため
には、塩化または臭化スル７アミルだけがこの反応に使
用できる。
この反応は典型的には、反応に不活性な有機溶媒、例え
ばジクロルメタンまたはジオキチン中で、好ましくは、
塩基、例えばピリジン、の存在において、実施される。
ばジクロルメタンまたはジオキチン中で、好ましくは、
塩基、例えばピリジン、の存在において、実施される。
しかしながら、好ましくは、この反応は溶媒としてピリ
ジンを用いて実施される。一般に、反応は約００から２
５℃までの温度で十分に進行し、すなわち加熱は普通必
要でない。
ジンを用いて実施される。一般に、反応は約００から２
５℃までの温度で十分に進行し、すなわち加熱は普通必
要でない。
この反応は典型的には、室温で実施される。生成物は通
常の技術によ）単離し、！Ｘ！製することができる。
常の技術によ）単離し、！Ｘ！製することができる。
Ｘが−ＣＨ（ＯＲ）−であるときは、アシル化の萌に通
常の方法によってヒｒロキシ基を保護し、次いで保獲基
を除去するのが好ましいであろう。
常の方法によってヒｒロキシ基を保護し、次いで保獲基
を除去するのが好ましいであろう。
式（ＩＤの出発物質は、当技術分野に習熟した人々には
公知の通常の技術により得ることができ、下記の実施例
はこれらの化合物の典型的な合成を具体的に示している
。典型的な経路は、次のように一般的な表現で示される
： 上記の反応工程では、Ｑは、）１０ゲン、Ｃ１−Ｃ４ア
ルカンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ
基マタは、？）−）ルエンスルホニルオキシ基のような
脱離基である。Ｑは、好ましくはＢｒである。
公知の通常の技術により得ることができ、下記の実施例
はこれらの化合物の典型的な合成を具体的に示している
。典型的な経路は、次のように一般的な表現で示される
： 上記の反応工程では、Ｑは、）１０ゲン、Ｃ１−Ｃ４ア
ルカンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ
基マタは、？）−）ルエンスルホニルオキシ基のような
脱離基である。Ｑは、好ましくはＢｒである。
化合物（ｎ）に導く反応工程の第一段階は、典型的には
、過剰のピはラジン（典型的には、）・ロベンゼン誘導
体の重量の約３倍）中で、しかも少量の補助溶媒（例え
ば、上記）１０ベンゼン誘導体１グラムあたり例えばｌ
ゴの量のジオキテン）を使用して、還流温度で、実癲さ
れる。生成物は一般に冷却した反応混合物を水で希釈す
ることによりて沈殿する。
、過剰のピはラジン（典型的には、）・ロベンゼン誘導
体の重量の約３倍）中で、しかも少量の補助溶媒（例え
ば、上記）１０ベンゼン誘導体１グラムあたり例えばｌ
ゴの量のジオキテン）を使用して、還流温度で、実癲さ
れる。生成物は一般に冷却した反応混合物を水で希釈す
ることによりて沈殿する。
第二段階は、典型的には、沸点６０−１６０℃の反応に
不活性な有機溶媒、例えばアセトニトリル、エタノール
またはブタノール中で、好ましくは、重炭酸ナトリウム
、炭酸カリクムまたはトリエチルアミンのような塩基の
存在において、還流させながら実施される。沃化ナトリ
ウムもまた、触媒として加えることができる。
不活性な有機溶媒、例えばアセトニトリル、エタノール
またはブタノール中で、好ましくは、重炭酸ナトリウム
、炭酸カリクムまたはトリエチルアミンのような塩基の
存在において、還流させながら実施される。沃化ナトリ
ウムもまた、触媒として加えることができる。
最終段階は、通常の還元剤、例えばパラジウムまたはニ
ッケル触媒の存在における水素、スズおよび塩酸、塩化
第一スズまたは亜ジチオン酸ナトリクム、を用いて実施
することができる。もしＸがカルボニル基であって、
−ＣＨ（ＯＲ）−への還元が望ましくないならば、その
ときはニトロ基を選択的に還元する還元剤を選択しなく
てはならない（例えば亜ジチオン酸ナトリワム）。
ッケル触媒の存在における水素、スズおよび塩酸、塩化
第一スズまたは亜ジチオン酸ナトリクム、を用いて実施
することができる。もしＸがカルボニル基であって、
−ＣＨ（ＯＲ）−への還元が望ましくないならば、その
ときはニトロ基を選択的に還元する還元剤を選択しなく
てはならない（例えば亜ジチオン酸ナトリワム）。
別法として、上記の反応工程の第一段階において、時に
は、ビ堅うジン自体の代シに七ノー保護ピ４ラジン、典
型的にはｌ−７セチルピはラジン、を使用するのが好ま
しいことがちる〔実施例３八）および４（Ａ）参照〕。
は、ビ堅うジン自体の代シに七ノー保護ピ４ラジン、典
型的にはｌ−７セチルピはラジン、を使用するのが好ま
しいことがちる〔実施例３八）および４（Ａ）参照〕。
このような状況では、ハロベンゼン誘導体との反応は、
典型的には、塩基の存在において等モル量のハロベンゼ
ンおよびｌ−アセチルピペラジンを用いるか、または１
モルのハロベンゼンと２モルの１−アセチルピペラジン
を用いて、実施される。この反応は典型的には、例えば
室温から１５０℃までで、メタノールまたはジメチルホ
ルムアミド°のような有機溶媒中で実施される。次に保
護基を、第二段階の前に常法により除去する。アセチル
基は好ましくは、水性鉱酸または塩基、好ましくは還流
温度の塩酸によりて除去される。
典型的には、塩基の存在において等モル量のハロベンゼ
ンおよびｌ−アセチルピペラジンを用いるか、または１
モルのハロベンゼンと２モルの１−アセチルピペラジン
を用いて、実施される。この反応は典型的には、例えば
室温から１５０℃までで、メタノールまたはジメチルホ
ルムアミド°のような有機溶媒中で実施される。次に保
護基を、第二段階の前に常法により除去する。アセチル
基は好ましくは、水性鉱酸または塩基、好ましくは還流
温度の塩酸によりて除去される。
（２）ＲおよびＲ１がともに−ＮＨ２である化合物は、
しかしながら、典型的には７５°ないし１５０°で、好
ましくは還流させながら、適当な溶媒、例えばジオキサ
ン中で、式（ＩＯの中間体をスルファミドと反応させる
ことＫより、経路（１）の変法によって最も都合よく製
造される。
しかしながら、典型的には７５°ないし１５０°で、好
ましくは還流させながら、適当な溶媒、例えばジオキサ
ン中で、式（ＩＯの中間体をスルファミドと反応させる
ことＫより、経路（１）の変法によって最も都合よく製
造される。
（３）Ｒお：びＲ１が同一であるかまたは異なっている
化合物ヲ製造することができるこの経路は、次−のよう
な−数的表現で説明することができる二ＣＯＤ
（財） □・イと５９合Ｔカ・Ｅ （Ｉ）Ｒ、Ｒ” 、
Ｒ２，Ｒ３およびＸは式（Ｉ）について定義した通シで
ある。
化合物ヲ製造することができるこの経路は、次−のよう
な−数的表現で説明することができる二ＣＯＤ
（財） □・イと５９合Ｔカ・Ｅ （Ｉ）Ｒ、Ｒ” 、
Ｒ２，Ｒ３およびＸは式（Ｉ）について定義した通シで
ある。
Ｑｌｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニルオ中
シ基、ベンゼンスルホニルオキシ基まｈはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基のような脱離基である。
シ基、ベンゼンスルホニルオキシ基まｈはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基のような脱離基である。
好ましい脱離基は、メチルスルホニルオキシ基および臭
素である。
素である。
この反応は典型的には、メタノール、エタノールまたは
ジクロルメタンのような有機溶媒中で、例えば室温から
１００℃までの温度で実施される。
ジクロルメタンのような有機溶媒中で、例えば室温から
１００℃までの温度で実施される。
一般に、）リエチルアミンのような塩基の存在において
反応を実施するのが望ましい、事実、頭の酸付加塩（例
えば塩酸塩）は、反応混合物中に過剰の塩基を存在させ
て、出発物質として使用されることができる。生成物（
Ｉ）は、常法によって単離され、精製されることができ
る。
反応を実施するのが望ましい、事実、頭の酸付加塩（例
えば塩酸塩）は、反応混合物中に過剰の塩基を存在させ
て、出発物質として使用されることができる。生成物（
Ｉ）は、常法によって単離され、精製されることができ
る。
弐面および■の出発物質（そのうちのいくつかは公知化
合物である）は、以下の実施例に具体的に示すように常
法により得ることができる。典型的な方法は次のような
一般的な表現で示される：＜Ｉｖ） （１’ｌｉｌ’Ａ） （ＩＩＩＡ） （４）ＲおよびＲ１が同一であるかまたは異っている化
合物を製造するには、次の一般経路も用い化合物（１） Ｒ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＸは、スルホン酸無水物に
おいてＲおよびＲ１がＮＨ２でないことを除き式（１）
について定義した通シであり、Ｙは、経路（１）で定義
した通シである。ハロゲン化スルホニルまたはスル７ア
ミルおよび無水物との反応は、経路（１）について説明
したのと同様に実施することができ、スルファミドとの
反応は上記経路（２）について述べたと同様に実施する
ことができる。
合物である）は、以下の実施例に具体的に示すように常
法により得ることができる。典型的な方法は次のような
一般的な表現で示される：＜Ｉｖ） （１’ｌｉｌ’Ａ） （ＩＩＩＡ） （４）ＲおよびＲ１が同一であるかまたは異っている化
合物を製造するには、次の一般経路も用い化合物（１） Ｒ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＸは、スルホン酸無水物に
おいてＲおよびＲ１がＮＨ２でないことを除き式（１）
