JPS6348252A - レニンを阻害するジ−およびトリペプチドおよびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロッパ特許第Ａ−１５２，２５５号、第Ａ−１５５
，８０９号、第Ａ−１６４２３７号、第Ａ−１Ｂ− １７２．３４ｔＳ号、第Ａ−１７２，５４７号および第
Ａ−１７９．３５２号の各明細書にはジーおよびトリペ
ゾチド誘導体およびレニン阻害剤としてのそれらの使用
が開示されている。

今や、試験管内で、そして生体内で、酵素レニンの極め
て高活性の阻害剤でおる新規なペプチｒ誘導体が見い出
された。

本発明は式■ （ただし式中、 Ｒ１は ａｌ）存在しないかまたは水素を表わすか、Ｃ２）ヒド
ロキシル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシ、（０１〜Ｃ７
）−アルカノイルオキシ、カルボキシル、（ｃ、〜Ｃ７
）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜ｃＢ）−アルカノ
イルオキシ、塩素、臭素、アミノ、（０１〜Ｃ７）−ア
ルキルアミノ、ジー（Ｃ１〜ｃ７）−アルキルアミノ、
（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシカルボニルアミノまたハ（
０７〜Ｃｔ１）　−アラルキルオキシカルボニルアミノ
から成る群中から選ばれる１個、２個または３個の同一
または異なる基によシ場合により置換された（０１〜Ｃ
２０）−アルキルを表わすか、または（Ｃｇ〜ｃ６）−
シクロアルキル、（Ｃｓ〜Ｃ５）−シクロアルキル−（
Ｃ１〜Ｃｌ０）−アルキル、または場合によシそのアリ
ール部分において弗素、塩素、ＡＸ、ヒドロキシル、（
０１〜Ｃｙ）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル
、（０１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、アミノまた
はトリフルオロメチルから成る群中よシ選ばれた１個ま
たは２個の同一または異なる基により置換された（０６
〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜ｃ６）−アルキルを表
わすか、または Ｃ３）式■ Ｒａ−Ｗ−（Ｉ　） （ただし式中、Ｗは−ＣＯ−１−０−ＣＯ−、−８０２
−または−Ｎｎ−ｃｏ−を表わし、そしてｘ”ｈ水素、
場合によシ１個または２個の不飽和結合を有し、そして
場合によシヒＰロキシル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ
、（０１〜Ｃ７）−アルカノイルオキシ、カルボキシル
Ｓ　（ａｔ〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、塩素、臭
素、アミノ、（Ｃ１〜ｃ７）−アルキルアミノ、ジー（
Ｃ１〜ｃ７）−アルキルアミノ、（０１〜Ｃ３）−アル
コキシカルボニルアミノ、（Ｃ７〜Ｃ１５）−アラルコ
キシカルボニルアミノおよび９−フルオレニルメトキシ
カルボニルアミノから成る群中よシ選ばれた３個までの
同一または異なる基によ多置換された（０１〜Ｃ１ｏ）
−アルキルを表わすか、または（Ｃ３〜ｃ６）−シクロ
アルキル、（Ｃ３〜Ｃ３）−シクロアルキル−（ｃ１〜
Ｃｄ）−アルキル、場合によシ弗素、塩素、臭素、沃素
、ヒドロキシル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１
〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカル
ボニル、アミノ、場合により２個までのハロゲノによ多
置換されたアニリノおよびトリフルオロメチルから成る
群中よシ選ばれた１個または２個の同一または異なる基
により置換された（（４〜Ｃ１４）−アリールを表わす
か、またはアリール部分において場合によυ弗素、塩素
、臭素、沃素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコ
キシ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル、（０１〜０７）−ア
ルコキシカルボニル、アミノ、（０１〜Ｃ７）−アルキ
ルアミノ、ジー（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ、カル
ボキシル、カルボキシメトキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ７
）−アルキル、（Ｃ１〜ｃ７）−アルキルアミノ−（Ｃ
１〜ｃ７）−アルキル、ジー（Ｃ１〜ｃ７）−アルキル
アミノ−（０１〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ１〜ｃ７）−
アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、スルフ
ァモイル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシスルホニル、ス
ルホ−およびグアニジノメチルから成る群中から選ばれ
た同一または異なる１個または２個の基によ多置換され
た（Ｃｓ〜ｃ１４）−アリール−（０１〜Ｃ６）−アル
キルを表わすが、または少なくとも１個の炭素原子、１
〜４個の窒素原子および／または１個の硫黄ま九は酸素
原子を環構成原子として含み、そして場合により上記ａ
２）の（０６〜Ｃ１４）−アリールに対して定義された
ようにモノ−、ジーまたはトリ置換された５員ま九は６
員の単環性または９員または１０員の双環性芳香族複素
環化合物の基を表わす）の基を表わし、 Ｒ４は式■ −Ｘ−（ＣＨ２）ｎ／　−Ｒ７（ＩＶ）〔ただし式中、
Ｘは存在しないがまたは酸素もしくは硫黄を表わし、ｎ
′は０．１．２．３または４であってもよく、そしてＲ
７は水素、ヒドロキシル、アミンまたは部分的にかまた
は完全に水素添加されたヘテロアリール（ただしヘテロ
アリールは上記ａ３）に定義された芳香族複素環化合物
の基を表わす）を表わすが、または式■ −ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｌｏ（Ｖ
ｌ）（ただし式中、Ｒ９は水素、（０１〜Ｃ７）−アル
キル、マタハヒドロキシル、（０１〜ｃ５）−アルコキ
シ、（０１〜Ｃ５）−アルキルチオ、カルボキシル、（
０１〜Ｃ３）−アルコキシカルボニル、弗素、塩素、臭
素、沃素、（０１〜Ｃ５）−アルキルアミノ、ジー（ｃ
。

