JPS6345386B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6345386B2 JPS6345386B2 JP54127251A JP12725179A JPS6345386B2 JP S6345386 B2 JPS6345386 B2 JP S6345386B2 JP 54127251 A JP54127251 A JP 54127251A JP 12725179 A JP12725179 A JP 12725179A JP S6345386 B2 JPS6345386 B2 JP S6345386B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound according
- indole
- pyridyl
- het
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明は新規な２―置換―３―複素環インドー
ル類、該化合物類の製造方法、該化合物類を含有
する免疫抑制剤に関する。 本発明の目的は次式で示される新規な２―置
換―３―複素環インドール類を提供することであ
る。 ｛式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子であ
り； ｎはＸがハロゲン原子の場合１または２であ
り； Hetはピリジル基またはピリミジニル基であ
る。｝ “Het”基は利用可能な全ての環原子によつて
インドール核の第３位に結合できる。炭素原子を
介して結合することが好ましい。従つて、例え
ば、ピリジル基は２―、３―または４―ピリジル
であることができる。ピリジル基を置換する低級
アルキル基はメチル基が好ましい。 “ハロゲン”という用語はフツ素、塩素、臭素
およびヨウ素を意味する。ベンゼン縮合環中のハ
ロゲン置換基は４―、５―、６―および７―位の
いずれの位置にあつてもかまわないが、単一置換
の場合は５位または６位に位置することが好まし
く、多置換の場合は５，６位に位置することが最
も好ましい。しかし、適宜、４，５位または４，
５，６位に位置することも同様に可能である。従
つて、Xoは好ましくは１個または２個のハロゲ
ン原子、特に塩素および／または臭素原子を示
す。特にXoは５位の塩素原子、４位の臭素原子
と共に５位の塩素原子または特に５位の塩素原子
および６位の臭素原子を表わすことができる。 本発明の好ましい化合物は次のとおりであ
る。：６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルス
ルフイニル）アセチル〕―３―（４―ピリミジニ
ル）インドール（m.p.206℃（分解））； ５―クロロ―２―〔（メチルスルフイニル）ア
セチル〕―３―（２―ピリジル）インドール
（m.p.168―170℃）； ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（３―ピリジル）イ
ンドール（m.p.204.5℃）；および ４―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）イ
ンドール（m.p.177―178℃）。 本発明のその他の好ましい化合物は次のとおり
である。 ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（４―ピリジル）イ
ンドール；および ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（ピリミジニル）イ
ンドール； 本発明の特に好ましい化合物は６―ブロモ―５
―クロロ―２―〔（メチルスルフイニル）アセチ
ル〕―３―（２―ピリジル）インドール（m.
p.198―199℃（分解））である。 本発明の別の目的は前記式の化合物の製造方
法を提供することである。該製造方法は、 次式、 （式中、Het、Ｘおよびｎは前記に定義したと
おりの意義を有する。）で示される酸の適当な反
応性誘導体を次式 で示されるアニオンと無水有機溶剤の存在下、不
活性雰囲気下で反応させて、次式Ａ （式中、Het、Ｘおよびｎは前記に定義したと
おりの意義を有する。）で示される生成物を生成
する； 工程から成ることを特徴とする。 式の酸の反応性誘導体は好ましくはエステ
ル、特に低級アルキルエステル（ここで、該低級
アルキル基は炭素原子を１個〜６個、好ましくは
１個〜４個有する。）である。最も好ましいもの
はメチルまたはエチルエステルである。また、該
酸の無水物または該酸のＮ，Ｎ―ジ置換アミド、
例えば、Ｎ，Ｎ―ジ低級アルキルアミド（ここ
で、各低級アルキル基は炭素原子を１個〜６個、
好ましくは１個〜４個有する。）またはＮ，Ｎ―
ペンタメチレンアミドなども反応性誘導体として
使用できる。 式アニオンはジメチルスルホキシドまたはジ
メチルスルホンを、強塩基、例えばアルカリ金属
水素化物、特に水素化ナトリウム；アルキルリチ
ウム、特にｎ―ブチルリチウム；またはカリウム
ｔ―ブトキサイドと中温（例えば60〜75℃）で約
２時間加熱することによつて生成できる。所望な
らば芳香族炭化水素、特にベンゼンの様な不活性
有機希釈剤または溶剤を存在させることができ
る。式のアニオンの生成と、生成したこのアニ
オンと式の酸の誘導体との反応は無水反応溶媒
中で、しかも不活性雰囲気、例えばチツ素雰囲気
で行なわれなければならない。 式のアニオンと式の酸の誘導体との反応
は、反応が完了するまで（一般に約１〜２時間）
室温付近の温度で該反応混合物を撹拌することに
よつて行なうことが好ましい。アニオンは過剰量
で存在することが好ましい。例えば、式の酸の
誘導体に対してアニオンは約３当量過剰に存在す
ることが好ましい。反応完了後、該反応混合物を
水で急冷し、次いで酸性化させ、そして所望の生
成物を例えば過または再結晶することによつて
単離する。 式の３―“Het”―インドール―２―カルボ
ン酸（ここで、“Het”はピリジル基またはピリ
ミジニル基である）の誘導体類、例えば低級アル
キルエステル類は公知化合物である。またこの化
合物は公知の方法によつて生成できる。従つて、
Xoで適当に置換された、若しくは未置換のフエ
ニルヒドラジンハロゲン化水素を適当なβ―
“Het”―ピルビン酸低級アルキルエステルと反
応させ、フイツシヤーのインドール合成
（Fischer indole synthesis）で通常使用される条
件下―即ち、酸触媒、例えば、酢酸／硫酸混液の
様な鉱酸を使用することによつて環化させること
ができる。この反応は往々にして異性体生成物を
生じるが、これらはクロマトグラフイーによつて
分離できる。 例えばβ―（２―ピリジル）―ピルビン酸アル
キルエステルの３，４―ジハロフエニルヒドラゾ
ンを硫酸と共に氷酢酸中で加熱することによつて
環化させると５，６―ジハロ―３―（２―ピリジ
ル）インドール―２―カルボン酸アルキルエステ
ルと４，５―ジハロ―３―（２―ピリジル）イン
ドール―２―カルボン酸アルキルエステルとから
成る混合物を生成する。各異性体生成物は標準的
方法、例えばクロロホルムを溶剤として用いてシ
リカゲルでクロマトグラフイーすることによつて
該混合物から容易に分離させることができる。 必要な中間体類は当業者に周知な方法によつて
生成できる。例えば、２―ピリジルピルビン酸エ
チル―１―オキシドはAdams等がJ.A.C.S、76、
3168（1954）に開示した方法に従つて生成できる。
また、２―ピリジルピルビン酸エチルはInaba等
がChem.Pharm.Bull.20、1628（1972）に開示した
方法によつて製造できる。更に、フエニルヒドラ
ジンはBullock等がJ.A.C.S、78、5854（1956）に
開示した方法に従つて製造することができる。ま
た、これらのアリニン先駆体はSuthers等がJ.