について定義した通シであり、Ｙは、経路（１）で定義
した通シである。ハロゲン化スルホニルまたはスル７ア
ミルおよび無水物との反応は、経路（１）について説明
したのと同様に実施することができ、スルファミドとの
反応は上記経路（２）について述べたと同様に実施する
ことができる。
出発物質間および（至）もまた常法により、例えば次の
ようにして得ることができる； 類似の反応工程を実施して、化合物■を得ることができ
る。
ようにして得ることができる； 類似の反応工程を実施して、化合物■を得ることができ
る。
（５）ｘが−ＣＨ（ＯＥり一である化合物の製造は、通
常の方法で、例えば、硼素またはアルミニラムの陰イオ
ン性水素化物誘導体を用いて、相当するカルボニル化合
物（Ｘ−ＣＯ）を還元することにより、最も好都合に実
施される。好ましい還元剤は、水素化硼素ナトｌ）ラム
であう、反応は典型的には、場合により補助溶媒として
ジメチルホルムアミビまたは水を含む、反応に不活性な
有機溶媒、例えばエタノールまたはメタノール、中で、
室温と例えば１００℃との間の温度で実施される。通常
、還流下で反応を実施するのが最も好都合である。Ｘが
−ＣＯ−である化合物はまた、Ｚｎ／ＨＣ４のような適
当な還元剤の使用によって、Ｘが一〇Ｈ２−である化合
物に還元することができる。
常の方法で、例えば、硼素またはアルミニラムの陰イオ
ン性水素化物誘導体を用いて、相当するカルボニル化合
物（Ｘ−ＣＯ）を還元することにより、最も好都合に実
施される。好ましい還元剤は、水素化硼素ナトｌ）ラム
であう、反応は典型的には、場合により補助溶媒として
ジメチルホルムアミビまたは水を含む、反応に不活性な
有機溶媒、例えばエタノールまたはメタノール、中で、
室温と例えば１００℃との間の温度で実施される。通常
、還流下で反応を実施するのが最も好都合である。Ｘが
−ＣＯ−である化合物はまた、Ｚｎ／ＨＣ４のような適
当な還元剤の使用によって、Ｘが一〇Ｈ２−である化合
物に還元することができる。
実施例
以下の実施例（ここでは温度はすべて℃による）は、本
発明を具体的に説明するニ アセトニトリル（７５ｍｊ）中の１−（４−ニトロフェ
ニル）ピーラジン（４，ｘ４ｙ）、 臭化＋−ニトロフ
ェネチル（４，６，９）および重炭酸ナトリウム（３，
４Ｊ ）を、還流させながら１日かくはんした稜、蒸発
させて乾燥させた。次に、残留物を、水（３００ｍ）で
信相し、濾過し、水＜ ３０ Ｑｍｌ）で洗浄し、こう
して得られる固体を酢酸エチルから結晶させて、標題化
合物（３，６２ｇ）、融点１４３−５°、を得た。
発明を具体的に説明するニ アセトニトリル（７５ｍｊ）中の１−（４−ニトロフェ
ニル）ピーラジン（４，ｘ４ｙ）、 臭化＋−ニトロフ
ェネチル（４，６，９）および重炭酸ナトリウム（３，
４Ｊ ）を、還流させながら１日かくはんした稜、蒸発
させて乾燥させた。次に、残留物を、水（３００ｍ）で
信相し、濾過し、水＜ ３０ Ｑｍｌ）で洗浄し、こう
して得られる固体を酢酸エチルから結晶させて、標題化
合物（３，６２ｇ）、融点１４３−５°、を得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ ３ ）δｚ２．４４３（Ｊ６
Ｈ）；２．９６（ｍ１２Ｈ）；３．４６（ｔ、 ４Ｈ）
；６．８４（ｄ、 ２Ｈ） ；７．４０（ｄ、 ２Ｈ
） ；８．１６（＋１．２Ｈ） ；８．１８（（１，２
８）ｐｐｍ。
Ｈ）；２．９６（ｍ１２Ｈ）；３．４６（ｔ、 ４Ｈ）
；６．８４（ｄ、 ２Ｈ） ；７．４０（ｄ、 ２Ｈ
） ；８．１６（＋１．２Ｈ） ；８．１８（（１，２
８）ｐｐｍ。
分析ｑ６：
実測値： Ｃ，６０，６；Ｈ，５，６；
ｐｒ、 １５．８ ；Ｃｌ８Ｈ２ＯＮ４０４としての計
算値： Ｃ，６０，７；Ｈｅ ５．７ ；Ｎ、 １５．
７ＣＢ）１−（４−アミノフェニル）−４−（４−アず
ノフメタノール変性アルコール（４００ｍｌ） 中ノ１
−（４−ニトロフェニル） −４−（４−ニトロフェネ
チル）ピはう）ン（３，３５ｆｉ）を、１０’４ｐｄ／
Ｃ（約３０ＯＬ＋７）上、４５°Ｅ−よび６０ｐｓｉで
、３時間水素化した。次に１．触媒を濾過によって除去
し、戸液を蒸発させて乾燥させてオフホワイトの残留固
体を得た。これ全酢酸エチル（木炭）から結晶させた；
標題化合物の収量２．Ｉ Ｎ 、融点１５６−８°。
ｐｒ、 １５．８ ；Ｃｌ８Ｈ２ＯＮ４０４としての計
算値： Ｃ，６０，７；Ｈｅ ５．７ ；Ｎ、 １５．
７ＣＢ）１−（４−アミノフェニル）−４−（４−アず
ノフメタノール変性アルコール（４００ｍｌ） 中ノ１
−（４−ニトロフェニル） −４−（４−ニトロフェネ
チル）ピはう）ン（３，３５ｆｉ）を、１０’４ｐｄ／
Ｃ（約３０ＯＬ＋７）上、４５°Ｅ−よび６０ｐｓｉで
、３時間水素化した。次に１．触媒を濾過によって除去
し、戸液を蒸発させて乾燥させてオフホワイトの残留固
体を得た。これ全酢酸エチル（木炭）から結晶させた；
標題化合物の収量２．Ｉ Ｎ 、融点１５６−８°。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｅ３）ｃｉ＝２．５５−２．８（
ｍ、 ８Ｈ） ；３．１０ （ｍ、 ４Ｈ） ；３．３
−３．６５ （ｍ 、 ４Ｈ） ； ６．６−６．７
（ｍ、 ４Ｈ） ； ６．８５ （（Ｌ、 ２Ｈ） ；
７．０２（（１，２Ｈ）ｐｐｍ。
ｍ、 ８Ｈ） ；３．１０ （ｍ、 ４Ｈ） ；３．３
−３．６５ （ｍ 、 ４Ｈ） ； ６．６−６．７
（ｍ、 ４Ｈ） ； ６．８５ （（Ｌ、 ２Ｈ） ；
７．０２（（１，２Ｈ）ｐｐｍ。
分析ｔｌＩ：
実測値： Ｃ，７２，９；Ｈｔ ８．２
；Ｎ、 １８．９ ；Ｃｌ８Ｈ２４Ｈ４としての計算
値： Ｃ，７２，８；Ｈｅ ８３ ；Ｎ、 １８．８（
４−メタンスルホンアずドフェネチルノピイラジン１−
（４−アミノフェニル）−４−（４−アミノフェネチル
）ピはラジン（１，９，９）を、乾燥ピリジン（１５ｙ
＋／）に溶解させ、かくはんしながら、塩化メタンスル
ホニル（１，８５Ｆ）ｋ滴加した。混合物を一夜かくは
んし、蒸発乾燥させて、残留物を重炭酸す） ＩＪウム
水溶液で信相し之。不溶性生成物を水で洗浄し、酢酸エ
チル／メタノールで温浸した後、冷却し、濾過して、純
粋な標題化合物（２，１，９）を、白色固体、融点２５
４−６°（分解）、として得た。
；Ｎ、 １８．９ ；Ｃｌ８Ｈ２４Ｈ４としての計算
値： Ｃ，７２，８；Ｈｅ ８３ ；Ｎ、 １８．８（
４−メタンスルホンアずドフェネチルノピイラジン１−
（４−アミノフェニル）−４−（４−アミノフェネチル
）ピはラジン（１，９，９）を、乾燥ピリジン（１５ｙ
＋／）に溶解させ、かくはんしながら、塩化メタンスル
ホニル（１，８５Ｆ）ｋ滴加した。混合物を一夜かくは
んし、蒸発乾燥させて、残留物を重炭酸す） ＩＪウム
水溶液で信相し之。不溶性生成物を水で洗浄し、酢酸エ
チル／メタノールで温浸した後、冷却し、濾過して、純
粋な標題化合物（２，１，９）を、白色固体、融点２５
４−６°（分解）、として得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ６（ＣＤ３Ｓαコ３）δ−２，３３（ｍ、
６Ｈ） ；２．７０（ｍ、 ２Ｈ） ；２．８４（ａ、
３Ｈ）；２．９４（ｓ、３Ｈ）；６．８８（ｄ、２Ｈ）
ニア、０８（（１，２Ｈ） ；７．１１ （ａｔ ２Ｈ
） ；７．１９（ｄ、 ２Ｈ） ；９．４０（１）８
。
６Ｈ） ；２．７０（ｍ、 ２Ｈ） ；２．８４（ａ、
３Ｈ）；２．９４（ｓ、３Ｈ）；６．８８（ｄ、２Ｈ）
ニア、０８（（１，２Ｈ） ；７．１１ （ａｔ ２Ｈ
） ；７．１９（ｄ、 ２Ｈ） ；９．４０（１）８
。
２Ｈ） ｐｐｍ 。
分析チ：
実測値： Ｃ，５２，９：Ｈｔ ６
２ ；’Ｌ １２．３ ；Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４０４Ｓ２と
しての計算値： Ｃ，５３，１；Ｈ，６，２；Ｎ、１２
．４３．４−ジクロルニトロインゼン（ＩＯＮ）、 ピ
’ラジン（３０Ｆ）およびジオキチン（Ｉ Ｑｒ／）を
、静かに還流させながら（内部温度１２０−１３０’）
、４時間かくはんした。次にこの混合物を冷却して、水
（５ＱｉＪ）を加えた；所望の生成物が晶出したのでこ
れを沖去し、水で洗浄し、乾燥させた：この化合物の収
量１１．３２．９．少量（０，６，９）’ｔ、石油佛点
６０−８０’／酢醗エチルから再結晶させて、生成物（
０，３６，９）、融点Ｚｏｏ−１０２°、を得た。
２ ；’Ｌ １２．３ ；Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４０４Ｓ２と
しての計算値： Ｃ，５３，１；Ｈ，６，２；Ｎ、１２
．４３．４−ジクロルニトロインゼン（ＩＯＮ）、 ピ
’ラジン（３０Ｆ）およびジオキチン（Ｉ Ｑｒ／）を
、静かに還流させながら（内部温度１２０−１３０’）
、４時間かくはんした。次にこの混合物を冷却して、水
（５ＱｉＪ）を加えた；所望の生成物が晶出したのでこ
れを沖去し、水で洗浄し、乾燥させた：この化合物の収
量１１．３２．９．少量（０，６，９）’ｔ、石油佛点
６０−８０’／酢醗エチルから再結晶させて、生成物（
０，３６，９）、融点Ｚｏｏ−１０２°、を得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）δ＝２．９９−３３（、８
Ｈ） ；６．９８（（Ｌ、 ＩＨ） ；７．９１ （ａ
、％Ｈ） ；８．０２−８．１８（ｍ、 １３ＡＨ）
ｐｐｍ 。
Ｈ） ；６．９８（（Ｌ、 ＩＨ） ；７．９１ （ａ
、％Ｈ） ；８．０２−８．１８（ｍ、 １３ＡＨ）
ｐｐｍ 。
分析チ：
実測値： Ｃ，４９，６；Ｈ，５，
０；Ｎ、１７．２；Ｃｌ０Ｈ１２ＣＩ！Ｎ３０２として
