JPS6348218A - 閉塞性血管病処置用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、閉塞性血管病の処置の改良、特に抗血栓療法
の改良に関する。

１〜ロンボキサンシンターゼ（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ
ｓｙｎ（、ｈａｓｅ）の抑止は、閉塞性血管病の処置に
有効であろうと期待されることから、大いに注目されて
いる。だが、１ヘロンボキサンシンターゼの抑止に付随
する大きな問題は、プロスタグランジンエンドペルオキ
シドの蓄積であって、このものは１〜ロンボキサン受容
体を占有し活性化するため、血小板の凝集および分泌を
誘発する。対照的に、トロンボキサン受容体詰抗体は、
１へロンホキサン／エンドペルオキシド受容体をブロッ
クすることにより、血小板および血管平滑筋に対するト
ロンボキサンＡ２およびプロスタグランジンエンドペル
オキシド両者の作用を妨げる。

我々の英国特許明細書第２０９７３９７号は、とりわけ
、（］、Ｒ−（ｌα（’Ｚ）、２β、３β、５α））　
−（＋）−７−［５−［［：（１，１′−ビフェニル）
−４−イルコメＩ・キシ〕−３−ヒドロキシ−２−（１
−ピペリジニル）シクロペンチル〕−４−ヘプチン酸（
以下化合物Ａと略記する）を開示する。

この化合物は、トロンボキサン受容体ブロッカ−であっ
て、トロンボキサンＡ２の作用を詰抗する。

特に、このものは、トロンボキサンＡ２およびエンドペ
ルオキシドによる血小板の凝集および血管平滑筋の収縮
を抑止する。それ故、この化合物Ａは、抗血栓剤として
特に興味がある。

本発明は、化合物Ａまたはその塩（たとえば塩酸塩）は
、トロンボキサンシンターゼ抑止剤と相乗的に作用して
血小板凝集を防止するとの発見に基づく。ラムリ（Ｌｕ
ｍｌｅｙ）およびハンフリー（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ）がＪ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８１，６
，１５３−１６６に記載した試験法を用いかつコラーゲ
ンを凝集誘発剤とした我々の実験によれば、化合物Ａま
たはその塩（たとえば塩酸塩）および４−（２−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕安息香酸（ダゾ
キシベンｄａｚｏｘｉｂｅｎ）や（Ｅ）−７−フェニル
−７−（３−ピリニジル）−６−ペンチン酸（Ｃｖ４１
５１）のようなトロンボキサンシンターゼ抑止剤は、い
ずれも血小板凝集を抑止することが、さらに、単離した
人の全血液中で、化合物Ａまたはその塩（たとえばその
塩酸塩をダゾキシベンやＣＶ４１５１のようなトロンボ
キサンシンターゼ抑止剤の共存下で試験したところ、こ
れら両抗凝集剤の併用によるコラーゲン誘発凝集の抑止
効果は、各抗凝集剤を単独で使用した場合よりも、また
併用によって期待される単なる加算効果よりも大きいこ
とがわかった。

血小板岩集抑止効果 ａ）化合物Ａ、ｂ’）ダゾキシベン、ダズメグレル（ｄ
ａｚｍｅｇｒｅｌ、）およびＣＶ４］−５１の各１へロ
ンホキサンシンターゼ抑止剤、およびＣ）化合物Ａと前
記各シンターゼ抑止剤との組合せのコラーゲン誘発血小
板凝集抑止効果を調べた。

実験は、人の全血液を用い、かつ前記リムリとハンフリ
ー等の試験法によって行なった。人の全血試料について
、ブランク試料および各賦化合物ａ）もしくはｂ）を単
独に、または複合添加した試料のコラーゲン濃液−凝集
抑止効果曲線を求め、薬剤添加による当該曲線の平均右
方シフト値を求めた。この実験において平均右方シフト
値の増加は、コラーゲン誘発血小板凝集抑止の向上を示
すものである。次表に示す結果が得られた。