Org.Chem.，27、447（1962）に開示した方法に従
つて生成できる。 約1960年頃から免疫抑制剤は免疫病因の直接ま
たは間接的症状のある疾患の治療のために臨床的
に広範囲にわたつて応用されてきた。コルチコス
テロイドによる治療は自己免疫疾患の臨床処置お
よび臓器移植にともなう拒絶反応の抑制に有効で
あるが、患者はこの治療によつて著しく被感染性
となる。実際、これらの治療を受けている患者の
間では疾患それ自体による死亡率よりも感染によ
る死亡率の方が高い。 前記の様な疾患の治療にコルチコステロイドを
使用することはアザチオプリン（azahtioprine）
またはシクロホスフアミド（cyclophosphamide）
の使用によつて軽減または廃止できるが、それに
もかかわらず、特に骨髄陥凹の様な望ましくない
副作用を起こすこともなく臨床的改善のとげられ
る治療学的療養法を開発することは極めて困難で
あつた。更に、これら二種の薬剤は所期の薬理効
果の発現が遅く、治療開始から約３週間経過後で
なければ治療学的に有効な効果は表われない。 本発明者らは本発明の新規な３―複素環―イン
ドール類が自己免疫疾患の治療および臓器移植に
ともなう拒絶反応を抑制するのに有用な望ましい
特性を有することを発見した。 例えば式の化合物は抗体免疫反応および細胞
媒介免疫反応を阻止する。抗体免疫反応には
Jerne等が“Cell―bound Antibodies（細胞結合
抗体”（Wister Institute Press，1968年出版）に
開示した脾臓効力検定によつて検定される様なヒ
ツジ赤血球に対する免疫応答およびマウスにおけ
るトリニトロフエニル化リポ多糖に対する免疫応
答などがある。細胞媒介、遅延型過敏症として分
類される免疫反応にはフロインドアジユバンドが
注射されたラツトにおける後期二次性遊走病変
（late secondary migratory lesion）（“British
J.Pharmacology”、21：127―136および24：632
―640に記載された方法による。）、「細胞および組
織移植」（“Transplantation of Cells and
Tissues”）Wistar Institute Press，1961年出版
に開示された様なマウスおよびラツトにおける皮
膚移植拒絶反応および乳腺拒絶反応、Uhr、
“Physiological Reviews”、46：359―419に開示
された様なモルモツト、ウサギおよびラツトにお
ける接触および蛋白過敏症およびラツトにおける
実験アレルギー性脳脊髄炎（experimental
allergic encephalomye―litis）などがある。 これらの試験および公知の免疫抑制剤との比較
試験によつて、本発明の化合物は哺乳動物の体重
１Kgあたり約0.5〜50mgで免疫応答を効果的に抑
制することが確認された。LD50はラツトで100
mg／Kgより大きく、マウスで1000mg／Kgより大き
く、毒性は小さいことが確認された。 本発明の化合物の免疫抑制作用が有効に奏効す
る疾患としてはリウマチ性関節炎、潰瘍性大腸
炎、アレルギー、全身性紅斑性狼瘡、溶血性貧血
およびクローン病などがあげられる。本発明の化
合物を免疫抑制剤として使用する場合、本発明の
化合物の毒性は著しく低く、特に治療上の投与量
では実質的に非細胞傷害性である。 経口投与の場合、本発明の化合物は乳糖、マン
ニトールおよびデン粉の様な不活性製剤用担体ま
たは賦形剤と共に配合できる。非経口投与の場
合、本発明の化合物は水、生理食塩水またはゴマ
油の様な不活性で非経口投与に適するビヒクルと
配合できる。これらの処方は製剤分野の当業者に
周知な方法によつて製剤化できる。特別な治療法
は特定の疾患の症状の程度および性質に依存する
が、本発明の化合物は一日に３〜４回投与するこ
とが好ましい。 従つて、本発明の他の目的は適当な製剤用担体
または賦形剤と共に活性成分として前記式の化
合物を少なくとも１種含有する免疫抑制剤を提供
することである。 式の化合物類は単位投与剤形は投与できる。
例えばアンプルに充てんされた注射可能な単位投
与剤形または錠剤、カプセル剤および坐剤の様な
特別な形状をした単位投与剤形で投与できる。単
位投与剤形をした製剤は好ましくは式の活性化
合物を約２〜約300、好ましくは10〜50mg含有す
る。 以下、製造例をあげて、本発明の方法で用いら
れる出発物質の製造を説明する。 製造例 １ ３―ブロモ―４―クロロフエニルヒドラジン塩
酸塩 6N塩酸90mlに３―ブロモ―４―クロロアニリ
ン41.3ｇ（0.2モル）をとかして作つた溶液を、
水30mlに亜硝酸ナトリウム14ｇをとかして作つた
溶液で―10℃の温度で処理した。水200mlに亜硝
酸ナトリウム55ｇおよび水酸化ナトリウム20ｇを
溶かして作つた冷（―10℃）溶液を前記溶液に撹
拌しながら添加した。赤色の沈殿があらわれた
後、該反応性混合物を室温にまであたためた。濃
塩酸200mlを添加し、90〜100℃で４時間加熱し
た。この反応混合物を一晩放冷し、固体を集め、
これを冷3N塩酸50mlで洗浄し、乾燥させた。エ
ーテル／メタノール混液から再結晶し、所望の生
成物を得た。m.p.208〜210℃ 製造例 ２ ２―ピリジルピルビン酸エステル塩酸塩の３―
ブロモ―４―クロロフエニルヒドラゾン ３―ブロモ―４―クロロフエニルヒドラゾン塩
酸塩54.4ｇおよび２―ピリジルピルビン酸エチル
41.5ｇを含有する乾燥エタノール500mlに乾燥塩
化水素ガスを吹きこんだ。乾燥塩化水素ガスは該
ガスが50ｇ吸収されるまで吹きこみつづけた。一
定に撹拌しながら、得られた混合物を２時間還流
させ、反応混合物を一晩放冷し、沈殿を集め、こ
れを冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ標
記の化合物を得た。m.p.207〜208℃ 製造例 ３ ６―ブロモ―５―クロロ―３―（２ピリジル）
インドール―２―カルボン酸エチルおよび４―
ブロモ―５―クロロ―３―（２―ピリジル）イ
ンドール―２―カルボン酸エチル ２―ピリジル―ピルビン酸エチル塩酸塩の３―
ブロモ―４―クロロフエニルヒドラゾン86ｇに氷
酢酸330mlを撹拌しながら添加し、70℃にまで加
温した。濃硫酸80mlを１時間かけて１滴ずつ添加
し、温度を80〜95℃に維持した。更に15分間経過
後、反応混合物を25℃にまで冷却し、これを氷中
に注ぎ込んだ。 アンモニアでPHを８〜９に調節した。沈殿をあ
つめ、これを水で洗浄し、乾燥させた。 該沈殿を塩化メチレン200mlで処理し、１時間
撹拌した。不溶物（これは主に６―ブロモ―５―
クロロ―異性体である。）を別し、これを塩化
メチレンで洗浄し、乾燥させた。液は双方のイ
ンドールを含有していた。 沈殿をベンゼンから再結晶させて６―ブロモ―
５―クロロ―異性体を得た。m.p.173〜175℃。ベ
ンゼンから更に再結晶させ（活性炭を使用した）、
純粋な生成物を得た。純粋であることは薄層クロ
マトグラフイーが単一のスポツトを示したことに
よつて確認した。m.p.179〜180℃；分析用サンプ
ルではm.p.181〜182℃。 塩化メチレン液を濃縮し、冷却し、淡黄色を
した４―ブロモ―５―クロロ異性体の結晶を得
た。m.p.208〜210℃。分析用サンプルではm.