の計算値： Ｃ，４９，７：Ｈ，５，０；Ｎ、 １７．
４標題化合物、融点ｘｏｚ−４’、を、１−（２−クロ
ル−４−ニトロフェニル）ピペラジン（１，２，９）、
臭化４−ニトロフェネチル（ｘ、１５．Ｐ）および重炭
酸ナトリウム（０，８５，９）から、実施例１ （Ａ）
の方法と同様にして製造した。標題化合物の収量は０．
３７１酢酸エチルから）、融点１００−１０２°、であ
った。第二バッチは、融点１０２−４°（酢酸エチル／
メタノールから）を有していた。
０；Ｎ、１７．２；Ｃｌ０Ｈ１２ＣＩ！Ｎ３０２として
の計算値： Ｃ，４９，７：Ｈ，５，０；Ｎ、 １７．
４標題化合物、融点ｘｏｚ−４’、を、１−（２−クロ
ル−４−ニトロフェニル）ピペラジン（１，２，９）、
臭化４−ニトロフェネチル（ｘ、１５．Ｐ）および重炭
酸ナトリウム（０，８５，９）から、実施例１ （Ａ）
の方法と同様にして製造した。標題化合物の収量は０．
３７１酢酸エチルから）、融点１００−１０２°、であ
った。第二バッチは、融点１０２−４°（酢酸エチル／
メタノールから）を有していた。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ！３ ）δ−２，７３（ｍ、
６Ｈ） ；２．９６（ｍ、 ２Ｈ） ：３．２６（ｍ、
４Ｈ） ；７．０６（＋１． ［） ；７．４０（（１
，２Ｈ） ；８．０９−８．１８（ｍ、 ３Ｈ） ；８
．２６（（１，ｌＨ）ｐｐｍ 。
６Ｈ） ；２．９６（ｍ、 ２Ｈ） ：３．２６（ｍ、
４Ｈ） ；７．０６（＋１． ［） ；７．４０（（１
，２Ｈ） ；８．０９−８．１８（ｍ、 ３Ｈ） ；８
．２６（（１，ｌＨ）ｐｐｍ 。
分析チ：
実測値： Ｃ，５５，４；Ｈ，４，
８；Ｎ、 １４．４ ；Ｃ１５Ｈ１ｅＣＩＮ４０４とし
ての計算値： Ｃ，５５，３：Ｈ，４，９；Ｎ、１４．
３Ｇ／ １−（２−クロル−４−ニトロフェニル）−４−（４−
ニトロフェネチル）ピペラジン（１，０９）、塩化第一
スズ２水和物（５，７＃ ）およびエタノール（ｓｏｗ
／）ｔ−１還流下で１．２５時間かくはんし、この混合
物を蒸発させてかさを低くして、５チ水酸化ナトリウム
水溶液（１００１＋１１）に加えた。次に混合物をジク
ロルメタンで３回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥さ
せ（硫酸ナトリウム）蒸発させて、黄色の油を得た。こ
のものは凝固した：標題化合物の収量０．６Ｎ、融点１
０９−１１２°、これは、それ以上精製することなく次
の段階に使用した。
８；Ｎ、 １４．４ ；Ｃ１５Ｈ１ｅＣＩＮ４０４とし
ての計算値： Ｃ，５５，３：Ｈ，４，９；Ｎ、１４．
３Ｇ／ １−（２−クロル−４−ニトロフェニル）−４−（４−
ニトロフェネチル）ピペラジン（１，０９）、塩化第一
スズ２水和物（５，７＃ ）およびエタノール（ｓｏｗ
／）ｔ−１還流下で１．２５時間かくはんし、この混合
物を蒸発させてかさを低くして、５チ水酸化ナトリウム
水溶液（１００１＋１１）に加えた。次に混合物をジク
ロルメタンで３回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥さ
せ（硫酸ナトリウム）蒸発させて、黄色の油を得た。こ
のものは凝固した：標題化合物の収量０．６Ｎ、融点１
０９−１１２°、これは、それ以上精製することなく次
の段階に使用した。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（Ｊ３）δ＝２．６−２．８（ｍ、
ｓＨ） ；３．０３（’ｂｅ 、 ４Ｈ） ：３．５
５（ａ、 ２Ｈ） ；３．５９（ｓ、 ２Ｈ） ；６．
５８（ｍ、 ＩＨ） ；６．６６（ｄ、 ２Ｈ） ；６
．７６（ｄ、 ＩＨ） ；６．９４（ｄ、 ＩＨ） ；
７．０４（ｄ。
ｓＨ） ；３．０３（’ｂｅ 、 ４Ｈ） ：３．５
５（ａ、 ２Ｈ） ；３．５９（ｓ、 ２Ｈ） ；６．
５８（ｍ、 ＩＨ） ；６．６６（ｄ、 ２Ｈ） ；６
．７６（ｄ、 ＩＨ） ；６．９４（ｄ、 ＩＨ） ；
７．０４（ｄ。
２Ｈ）ｐｐｍ・
分析ｃｓ＝
実測値： Ｃ，６４，６；Ｈ，７，０
；Ｎ、１６．６；Ｃ１５ＨｚｓＣ６ｋｋとしての計算値
： Ｃ，６５，３；Ｈ，７，０；Ｎ、１６．９−ピベラ
ジン 標題化合物（０，５２１１）’ｋ、塩化メタンスルホニ
ル（０，４４ｇ）、１−（４−アミノ−２−クロルフェ
ニル）−４−（４−アミノフェネチル）ピペラジン（０
，５５，９）、およびピリジン（１０ゴ）から、実施例
１ｆＣ）の方法と同様にして製造した。
；Ｎ、１６．６；Ｃ１５ＨｚｓＣ６ｋｋとしての計算値
： Ｃ，６５，３；Ｈ，７，０；Ｎ、１６．９−ピベラ
ジン 標題化合物（０，５２１１）’ｋ、塩化メタンスルホニ
ル（０，４４ｇ）、１−（４−アミノ−２−クロルフェ
ニル）−４−（４−アミノフェネチル）ピペラジン（０
，５５，９）、およびピリジン（１０ゴ）から、実施例
１ｆＣ）の方法と同様にして製造した。
生成物の融点は、２１２−２１５°（メタノール／酢酸
エチルから）であった。
エチルから）であった。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ＝２．５５−２．
５８（ｍ、 ４Ｈ） ；２．７２（ｍ、２Ｈ） ；２．
９４（ｍ、８Ｈ） ；３．３３（ａ、４Ｈ） ニア、１
０−７．２３（ｍ＊ ７ Ｈ） ： ９−６３ （ｂｓ
＋ ２Ｈ） ｐｐｍ。
５８（ｍ、 ４Ｈ） ；２．７２（ｍ、２Ｈ） ；２．
９４（ｍ、８Ｈ） ；３．３３（ａ、４Ｈ） ニア、１
０−７．２３（ｍ＊ ７ Ｈ） ： ９−６３ （ｂｓ
＋ ２Ｈ） ｐｐｍ。
分析チ：
実測値： Ｃｍ ４９．４ ：”＊
５．６ ；Ｎ−１１，１ｅＣ２０Ｈ２フＣ／Ｎ４０４
３２としての計算値：Ｃ，４９，３；Ｈ，５，６；Ｎ、
１１．５２．４−ジフルオルニトロベンゼン（４，９２
，５１）および１−アセチルピペラジン（８，０！Ｍ）
ｔ−メタノール（１０ｍ）に溶解させ、周囲温度に一夜
（１７時間）保った後、塩化メチレン（１０ＴＩＬｌ）
で希釈した。この溶液を、水（ｚｘ１０ｍ／）で洗浄し
、塩化メチレン層を水（２ｘ４０ｍ）で洗浄して、蒸発
させると、粘稠な橙色の油（７，７６，９）が得られ、
このものはゆっくり凝固した。この生成物を、メタノー
ル（５−）に溶解させて、エーテル（１５ｍ／）を加え
ると、黄色固体（０，２０＃ ）が沈殿するので、これ
を捨てた。
５．６ ；Ｎ−１１，１ｅＣ２０Ｈ２フＣ／Ｎ４０４
３２としての計算値：Ｃ，４９，３；Ｈ，５，６；Ｎ、
１１．５２．４−ジフルオルニトロベンゼン（４，９２
，５１）および１−アセチルピペラジン（８，０！Ｍ）
ｔ−メタノール（１０ｍ）に溶解させ、周囲温度に一夜
（１７時間）保った後、塩化メチレン（１０ＴＩＬｌ）
で希釈した。この溶液を、水（ｚｘ１０ｍ／）で洗浄し
、塩化メチレン層を水（２ｘ４０ｍ）で洗浄して、蒸発
させると、粘稠な橙色の油（７，７６，９）が得られ、
このものはゆっくり凝固した。この生成物を、メタノー
ル（５−）に溶解させて、エーテル（１５ｍ／）を加え
ると、黄色固体（０，２０＃ ）が沈殿するので、これ
を捨てた。
Ｆ液を蒸発させて粘稠な油（７，３１りを得て、これを
エーテル中の２０％メタノール２５コに溶解させ、メル
ク（Ｍｅｒｃｋ） ６０Ｈ（商標） ｔ、１．ｃ、用シ
リカ上で少し加圧してクロマトグラフにかけ、同じ溶媒
で展開ならびに溶離を行なって、最初に１２０から２５
０１＋１７ｔでの溶出液から望ましくない異性体１−ア
セチル−４−（５−フルオル−２−二トロフェニル）ピ
ペラジン（４，７３ｇ）（弗素に対してパラ位の水素の
不在にのみ一致する、１９ ＦＮ、Ｍ、Ｒ，における５
、８ Ｈｚの最低ＨＦカップリングにより確認された）
を集め、次に、２８０から６３０ｄ’！での溶出液から
所望の１−アセチル−４−（３−フルオル−４−二トロ
フェニル）ピはラジン（１，６１，９）の黄色固体（１
９Ｆ Ｎ、Ｍ、ＲＬにおける−１．□ ＨｚのａＨＦカ
ップリングにより確認された）を集めた。
エーテル中の２０％メタノール２５コに溶解させ、メル
ク（Ｍｅｒｃｋ） ６０Ｈ（商標） ｔ、１．ｃ、用シ
リカ上で少し加圧してクロマトグラフにかけ、同じ溶媒
で展開ならびに溶離を行なって、最初に１２０から２５
０１＋１７ｔでの溶出液から望ましくない異性体１−ア
セチル−４−（５−フルオル−２−二トロフェニル）ピ
ペラジン（４，７３ｇ）（弗素に対してパラ位の水素の
不在にのみ一致する、１９ ＦＮ、Ｍ、Ｒ，における５
、８ Ｈｚの最低ＨＦカップリングにより確認された）
を集め、次に、２８０から６３０ｄ’！での溶出液から
所望の１−アセチル−４−（３−フルオル−４−二トロ
フェニル）ピはラジン（１，６１，９）の黄色固体（１
９Ｆ Ｎ、Ｍ、ＲＬにおける−１．□ ＨｚのａＨＦカ
ップリングにより確認された）を集めた。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ／３）δ＝２．１８（ｓ、３Ｈ）
；３．４８（ｍ、４Ｈ）；３．６９（ｍ、 ２Ｈ） ；
３．８２（ｔ、 ２Ｈ） ： ６．５３−６．６４（
ｍ、 ２Ｈ） ；８．０８（ｔ、 ＩＨ） ｐｐｍ。
；３．４８（ｍ、４Ｈ）；３．６９（ｍ、 ２Ｈ） ；
３．８２（ｔ、 ２Ｈ） ： ６．５３−６．６４（
ｍ、 ２Ｈ） ；８．０８（ｔ、 ＩＨ） ｐｐｍ。
この生成物を、次の段階に直接使用した。
ジン塩酸塩
１−アセチル−４−（３−フルオル−４−ニトロフェニ
ル）ピペラジン（１，０１）、および２Ｎ塩酸（２ｏｄ
）１ｃ３０分間還流させた。次に、この溶液を蒸発乾燥
させ、残留物をメタノールで信相し、この全体を再蒸発
させて塩酸を除去して、残留物をメタノール／エタノー
ルから結晶させて、標題化合物、（０，７８、Ｆ ）、