〜Ｃｓ）　−フルキルアミノ、（０１〜ｃ５）−アルコ
キシカルボニルアミノまたは（Ｃ７〜Ｃｔ５）−アラル
コキシカルボニルアミノによシモノ置換された（Ｃ１〜
ｃ７）−アルキルを表わし、Ｒ１０はヒドロキシルまた
はアミノを表わし、Ｙは存在しなＨ 普 いか、または−ＣＨ−を表わし、ｐおよびｑはそれぞれ
独立して０．１．２．６または４を表わすＨ 」 が、ただしＹが−ＣＨ−である場合にはｑは０ではない
ものとする）の基を表わす〕の基を表わし、 Ａは ｂｌ）弐■ （ただし式中、ｎおよびｍは同一または異なって、０．
１．２．３または４を表わし、Ｒ５およびＲ６は同一ま
たは異なって、フェニル、２−または３−チェニル、２
−１３−または４−ピリジル、１−１２−または４−イ
ミダゾリル、１−または２−ナフチル、２−または３−
ベンｌ　［ｂ）　チェニル、ヒドロキシルマタハ水素を
表わす）の基を表わすか、またはｂ２）　フェニルアラ
ニン、ヒスチジン、チロシン、トリプト７７ン、メチオ
ニン、ロイシン、イソロイシン、アスノぐラギン、アス
ノ’？う’ｆン酸、β−２−ｆエニルアラニン、β−３
−ｆエニルアラニン、β−２−７１Ｊルアラニン、β−
３−７リルアラニン、リジン、オルニチン、バリン、ア
ラニン、２．４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４−クロ
ロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニン
スルホキシＰ１２−ピリジルアラニン、３−ピリジルア
ラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロへ２６一 キシルグリシン、１ｍ−メチルヒスチジン、〇−メチル
チロシン、０−ペンジルヂロシン、０−第３ブチルチロ
シン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−
ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、β−
２−ペン／［ｂ）Ｆ−エニルアラニン、β−３−ベンゾ
［ｂ）チェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニ
ン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェ
ニルアラニン、ノルロイシン、システィン、８−メチル
システィン、１．２．５．４−テトラヒｒロイソキノリ
ンー３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、ＤＯＰＡ
。

ｏ−ジ）ｆルＹ−Ａ、２−７ミノー４−＜２−チェニル
）酪酸、２−アミノ−４−（３−チェニル）酪酸、ｇ−
（２−チェニル）セリン、／　／Ｉ／　ハＩＪン、（Ｚ
）−７’ヒＰロフエニルアラニンおよヒ（ｇ）　−−ｊ
ヒＰロフェニルアラニンから成る群中より選ばれたアミ
ノ酸のＮ−末端がＲ１と結合しており、そしてそのＣ−
末端がＢと結合しているような基を表わし、Ｂｔｉｂ２
）に定義されたようなアミノ酸の基を表わすか、または Ｒ４は式■ 〔ただし式中、Ｒ８は水素、部分的にかまたは完全に水
素添加されたヘテロアリール（ただしヘテロアリールは
上記ａ５）に定義された芳香族複素環化合物の基を表わ
す〕、または上記の式■の基を表わす〕の基を表わし、
ＡトよびＢは同一または異なって、基ＡおよびＢの−：
ｌｊ：β−２−チェニルアラニン、β−３−チェニルア
ラニン、β−２−ベンツ〔ｂ〕チェニルアラニンおよび
β−３−ペンツ〔ｂ〕チェニルアラニンから成る群中よ
り選ばれたアミノ酸の基を表わし、そして他方は上記の
ｂ　２’）に定義されたとおりである）の化合物および
それらの生理学的に許容される塩に関する。

Ｒ２、ヒＰロキシルおよびＲ５により置換された炭素原
子は、それぞれＲｌＳまたはＲ１５−配置を有する。

アルキルは直鎖または分枝鎖であってもよい。

それから誘導された基たとえばアルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル
およびアラルキルに対しても同様のことが言える。

シクロアルキルにはアルキルで置換された基たとえば４
−メチルシクロヘキシルまたは２．３−ジメチルシクロ
啄ンチルが含まれるものと理解される。

（０６〜Ｃ１４）−アリールの例はフェニル、ナフチル
、ビフェニリルまたはフルオレニルであるか、フェニル
が好ましい。同様のことはそれから誘導された基たとえ
ばアリールオキシ、アロイル、アラルキルおよびアラル
キルオキシにもあてはまる。アラルキルは（Ｃ１〜Ｃ６
）−アルキルに□結合している置換されていないかまた
は置換された（自〜Ｃ１４）−アリールたとえばベンジ
ル、α−およびβ−ナフチルメチル、ハロペンシルおよ
びプルコキシベンジルであると理解されるが、アラルキ
ルは上記の基に限定されるものではない。