p.209〜210℃。 同様に（若しくは他の公知の方法によつて）本
発明の方法に使用できる下記の出発物質を製造し
た。 ５―クロロ―３―（２―ピリジル）インドール
―２―カルボン酸エチル； ４，５，６―トリクロロ―３―（２―ピリジ
ル）インドール―２―カルボン酸エチル； ５，６―ジクロロ―３―（２―ピリジル）イン
ドール―２―カルボン酸エチル； ４，５―ジクロロ―３―（２―ピリジル）イン
ドール―２―カルボン酸エチル； ６―クロロ―３―（２―ピリジル）インドール
―２―カルボン酸エチル； ４，６―ジブロモ―３―（２―ピリジル）イン
ドール―２―カルボン酸エチル； ５―ブロモ―６―フルオロ―３―（２―ピリジ
ル）インドール―２―カルボン酸エチル； ５，６―ジフルオロ―３―（２―ピリジル）イ
ンドール―２―カルボン酸エチル； ６―ブロモ―５―クロロ―３―（３―ピリジ
ル）インドール―２―カルボン酸エチル； ６―ブロモ―５―クロロ―３―（４―ピリジ
ル）インドール―２―カルボン酸エチル； ６―ブロモ―５―クロロ―３―（２―ピリミジ
ニル）インドール―２―カルボン酸エチル；およ
び ６―ブロモ―５―クロロ―３―（４―ピリミジ
ニル）インドール―２―カルボン酸エチル。 以下、実施例をあげて本発明の式の化合物の
製造を例証する。 実施例 １ ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）
インドール 鉱油（50％）中の水酸化ナトリウム6.2ｇを乾
燥ジメチルスルホキシド50mlに15〜25℃の温度で
添加し、チツ素雰囲気下で60〜70℃の温度で２時
間加熱した。該反応混合物を20℃にまで冷却し、
ジメチルスルホキシド50mlに６―ブロモ―５―ク
ロロ―３―（ピリジル）インドール―２―カルボ
ン酸エチル15.2ｇを入れて作つた懸濁液を15〜25
℃の温度で添加した。該反応混合物を室温で更に
１時間撹拌し、これを15℃にまで冷却し、水10ml
を用心深く添加し、次いで更に水190mlを添加し
た。過し、温度を20℃以下に維持しながら、
液に酢酸10mlを添加した。これをデカントして灰
色の固体生成物を得た。これをエーテルと撹拌
し、別し、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記
の化合物を得た。m.p.198〜199℃（分解）。 同様にして製造例３の４―ブロモ―５―クロロ
―異性体および製造例３に列挙した化合物から以
下の化合物を生成した。 ４―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）イ
ンドール（m.p.177〜178℃）； ５―クロロ―２―〔（メチルスルフイニル）ア
セチル〕―３―（２―ピリジル）インドール
（m.p.168〜170℃）； ４，５，６―トリクロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）イ
ンドール； ５，６―ジクロロ―２―〔（メチルスルフイニ
ル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）インドー
ル； ４，５―ジクロロ―２―〔（メチルスルフイニ
ル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）インドー
ル； ６―クロロ―２―〔（メチルスルフイニル）ア
セチル〕―３―（２―ピリジル）インドール； ４，６―ジブロモ―２―〔（メチルスルフイニ
ル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）インドー
ル； ５―ブロモ―６―フルオロ―２―〔（メチルス
ルフイニル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）
インドール； ５，６―ジフルオロ―２―〔（メチルスルフイ
ニル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）インド
ール； ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（３―ピリジル）イ
ンドール（m.p.204.5℃）； ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（４―ピリジル）イ
ンドール； ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（２―ピリミジニ
ル）インドール；および ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（４―ピリミジニ
ル）インドール（m.p.206℃（分解））。 同様に、前記の実施例の範囲には、４―ピリミ
ジニルおよび５―ピリミジニル異性体形が含まれ
る。 試験例 １ 実施例１で製造した６―ブロモ―５―クロロ―
２―〔（メチルスルフイニル）アセチル〕―３―
（２―ピリジル）インドールの抗体免疫反応及び
細胞媒介免疫反応の抑制作用を試験し、50％有効
量（ED50）を用めた。 試験した抗体免疫反応は、ヒツジ赤血球及びト
リフエニル化リポ多糖に対するマウス血小板形成
細胞の体液免疫応答であり、Jerne等の脾臓効力
検定法を用いた。また、試験した細胞媒介免疫反
応はマウスにおける移植片対宿主反応、アジユバ
ントラツトにおける後期二次性遊走病変および実
験アレルギー性脳脊髄炎のラツトにおける麻痺抑
制である。移植片対宿主反応はグレイ（Gray）、
G.D.，グリム（Grim）、J.A.およびニコルソン
（Nickelson）、M.M.の“Transplantatin”６：
818，1968年記載の方法により、後期二次性遊走
病変はワツトニツク（Watnick）、A.S.の「抗関
節炎薬発見用のアジユバンド関節炎ラツトツー
ル」（“The Adjuvant Arthritic Rat Ａ Tool
For Discovering Antiarthitic Drugs”）
Monogr.Physiol.Soc.Phila.1：155―171，1975年
に記載された方法により、実験アレルギー性脳脊
髄炎のラツトにおける麻痺抑制は、ローゼンター
ル（Rosenthale）M.E.，ダツコ（Datko）L.J.，
カーサーリツチ（Kassarich）、J.およびシユナイ
ダー（Schneider，F.）の「実験アレルギー性脳
脊髄炎の化学滴法」Arch.Int.Pharmacodyn.