融点２７１−３１を得た。
ル）ピペラジン（１，０１）、および２Ｎ塩酸（２ｏｄ
）１ｃ３０分間還流させた。次に、この溶液を蒸発乾燥
させ、残留物をメタノールで信相し、この全体を再蒸発
させて塩酸を除去して、残留物をメタノール／エタノー
ルから結晶させて、標題化合物、（０，７８、Ｆ ）、
融点２７１−３１を得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ＝３．１８（ｔ、
４）り ；３．６５（ｔｔ４Ｈ）；６．９２（ｄ、 １
ｆｌ） ；７．０４（ｄ、 ［） ；８．０３（（１（
１，ＩＨ） ；９．６８（ｂｅ、ｚＨ）ｐｐｆｆｌ・ 分析％： 実測値： Ｃ，４５，９，； Ｈ
，４，９；Ｎ、 １６．２ ；Ｃ１ｏＨ１２ＦＨ−ｐ２
−ＨＣｇとしての計算値：Ｃ，４５，９；Ｈ，５，１；
Ｎ、１６．１アセトニトリル（１１ｒＩＬｌ）中の １
−（３−フルオル−４−二トロフェニル）ピペラジ／塩
酸塩（０，５０９）、臭化４−ニトロフェネチルＣ０，
４４Ｆ ）、沃化ナトリウム（０，２９Ｎ ）および炭
酸カリラム（０，２７９）を２．７５時間還流させた。
４）り ；３．６５（ｔｔ４Ｈ）；６．９２（ｄ、 １
ｆｌ） ；７．０４（ｄ、 ［） ；８．０３（（１（
１，ＩＨ） ；９．６８（ｂｅ、ｚＨ）ｐｐｆｆｌ・ 分析％： 実測値： Ｃ，４５，９，； Ｈ
，４，９；Ｎ、 １６．２ ；Ｃ１ｏＨ１２ＦＨ−ｐ２
−ＨＣｇとしての計算値：Ｃ，４５，９；Ｈ，５，１；
Ｎ、１６．１アセトニトリル（１１ｒＩＬｌ）中の １
−（３−フルオル−４−二トロフェニル）ピペラジ／塩
酸塩（０，５０９）、臭化４−ニトロフェネチルＣ０，
４４Ｆ ）、沃化ナトリウム（０，２９Ｎ ）および炭
酸カリラム（０，２７９）を２．７５時間還流させた。
次に、この混合物全蒸発乾燥させ、ジクロルメタン中の
５％メタノールおよび水の間に分配させ、有機分画を、
シリカ上のクロマトグラフにかけて、ジクロルメタン中
の５チメタノールで展開および溶離して、純粋な生巽吻
を黄色固体（０，１９’！ ）、Ｒｆｏ、５７（シリカ
上の５チＭθＯＨ／ＣＨ２１Ｊ２）、として得た＠生成
物を次の段階に直接使用した。
５％メタノールおよび水の間に分配させ、有機分画を、
シリカ上のクロマトグラフにかけて、ジクロルメタン中
の５チメタノールで展開および溶離して、純粋な生巽吻
を黄色固体（０，１９’！ ）、Ｒｆｏ、５７（シリカ
上の５チＭθＯＨ／ＣＨ２１Ｊ２）、として得た＠生成
物を次の段階に直接使用した。
１−（３−フルオル−４−二トロフェニル）−４−（４
−ニトロフェネチル）ピペラジン（０，１９Ｆ）および
１０％炭素上パラジクムラム５０■）を、４気圧、６０
ｅ′で、水素の吸収が完了するまで水素化した。次に、
触媒を戸去し、溶媒を蒸発させ、残留生成物（０，０６
Ｆ ）を次の段階に直接使用した。
−ニトロフェネチル）ピペラジン（０，１９Ｆ）および
１０％炭素上パラジクムラム５０■）を、４気圧、６０
ｅ′で、水素の吸収が完了するまで水素化した。次に、
触媒を戸去し、溶媒を蒸発させ、残留生成物（０，０６
Ｆ ）を次の段階に直接使用した。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）δ＝２．５５−２．８２
（ｂｍ、 ６Ｈ） ：２．９４−３２４（ｂｒ：、６Ｈ
）；３．６３（ｂｅ、４Ｈ）；６．４０−７．０６（複
雑＋ ７Ｈ）ｐｐｍ。
（ｂｍ、 ６Ｈ） ：２．９４−３２４（ｂｒ：、６Ｈ
）；３．６３（ｂｅ、４Ｈ）；６．４０−７．０６（複
雑＋ ７Ｈ）ｐｐｍ。
ル）ピはラジン
１−（３−フルオル−４−アミノフェニル〕−４−（４
−アミノフェネチル）ピペラジン（０，０６Ｎ）をピリ
ジン（４，５ｍ／）に溶解させ、塩化メタンスルホニル
（０，１３，９）を加えた。混合物を室温で一夜かくは
んし、ピリジンを蒸発によって除去して、残留物をシリ
カ上のクロマトグラフにかけ、ジクロルメタン中の１０
％メタノールで展開させ、溶離した。生成物を含有する
分画を蒸発させて、残留物＜ ｏ、ｏ ３ｏ ｐ ＞を
得た。これをメタノールから結晶させて、純粋な標題化
合物（０，ＯＩＧ、５１）、融点２３２−４°、を得た
。
−アミノフェネチル）ピペラジン（０，０６Ｎ）をピリ
ジン（４，５ｍ／）に溶解させ、塩化メタンスルホニル
（０，１３，９）を加えた。混合物を室温で一夜かくは
んし、ピリジンを蒸発によって除去して、残留物をシリ
カ上のクロマトグラフにかけ、ジクロルメタン中の１０
％メタノールで展開させ、溶離した。生成物を含有する
分画を蒸発させて、残留物＜ ｏ、ｏ ３ｏ ｐ ＞を
得た。これをメタノールから結晶させて、純粋な標題化
合物（０，ＯＩＧ、５１）、融点２３２−４°、を得た
。
Ｎ０Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３） ：δ＝２．５４（Ｉｎｙ
６Ｈ）；２．７２（ｍ＊２Ｈ）：２．８９（ｓ、３Ｈ）
；２．９４（ｓ、３Ｈ） ；３．１４（ｍ＊４Ｈ）
；６．７０−６．８５（ｍ、２Ｈ） ；７．０８＋７．
１２（３Ｈ） ；７．１８＋７．２２（２Ｈ） ；９．
３５ （ｖｂｓ 、 ２Ｈ） ｐｐｍ−江エユ 実測値： Ｃ，５１，１；Ｈ，５，
９；Ｎ、 １１．９Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ４０４Ｓ２としテ
ノ計算値：Ｃ，５１，０；Ｈ，５，８；Ｎ、１１．９Ｈ
３ Ｈ３ ジメチルホルムアｔ ）” （４ＱｘＪ）中の１−アセ
チルピイラジン（６，２３Ｆ ）、５−フルオル−２−
二トロトルエン（７，５１ｇ）および炭酸ナトリウム（
５，１２Ｉ）を、１００”ｉｃ−夜かくはんし、蒸発さ
せ、残留物を、酢酸エチルと水との間で分配させた。有
９層を、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、残
留物を、メルク（Ｍｅｒｃｋ）（商標） ｔ、１．ｃ、
用シリカ上のクロマトグラフにかけ、ジクロルメタン中
の５％メタノールで展開させ、溶離して、１０．９２ｇ
の標題化合物を得た。少量を、メタノール／酢酸エチル
から再結晶させた、融点１３３−７°。
６Ｈ）；２．７２（ｍ＊２Ｈ）：２．８９（ｓ、３Ｈ）
；２．９４（ｓ、３Ｈ） ；３．１４（ｍ＊４Ｈ）
；６．７０−６．８５（ｍ、２Ｈ） ；７．０８＋７．
１２（３Ｈ） ；７．１８＋７．２２（２Ｈ） ；９．
３５ （ｖｂｓ 、 ２Ｈ） ｐｐｍ−江エユ 実測値： Ｃ，５１，１；Ｈ，５，
９；Ｎ、 １１．９Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ４０４Ｓ２としテ
ノ計算値：Ｃ，５１，０；Ｈ，５，８；Ｎ、１１．９Ｈ
３ Ｈ３ ジメチルホルムアｔ ）” （４ＱｘＪ）中の１−アセ
チルピイラジン（６，２３Ｆ ）、５−フルオル−２−
二トロトルエン（７，５１ｇ）および炭酸ナトリウム（
５，１２Ｉ）を、１００”ｉｃ−夜かくはんし、蒸発さ
せ、残留物を、酢酸エチルと水との間で分配させた。有
９層を、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、残
留物を、メルク（Ｍｅｒｃｋ）（商標） ｔ、１．ｃ、
用シリカ上のクロマトグラフにかけ、ジクロルメタン中
の５％メタノールで展開させ、溶離して、１０．９２ｇ
の標題化合物を得た。少量を、メタノール／酢酸エチル
から再結晶させた、融点１３３−７°。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）δ＝２．１８（ｓ、３Ｈ）
：２．６４（ｓ、３Ｈ）；３．４３ （ｍ １４Ｈ）
； ３．６６ （ｍ、２Ｈ） ： ３．８１ （ｍ−２
１） ： ６．６９（ｍ１２Ｂ）、８．１１（（１，Ｉ
Ｈ） ｐｐｍ。
：２．６４（ｓ、３Ｈ）；３．４３ （ｍ １４Ｈ）
； ３．６６ （ｍ、２Ｈ） ： ３．８１ （ｍ−２
１） ： ６．６９（ｍ１２Ｂ）、８．１１（（１，Ｉ
Ｈ） ｐｐｍ。
分析チ：
実測値； Ｃ，５８，９； Ｈ１６，６
；Ｎ、 １６．２ ；ｃ１３Ｈ１７Ｎ３０３としての計
算値：Ｃ，５９，３；Ｈ＋６．５；Ｎ、！６．０ル）ピ
ペラジン ＯＨ３ エタノール（２０１！？ｊ）中の１−アセチル−４−（
３−メチル−４−二トロフェニル）ピペラジン（０，５
１りおよび５％炭素上パラジウムＣＯ，Ｉ Ｎ ）を、
６０°’、 ６０ ｐ、ｓ、ｉ、で２時間水素化し、そ
の後、触媒を戸去し、Ｆ液を蒸発させた。残留物をジク
ロルメタンと水との間に分配させ水性層ヲ、さらに２回
ジクロルメタンで抽出ｌ−だ。合わせた有機層を蒸発さ
せると、０．４２１１の残留物（標題化合物）が得られ
た。これを再結晶させた、融点１２６−９゜（メタノー
ル／酢酸エチル）。
；Ｎ、 １６．２ ；ｃ１３Ｈ１７Ｎ３０３としての計
算値：Ｃ，５９，３；Ｈ＋６．５；Ｎ、！６．０ル）ピ
ペラジン ＯＨ３ エタノール（２０１！？ｊ）中の１−アセチル−４−（
３−メチル−４−二トロフェニル）ピペラジン（０，５
１りおよび５％炭素上パラジウムＣＯ，Ｉ Ｎ ）を、
６０°’、 ６０ ｐ、ｓ、ｉ、で２時間水素化し、そ
の後、触媒を戸去し、Ｆ液を蒸発させた。残留物をジク
ロルメタンと水との間に分配させ水性層ヲ、さらに２回
ジクロルメタンで抽出ｌ−だ。合わせた有機層を蒸発さ
せると、０．４２１１の残留物（標題化合物）が得られ
た。これを再結晶させた、融点１２６−９゜（メタノー
ル／酢酸エチル）。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（Ｊ３ ）δ＝２．１４（ＩＩＩ、
３Ｈ） ｐ２．１７（ｓ、 ３Ｈ） ；３．０１（ｍ、
４Ｈ）；３．４３（ｂｓ、２Ｈ）；４．６０（ｍ、２Ｈ
） ：４Ｂ７（ｍ、２Ｈ）− 分析チ： 実測値： Ｃ，６６，７；Ｈ，８２：Ｈ