少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および
／または１個の硫黄または酸素原子を環構成原子として
含む５員または６員の単環性、または９員または１０員
の双環性芳香族複素環化合物の基にはたとえば力）　＋
７ツキー、ラボウスキー著「複素環化合物の化学Ｊ（Ｋ
ａｔｒｉ−ｔｚｋｙ、　Ｌａｇｏｗｓｋｉ著ｒ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍ
ｐｏｕｎｄｓＪ　）ベルリン、ハイデルベルグ、１９６
８年発行、第３〜５頁に定義されたような芳香族複素環
化合物の基が含まれるものと理解される。

芳香族複素環化合物の基は弗素、塩素、臭素、ヒＰロキ
シル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）−
アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、ア
ミンまたはトリフルオロメチルから成る群中から選ばれ
た１個、２個または３個の好ましくは１個または２個の
同一または異なる基によシ置換されていてもよい。単環
性芳香族複素環化合物の例はチオフェン、フラン、ビロ
ール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン
、ピリミジン、ピリダジン、　　１，２．４−　）リア
ゾール、チアゾール、テトラゾール、インチアゾール、
オキサゾールおよびイソオキサゾールである。双環性芳
香族複素環化合物の例はベンゾチオフェン、ベンゾフラ
ン、インドール、イソインｒ−ル、イミダゾール、ベン
ズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン
、キノキサリン、キナゾリンおよびシンノリンである。

ヘテロアリールから誘導された基たとえば完全にかまた
は部分的に水素添加されたヘテロアリール、ヘテロアリ
ールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアル
ヤルに対しても同様のことが言える。

式Ｉのアミノ酸ＡおよびＢはアミｒ結合によシー緒に結
合しておｊｌ）、　Ｌ、　ＤまたはＩＬＬ配置を有し好
ましくはＬ配置を有する天然または合成のσ−アミノ酸
である。基Ｒ４としてのアミノ酸またはそれらの誘導体
に対しても同様のことが言える。

式■の化合物の塩は、特に薬学的に有用であるかまたは
無毒性の塩であると理解される。

これらの型の塩は、たとえば、酸基たとえばカルボキシ
ルを含有する式■の化合物およｄアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属たとえばナトリウム、カリウム、マグネ
シクムおよびカルシウム、および生理学的に許容される
有機アミンたとえばトリエチルアミンおよびトリ（２一
ヒド日キシエチル）アミンから生成される。

塩基性の基、たとえばアミノ基またはグアニジノ基を含
有する式Ｉの化合物は、無機酸たとえば塩酸、硫酸また
は燐酸との塩、および有機のカルボン酸またはスルホン
酸たとえば酢酸、くえん酸、安息香酸、マレイン酸、フ
マール酸、酒石酸またはｐ−）ルエンスルホン酸との塩
を形成する。

式Ｉの好ましい化合物は、それらの基がつぎのように定
義される場合の化合物である。

Ｒ１は好ましくは存在しないか、水素を表わすか、また
は（０１〜Ｃ１ｏ）−アルキル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロペンチル−（Ｃ１〜Ｃ１ｏ）−アル
キル、シクロヘキシル−（０１〜Ｃｌ０）−アルキル、
場合によυ置換されたフェニル−（０１〜Ｃ３）−アル
キル、Ｈ２Ｎ　−（Ｃ１〜Ｃｌ０）−アルキル、［０−
（０１〜Ｃ１ｏ）−アルキル、（０１〜Ｃ４）　−フル
コキシ−（０１〜Ｃ１ｏ）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１ｏ）−アルキル
、カルボキシ−（（４〜Ｃ１ｏ）−アルキルたとえば２
−ヒｒロキシプロ♂オニルまたは２−ヒＰロキシー３−
メチルゾチリル、（０１〜Ｃ９）−アルカノイルオキシ
−（０１〜Ｃ１ｏ）−アルキル、（０１〜Ｃ１１）−ア
ルカノイルたとえばｎ−デカノイル、ホルミル、アセチ
ル、２パロイル、イソバレリルまたはイソキノリン、場
合によシ保護されたアミノ−（Ｃ２〜Ｃ１１）−アルカ
ノイルたとえば４−アミノブチリル、５−アミノペンタ
ノイル、６−アミノヘキサノイル、４−Ｎ−第３ゾトキ
シカルボニルアミノプチリル、５−Ｎ−第３ｆ）キシカ
ルボニルアミノペンタノイルまたは６−Ｎ−第３ブトキ
シカルボニルアミノヘキサノイル、ジー（Ｃ１〜ｃ７）
−アルキルアミノ−（０２〜Ｃ１１）−アルカノイルた
とえばジメチルアミノアセチル、（０４〜Ｃ９）−シク
ロアルキルカルボニルたとえばシクロアルキルカルボニ
ル、シクロジチルカルボニル、シクロペンチルカルボニ
ルまたはシクロヘキシルカルボニル、（０６〜Ｃｌ０）
−アリール−（０２〜Ｃ１１）−アルカノイルたとえば
フェニルアセチル、フェニルプロパノイルまたはフェニ
ルシタノイル、２−Ｃ２，６−ジクロロアニリノ）フェ
ニルアセチル、２−（Ｎ−ベンジル−２，６−ジクロロ
アニリノ）フェニルアセチル、場合によシ／Ｓ口ｙｙ、
（Ｃｔ　〜Ｃ７）−フルキル、（０１〜Ｃ７）　−フル
コキシマタは（０１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニルに
より置換されたベンゾイルたとえば４−クロロベンゾイ
ル、４−メチルベンゾイル、２−メトキシカルボニルベ
ンゾイルまたは４−メトキシベンゾイル、２−ピロリル
カルボニル、３−ピリジルカルボニル、ベンゼンスルホ
ニル、（０１〜Ｃ１ｏ）　−アルコキシカルボニルたと
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは第
３ブトキシカルボニル、／１０ｒンによジ置換され＊（
Ｃ１〜Ｃ１ｏ）　−アルコキシカルボニルたとえば２．
２．２−　）ジクロロエトキシカルボエルまたは１．１
−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、（０４〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
ルコキシカルボニルたとえばベンジルオキシカルボニル
または９−フルオレニルメチルカルボニルである。