Ther.，179：251―275，1969年記載の方法によ
つて測定した。 得られたそれぞれのED50は次の通りである。
試験物質は高い免疫反応抑制作用を有していた。
ル類、該化合物類の製造方法、該化合物類を含有
する免疫抑制剤に関する。 本発明の目的は次式で示される新規な２―置
換―３―複素環インドール類を提供することであ
る。 ｛式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子であ
り； ｎはＸがハロゲン原子の場合１または２であ
り； Hetはピリジル基またはピリミジニル基であ
る。｝ “Het”基は利用可能な全ての環原子によつて
インドール核の第３位に結合できる。炭素原子を
介して結合することが好ましい。従つて、例え
ば、ピリジル基は２―、３―または４―ピリジル
であることができる。ピリジル基を置換する低級
アルキル基はメチル基が好ましい。 “ハロゲン”という用語はフツ素、塩素、臭素
およびヨウ素を意味する。ベンゼン縮合環中のハ
ロゲン置換基は４―、５―、６―および７―位の
いずれの位置にあつてもかまわないが、単一置換
の場合は５位または６位に位置することが好まし
く、多置換の場合は５，６位に位置することが最
も好ましい。しかし、適宜、４，５位または４，
５，６位に位置することも同様に可能である。従
つて、Xoは好ましくは１個または２個のハロゲ
ン原子、特に塩素および／または臭素原子を示
す。特にXoは５位の塩素原子、４位の臭素原子
と共に５位の塩素原子または特に５位の塩素原子
および６位の臭素原子を表わすことができる。 本発明の好ましい化合物は次のとおりであ
る。：６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルス
ルフイニル）アセチル〕―３―（４―ピリミジニ
ル）インドール（m.p.206℃（分解））； ５―クロロ―２―〔（メチルスルフイニル）ア
セチル〕―３―（２―ピリジル）インドール
（m.p.168―170℃）； ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（３―ピリジル）イ
ンドール（m.p.204.5℃）；および ４―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）イ
ンドール（m.p.177―178℃）。 本発明のその他の好ましい化合物は次のとおり
である。 ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（４―ピリジル）イ
ンドール；および ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（ピリミジニル）イ
ンドール； 本発明の特に好ましい化合物は６―ブロモ―５
―クロロ―２―〔（メチルスルフイニル）アセチ
ル〕―３―（２―ピリジル）インドール（m.
p.198―199℃（分解））である。 本発明の別の目的は前記式の化合物の製造方
法を提供することである。該製造方法は、 次式、 （式中、Het、Ｘおよびｎは前記に定義したと
おりの意義を有する。）で示される酸の適当な反
応性誘導体を次式 で示されるアニオンと無水有機溶剤の存在下、不
活性雰囲気下で反応させて、次式Ａ （式中、Het、Ｘおよびｎは前記に定義したと
おりの意義を有する。）で示される生成物を生成
する； 工程から成ることを特徴とする。 式の酸の反応性誘導体は好ましくはエステ
ル、特に低級アルキルエステル（ここで、該低級
アルキル基は炭素原子を１個〜６個、好ましくは
１個〜４個有する。）である。最も好ましいもの
はメチルまたはエチルエステルである。また、該
酸の無水物または該酸のＮ，Ｎ―ジ置換アミド、
例えば、Ｎ，Ｎ―ジ低級アルキルアミド（ここ
で、各低級アルキル基は炭素原子を１個〜６個、
好ましくは１個〜４個有する。）またはＮ，Ｎ―
ペンタメチレンアミドなども反応性誘導体として
使用できる。 式アニオンはジメチルスルホキシドまたはジ
メチルスルホンを、強塩基、例えばアルカリ金属
水素化物、特に水素化ナトリウム；アルキルリチ
ウム、特にｎ―ブチルリチウム；またはカリウム
ｔ―ブトキサイドと中温（例えば60〜75℃）で約
２時間加熱することによつて生成できる。所望な
らば芳香族炭化水素、特にベンゼンの様な不活性
有機希釈剤または溶剤を存在させることができ
る。式のアニオンの生成と、生成したこのアニ
オンと式の酸の誘導体との反応は無水反応溶媒
中で、しかも不活性雰囲気、例えばチツ素雰囲気
で行なわれなければならない。 式のアニオンと式の酸の誘導体との反応
は、反応が完了するまで（一般に約１〜２時間）
室温付近の温度で該反応混合物を撹拌することに
よつて行なうことが好ましい。アニオンは過剰量
で存在することが好ましい。例えば、式の酸の
誘導体に対してアニオンは約３当量過剰に存在す
ることが好ましい。反応完了後、該反応混合物を
水で急冷し、次いで酸性化させ、そして所望の生
成物を例えば過または再結晶することによつて
単離する。 式の３―“Het”―インドール―２―カルボ
ン酸（ここで、“Het”はピリジル基またはピリ
ミジニル基である）の誘導体類、例えば低級アル
キルエステル類は公知化合物である。またこの化
合物は公知の方法によつて生成できる。従つて、
Xoで適当に置換された、若しくは未置換のフエ
ニルヒドラジンハロゲン化水素を適当なβ―
“Het”―ピルビン酸低級アルキルエステルと反
応させ、フイツシヤーのインドール合成
（Fischer indole synthesis）で通常使用される条
件下―即ち、酸触媒、例えば、酢酸／硫酸混液の
様な鉱酸を使用することによつて環化させること
ができる。この反応は往々にして異性体生成物を
生じるが、これらはクロマトグラフイーによつて
分離できる。 例えばβ―（２―ピリジル）―ピルビン酸アル
キルエステルの３，４―ジハロフエニルヒドラゾ
ンを硫酸と共に氷酢酸中で加熱することによつて
環化させると５，６―ジハロ―３―（２―ピリジ
ル）インドール―２―カルボン酸アルキルエステ
ルと４，５―ジハロ―３―（２―ピリジル）イン
ドール―２―カルボン酸アルキルエステルとから
成る混合物を生成する。各異性体生成物は標準的
方法、例えばクロロホルムを溶剤として用いてシ
リカゲルでクロマトグラフイーすることによつて
該混合物から容易に分離させることができる。 必要な中間体類は当業者に周知な方法によつて
生成できる。例えば、２―ピリジルピルビン酸エ
チル―１―オキシドはAdams等がJ.A.C.S、76、
3168（1954）に開示した方法に従つて生成できる。
また、２―ピリジルピルビン酸エチルはInaba等
がChem.Pharm.Bull.20、1628（1972）に開示した
方法によつて製造できる。更に、フエニルヒドラ
ジンはBullock等がJ.A.C.S、78、5854（1956）に
開示した方法に従つて製造することができる。ま
た、これらのアリニン先駆体はSuthers等がJ.