，１７，９：ＣｔｓＨｔ９１Ｊρとしての計算値： Ｃ
，６６，９；Ｅ（，８，２；Ｎ、１８．ＯＨ３ １−アセチル−４−（４−アミノ−３−メチルフェニル
）ピペラジン（７，８９ｇ）を、ピリジン（１３０ｍ／
）に溶解させた。塩化メタンスルホニル（７，９ｄ）ｋ
、かくはんしながら滴加した。混合物を、２時間後に蒸
発させて体質を減少させた後、−夜かくした。こうして
得られるスラリーを、水（１２５ｍ／）とジクロルメタ
ン＜ｘｏｏｖｔｔ＞との間に分配させ、水性層をさらに
、ジクロルメタン（２×１００ｍ１）、ジクロルメタン
中の５％メタノール（２Ｘ１００ｄ）、および酢酸エチ
ル（２×１２５ｍＪ）で抽出した。合わせた有ＰＡ層を
乾燥させ（硫酸ナトリラム）Ｘ発させて、残留物を、ｔ
、Ｘ、Ｃ，用シリカ上でジクロルメタン中の５チメタノ
ール中のクロマトグラフにかけ、生成物含有分！１１ｊ
ヲ蒸発させた後に泡沫（５，９３９）、Ｒｆｏ、２９（
５チメタノール／ジクロルメタン／シリカ）を得た。こ
れに段階（Ｄ）で直接使用した。二次操作からの少量の
試料に６酸工チル／ヘキ丈ンから再結晶させた、融点１
５３−４°。
３Ｈ） ｐ２．１７（ｓ、 ３Ｈ） ；３．０１（ｍ、
４Ｈ）；３．４３（ｂｓ、２Ｈ）；４．６０（ｍ、２Ｈ
） ：４Ｂ７（ｍ、２Ｈ）− 分析チ： 実測値： Ｃ，６６，７；Ｈ，８２：Ｈ
，１７，９：ＣｔｓＨｔ９１Ｊρとしての計算値： Ｃ
，６６，９；Ｅ（，８，２；Ｎ、１８．ＯＨ３ １−アセチル−４−（４−アミノ−３−メチルフェニル
）ピペラジン（７，８９ｇ）を、ピリジン（１３０ｍ／
）に溶解させた。塩化メタンスルホニル（７，９ｄ）ｋ
、かくはんしながら滴加した。混合物を、２時間後に蒸
発させて体質を減少させた後、−夜かくした。こうして
得られるスラリーを、水（１２５ｍ／）とジクロルメタ
ン＜ｘｏｏｖｔｔ＞との間に分配させ、水性層をさらに
、ジクロルメタン（２×１００ｍ１）、ジクロルメタン
中の５％メタノール（２Ｘ１００ｄ）、および酢酸エチ
ル（２×１２５ｍＪ）で抽出した。合わせた有ＰＡ層を
乾燥させ（硫酸ナトリラム）Ｘ発させて、残留物を、ｔ
、Ｘ、Ｃ，用シリカ上でジクロルメタン中の５チメタノ
ール中のクロマトグラフにかけ、生成物含有分！１１ｊ
ヲ蒸発させた後に泡沫（５，９３９）、Ｒｆｏ、２９（
５チメタノール／ジクロルメタン／シリカ）を得た。こ
れに段階（Ｄ）で直接使用した。二次操作からの少量の
試料に６酸工チル／ヘキ丈ンから再結晶させた、融点１
５３−４°。
ＮｊＪ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）δ＝２．１４（ｅ、３Ｈ）
；２．３４（ｅ、３Ｈ）Ｃ２，９７（ｓ、 ３Ｈ） ；
３．１７（ｍ、 ４Ｈ） ；３．６１（ｔ、２Ｅ１）
：３．７６（ｔ、２Ｈ） ；６．１２（ｇ、 ＩＨ）
；６．７６（ｍ、 ２Ｈ） ；７．２８（ｍ。
；２．３４（ｅ、３Ｈ）Ｃ２，９７（ｓ、 ３Ｈ） ；
３．１７（ｍ、 ４Ｈ） ；３．６１（ｔ、２Ｅ１）
：３．７６（ｔ、２Ｈ） ；６．１２（ｇ、 ＩＨ）
；６．７６（ｍ、 ２Ｈ） ；７．２８（ｍ。
ＩＨ）ｐｐｍ・
分析チ：
実測値： Ｃ，５４，０；Ｈ，６，８；Ｎ
、 １３．４ ；Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３０３Ｓとしての計算
値： Ｃ，５４，０；Ｈ＋ ６．８ ；乳１３．５Ｈ３ ＯＨ３ １−アセチル−４−（４−メタンスルホンアミド−３−
メチルフェニル）ピペラジン（５，９３，９＞および２
Ｎ塩酸水溶液（８５ｄ）を、２時間徴流させ、冷ヰし、
蒸発させてかさを低くして、炭酸ナトリラムでｐＨ９−
１０まで塩基性化し、５Ｘ１００ｙのジクロルメタン中
の５％メタノールで抽出した。有機層を合わせて、蒸発
させて、標題化合物を褐色泡沫（４，７８，９）、融点
７９−８１°、として得た。
、 １３．４ ；Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３０３Ｓとしての計算
値： Ｃ，５４，０；Ｈ＋ ６．８ ；乳１３．５Ｈ３ ＯＨ３ １−アセチル−４−（４−メタンスルホンアミド−３−
メチルフェニル）ピペラジン（５，９３，９＞および２
Ｎ塩酸水溶液（８５ｄ）を、２時間徴流させ、冷ヰし、
蒸発させてかさを低くして、炭酸ナトリラムでｐＨ９−
１０まで塩基性化し、５Ｘ１００ｙのジクロルメタン中
の５％メタノールで抽出した。有機層を合わせて、蒸発
させて、標題化合物を褐色泡沫（４，７８，９）、融点
７９−８１°、として得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）δ＝２．１３（ｓ、３Ｈ）
；２．９６（ｓ、３Ｈ）；３．０５ （ｍ ｓ ４Ｈ）
ｓ ３．１５ （ｍ、４Ｈ） ； ６．７６ （ｍ
、２Ｈ） ； ７．１６（ｍ、ＩＨ） − はｉＬユ 実測値： Ｃ，５２，６；１（、
６８；Ｎ＃ １５．２ ；ｃ１２Ｈ１砺３ｏ２ｓ、％ａ
２０としての計算イα；Ｃ１５２，６；Ｉ（１７，２；
Ｎ＄１５．３２上 ４−アミノフェネチルアルコール（２，７４ｇ）’ｒ、
ジクロルメタン（ｌＯづ）お２びピリジン（５ｒｎｌ）
に溶解させた後、Ｏｏでかくはんしながら、塩化メタン
スルホン酸（２Ｘ２，５２．９）ｒ、２回に分けて、１
時間間をあけて加、ｔた。さらに２時間後に、混合物＝
ｉ１２）Ｊ塩漬水溶液で酸性化し−ｈ＜ｐＨ約２まで）
。
；２．９６（ｓ、３Ｈ）；３．０５ （ｍ ｓ ４Ｈ）
ｓ ３．１５ （ｍ、４Ｈ） ； ６．７６ （ｍ
、２Ｈ） ； ７．１６（ｍ、ＩＨ） − はｉＬユ 実測値： Ｃ，５２，６；１（、
６８；Ｎ＃ １５．２ ；ｃ１２Ｈ１砺３ｏ２ｓ、％ａ
２０としての計算イα；Ｃ１５２，６；Ｉ（１７，２；
Ｎ＄１５．３２上 ４−アミノフェネチルアルコール（２，７４ｇ）’ｒ、
ジクロルメタン（ｌＯづ）お２びピリジン（５ｒｎｌ）
に溶解させた後、Ｏｏでかくはんしながら、塩化メタン
スルホン酸（２Ｘ２，５２．９）ｒ、２回に分けて、１
時間間をあけて加、ｔた。さらに２時間後に、混合物＝
ｉ１２）Ｊ塩漬水溶液で酸性化し−ｈ＜ｐＨ約２まで）
。
標題化合物（４，８５９）をこの２相混合物から濾過し
た。Ｎ 機Ｓプラス、この水性層ケさらにジクロルメタ
ン抽出したものから、乾燥（硫酸ナトリウム）および蒸
発後に、さらに０．９１の生成物を得た。
た。Ｎ 機Ｓプラス、この水性層ケさらにジクロルメタ
ン抽出したものから、乾燥（硫酸ナトリウム）および蒸
発後に、さらに０．９１の生成物を得た。
合わせた固体を、エーテルで洗浄し、酢酸エチルから再
結晶させて、標題化合物、４．１３９、融点１３５−７
°、を得た。
結晶させて、標題化合物、４．１３９、融点１３５−７
°、を得た。
Ｎ１Ｍ−Ｒ，［（ＣＤａ）ｚｃｏ）δ＝３．０７（ｓ、
３Ｈ） ：３１０（ａ、 ３Ｈ）：３．１５（ｔ、２
Ｈ）；４．５２（ｔ、、２Ｈ）；７．３６（ｓ、Ｊ）：
８．４７（’ｂｅ 、 ｔＨ） ｐｐｍ− 分析％： 実測値： Ｃ，４０，６；Ｈ＋ ５．
２ ；Ｎ、 ４．９ ；Ｃｌ０Ｈ１５ＮＯ５Ｓ２として
の計算値： Ｃ，４０，９；Ｈ，５２ｉＮ、４．８ル）
ピ啄うジン Ｂ３ エタノール（１５−）中の、メタンスルホン酸４−メタ
ンスルホン酸＜）＃７エネチル（１，４７１および１−
（４−メタンスルホノアイト１−３−メチルフェニル）
ピペラジン入水和物（１，３７，９）を、−夜還流させ
、蒸発乾燥させ、酢酸エチルと水との間に分配させた。
３Ｈ） ：３１０（ａ、 ３Ｈ）：３．１５（ｔ、２
Ｈ）；４．５２（ｔ、、２Ｈ）；７．３６（ｓ、Ｊ）：
８．４７（’ｂｅ 、 ｔＨ） ｐｐｍ− 分析％： 実測値： Ｃ，４０，６；Ｈ＋ ５．
２ ；Ｎ、 ４．９ ；Ｃｌ０Ｈ１５ＮＯ５Ｓ２として
の計算値： Ｃ，４０，９；Ｈ，５２ｉＮ、４．８ル）
ピ啄うジン Ｂ３ エタノール（１５−）中の、メタンスルホン酸４−メタ
ンスルホン酸＜）＃７エネチル（１，４７１および１−
（４−メタンスルホノアイト１−３−メチルフェニル）
ピペラジン入水和物（１，３７，９）を、−夜還流させ
、蒸発乾燥させ、酢酸エチルと水との間に分配させた。
標題化合物（０，２，！１ｌ）ｋ、この２−相混合物か
ら濾過し、メタノール／アセトンから再結晶させて、０
．１２８！！、融点２３５−７°、を得た。
ら濾過し、メタノール／アセトンから再結晶させて、０
．１２８！！、融点２３５−７°、を得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ＝２．２３（ｓ、
３Ｈ）；２．５４（ｍ、６Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ）
；２．８７（ｓｓ３Ｈ） ；２，９４（ｓｅ３Ｈ）
；３．１１（ｍ、４Ｈ）；６．７０−６．８４（ｍ、２
Ｈ）；７．０３−７．１２（ｓ、３Ｈ）；７．１３−７
．２１ （ｄ、 ２Ｈ） ；９．１３（ｂｓ、 ２Ｈ）
ｐｐｍ 。
３Ｈ）；２．５４（ｍ、６Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ）
；２．８７（ｓｓ３Ｈ） ；２，９４（ｓｅ３Ｈ）
；３．１１（ｍ、４Ｈ）；６．７０−６．８４（ｍ、２
Ｈ）；７．０３−７．１２（ｓ、３Ｈ）；７．１３−７
．２１ （ｄ、 ２Ｈ） ；９．１３（ｂｓ、 ２Ｈ）
ｐｐｍ 。
分析チ二
実測値： Ｃ，５４，３；Ｈ，６，４
；Ｎ、１２．０；Ｃ２１Ｈ３ＯＮ４０４８２としての計
算値：Ｃ，５４，ＯｉＨｔ ６，５ ；Ｎ、 １２．０
ジン エタノール（１０００１１Ｌｌ）中の１−アセチル−４
−（４−ニトロフェニル）ピペラジン〔亘興国特許第１
，２３９，９４０号；ケばカル・アブスト２クツ Ｃｈ
ｅｍ、Ａｂｓ、）、 ６７、１０１０３１ Ｚ （１９