血小板凝集抑止吏〃果 供試化合物　　　　　　実験回数　平均右方シフト１　
ａ）１０μＭ化合物Ａ　　　　　　　１４　　　　　　
６．９ｂ）１０μＮダゾキシベン　　　　１４　　　　
　　２．’、２ｃ）　１０　ｐ　Ｍ化合物Ａ＋　　　　
　　　１４　　　　　　１９．０１０μにダゾキシベン ２ａ）１０μＭ化合物Ａ５７．９ ｂ）１０μＮダズメグレル　　　　　５２．５ｃ）　１
０　ｐ　Ｍ化合物Ａ＋　　　　　、　　　５　　　　　
４５．８１０μＭダズメグレル ３　ａ）１０μＭ化合物Ａ　　　　　　　　７　　　　
　　７．３ｂ）１０μＭＣＶ４１５１　　　　　　　７
　　　　　　　２．８ｃ）　１０　ｐ　Ｍ化合物Ａ＋　
　　　　　　７　　　　　　１６．７１０μＭＣＶ４１
５１ かくして、化合物Ａまたはその塩（たとえば塩酸塩）を
トロンボキサンシンターゼ抑止剤と併用する療法は、閉
塞性血管病の処置に、トロンボキサンＡ２詰抗体または
トロンボキサンシンターゼ抑止剤の単独使用よりも大い
に効果的であると期待できる。

それ故、化合物Ａまたはその塩（たとえば塩酸塩）とト
ロンボキサンシンターゼ抑止剤とを併用する療法は、閉
塞性血管病、たとえば、心筋梗塞、心不全、アンギナ、
一過性虚血症および脳梗塞、粥腫性硬化症および血管管
壁の病気、末梢血管病、糖尿性の腎障害および網膜障害
、手術後の血栓症および肺塞栓症、腎透析および消化官
潰瘍病、臓器移植特に心臓移植および腎臓移植に伴なう
術中および術後の異常、冠動脈バイパス、血管形成、血
栓症および動脈内膜切除時の処置および予防として興味
深い。

それ故、本発明は、−面からみれば、活性成分として化
合物Ａまたはその薬理上支障のない塩もしくは溶媒和物
およびトロンボキサンシンターゼ抑止剤を含む組成物を
、人の閉塞性血管病の治療または予防に用いる方法を提
供する。

別の面からみれば、本発明は、有効量の化合物Ａまたは
その薬理上支障のない塩もしくは溶媒和物およびトロン
ボキサンシンターゼ抑止剤を単一の組成物として患者に
投与することからなる人の閉塞性血管病を処置する方法
を提供する。

効能の改良を達成するためには、化合物Ａまたはその塩
もしくは溶媒和物とトロンボキサンシンターゼ抑止剤と
を、単一の組成物として投与することは、必ずしも必要
でない。両化合物を被処置体の体内に同時に存在させる
なら、それらの化合物は別々に投与してもよい。この場
合化合物Ａまたはその塩もしくは溶媒和物を先に投与し
、続いてトロンボキサンシンターゼ抑止剤を投与するの
が好ましい。

それ故、本発明は、他の一面において、人の閉塞性血管
病の治療または予防のために、化合物Ａまたはその薬理
上支障のない塩もしくは溶媒和物とトロンボキサンシン
ターゼ抑止剤とを共に患者の体内に存在させるようにし
て使用する方法を提供する。

さらに別の面からみれば、本発明は、有効量の化合物Ａ
またはその薬理上支障のない塩もしくは溶媒和物および
トロンボキサンシンターゼ抑止剤を２つの別々の組成物
として患者に投与することからなる人の閉塞性血管病を
処置する方法を提供する。

いま一つの面からみれば、本発明は、活性成分として、
化合物Ａまたはその薬理上支障のない塩もしくは溶媒和
物（たとえば水和物）およびトロンボキサンシンターゼ
抑止剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明の組成物中に使用する化合物Ａのしかるべき塩と
しては、無機および有機酸から誘導される酸付加塩、た
とえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、フェル酸塩、安息香酸塩、２−ク
ロル安息香酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、サリチル酸塩、ファル酸塩、乳酸塩、ヒド
ロキシナフタレンカルボン酸塩（たとえば１−ヒドロキ
シまたは３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩
）またはフランカルボン酸塩；ならびにしかるべき塩基
、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウムおよびカ
リウム）、アルカリ金属（たとえばカルシウムまたはマ
グネシウム）、アンモニウムおよび置換アンモニウム（
たとえば、ジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニ
ウム、２−ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム、ピ
ペラジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジン、ピペリジン、
エチレンジアミンおよびコリン）の塩がある。本発明に
よる組成物中に用いる化合物Ａの好ましい塩は塩酸塩で
あり、英国特許明細書第２１２７４０６号に具体的に記
載されている。