Org.Chem.，27、447（1962）に開示した方法に従
つて生成できる。 約1960年頃から免疫抑制剤は免疫病因の直接ま
たは間接的症状のある疾患の治療のために臨床的
に広範囲にわたつて応用されてきた。コルチコス
テロイドによる治療は自己免疫疾患の臨床処置お
よび臓器移植にともなう拒絶反応の抑制に有効で
あるが、患者はこの治療によつて著しく被感染性
となる。実際、これらの治療を受けている患者の
間では疾患それ自体による死亡率よりも感染によ
る死亡率の方が高い。 前記の様な疾患の治療にコルチコステロイドを
使用することはアザチオプリン（azahtioprine）
またはシクロホスフアミド（cyclophosphamide）
の使用によつて軽減または廃止できるが、それに
もかかわらず、特に骨髄陥凹の様な望ましくない
副作用を起こすこともなく臨床的改善のとげられ
る治療学的療養法を開発することは極めて困難で
あつた。更に、これら二種の薬剤は所期の薬理効
果の発現が遅く、治療開始から約３週間経過後で
なければ治療学的に有効な効果は表われない。 本発明者らは本発明の新規な３―複素環―イン
ドール類が自己免疫疾患の治療および臓器移植に
ともなう拒絶反応を抑制するのに有用な望ましい
特性を有することを発見した。 例えば式の化合物は抗体免疫反応および細胞
媒介免疫反応を阻止する。抗体免疫反応には
Jerne等が“Cell―bound Antibodies（細胞結合
抗体”（Wister Institute Press，1968年出版）に
開示した脾臓効力検定によつて検定される様なヒ
ツジ赤血球に対する免疫応答およびマウスにおけ
るトリニトロフエニル化リポ多糖に対する免疫応
答などがある。細胞媒介、遅延型過敏症として分
類される免疫反応にはフロインドアジユバンドが
注射されたラツトにおける後期二次性遊走病変
（late secondary migratory lesion）（“British
J.Pharmacology”、21：127―136および24：632
―640に記載された方法による。）、「細胞および組
織移植」（“Transplantation of Cells and
Tissues”）Wistar Institute Press，1961年出版
に開示された様なマウスおよびラツトにおける皮
膚移植拒絶反応および乳腺拒絶反応、Uhr、
“Physiological Reviews”、46：359―419に開示
された様なモルモツト、ウサギおよびラツトにお
ける接触および蛋白過敏症およびラツトにおける
実験アレルギー性脳脊髄炎（experimental
allergic encephalomye―litis）などがある。 これらの試験および公知の免疫抑制剤との比較
試験によつて、本発明の化合物は哺乳動物の体重
１Kgあたり約0.5〜50mgで免疫応答を効果的に抑
制することが確認された。LD50はラツトで100
mg／Kgより大きく、マウスで1000mg／Kgより大き
く、毒性は小さいことが確認された。 本発明の化合物の免疫抑制作用が有効に奏効す
る疾患としてはリウマチ性関節炎、潰瘍性大腸
炎、アレルギー、全身性紅斑性狼瘡、溶血性貧血
およびクローン病などがあげられる。本発明の化
合物を免疫抑制剤として使用する場合、本発明の
化合物の毒性は著しく低く、特に治療上の投与量
では実質的に非細胞傷害性である。 経口投与の場合、本発明の化合物は乳糖、マン
ニトールおよびデン粉の様な不活性製剤用担体ま
たは賦形剤と共に配合できる。非経口投与の場
合、本発明の化合物は水、生理食塩水またはゴマ
油の様な不活性で非経口投与に適するビヒクルと
配合できる。これらの処方は製剤分野の当業者に
周知な方法によつて製剤化できる。特別な治療法
は特定の疾患の症状の程度および性質に依存する
が、本発明の化合物は一日に３〜４回投与するこ
とが好ましい。 従つて、本発明の他の目的は適当な製剤用担体
または賦形剤と共に活性成分として前記式の化
合物を少なくとも１種含有する免疫抑制剤を提供
することである。 式の化合物類は単位投与剤形は投与できる。
例えばアンプルに充てんされた注射可能な単位投
与剤形または錠剤、カプセル剤および坐剤の様な
特別な形状をした単位投与剤形で投与できる。単
位投与剤形をした製剤は好ましくは式の活性化
合物を約２〜約300、好ましくは10〜50mg含有す
る。 以下、製造例をあげて、本発明の方法で用いら
れる出発物質の製造を説明する。 製造例 １ ３―ブロモ―４―クロロフエニルヒドラジン塩
酸塩 6N塩酸90mlに３―ブロモ―４―クロロアニリ
ン41.3ｇ（0.2モル）をとかして作つた溶液を、
水30mlに亜硝酸ナトリウム14ｇをとかして作つた
溶液で―10℃の温度で処理した。水200mlに亜硝
酸ナトリウム55ｇおよび水酸化ナトリウム20ｇを
溶かして作つた冷（―10℃）溶液を前記溶液に撹
拌しながら添加した。赤色の沈殿があらわれた
後、該反応性混合物を室温にまであたためた。濃
塩酸200mlを添加し、90〜100℃で４時間加熱し
た。この反応混合物を一晩放冷し、固体を集め、
これを冷3N塩酸50mlで洗浄し、乾燥させた。エ
ーテル／メタノール混液から再結晶し、所望の生
成物を得た。m.p.208〜210℃ 製造例 ２ ２―ピリジルピルビン酸エステル塩酸塩の３―
ブロモ―４―クロロフエニルヒドラゾン ３―ブロモ―４―クロロフエニルヒドラゾン塩
酸塩54.4ｇおよび２―ピリジルピルビン酸エチル
41.5ｇを含有する乾燥エタノール500mlに乾燥塩
化水素ガスを吹きこんだ。乾燥塩化水素ガスは該
ガスが50ｇ吸収されるまで吹きこみつづけた。一
定に撹拌しながら、得られた混合物を２時間還流
させ、反応混合物を一晩放冷し、沈殿を集め、こ
れを冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ標
記の化合物を得た。m.p.207〜208℃ 製造例 ３ ６―ブロモ―５―クロロ―３―（２ピリジル）
インドール―２―カルボン酸エチルおよび４―
ブロモ―５―クロロ―３―（２―ピリジル）イ
ンドール―２―カルボン酸エチル ２―ピリジル―ピルビン酸エチル塩酸塩の３―
ブロモ―４―クロロフエニルヒドラゾン86ｇに氷
酢酸330mlを撹拌しながら添加し、70℃にまで加
温した。濃硫酸80mlを１時間かけて１滴ずつ添加
し、温度を80〜95℃に維持した。更に15分間経過
後、反応混合物を25℃にまで冷却し、これを氷中
に注ぎ込んだ。 アンモニアでPHを８〜９に調節した。沈殿をあ
つめ、これを水で洗浄し、乾燥させた。 該沈殿を塩化メチレン200mlで処理し、１時間
撹拌した。不溶物（これは主に６―ブロモ―５―
クロロ―異性体である。）を別し、これを塩化
メチレンで洗浄し、乾燥させた。液は双方のイ
ンドールを含有していた。 沈殿をベンゼンから再結晶させて６―ブロモ―
５―クロロ―異性体を得た。m.p.173〜175℃。ベ
ンゼンから更に再結晶させ（活性炭を使用した）、
純粋な生成物を得た。純粋であることは薄層クロ
マトグラフイーが単一のスポツトを示したことに
よつて確認した。m.p.179〜180℃；分析用サンプ
ルではm.p.181〜182℃。 塩化メチレン液を濃縮し、冷却し、淡黄色を
した４―ブロモ―５―クロロ異性体の結晶を得
た。m.p.208〜210℃。分析用サンプルではm.