６７））（７６，６４１’）を、ラネーニッケル上で、
４０°、６０ｐ、ａ、ｉ、で４時間水系化した。次に、
触媒を炉去し、ｐ液を蒸発させて、残留固体を得た。こ
れを、酢酸エチルから結晶させて、標題化合物４７．８
Ｂ、？、融点１２９−１３０’、を得た。
；Ｎ、１２．０；Ｃ２１Ｈ３ＯＮ４０４８２としての計
算値：Ｃ，５４，ＯｉＨｔ ６，５ ；Ｎ、 １２．０
ジン エタノール（１０００１１Ｌｌ）中の１−アセチル−４
−（４−ニトロフェニル）ピペラジン〔亘興国特許第１
，２３９，９４０号；ケばカル・アブスト２クツ Ｃｈ
ｅｍ、Ａｂｓ、）、 ６７、１０１０３１ Ｚ （１９
６７））（７６，６４１’）を、ラネーニッケル上で、
４０°、６０ｐ、ａ、ｉ、で４時間水系化した。次に、
触媒を炉去し、ｐ液を蒸発させて、残留固体を得た。こ
れを、酢酸エチルから結晶させて、標題化合物４７．８
Ｂ、？、融点１２９−１３０’、を得た。
Ｎ０Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（４３）δ＝２．１２（ｓ、３Ｈ）
；２．９０−３．０９（ｔ。
；２．９０−３．０９（ｔ。
４Ｈ） ：３．５０−３．８（ｍ、４Ｈ）；６．５２，
６．６７．６．７２，６．８８（ＡＢｑ 、 ４ＦＩ）
ｐｐｍ− 分析％： 実測値： Ｃｅ ６５．８ ；Ｈｅ ７．
８ ；Ｍｌ １９．５ ；Ｃ１ｚＨ１フＮ３ｏトＬテノ
ｕＸ値： Ｃ，６５，７；Ｈ、？、８ ；Ｎ 、 １９
．２水冷ピリジン（ｌ ＯＯｌｎり中の１−アセチル−
４−（４−アぐノフェニル）ピペラジン（１０，９６Ｉ
Ｉ）に、塩化メタンスルホニル（６，３１）を流加した
。次に、この混合物を、環境温度で一夜かくはんし、ピ
リジ／を真空除去した。残留物を重炭酸ナトリワム水溶
液で研和し、こうして得られる固体を洗浄（水）し、メ
タノール／酢酸エチル（木炭）から結晶させた。標題化
合物の収量は、９．９７ 、Ｐ、融点１６５−７−であ
った。
６．６７．６．７２，６．８８（ＡＢｑ 、 ４ＦＩ）
ｐｐｍ− 分析％： 実測値： Ｃｅ ６５．８ ；Ｈｅ ７．
８ ；Ｍｌ １９．５ ；Ｃ１ｚＨ１フＮ３ｏトＬテノ
ｕＸ値： Ｃ，６５，７；Ｈ、？、８ ；Ｎ 、 １９
．２水冷ピリジン（ｌ ＯＯｌｎり中の１−アセチル−
４−（４−アぐノフェニル）ピペラジン（１０，９６Ｉ
Ｉ）に、塩化メタンスルホニル（６，３１）を流加した
。次に、この混合物を、環境温度で一夜かくはんし、ピ
リジ／を真空除去した。残留物を重炭酸ナトリワム水溶
液で研和し、こうして得られる固体を洗浄（水）し、メ
タノール／酢酸エチル（木炭）から結晶させた。標題化
合物の収量は、９．９７ 、Ｐ、融点１６５−７−であ
った。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）δ”２．１７（ａ ｓ ３
”） ； ２．９７ （ｓ 、 ３Ｈ） ；３．１６（
ｍ、 ４Ｈ） ；３．６３（ｔ、 ２Ｈ） ；３．７７
（ｔ 、 ３Ｈ） ；６．６７（ｓ、 ＩＨ） ；６．
９１（（１，２Ｈ） ；７．２０（（１，２Ｈ） ｐｐ
ｍ−分析チ： 実測値： Ｃ，５２，４；Ｈ，６，３；
Ｎ、 １４．１ ；Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３０３Ｓとしての計
算値：Ｃ，５２，５；Ｈ，６，４；Ｎ１１４１（Ｃ）１
−（４−メタンスルホンアばト９フェニル）ピにラジン
塩酸塩 １−アセチル−４−（４−メタンスルホンアミド９フエ
ニル）ピペラジン（９，６，９）および５Ｎ塩酸水溶液
（１００＋１１）ｅ、１時間、１００’に加熱して、溶
媒を蒸発させ、残留物をトルエンとの共沸によって乾燥
させた。残留物をエタノールから結晶させて、標題化合
物８．２６タ、融点２３０’（分解）、を得た。
”） ； ２．９７ （ｓ 、 ３Ｈ） ；３．１６（
ｍ、 ４Ｈ） ；３．６３（ｔ、 ２Ｈ） ；３．７７
（ｔ 、 ３Ｈ） ；６．６７（ｓ、 ＩＨ） ；６．
９１（（１，２Ｈ） ；７．２０（（１，２Ｈ） ｐｐ
ｍ−分析チ： 実測値： Ｃ，５２，４；Ｈ，６，３；
Ｎ、 １４．１ ；Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３０３Ｓとしての計
算値：Ｃ，５２，５；Ｈ，６，４；Ｎ１１４１（Ｃ）１
−（４−メタンスルホンアばト９フェニル）ピにラジン
塩酸塩 １−アセチル−４−（４−メタンスルホンアミド９フエ
ニル）ピペラジン（９，６，９）および５Ｎ塩酸水溶液
（１００＋１１）ｅ、１時間、１００’に加熱して、溶
媒を蒸発させ、残留物をトルエンとの共沸によって乾燥
させた。残留物をエタノールから結晶させて、標題化合
物８．２６タ、融点２３０’（分解）、を得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ＝２．８５（ｓ、
３Ｈ）；３．１５（ｓ、４Ｈ）；３．３０（ｍ、 ４Ｈ
） ；６．９５（（１，２Ｈ） ；７．１０（ｄ、 ２
Ｈ） ：９２７（ｂｓ ＝ ２Ｈ） ； ９−３７ （
ａ ＊ ＩＨ） ｐｐｍ。
３Ｈ）；３．１５（ｓ、４Ｈ）；３．３０（ｍ、 ４Ｈ
） ；６．９５（（１，２Ｈ） ；７．１０（ｄ、 ２
Ｈ） ：９２７（ｂｓ ＝ ２Ｈ） ； ９−３７ （
ａ ＊ ＩＨ） ｐｐｍ。
分析チ：
実測値二〇、４４．５；ｆ（，６，３；Ｎ、１４．０；
ＣｏＢｘ７Ｎａ０２ｓ−ＨＣｌトシテノ計算値：Ｃ，４
５，３；Ｈ，６，２；Ｎ、１４．４ＣＤ）１−（４−メ
タンスルホンアミドフェニル）−４−１−（４−メタン
スルホ／アミド０フエニル）ピペラジン塩酸塩（１，１
１）、臭化４−メタン−スルホンアミド７エナシル（１
，１６！り（ジャーナル・オノ・メディシナル・ケミス
トリイ（Ｊ、 Ｍａｄ、 Ｃｈｅｍ）、。
ＣｏＢｘ７Ｎａ０２ｓ−ＨＣｌトシテノ計算値：Ｃ，４
５，３；Ｈ，６，２；Ｎ、１４．４ＣＤ）１−（４−メ
タンスルホンアミドフェニル）−４−１−（４−メタン
スルホ／アミド０フエニル）ピペラジン塩酸塩（１，１
１）、臭化４−メタン−スルホンアミド７エナシル（１
，１６！り（ジャーナル・オノ・メディシナル・ケミス
トリイ（Ｊ、 Ｍａｄ、 Ｃｈｅｍ）、。
９．８８（１９６６）参照〕、トリエチルアミン（０，
８２Ｉ）、メタノール（１０１ＲＩ）およびジクロルメ
タン（ｌＱｍ／）を短時間あたためて均一にした後、周
囲温度で４時間かくはんし、蒸発乾燥させて、残留物を
研和し、水で洗浄してから、メタノール／アセトンから
結晶させた。標題化合物の収量は、０．８８ ｇ、融点
２２２−５’ （分解）であった。
８２Ｉ）、メタノール（１０１ＲＩ）およびジクロルメ
タン（ｌＱｍ／）を短時間あたためて均一にした後、周
囲温度で４時間かくはんし、蒸発乾燥させて、残留物を
研和し、水で洗浄してから、メタノール／アセトンから
結晶させた。標題化合物の収量は、０．８８ ｇ、融点
２２２−５’ （分解）であった。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ３ＳＯＣＤ３ ） ａ＝２．６２
（ｂｓ、 ４Ｈ） ； ３．１０ （ｂｓ、 ８Ｈ）
；３．３４（ｓ、 ２Ｈ（＋Ｈ２０） ） ；３．８２
（ａ 、 ２Ｈ） ；６．８Ｂ （６，２Ｈ） ；７
．０７（ｄ、２Ｈ）；７．２７（ｄ、２Ｈ）；７．９８
（ｄ、２Ｈ）；９．２２（！ 、 ＩＨ） ； １０．
３１ （ｂｅ 、 ＩＨ） ｐｐｍ。
（ｂｓ、 ４Ｈ） ； ３．１０ （ｂｓ、 ８Ｈ）
；３．３４（ｓ、 ２Ｈ（＋Ｈ２０） ） ；３．８２
（ａ 、 ２Ｈ） ；６．８Ｂ （６，２Ｈ） ；７
．０７（ｄ、２Ｈ）；７．２７（ｄ、２Ｈ）；７．９８
（ｄ、２Ｈ）；９．２２（！ 、 ＩＨ） ； １０．
３１ （ｂｅ 、 ＩＨ） ｐｐｍ。
分析％：
実測値： Ｃ，５１，２；Ｈ，５，２
；Ｎ、１１．７；Ｃ２ｏＨ２Ｊ４０ｓＳ２としての計算
値：Ｃ，５１，５；Ｈ，５，６；Ｎ、１２．０ｌ−（４
−メタンスルホンアミ）″フェニル）−４−（４−メタ
ンスルホンアミンフェナシル）ピ堅うジン〔実施例５（
Ｄ）参照） （０，７７，９）を、エタノール（３ｍ）
：＆よびジメチルホルムアミド（５：ＩＬｌ）に溶解さ
せた。次いで、水素化硼素ナトリウム（０，１２５９）
を５分かけて、数回に分けて添加して、この混合物全周
囲温度で２％時間かくはんした。次に、さらに２５■の
水素化硼素ナトリウムを加え、反応混合物を２時間、６
０°に加熱した。さらに２０〜の硼水素化物を加えて、
反応混合物を、４に１時間、７０’に加熱した。次に、
この混合物を水で希釈すると、未還元出発物質を多少含
有する不純生成物が沈殿した（乾燥後０．５１１１）、
この不純生成物をエタノール（３５ｉ／り中で４ｈ時間
還流させたが、このとき最初の２時間の間に数回に分け
て、水素化硼素ナトリウム（１１Ｏ■）を加えた。次に
、混合物を蒸発させ、残留物を水で洗浄して、メタノー
ルから再結晶させると、純粋な標題化合物０．１１８
Ｎ。
；Ｎ、１１．７；Ｃ２ｏＨ２Ｊ４０ｓＳ２としての計算
値：Ｃ，５１，５；Ｈ，５，６；Ｎ、１２．０ｌ−（４
−メタンスルホンアミ）″フェニル）−４−（４−メタ
ンスルホンアミンフェナシル）ピ堅うジン〔実施例５（
Ｄ）参照） （０，７７，９）を、エタノール（３ｍ）
：＆よびジメチルホルムアミド（５：ＩＬｌ）に溶解さ
せた。次いで、水素化硼素ナトリウム（０，１２５９）
を５分かけて、数回に分けて添加して、この混合物全周
囲温度で２％時間かくはんした。次に、さらに２５■の
水素化硼素ナトリウムを加え、反応混合物を２時間、６
０°に加熱した。さらに２０〜の硼水素化物を加えて、
反応混合物を、４に１時間、７０’に加熱した。次に、
この混合物を水で希釈すると、未還元出発物質を多少含
有する不純生成物が沈殿した（乾燥後０．５１１１）、