化合物Ａは、英国特許明細書第２０９７３９７号に記載
の方法により製造できる。

本発明による組成物中に使用するトロンボキサンシンタ
ーゼ抑止剤は、化合物Ａと相乗的に作用して血小板凝集
を抑止するものであれば、どのようなトロンボキサンシ
ンターゼ抑止剤であってもよい。適切な化合物は、前記
ラムダとハンフリーの方法を用いて、各化合物と化合物
Ａとの組み合わせを試験してみる実験により決定できる
。

本発明による組成物中に化合物Ａと一緒に使用できる公
知化合物の例としては、トロンボキサンシンターゼ抑止
作用を有するイミダゾール類、イミダゾピリジン類およ
びピリジン類がある。イミダゾール化合物の具体例とし
ては、英国特許明細書筒２０１６４５２．２０２５９４
６．２０３８８２１および２０４５２４４号、ヨーロッ
パ特許明細書筒３９０１および３３４３２号ならびに特
開昭６１−２７７６７０号に記載のものがある。イミダ
ゾピリジン化合物の具体例としては、英国特許明細書第
２１０１５９５号に記載のものがあり、適切なピリジン
化合物の具体例としては、英国特許明細書第２０３９９
０３号ならびにヨーロッパ特許明細書筒６９５２１．８
０１５４．１１１９９９および１２９（１５１号に記載
のものがある。

本発明の組成物中に使用できる重要なトロンボキサンシ
ンターゼ抑止剤としては、下記一般式（ａ）ないし１（
ｉｉ）化合物およびそれらの薬理上支障のない塩がある ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０２Ｈ −１４〜 ＩＩ ＼／＼　　戸）・１Ｈ Ｃ１・ 特に重要なものは、式１　（ａ）、　１　（ｂ）および
１（ｊ）、とりわけ１（ｊ）の化合物ならびにそれらの
薬理上支障のない塩である。

式（１）各化合物およびその製法は、前記した特許文献
のいずれかに記載されている。

本発明の組成物中で用いる化合物Ａとトロンボキサンシ
ンターゼ抑止剤との相対比率は、重量比で約２５：１な
いし１：１０、特に約１０＝１ないし１：５、とりわけ
約１：１である。

本発明の組成物中に用いる化合物Ａの量は、単位薬包当
り３．５〜３５０ｍｇ特に３．５〜１００ｍｇの範囲と
するのが好ましい。

本発明の組成物中に用いるトロンボキサンシンターゼ抑
止剤の量は、単位薬包当り５〜５００ｍｇの範囲とする
のが好ましい。

化合物Ａおよびトロンボキサンシンターゼ抑止剤を２つ
の別々の組成物として投与する場合には、−の組成物に
おける化合物Ａの使用量および他の−の組成物における
トロンボキサンシンターゼ抑止剤の使用量をそれぞれ前
記の範囲とするのが好ましいことはいうまでもない。

化合物Ａおよびトロンボキサンシンターゼ抑止剤両者の
正確な投与量は、もちろん患者の年令および状態に依存
する。一般に１〜４服７日投与する。

さらに別の面からみれば、本発明は、活性成分として化
合物Ａまたはその薬理上支障のない塩もしくは溶媒和物
（たとえば水和物）およびトロンボキサンシンターゼ抑
止剤を含有する、人の閉塞性血管病の治療または予防用
医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、活性成分を混合することによって製
造でき、かくして本発明はさらに、化合物Ａまたはその
薬理上支障のない塩もしくは溶媒和物とトロンボキサン
シンターゼ抑止剤とを混合することからなる医薬組成物
の製法を提供する。

本発明の組成物は、少くとも一種の製薬担体または賦形
剤を用いて製造でき、かくしてさらに別の面からみれば
、本発明は、活性成分として化合物Ａまたはその薬理上
支障のない塩もしくは溶媒和物とトロンボキサンシンタ
ーゼ抑止剤とを一種またはそれ以上の製薬担体または賦
形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。

さらに別の面では、本発明は、化合物Ａまたはその薬理
上支障のない塩もしくは溶媒和物およびトロンボキサン
シンターゼ抑止剤を一種またはそれ以上の製薬担体また
は賦形剤と混合することからなる医薬組成物の製法を提
供する。