Ｒ２は好ましくはイソブチル、ベンジルまたはシクロヘ
キシルメチルである。

Ｒ５は好ましくは水素、イソゾロビルまたはイソブチル
である。

Ｒ４は好ましくは上記に定義されたとおシであるが％Ｈ
１０はアミノを表わすか、または上記に定義されたとお
シでおるが１個または２個の窒素原子を有し、場合によ
）置換されたヘテロアリールを表わす。

Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、好ましくハフ
ェニル、２−４工ニル％　２−　ヒリジル、１−す７チ
ル、２−ベンゾ［ｂ”）チェニル、３−ペン／　（ｂ〕
ｆエニル、ヒＰロキンルｔたは水素を表わし、そしてｎ
′、ｐおよびｑは好ましくは０または１を表わす。　　
　　□ 基ＡおよびＢに適当な好ましいアミノ酸はフェニルアラ
ニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メチオ
ニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸 −チエニルアラニン、β−５−ｆエニルアラニン、リジ
ン、オルニチン、２．４−ジアミノ酪酸、アルギニン、
４−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メ
チオニンスルホキシ）＋１１２−ピリジルアラニン、３
−ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロ
ヘキシルクリシン、１ｍ−メチルヒスチジン、０−メチ
ルチロシン、０−ベンジルチロシン、０−第３ブチルチ
ロシン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２
−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、ノ
ルロイシン、フシリン、アラニン、　　１．２．３．４
−ナト２ヒドロイソキノリンー５−ｔＪルボン敢、ホモ
フェニルアラニン、２−アミノ−４−（２−チェニル）
酪酸、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラニン、ノルノ々リ
ン、β−２−７リルアラニンまたは（ｍ）−デヒドロフ
ェニルアラニンである。さらにＡは好ましくは上記のｂ
ｌ）に記載されたようか弐■の基を表わす。

本発明はまた式■の化合物の製造法に関するものであり
、それは末端カルボキシル基を有するフラグメントまた
はその反応性誘導体を遊離のアミノ基を有する適当なフ
ラグメントとカップリングさせ、適当な場合には他の官
能基を保護するために一時的に導入された１または複数
の保護基を除去し、そして適当な場合には得られる化合
物をその生理学的に耐容しうる塩に変換することから成
る。

末端カルボキシル基を有する式■の化合物のフラグメン
トはつぎのような式■ａ〜■ｄを有する。

Ｒ１−ＯＨ（■ａ） Ｒ１−Ａ−ＯＨ（■ｂ） Ｒ１−Ａ−Ｂ−ＯＨ（■０） 末端アミノ基を有する式Ｉの化合物の７ラグメントはつ
ぎのような式■ａ〜■ｄを有する。

ＮＨ２−Ｒ８（■ｄ） アミド結合を製造するために適当な方法はたとえばＨｏ
ｕｂｅｎ　−Ｗｅｙ１氏ｒＭｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　
ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　（有機化学の方
法）」第１５／２巻、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ氏ら著ｒＰｅ
ｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　　第２版（ワイ
リーアンｒサンズ社、ニューヨーク、１９７６年発行）
またはＧｒｏｓｓ　、　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ氏著ｒＴ
ｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ。

Ａｎａｌｙｓｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｂｉｏｌｏｇ
ｙＪ　　（アカデミツクプレス、ニューヨーク、１９７
９年発行）に記載されている。つぎの方法す１わちエス
テル成分としてＮ−ヒドロキシサクシンイミドを用いる
活性エステル法、カルボジイミドたとえばジシクロヘキ
シルカルボジイミＰ、またはプロパンホスホン酸無水物
とのカップリング、およびピパロイルクロリドを使用す
る混合酸無水物法が好ましく使用される。