p.209〜210℃。 同様に（若しくは他の公知の方法によつて）本
発明の方法に使用できる下記の出発物質を製造し
た。 ５―クロロ―３―（２―ピリジル）インドール
―２―カルボン酸エチル； ４，５，６―トリクロロ―３―（２―ピリジ
ル）インドール―２―カルボン酸エチル； ５，６―ジクロロ―３―（２―ピリジル）イン
ドール―２―カルボン酸エチル； ４，５―ジクロロ―３―（２―ピリジル）イン
ドール―２―カルボン酸エチル； ６―クロロ―３―（２―ピリジル）インドール
―２―カルボン酸エチル； ４，６―ジブロモ―３―（２―ピリジル）イン
ドール―２―カルボン酸エチル； ５―ブロモ―６―フルオロ―３―（２―ピリジ
ル）インドール―２―カルボン酸エチル； ５，６―ジフルオロ―３―（２―ピリジル）イ
ンドール―２―カルボン酸エチル； ６―ブロモ―５―クロロ―３―（３―ピリジ
ル）インドール―２―カルボン酸エチル； ６―ブロモ―５―クロロ―３―（４―ピリジ
ル）インドール―２―カルボン酸エチル； ６―ブロモ―５―クロロ―３―（２―ピリミジ
ニル）インドール―２―カルボン酸エチル；およ
び ６―ブロモ―５―クロロ―３―（４―ピリミジ
ニル）インドール―２―カルボン酸エチル。 以下、実施例をあげて本発明の式の化合物の
製造を例証する。 実施例 １ ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）
インドール 鉱油（50％）中の水酸化ナトリウム6.2ｇを乾
燥ジメチルスルホキシド50mlに15〜25℃の温度で
添加し、チツ素雰囲気下で60〜70℃の温度で２時
間加熱した。該反応混合物を20℃にまで冷却し、
ジメチルスルホキシド50mlに６―ブロモ―５―ク
ロロ―３―（ピリジル）インドール―２―カルボ
ン酸エチル15.2ｇを入れて作つた懸濁液を15〜25
℃の温度で添加した。該反応混合物を室温で更に
１時間撹拌し、これを15℃にまで冷却し、水10ml
を用心深く添加し、次いで更に水190mlを添加し
た。過し、温度を20℃以下に維持しながら、
液に酢酸10mlを添加した。これをデカントして灰
色の固体生成物を得た。これをエーテルと撹拌
し、別し、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記
の化合物を得た。m.p.198〜199℃（分解）。 同様にして製造例３の４―ブロモ―５―クロロ
―異性体および製造例３に列挙した化合物から以
下の化合物を生成した。 ４―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）イ
ンドール（m.p.177〜178℃）； ５―クロロ―２―〔（メチルスルフイニル）ア
セチル〕―３―（２―ピリジル）インドール
（m.p.168〜170℃）； ４，５，６―トリクロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）イ
ンドール； ５，６―ジクロロ―２―〔（メチルスルフイニ
ル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）インドー
ル； ４，５―ジクロロ―２―〔（メチルスルフイニ
ル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）インドー
ル； ６―クロロ―２―〔（メチルスルフイニル）ア
セチル〕―３―（２―ピリジル）インドール； ４，６―ジブロモ―２―〔（メチルスルフイニ
ル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）インドー
ル； ５―ブロモ―６―フルオロ―２―〔（メチルス
ルフイニル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）
インドール； ５，６―ジフルオロ―２―〔（メチルスルフイ
ニル）アセチル〕―３―（２―ピリジル）インド
ール； ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（３―ピリジル）イ
ンドール（m.p.204.5℃）； ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（４―ピリジル）イ
ンドール； ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（２―ピリミジニ
ル）インドール；および ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチルスル
フイニル）アセチル〕―３―（４―ピリミジニ
ル）インドール（m.p.206℃（分解））。 同様に、前記の実施例の範囲には、４―ピリミ
ジニルおよび５―ピリミジニル異性体形が含まれ
る。 試験例 １ 実施例１で製造した６―ブロモ―５―クロロ―
２―〔（メチルスルフイニル）アセチル〕―３―
（２―ピリジル）インドールの抗体免疫反応及び
細胞媒介免疫反応の抑制作用を試験し、50％有効
量（ED50）を用めた。 試験した抗体免疫反応は、ヒツジ赤血球及びト
リフエニル化リポ多糖に対するマウス血小板形成
細胞の体液免疫応答であり、Jerne等の脾臓効力
検定法を用いた。また、試験した細胞媒介免疫反
応はマウスにおける移植片対宿主反応、アジユバ
ントラツトにおける後期二次性遊走病変および実
験アレルギー性脳脊髄炎のラツトにおける麻痺抑
制である。移植片対宿主反応はグレイ（Gray）、
G.D.，グリム（Grim）、J.A.およびニコルソン
（Nickelson）、M.M.の“Transplantatin”６：
818，1968年記載の方法により、後期二次性遊走
病変はワツトニツク（Watnick）、A.S.の「抗関
節炎薬発見用のアジユバンド関節炎ラツトツー
ル」（“The Adjuvant Arthritic Rat Ａ Tool
For Discovering Antiarthitic Drugs”）
Monogr.Physiol.Soc.Phila.1：155―171，1975年
に記載された方法により、実験アレルギー性脳脊
髄炎のラツトにおける麻痺抑制は、ローゼンター
ル（Rosenthale）M.E.，ダツコ（Datko）L.J.，
カーサーリツチ（Kassarich）、J.およびシユナイ
ダー（Schneider，F.）の「実験アレルギー性脳
脊髄炎の化学滴法」Arch.Int.Pharmacodyn.