この不純生成物をエタノール（３５ｉ／り中で４ｈ時間
還流させたが、このとき最初の２時間の間に数回に分け
て、水素化硼素ナトリウム（１１Ｏ■）を加えた。次に
、混合物を蒸発させ、残留物を水で洗浄して、メタノー
ルから再結晶させると、純粋な標題化合物０．１１８
Ｎ。
融点２３０−２°（分解）、が得られた。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ＝２．３７−２．
５６（ｍ、 ２Ｈ） ；２．６２（ｍ 、４Ｈ） ＋
２−８５ （ｓ ＊ ３ Ｈ） ； ２．９４ （ｓ
ｙ ３ｋｌ ） ； ４−７２ （ｍ ｐＩＨ）；５．
０２（ｄ、 ＩＢ） ；６り０（ｄ、２Ｈ） ；７．０
６（ｄ、２Ｈ） ；７．１４ （ｄ、２Ｈ） ； ７．
３２ （ｄ 、２Ｈ） ： ９．ｉ −９，８（ｂｓ、
２Ｈ） ；ｐｐｍ・ 分析係： 実測ｉ ： Ｃ，５０，９；Ｈ，６，
１；Ｎ、 １１．９ ；Ｃ２０Ｈ２−４０５ｓ２とシテ
ノ計算値：Ｃ，５１，３；Ｈ，６，０；Ｎ、１２．０塩
半水和物 １−（４−メタンスルホ／アミビフェニル）−４−（４
−メタンスルホンアミド９フエネチル）ピはラジン（１
，６１，９一実施例１ ｆｃ）参照〕を、２Ｎ塩酸水溶
液（３，９１ｎりに溶解させ、反応混合物を蒸発乾燥さ
せると、痕跡量の赤味がかった不純物を含有する固体が
得られた。この固体をメタノール（２５０ゴ）に溶解さ
せて、木炭（０，５１）とともに沸とうさせ、濾過して
、このＰ液を蒸発させて約６５−とし、再木炭処理しく
１．５Ｆ木炭）、再濾過した。この炉液を蒸発させて約
２０ゴとし、濾過しエーテル（２０ｉ／）を加えた。次
に、この溶液を蒸発させて約２０−として、さらにエー
テル（１０ｄ）を加えた。この清液をさまして、得られ
る結晶を戸去し、エーテル／メタノール（４Ｑｍ／ｌ
： ｌ、次に３０雇２：１）で洗浄し、次にエーテル（
３０ゴ）で洗浄し、最後に真空乾燥させた。純粋な標題
塩、融点（分解）２５４−６°、の収量は、１．３７．
９であった。
５６（ｍ、 ２Ｈ） ；２．６２（ｍ 、４Ｈ） ＋
２−８５ （ｓ ＊ ３ Ｈ） ； ２．９４ （ｓ
ｙ ３ｋｌ ） ； ４−７２ （ｍ ｐＩＨ）；５．
０２（ｄ、 ＩＢ） ；６り０（ｄ、２Ｈ） ；７．０
６（ｄ、２Ｈ） ；７．１４ （ｄ、２Ｈ） ； ７．
３２ （ｄ 、２Ｈ） ： ９．ｉ −９，８（ｂｓ、
２Ｈ） ；ｐｐｍ・ 分析係： 実測ｉ ： Ｃ，５０，９；Ｈ，６，
１；Ｎ、 １１．９ ；Ｃ２０Ｈ２−４０５ｓ２とシテ
ノ計算値：Ｃ，５１，３；Ｈ，６，０；Ｎ、１２．０塩
半水和物 １−（４−メタンスルホ／アミビフェニル）−４−（４
−メタンスルホンアミド９フエネチル）ピはラジン（１
，６１，９一実施例１ ｆｃ）参照〕を、２Ｎ塩酸水溶
液（３，９１ｎりに溶解させ、反応混合物を蒸発乾燥さ
せると、痕跡量の赤味がかった不純物を含有する固体が
得られた。この固体をメタノール（２５０ゴ）に溶解さ
せて、木炭（０，５１）とともに沸とうさせ、濾過して
、このＰ液を蒸発させて約６５−とし、再木炭処理しく
１．５Ｆ木炭）、再濾過した。この炉液を蒸発させて約
２０ゴとし、濾過しエーテル（２０ｉ／）を加えた。次
に、この溶液を蒸発させて約２０−として、さらにエー
テル（１０ｄ）を加えた。この清液をさまして、得られ
る結晶を戸去し、エーテル／メタノール（４Ｑｍ／ｌ
： ｌ、次に３０雇２：１）で洗浄し、次にエーテル（
３０ゴ）で洗浄し、最後に真空乾燥させた。純粋な標題
塩、融点（分解）２５４−６°、の収量は、１．３７．
９であった。
分析チ：
実測値： Ｃ，４８，４３；Ｈ，５，８６；
Ｎ、 １１．０９ ；Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４０４Ｓ２ ・Ｈ
Ｃｌ−３ＡＨｚＯとしての計算値：Ｃ，４８，２２；Ｈ
，６，０７；Ｎ、 １１．２５ 。
Ｎ、 １１．０９ ；Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４０４Ｓ２ ・Ｈ
Ｃｌ−３ＡＨｚＯとしての計算値：Ｃ，４８，２２；Ｈ
，６，０７；Ｎ、 １１．２５ 。
、□−−
Claims (8)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲおよびＲ＾１は、同一であるかまたは異なっ
て、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロ
アルキル基、−ＣＨ＿２ＣＦ＿３、−ＣＨ＿２Ｃｌ、−
ＣＦ＿３または−ＮＨ＿２であり： Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一であるかまたは異なって、
Ｈ、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基ま
たはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基であり；そして Ｘは、−ＣＨ＿２−、−Ｃ−または−ＣＨ（ＯＨ）−で
ある〕 の化合物またはその薬学的に受容できる塩。 - （２）ＲおよびＲ＾１が各々ＣＨ＿３であり；Ｒ＾２が
Ｈであり；そしてＲ＾３がＨ、ＣＨ＿３、ＣｌまたはＦ
である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
- （４）特許請求の範囲第１ないし３項のいずれかに記載
の式（ I ）の化合物、またはその薬学的に受容できる
塩、および薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤー
、より成る薬剤組成物。 - （５）薬物として使用するための、特許請求の範囲第１
ないし３項のいずれかに記載の式（ I ）の化合物、ま
たはその薬学的に受容できる塩。 - （６）心臓不整脈の予防または減少に使用するための薬
物の製造のための、特許請求の範囲第１ないし３項のい
ずれかに記載の式（ I ）の化合物、またはその薬学的
に受容できる塩の用途。 - （７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｒ＾２およびＲ＾３は、特許請求の範囲第
１項において定義した通りであり、各Ｒ＾４は、同一で
あって、−ＮＯ＿２または−ＮＨ＿２である）の化合物
。 - （８）Ｒ＾２およびＲ＾３がＨであって、Ｘが−ＣＨ＿
２−である、特許請求の範囲第７項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868619472A GB8619472D0 (en) | 1986-08-09 | 1986-08-09 | Anti-arrhythmia agents |
| GB8619472 | 1986-08-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6344572A true JPS6344572A (ja) | 1988-02-25 |
| JPH0567150B2 JPH0567150B2 (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=10602501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62199679A Granted JPS6344572A (ja) | 1986-08-09 | 1987-08-10 | 抗不整脈剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4797401A (ja) |
| EP (1) | EP0257864B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6344572A (ja) |
| AT (1) | ATE58898T1 (ja) |
| DE (1) | DE3766570D1 (ja) |
| DK (1) | DK169129B1 (ja) |
| ES (1) | ES2031509T3 (ja) |
| GB (1) | GB8619472D0 (ja) |
| GR (1) | GR3001231T3 (ja) |
| IE (1) | IE60030B1 (ja) |
| PT (1) | PT85506B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5033872A (en) * | 1989-09-06 | 1991-07-23 | Toyoda Gosei Co., Ltd. | Bushing |
| US5058867A (en) * | 1988-10-27 | 1991-10-22 | Toyoda Gosei Co., Ltd. | Cylindrical vibration damping bushing |
| WO2000017163A1 (en) * | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanophenyl derivatives |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4906634A (en) * | 1988-03-08 | 1990-03-06 | Schering A.G. | Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents |
| US5051423A (en) * | 1988-07-13 | 1991-09-24 | Schering Ag | Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents |
| US5051422A (en) * | 1989-09-15 | 1991-09-24 | Schering Ag | 2-substituted-1(4)-aryl piperazines and the process for their preparation |
| US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5215989A (en) * | 1989-12-08 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5112824A (en) * | 1989-12-08 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| US5382587A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5403846A (en) * | 1993-11-22 | 1995-04-04 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US6083991A (en) | 1997-06-04 | 2000-07-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment |
| CN110156729B (zh) * | 2019-05-14 | 2022-12-06 | 浙江大学 | 一种苯基哌嗪类ube2f小分子抑制剂及其合成方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB997166A (en) * | 1961-07-14 | 1965-07-07 | May & Baker Ltd | N-phenylpiperazine derivatives |
| US3331845A (en) * | 1963-04-04 | 1967-07-18 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines |
| BE654017A (ja) * | 1963-04-04 | 1965-04-06 | ||
| ES291187A1 (es) * | 1963-04-04 | 1964-01-16 | American Cyanamid Co | Un procedimiento para preparar piperazinas sustituidas |
| US3822266A (en) * | 1968-12-24 | 1974-07-02 | Hoffmann La Roche | (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides |
| CA967965A (en) * | 1968-12-24 | 1975-05-20 | Hoffmann-La Roche Limited | Aromatic ethers and process for the manufacture thereof |
| US3758692A (en) * | 1969-04-14 | 1973-09-11 | Mead Johnson & Co | Ylamines sympathomimetic process and compositions employing sulfonamidophenalk |
| BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
| US3764602A (en) * | 1969-12-04 | 1973-10-09 | Hoffmann La Roche | 3-(4-phenyl-1 2, 6 di keto piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)-aniline |
| US3930004A (en) * | 1970-11-10 | 1975-12-30 | Pfizer | Method of using phenoxypropanolpiperazine compounds to lower blood pressure |
| GB1361863A (en) * | 1972-09-25 | 1974-07-30 | Pfizer Ltd | Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2515648A1 (fr) * | 1981-11-03 | 1983-05-06 | Cortial | Nouvelles (phenyl-4 piperazinylethyl)-2 anilines, leur methode de preparation et leur application therapeutique |
| PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
-
1986
- 1986-08-09 GB GB868619472A patent/GB8619472D0/en active Pending
-
1987
- 1987-07-15 US US07/073,535 patent/US4797401A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 ES ES198787306922T patent/ES2031509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 EP EP87306922A patent/EP0257864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 AT AT87306922T patent/ATE58898T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 DE DE8787306922T patent/DE3766570D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-07 IE IE212087A patent/IE60030B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 PT PT85506A patent/PT85506B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 DK DK411687A patent/DK169129B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-10 JP JP62199679A patent/JPS6344572A/ja active Granted
-
1990
- 1990-12-21 GR GR90401126T patent/GR3001231T3/el unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5058867A (en) * | 1988-10-27 | 1991-10-22 | Toyoda Gosei Co., Ltd. | Cylindrical vibration damping bushing |
| US5033872A (en) * | 1989-09-06 | 1991-07-23 | Toyoda Gosei Co., Ltd. | Bushing |
| WO2000017163A1 (en) * | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanophenyl derivatives |
| US6673799B1 (en) | 1998-09-22 | 2004-01-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Cyanophenyl derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3001231T3 (en) | 1992-07-30 |
| IE60030B1 (en) | 1994-05-18 |
| DK411687A (da) | 1988-04-28 |
| DE3766570D1 (de) | 1991-01-17 |
| EP0257864B1 (en) | 1990-12-05 |
| JPH0567150B2 (ja) | 1993-09-24 |
| IE872120L (en) | 1988-02-09 |
| PT85506B (pt) | 1990-06-29 |
| EP0257864A1 (en) | 1988-03-02 |
| DK169129B1 (da) | 1994-08-22 |
| ATE58898T1 (de) | 1990-12-15 |
| ES2031509T3 (es) | 1992-12-16 |
| GB8619472D0 (en) | 1986-09-17 |
| US4797401A (en) | 1989-01-10 |
| DK411687D0 (da) | 1987-08-07 |
| PT85506A (en) | 1987-09-01 |
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