本発明の組成物は、投与、特に経口または腹腔投与に適
した任意の形態であることができる。

本発明の組成物は、経口投与用にたとえば錠剤、カプセ
ル、散薬、溶液またはシロップの形をとることができる
。かくして、組成物は、賦形剤としてたとえば結合剤、
圧縮助剤、充填剤、潤滑剤、分散剤および湿潤剤を含有
することができる。錠剤は、常法により、たとえばメチ
ルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースの
ようなしかるべきフィルム形成物質で被覆できる。また
、錠剤には砂糖被覆を施してもよい。また、液体調剤は
、たとえばピーナツ油のような可食性の油を含むことも
できる。

腹腔投与用に、本発明の組成物は、連続注入に適した形
態をとることができる。かような形態としては、油性ま
たは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳法液があり
、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような調合助
剤を含有することができる。また、活性成分を粉末の形
態とし、使用直前に適切なビヒクルたとえば滅菌した水
に分散させてから使用するようにすることもできる。注
射用の製剤は、アンプルにいれた単位薬包の形態、防腐
剤を加えたマルチドーズコンテナーに入れた形態、また
は注入に適した容器に入れた形態とすることができる。

本発明の組成物は、製薬工業上よく知られた方法により
製造できる。たとえば、錠剤は、適当な賦形剤と混合し
た活性成分を直接打錠することにより製造できる。別法
としては、活性成分と賦形剤との混合物を先ず通常の技
法により顆粒となし、次いでその顆粒を圧縮して錠剤に
することもできる。錠剤は、標準技法により適切なフィ
ルム形成物質でフィルム被覆を施すことができる。

カプセルは、活性成分および賦形剤をブレンドし、次い
で適切な充填機を用いてブレンドをゼラチンカプセル中
に充填することにより製造できる。

腹腔投与用の溶液は、活性成分を適切なビヒクルたとえ
ば水に溶かし、そして溶液の濃度およびｐＨを必要な程
度にまで調節することにより製造できる。所望なら、溶
液を透明にしだ後適当な大きさのアンプル中に充填でき
る。滅菌は、充填の前または後に行う。所望なら、溶液
は窒素の不活性雰囲気下でパックする。

さらに一つの面からみれば、本発明は、活性成分として
化合物Ａまたはその薬理上支障のない塩もしくは溶媒和
物およびトロンボキサンシンターゼ抑止剤を含有してな
る、人の閉塞性血管病の治療または予防用医薬の製造に
用いる組成物を提供する。

化合物Ａおよびトロンボキサンシンターゼ抑止剤を別々
のコンテナーにいれた、２個コンテナーパックとするの
が好都合なこともある。これらの化合物は、投与直前に
混合してもよいし、また所望なら順次投与することもで
きる。

本発明は、また、化合物Ａまたはその薬理上支障のない
塩もしくは溶媒和物に、またはこれらをそれぞれ含む組
成物に、人の閉塞性血管病の治療または予防にあたって
はそれらの化合物を併用すべきであるとの説明書を付し
たものを提供する。

化合物Ａまたはその薬理上支障のない塩もしくは溶媒和
物およびトロンボキサンシンターゼ抑止剤を２つの別々
の組成物として投与する場合には、それらの組成物は前
記特許文献に記載の方法により製造できる。

次に、本発明による医療組成物の具体例を挙げる。これ
らの例中、「トロンボキサンシンＡ２詰抗体」なる語は
、化合物Ａまたはその薬理上支障のない塩、特に塩酸塩
を意味する。「１〜ロンボキサンシンターゼ抑止剤」な
る語は、式１の化合物またはその薬理上支障のない塩、
特に式１　（ａ）、　（ｂ）または１（ｊ）、とりわけ
式１（ｊ）の化合物またはその薬理上支障のない塩を意
味する。

トロンボキサンＡ２詰抗体　　　　　　　２０．０１〜
ロンボキサンシンターゼ抑止剤　　　２０．０微結晶質
セルロース　　　　　　　　１５９．０ステアリン酸マ
グネシウム（英国局方）１．０圧縮重量　　　　　　　
　　　　　　２００．０ｍｇ前記トロンボキサンＡ２詰
抗体およびトロンボキサンシンターゼ抑止剤を篩にがけ
た後、前記微結晶質セルロースおよびステアリン酸マグ
ネシウムとブレンドする。得られたミックスを８＋ｎ＋
ａパンチの適切な打錠機で圧縮する。活性成分と微結晶
質セルロースとの相対比をまたほしがるべきパンチを用
いて圧縮型をかえることにより、薬量の異なる錠剤を製
造できる。