Ther.，179：251―275，1969年記載の方法によ
つて測定した。 得られたそれぞれのED50は次の通りである。
試験物質は高い免疫反応抑制作用を有していた。
【表】
試験例 ２
実施例１で製造した６―ブロモ―５―クロロ―
２―〔（メチルスルフイニル）アセチル〕―３―
（２―ピリジル）インドールの毒性を試験した。 ラツトに試験物質を１回量50mg／Kgの用量で14
日間経口投与し、循環白血球数を計測した。白血
球数の減少はみられなかつた。 また、マウスに試験物質を１回量640mg／Kgの
用量で８日間経口投与し、脾白血球数を計測し
た。白血球数の減少はみられなかつた。 経口投与の場合のラツトにおけるLD50は＞100
mg／Kg（14日間観察）であり、マウスでは＞1000
mg／Kgであつた（８日間観察）。 以上のとおり、本試験物質の低毒性であつた。 実施例 ２ 以下に本発明の免疫抑制剤の製剤例を示す。 錠 剤 成 分 配合量（ｇ）（10000錠当り） 式の活性成分 250.0 乳 糖 1000.0 トウモロコシデンプン 680.0 トウモロコシデンプワ10％糊料 50.0 ステアリン酸マグネシウム 20.0 調製法 活性成分、乳糖およびトウモロコシデンプン
600ｇを混合し、必要ならば粉砕ミルを通過させ
る。斯くして得られた混合物をデンプン糊料で造
粒し、必要ならば水を追加し、湿式顆粒を調製す
る。該顆粒をインパクトミルを通過させて８〜12
メツシユの顆粒を製造する。該顆粒をトレー上に
展延し35〜40℃の温度のドラフト―オーブン中で
乾燥させる。乾燥顆粒を16〜24メツシユに整粒
し、残りのトウモロコシデンプン80.0ｇおよびス
テアリン酸マグネシウムを配合し、均質になるま
で混合した。打錠して活性成分を25mg含有する重
量200mgの錠剤を調製した。 本例において、好ましい活性成分は６―ブロモ
―５―クロロ―２―〔（メチルスルフイニル）ア
セチル〕―３―（２―ピリジル）インドールであ
るが、前記の式のその他の化合物、特に本書に
列挙した化合物ならばいずれも使用できる。
２―〔（メチルスルフイニル）アセチル〕―３―
（２―ピリジル）インドールの毒性を試験した。 ラツトに試験物質を１回量50mg／Kgの用量で14
日間経口投与し、循環白血球数を計測した。白血
球数の減少はみられなかつた。 また、マウスに試験物質を１回量640mg／Kgの
用量で８日間経口投与し、脾白血球数を計測し
た。白血球数の減少はみられなかつた。 経口投与の場合のラツトにおけるLD50は＞100
mg／Kg（14日間観察）であり、マウスでは＞1000
mg／Kgであつた（８日間観察）。 以上のとおり、本試験物質の低毒性であつた。 実施例 ２ 以下に本発明の免疫抑制剤の製剤例を示す。 錠 剤 成 分 配合量（ｇ）（10000錠当り） 式の活性成分 250.0 乳 糖 1000.0 トウモロコシデンプン 680.0 トウモロコシデンプワ10％糊料 50.0 ステアリン酸マグネシウム 20.0 調製法 活性成分、乳糖およびトウモロコシデンプン
600ｇを混合し、必要ならば粉砕ミルを通過させ
る。斯くして得られた混合物をデンプン糊料で造
粒し、必要ならば水を追加し、湿式顆粒を調製す
る。該顆粒をインパクトミルを通過させて８〜12
メツシユの顆粒を製造する。該顆粒をトレー上に
展延し35〜40℃の温度のドラフト―オーブン中で
乾燥させる。乾燥顆粒を16〜24メツシユに整粒
し、残りのトウモロコシデンプン80.0ｇおよびス
テアリン酸マグネシウムを配合し、均質になるま
で混合した。打錠して活性成分を25mg含有する重
量200mgの錠剤を調製した。 本例において、好ましい活性成分は６―ブロモ
―５―クロロ―２―〔（メチルスルフイニル）ア
セチル〕―３―（２―ピリジル）インドールであ
るが、前記の式のその他の化合物、特に本書に
列挙した化合物ならばいずれも使用できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： ｛式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子であ
り；ｎはＸがハロゲン原子の場合１または２であ
り；Hetはピリジル基またはピリミジニル基であ
る｝で表わされる２―置換―３―複素環―インド
ール。 ２ Hetが２―、３―または４―ピリジル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Hetが２―ピリジル基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ４ Hetが３―ピリジル基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ５ Hetが２―、４―または５―ピリミジニル基
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ Hetが４―ピリミジニル基である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ７ Xoが２個のハロゲン原子を示す特許請求の
範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の化合物。 ８ Xoが塩素原子１個と臭素原子１個を示す特
許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９ Xoが５位の塩素原子と６位の臭素原子を示
す特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０ Xoが１個のハロゲン原子を示す特許請求
の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の化合
物。 １１ Xoが塩素原子１個を示す特許請求の範囲
第１０項記載の化合物。 １２ Xoが５位の塩素原子または４位の臭素原
子および５位の塩素原子を示す特許請求の範囲第
１〜６項のいずれか１項に記載の化合物。 １３ ５―クロロ―２―〔（メチルスルフイニル）
アセチル〕―３―（２―ピリジル）インドールで
ある特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 １４ ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチル
スルフイニル）アセチル〕―３―（２―ピリジ
ル）インドールである特許請求の範囲第９項記載
の化合物。 １５ ４―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチル
スルフイニル）アセチル〕―３―（２―ピリジ
ル）インドールである特許請求の範囲第１２項記
載の化合物。 １６ ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチル
スルフイニル）アセチル〕―３―（３―ピリジ
ル）インドールである特許請求の範囲第９項記載
の化合物。 １７ ６―ブロモ―５―クロロ―２―〔（メチル
スルフイニル）アセチル〕―３―（４―ピリミジ
ニル）インドールである特許請求の範囲第９項記
載の化合物。 １８ 次式： ｛式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子であ
り；ｎはＸがハロゲン原子の場合１または２であ
り；Hetはピリジル基またはピリミジニル基であ
る｝で表わされる２―置換―３―複素環―インド
ールを 次式： （式中、Het、Ｘおよびｎは先に定義したとお
りの意義を有する）で示される酸の反応性誘導体
を 次式 で示されるアニオンと無水有機溶剤の存在下、不
活性雰囲気下で反応させて、次式Ａ （式中、Het、Ｘおよびｎは先に定義したとお
りの意義を有する）で示される生成物を生成す
る；工程から成ることを特徴とする前記製造方
法。 １９ 該反応性誘導体が低級アルキルエステルで
ある特許請求の範囲第１８項記載の方法。 ２０ 該反応性誘導体がエチルエステルである特
許請求の範囲第１８項記載の方法。 ２１ 該アニオンが過剰量存在する特許請求の範
囲第１８〜２０項のいずれか１項に記載の方法。 ２２ 該アニオンが約３当量過剰に存在する特許
請求の範囲第１８〜２０項のいずれか１項に記載
の方法。 ２３ 式Ａの生成物を鉱酸および水または低級
アルカノールの存在下で転位させる特許請求の範
囲第１８〜２２項のいずれか１項に記載の方法。 ２４ 製剤用担体または賦形剤と共に、次式： ｛式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子であ
り；ｎはＸがハロゲン原子の場合１または２であ
り；Hetはピリジル基またはピリミジニル基であ
る｝で表わされる２―置換―３―複素環―インド
ールを少なくとも１種、活性成分として含む免疫
抑制剤。 ２５ 単位投与剤形をした特許請求の範囲第２４
項記載の免疫抑制剤。 ２６ 錠剤、カプセル剤または坐剤の剤形をした
特許請求の範囲第２５項記載の免疫抑制剤。 ２７ 活性成分を２〜300mg含有する特許請求の
範囲第２５項または２６項記載の免疫抑制剤。 ２８ 活性成分を10〜50mg含有する特許請求の範
囲第２７項記載の免疫抑制剤。 ２９ 注射剤の剤形をした特許請求の範囲第２４
項記載の免疫抑制剤。 ３０ 活性成分が６―ブロモ―５―クロロ―２―
〔（メチルスルフイニル）アセチル〕―３―（２―
ピリジル）インドールである特許請求の範囲第２
４〜２９項のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/947,979 US4225711A (en) | 1978-10-02 | 1978-10-02 | Substituted 2-[(methylsulfinyl)acetyl]-3-heterocyclicindoles and their use as immunosuppressants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5566578A JPS5566578A (en) | 1980-05-20 |
| JPS6345386B2 true JPS6345386B2 (ja) | 1988-09-09 |
Family
ID=25487067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12725179A Granted JPS5566578A (en) | 1978-10-02 | 1979-10-02 | Novel 22substitutedd33heterocyclic indoles* their manufacture and medical composition containing them |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4225711A (ja) |
| EP (1) | EP0010617B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5566578A (ja) |