出発化合物として使用される式■ ＯＨ （ただし式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義され
たとおシである）の光学活性のアミンは、光学活性のび
一アミノ酸から出発して製造され、その場合不斉中心は
保持される。このためにはアミノ酸のＮが保護されたア
ルデヒドを既知の方法で製造し、アルＰ−ル様付加によ
シ適当なヘテロアリールアルキルシントンにカップリン
グさせ、Ｎ−保護基を除去したのち式■のアミノアルコ
ールが得られる。ＯＨを有する中心におけるジアステレ
オマー化合物の混合物が得られ、本来既知の方法たとえ
ば分別結晶またはクロマトグラフィーにより分離される
。ジアステレオマーの純度は高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣりによシ調べられ、そして鏡偉異性体の純
度は、既知の方法でモシャー誘導体に変換することによ
り調べることができる［　Ｈ，Ｓ、Ｍｏ５ｈｅｒ氏ら著
「Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第３４巻第２５４３頁（１９
６９年）〕。

アミノ酸のＮが保護されたアルデヒｒは、ピーカスドロ
氏らの方法（Ｂ、　Ｃａ５ｔｒｏ氏ら著ｒ８ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓＪ第６７６頁（１９８５年）〕により製造される
。

アミノ酸のＮが保護されたアルデヒド（好ましくはＮ−
第３級ブトキシカルボニルおよびペンジルオキシカルボ
ニル保護基）へのアルドール様付加は、塩基に対して不
活性である溶媒だとえはエーテル、テトラヒＰロフラン
、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドまたはジメトキシエタン中で行われる。

ヘテロアリールアルキル成分を脱プロトン化するために
使用することができる塩基は、アルカリ金属アルコレー
トたとえばカリウム第３級ゾチレートおよびナトリウム
メチレート、アルカリ金属水素化物たとえば水素化ナト
リウムまたはカリウム、有機金属塩基たとえばｎ−ブチ
ルリチウム、第２級ジチルリチウム、メチルリチウムま
たはフェニルリチウム、ナトリウムアミ）％および有機
窒素塩基のアルカリ金属塩たとえばリチウムジイソプロ
ピルアミＰでアル。

本発明による一般式■（ただし式中、Ｒ４は式■の基と
して定義される）の化合物に含まれる置換された４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ酪酸は文献公知でアシ、ディーエ
イチリツチ氏らの方法ＣＤ、Ｈ，Ｒ１ｅｈ氏ら著ｒ　Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、Ｊ第４３巻第３６２４頁（１９７
８年）〕によシ製造される。

式Ｖ（ただし式中、Ｙは存在しない）に記載されたジア
ミンは光学活性のα−アミノ酸から出発して製造され、
その場合それらの不斉中心は保持される。保護されたア
ミノ酸をアミｒを経てニトリルに変換する反応は文献公
知であり、それに続くアミンを得るための反応は触媒を
用いて、たとえば適当な水素気流中ラネーニッケルを用
いて行うことができる。

Ｈ 式■（ただし式中、Ｙは−Ｃ’Ｈ−である）に記載され
たジアミンは、アミノ酸のＮが保護されたアルデヒドか
らたとえばニトロメタンのアルドール様付加、続いてた
とえば遷移金属触媒たとえばラネーニッケルの存在下で
の接触的水素添加により得られる。

既知の方法でモシャー誘導体に変換することにより式Ｖ
を有するジアミンの鏡像異性体の純度を調べることもで
きる。式Ｉの化合物を製造するために必要な前記の、そ
して以下の操作たとえば保護基の導入および除去は文献
公知であυ、たとえばティーダプリュグリーン氏著「有
機合成における保護基Ｊ　（Ｔ、Ｗ、、Ｇｒｅｅｎｅ氏
著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒ
ｇａ、ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　）に記載され
ている。塩形成基を有する弐■の化合物の塩は、本来既
知の方法によシ、たとえば塩基性の基を有する式Ｉの化
合物を化学量論量の適当な酸と反応させることによシ製
造される。

立体異性体混合物特にラセミ形の７２ノ酸ＡまたはＢを
使用した場合に得られるジアステレオマーの混合物は、
本来既知、の方法でたとえば分別結晶またはクロマトグ
ラフィーによシ分離ス一４δ− ることかできる。

本発明による式Ｉの化合物は、酵素阻害作用を有する。

特にそれらは天然の酵素であるレニンの作用を阻害する
。レニンはアスノぐルチルプロテアーゼの群に属する蛋
白質分解酵素でちゃ、種々の刺激（容量喪失、ナトリウ
ム欠乏、β−受容体刺激）によシ腎臓の傍系球体細胞か
ら血液循環中に分泌される。それはそζで肝臓から排泄
されるアンギオテンシノーｒンからのデカペプチドであ
るアンギオテンシン１を除去する。