錠剤は、標準技法を用いて、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質で、フィル
ム被覆を施すことができる。また、砂糖被覆を施すこと
もできる。

錠剤はまた、湿式顆粒化のようなその他の常法によって
も製造できる。

カプセル ｍｇ／カプセル トロンボキサンＡ２詰抗体　　　　　　　　２０．０ト
ロンボキサンシンターゼ抑止剤　　　　２０．０でんぷ
ん１５００１　　　　　　　　　　　１５９．０ステア
リン酸マグネシウム（英国局方）１．０充填重量　　　
　　　　　　　　　　　２００．０ｍｇ＊直接圧縮可能
なでんぷん 前記トロンボキサンＡ２詰抗体およびトロンボキサンシ
ンターゼ抑止剤を篩にかけた後、前記でんぷん１５００
およびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。しか
るべき機械を用いて、得られたミックスをサイズＮα２
の硬質ゼラチンカプセル中に充填する。活性成分とでん
ぷん１５００との相対比または充填重量（必要ならカプ
セルサイズも）変えることにより、薬量の異なるカプセ
ルを製造できる。

毒性 本発明で用いる化合物Ａおよびトロンボキサンシンター
ゼ抑止剤は、化学療法上使用する薬量では毒性がないと
一般に報告されている公知化合物である。我々の実験で
も、化合物Ａを犬にｌｌｎｇ／ｋｇ経口投与したが、有
害作用はなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、人の閉塞性血管病の治療または予防用医薬の製造に
   あたり（ｉ）〔１Ｒ−〔１α（Ｚ）、２β、３β、５α
   〕〕−（＋）−７−〔５−〔〔（１，１′−ビフェニル
   ）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（１
   −ピペリジニル）シクロペンチル〕−４−ヘプチン酸ま
   たはその薬理的に支障のない塩もしくは溶媒和物および
   （ｉｉ）トロンボキサンシンターゼ抑止剤の両者を別々
   にまたは一緒に使用する方法。 ２、前記化合物（ｉ）および（ｉｉ）を当該用途用の別
   々の組成物として存在させる特許請求の範囲第１項記載
   の使用法。 ３、人の閉塞性血管病の治療または予防にあたり、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物（ｉ）および（ｉｉ）の
   両者を別々にまたは一緒に使用する方法。 ４、特許請求の範囲第１項記載の化合物（ｉ）および化
   合物（ｉｉ）の両者を含有する医薬組成物。 ５、化合物（ｉ）がその塩酸塩の形である特許請求の範
   囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の使用法ま
   たは組成物。 ６、化合物（ｉｉ）がダゾキシベンもしくはダズメグレ
   ルまたはそれらの薬理上支障のない塩である特許請求の
   範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の使用法
   または組成物。 ７、化合物（ｉｉ）がＣＶ４１５１またはその薬理上支
   障のない塩である特許請求の範囲第１項ないし第５項の
   いずれか１項に記載の使用法または組成物。 ８、化合物（ｉ）と化合物（ｉｉ）との比が重量で約１
   ：１である特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれ
   か１項に記載の使用法または組成物。 ９、化合物（ｉ）および（ｉｉ）が経口投与または腹腔
   投与に適した形である特許請求の範囲第１項ないし第８
   項のいずれか１項に記載の使用法または組成物。 １０、化合物（ｉ）および（ｉｉ）がその単位投与量を
   含んだ錠剤、カプセルまたはアンプルの形である特許請
   求の範囲第９項記載の使用法または組成物。 １１、特許請求の範囲第１項記載の化合物（ｉ）を収納
   したコンテナ−と、化合物（ｉｉ）を収納した別のコン
   テナーとからなる、人の閉塞性血管病の治療または予防
   用の２個コンテナーパック。 １２、人の閉塞性血管病の治療または予防にあたっては
   化合物（ｉ）および（ｉｉ）の両者を使用すべき旨の説
   明書を付した特許請求の範囲第４項ないし第１０項のい
   ずれか１項に記載の組成物または特許請求の範囲第１１
   項記載のパック。