| AT (1) | ATE135T1 (ja) |
| AU (1) | AU526088B2 (ja) |
| CA (1) | CA1128944A (ja) |
| DE (1) | DE2960583D1 (ja) |
| DK (1) | DK411279A (ja) |
| FI (1) | FI793035A7 (ja) |
| GR (1) | GR73698B (ja) |
| IL (1) | IL58367A (ja) |
| NZ (1) | NZ191710A (ja) |
| ZA (1) | ZA795070B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3706427A1 (de) * | 1987-02-27 | 1988-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| ES2080064T3 (es) * | 1988-07-11 | 1996-02-01 | Akzo Nobel Nv | Derivados de piridazinona. |
| CN100503579C (zh) * | 2000-10-17 | 2009-06-24 | 庵原化学工业株式会社 | 取代的苯胺化合物的制备方法 |
| ITMI20040874A1 (it) * | 2004-04-30 | 2004-07-30 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL23847A (en) * | 1964-08-07 | 1969-02-27 | Merck & Co Inc | Benzimidazoles useful as antifungals |
| US3370063A (en) * | 1964-10-05 | 1968-02-20 | Mcneilab Inc | Substituted dimethoxy indoles and method of making the same |
| DE1695647A1 (de) * | 1967-09-01 | 1971-05-13 | Rhein Pharma Arzneimittel Gmbh | 3-Pyridyl(4)-indole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3927023A (en) * | 1974-05-24 | 1975-12-16 | Warner Lambert Co | Imidazolyl benzofurans |
| GB1523276A (en) * | 1974-09-20 | 1978-08-31 | Lafon Labor | Sulphur-containing amino compounds |
| US4059583A (en) * | 1975-11-13 | 1977-11-22 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Substituted indoles |
-
1978
- 1978-10-02 US US05/947,979 patent/US4225711A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-09-25 ZA ZA00795070A patent/ZA795070B/xx unknown
- 1979-09-27 EP EP79103669A patent/EP0010617B1/en not_active Expired
- 1979-09-27 DE DE7979103669T patent/DE2960583D1/de not_active Expired
- 1979-09-27 AT AT79103669T patent/ATE135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-01 DK DK411279A patent/DK411279A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-10-01 NZ NZ191710A patent/NZ191710A/en unknown
- 1979-10-01 FI FI793035A patent/FI793035A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-10-02 JP JP12725179A patent/JPS5566578A/ja active Granted
- 1979-10-02 AU AU51345/79A patent/AU526088B2/en not_active Ceased
- 1979-10-02 IL IL58367A patent/IL58367A/xx unknown
- 1979-10-02 CA CA336,840A patent/CA1128944A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-02-12 GR GR60160A patent/GR73698B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5134579A (en) | 1980-04-17 |
| US4225711A (en) | 1980-09-30 |
| EP0010617B1 (en) | 1981-08-05 |
| JPS5566578A (en) | 1980-05-20 |
| DK411279A (da) | 1980-04-03 |
| AU526088B2 (en) | 1982-12-16 |
| NZ191710A (en) | 1984-04-27 |
| IL58367A0 (en) | 1980-01-31 |
| GR73698B (ja) | 1984-04-03 |
| FI793035A7 (fi) | 1981-01-01 |
| ZA795070B (en) | 1981-05-27 |
| EP0010617A1 (en) | 1980-05-14 |
| IL58367A (en) | 1984-05-31 |
| ATE135T1 (de) | 1981-08-15 |
| DE2960583D1 (en) | 1981-11-05 |
| CA1128944A (en) | 1982-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6538809B2 (ja) | 特定の化学物質、組成物及び方法 | |
| JPH089596B2 (ja) | ジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンｎ−オキシド誘導体、並びにそれらの組成物および使用方法 | |
| JPH10506126A (ja) | 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス | |
| NZ795112A (en) | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| JP2008533172A (ja) | チロシン／スレオニンキナーゼ阻害剤、特にＢ−ＲＡＦキナーゼ阻害剤としての、Ｎ−［３−（１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４，４ｂ−トリアザフルオレン−９−イル）−フェニル］ベンズアミド | |
| KR101133959B1 (ko) | 면역조절 헤테로고리 화합물 | |
| JP2002510628A (ja) | 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬 | |
| JP2004529088A (ja) | ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）のインヒビターを用いる炎症性および免疫疾患の処置法 | |
| TWI332003B (en) | Kinase inhibitors | |
| EP0226282B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| JPS58219161A (ja) | １，３−ジヒドロ−４−（１−ヒドロキシ−２−アミノエチル）−２ｈ−インド−ル−２−オンの新誘導体、それらの塩類、それらの製造法、薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物 | |
| Gupton et al. | The preparation and some reactions of 2-(arylsulfonyl) vinamidinium salts | |
| TWI250161B (en) | Fused pyrazolyl compounds | |
| JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| JP2000508299A (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
| EP0010617B1 (en) | Novel 2-substituted-3-heterocyclylindoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ419291A3 (en) | Benzene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
| JP2726999B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US4342769A (en) | 2-[(Methylsulfinyl)acetyl]-3-heterocyclicindoles and derivatives thereof as immunosuppressants | |
| KR960004827B1 (ko) | 헤테로아릴카르복시아미드 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 함유하는 의약조성물 | |
| US4596799A (en) | 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| WO2024222880A1 (zh) | 一种吡啶并吡唑衍生物的药物组合物及其在医药上的应用 | |
| JPH05503082A (ja) | イミダゾキノキサリン化合物、その製造及び使用 | |
| US4255442A (en) | 2-[(Methylsulfinyl)]-3-phenylindoles |