アンギオテンシン１はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
！Ｅ）によシアンギオテンシン２に変換される。アンギ
オテンシン２は血管を収縮させることＫよシ直接血圧を
上昇させるので、それは血圧の調節に本質的表役割を演
じている。さらにそれは副腎からのアルドステロンの分
泌を刺激し、この方法でナトリウムの排泄を阻害すると
とにより細胞外液体の容量を増大させ、それによυ血圧
を上昇させる。レニンの酵素活性阻害剤はアンギオテン
シン１の生成を減少させ、その結果としてアンギオテン
シン２の生成を減少させる。この活性なペプチドホルモ
ンの濃度を減少させることが、レニン阻害剤の血圧低下
作用の直接的原因である。

レニン阻害剤の活性は、試験管内試験によシ調べること
ができる。これらはアンゼオテンシン１生成の減少を伴
うので、種々の系（ヒト血漿、ブタ由来のレニン）にお
いてそれが測定される。このためにはたとえばレニンお
よびアンギオテンシノーｒンの両方を含有するヒト血漿
を試験されるべき化合物とともに３７℃でインキュベー
トする。つぎにラジオイムノアッセイを使用してインキ
ュベーションの間に生成したアンイオテンシン１の濃度
を測定する。本発明において記載された一般式Ｉの化合
物は、使用された試験管内試験において約１０−５〜１
ｏ−１０ｍａｄ／ｌの濃度で阻害作用を示す。

レニン阻害剤は塩を喪失せしめられた動物において血圧
の減少を引き起こす。ヒトレニンは他の種のレニンとは
異なるので、霊長類（キヌザル、ベンガルデル）がレニ
ン阻害剤の生体内試験に対して使用される。霊長類のレ
ニンおよびヒトレニンはそれらの配列順序において実質
的に同じである。内因性のレニン遊離はフロセミドの静
脈内注射によシ刺激される。その後連続注入により試験
化合物を投与し、そして血圧および心拍数に及ぼすそれ
らの作用を測定す′る。

本発明の化合物は、この試験において約０１〜５■４１
．ｖ、の範囲の投与量で活性である。本発明において記
載された一般式■の化合物は抗高血圧剤として、そして
心不全を治療するために使用することができる。

従って、また本発明は式Ｉを有する化合物の医薬品とし
ての使用およびこれらの化合物を含有する薬学的生成物
に関する。霊長類特に人に投与するのが好ましい。

薬学的生成物は、無機または有機の薬学的に有用な賦形
剤とともに有効量の式■を有する活性化合物を含有する
。投与は鼻内にか、静脈内にか、皮下にか、または経口
的に行うことができる。活性化合物の投与量は温血動物
の種類、体重、年令および投与方法による。

本発明の薬学的生成物は本来知られている溶解、混合、
造粒または錠剤のコーティング操作によシ製造される。

経口投与するための形態に対しては、活性化合物をこの
目的で通常使用される添加剤たとえば賦形剤、安定剤ま
たは不活′性希釈剤と混合し、そして通常の方法により
適当な投与形態たとえば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチン
カプセル、水性、アルコール性または油性懸濁物または
水性、アルコール性または油性溶液にする。使用するこ
とができる不活性な賦形剤の例はアラビアゴム、マグネ
シア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳糖、グルコ
ース、マグネシウムステアリルフマレートまたは殿粉特
にとうもろこし殿粉である。この製剤は乾式および湿式
顆粒の両方として使用することができる。適当な油性賦
形剤または溶媒の例は植物油または動物油たとえばひま
わシ油および魚の肝油である。

皮下または静脈内投与のためには、活性化合物またはそ
れらの生理学的に許容される塩を所望によシこのために
通常使用される物質たとえば可溶化剤、乳化剤または他
の補助剤とともに溶液、懸濁物または乳濁液にする。適
当な溶媒の例は水、生理食塩溶液またはアルコールたと
エバエタノール、ゾロノぞンジオールまたはグリセロー
ル、ならびに糖溶液たとえばグルコースまたはマンニト
ール溶液、または上記の種々の溶媒の混合物である。

使用される略語の一覧 Ａｃ　　　　アセチル ＡＣＨＰＡ　　［３８，４８１−４−アミノ−３−ヒＰ
ロキシー５−シクロヘキシルペンタン酸 ＢＯＣ！　　　第５級ブトキシカルボニルＴＬＣ薄層ク
ロマトグラフィー ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミＰＤＮＰ　　　２
．４−ジニトロフェニルＩ　　ジメチルホルムアミド ＤＭ８０　　　ジメチルスルホキシＰ 鳳　　酢酸エチル Ｅｔｏｃ　　　エトキシカルボニル ＦＡ３　　　高速原子衝撃 Ｈヘキサン ＨＯＢｔ　　　１−ヒドロキシペンツトリアゾールＩｖ
ａ　　　イソバレリル Ｍ　　　分子ピーク ＭｅＯＨメタノール Ｍ８　　　　マススペクトル ＭＴＢ　　　メチル第３ｆチルエーテルＲ，Ｔ、　　　
室温 ｍ、ｐ・　　融点 Ｓｔａ　　　［３８，４８１−４−アミノ−３−ヒＰロ
キシー６−メチルへブタン酸 Ｔｈｉ　　　］）−］２−チェニルアラニン’ｒＨＦ　
　テトラヒＰロフラン Ｚ　　　　”２ンジルオキシカルボニルアミノ酸に対し
て使用される他の略語は、ペプチＰ化学において通常使
用される、たとえばユアラップゼイパイオケム（ｒＥｕ
ｒｏｐ、　Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ）第１３８巻第９〜
３７頁（１９８４年）に記載されている３文字のコーＰ
に相当する。特に記載しない限シ、アミノ酸は常にＬ−
配置を有する。

たとえばｒ　Ｉｌｅ　−ＮＨ２ＪにおけるｒｌＲＪ表示
はカルボニル基がメチレン基により置換されているよう
なアミＰ結合を表わす。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。

参照実施例　１ Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ　−−Ｎ
Ｈ２メタノール１０−に溶解したＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉ
ｓ　−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ　−ＮＨ７８０Ｑを触媒とし
て／ｅラジウムー活性炭（１０％）５０１ｋｇを用いて
大気圧下水素で水素添加する。室温で６時間保持したの
ち、珪藻土に通して触媒を炉去する。ろ液を濃縮し、そ
して凍結乾燥すると無色の粉末が得られる。

Ｒｆ＝（ＥＡ／メタノール１　：　１　）＝Ｑ、１５　
；Ｍ８（ＦＡＢ）：６９８（Ｍ＋１） ａ）　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ　
−ＮＨｚＤＭＦ　５１１１４中のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｌ
ｓ（ＤＮＰ）−ＡＣ！ＨＰＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ２２５０１
１Ｐをチオ７．１ｍ／−ルｏ、５ｄとともに室温で６時
間攪拌する。この混合物を真空下で濃縮し、そして残留
物をジイソプロピルエーテルで３回温没する。シリカグ
ルのクロマトグラフィー（移動相酢酸エチル／メタノー
ル１５：１）に付し、そして生成物を含有する７ラクシ
ヨンを濃縮すると無色の粉末が得られる。

Ｒｆ（ＥＶメタノール５　：　１　）＝０．５　；Ｍ８
（Ｆ’ＡＢ）　：　８３２（Ｍ＋１） ｂ）　Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ＡＣＨＰＡ
−Ｌｅｕ　−ＮＨｚメチレンクロリド１０ｄ中のＢｏａ
−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ１９２Ｗ、ビリジ：
／　？ｉ　０　ＩｌｌおよびＮ−エチルピペリジン５０
μ／に一５℃でピパロイルクロリＰ４４μｌを加える。

この混合物を＋５〜＋１０℃で３０分間攪拌し、−１０
℃に冷却し、そしてメチレンクロリ！’５ｙＬｌ中のＨ
−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ２１６Ｅｐ９を滴加する。

その混合物を冷却せずに１６時間攪拌し、真空下で濃縮
し、そして残留物を酢酸エチル１００ｄに溶解する。こ
の溶液を水性炭酸カリウム溶液で３回、そして水で１回
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮
する。シリカダルのクロマトグラフ・　　イー（移動相
酢酸エチル／メタノールｉｏ：ｉ）に付すと上記の表題
化合物が淡黄色粉末として得られる。

Ｒｆ（ＥＶメタ／−ル１０　：　１　）＝０．５　；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）　：　９９８（Ｍ＋１） ｃ）　Ｈ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ　−ＮＨｚＢＯＣ−ＡＣ
ＨＰＡ−Ｌｅｕ　−ＮＨｚ　２００　ｍｇをジオキサン
５ｄＫ溶解する。わずかに冷却（＋１０’Ｃ）ｌ、なが
ら、ジオキサン中の１２チ濃度塩酸１ｏ−を加える。

室温で３時間保持したのち、この混合物を真空下で濃縮
し、残留物を水に溶解し、飽和の水性炭酸す）　ＩＪウ
ム溶液を用いてその溶液を−９〜１０に調節し、そして
酢酸エチルで３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして真空下で濃縮すると上記の表題化合物が得られ、
それはさらに精製することなくっぎのカップリング段階
で使用することができる。

ｄ）　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ上記の
表題化合物は活性エステル法によシＢｏｃ−Ｐｈｅ−０
−Ｎ−８ｕｅおよびＨ−Ｈｔａ（ｐＮｐ）−ｏＨがら製
造される。（ｒ　Ｊ　、Ａｍｅｒ　、Ｃ！ｈｅｍ、８ｏ
ｃ　、Ｊ第８６巻第１８３９頁（１９５４年）〕 ｅ）　Ｂｏａ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ　−ＮＨｚテトラヒ
Ｐロフラン１〇−中のＢｏｃ−ＡＣＨＰＡ−ＯＨ２５０
Ｉｆ　ＣｒＪ、Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ、Ｊ第２８巻第１７７
９頁（１９８５年）に記載されたようにして製造される
〕およびＨＯＢｔ１６０”ｆに０℃でテトラヒドロフラ
ン５−に溶解したＤＣＣ１８０Ｗｖを滴加する。冷却す
る仁となく１時間保持したのち、テトラヒドロフラン１
０ｄ中のＨ−Ｌｅｕ　旦ＮＨｚ　２７９　＃を０℃で加
える。室温で１６時間保持したのち、この混合物を濾過
し、炉液を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに溶解す
る。この溶液を飽和の水性炭酸ナトリウム溶液で２回、
そして水で１回抽出する。硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し
たのちその溶液を濃縮する。シリカダルのクロマトグラ
フィー□□□動相酢酸エチル／ｎ−ヘキサン２：１）に
付すと上記の表題化合物が無色粉末として得られる。

Ｒｆ（ＥＡ／ｎ−ヘキサン）＝０．７　；ＭＳ（ＦＡＢ
）：　５４８（Ｍ＋１）ｆ）Ｈ−Ｌｅｕ旦ＮＨｚ 参照実施例１　ｃ）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　−
ＮＨｚ　３５０　Ｉｆから出発すると、上記の表題化合
物が油状物として得られ、それはさらに精製することな
くつぎのカップリングのために使用される。

ｇ）　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　−ＮＨｚ ジメチルホルムアミｒ１ｏｗｒ溶解したＢｏｃ−Ｌｅｕ
−アミＰ６００■およびｚ−ｏ−サクシンイミド６９５
　ＩＦを室温で１６時間攪拌する。この混合物を真空下
で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてその溶
液を飽和の水性塩化ナトリウム溶液で２回、飽和の水性
硫酸水素カリウム溶液で２回、そして飽和の水性塩化ナ
トリウム溶液で１回抽出する。真空下で濃縮すると上記
の表題化合物が無色油状物として得られ、それはさらに
精製することなくさらに使用される。

Ｒｆ（ＫＡ）＝０．８　；　ＭＳ（ＦＡＢ）：　５５１
　（Ｍ＋１　）ｈ、）　ＢｏＣ−Ｌｅｕ−アミｒ Ｂｏａ−Ｌｅｕ　−＝トリル２．８　ｆ　Ｃｒ　Ｊ、Ａ
ｍｅｒ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、Ｊ第８８巻第２０３３頁（１９６６年）と同様
にして製造される〕を希アンモニア性メタノール１００
４中前処理したラネーニッケル（前処・理＝（１）水で
充分に洗浄し、（２）デカリンとともに加熱し、そして
傾瀉によシ分離し、（３）メタノールに懸濁じ、そして
傾瀉によシ分離する）とともに室温で２時間水素添加す
る。濾過し、真空下で濃縮したのち水性２Ｎ＜えん酸を
用いて−を２に調節し、そしてその混合物をメチレンク
ロリドで３回抽出する。水相を水性２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨ８〜９に調節し、そしてつぎにメチレンク
ロリＰでさらに６回抽出する。合した有機抽′出液を水
で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮す
る。この淡黄色油状物はさらに精製することなくつぎの
反応で使用することができる。

Ｒｆ（メタノール／１％アンモニア）＝０．６ＭＳ　：
　２１７（Ｍ＋１）実施例　１ Ｅｔｏｃ−Ｔｈｉ−Ｈｌｓ−ＡＣＨＰＡ−１１ｅ　−Ｎ
Ｈ２Ｅｔｏｃ−Ｔｈｉ−Ｈｌｓ−ＡＣＨＰＡ−１１ｅ　
−ＮＨｚ　　２８０　ｍｌを氷酢酸中３３％濃度の臭化
水素酸の溶液３１Ｌｌに溶解し、そしてその溶液を室温
で３時間攪拌する。

飽和の水性炭酸す）　ＩＪウム５０ｄを加え、その混合
物を酢酸エチル５０ｄずつで２回抽出し、そして有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカダルクロマトグラ
フィー（メタノール）に付すと上記の表題化合物が無色
油状物として得られる。

Ｒｆ（メタノール）＝０．０８、ＭＳ（ＦＡＢ）：　６
７６（Ｍ＋１　）ａ）　ｇｔｏｃ−Ｔｈｉ−Ｈｌｓ−Ａ
ＣＨＰＡ−１１ｅ　”　ＮＨｚＥｔｏｃ−Ｔｈｉ−Ｈｌ
ｓ−（ＤＮＰ）−ＡＣＨＰＡ−１１ｅ　ｆｉ　ＮＨｚ　
　４７５ダを参照実施例１　ａ）と同様にしてチオフェ
ノールと反応させると上記の表題化合物が得られる。

Ｒ１−（Ｅｌｖ仏０）（８：　１　）＝０．２０　；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）　：８１０（Ｍ＋１　）ｂ）　Ｅｔｏｃ−
Ｔｈｉ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ＡＣＨＰＡ−ｆｌｅ　−Ｎ
ＨｚＢｏＣ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ＡＣＨＰＡ（ｌｅ　−
ＮＨｚ　３８０　Ｗをジオキサン２−に溶解し、ジオキ
サンおよび濃塩酸の等景況合物９−を加える。この混合
物を室温で３時間攪拌し、ジオキサンを真空下で除去し
、残留物を酢酸エチル５０−／飽和の水性炭酸水素ナト
リウム５０ｍ／に溶解し、そして水相を酢酸エチル５０
−できらに２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして真空下で濃縮する。残留物をテトラヒドロ
フラン５Ｉ！／に溶解し、ソノ溶液をｌ’ｉ、ｔ、ｏｃ
’−Ｔｈｉ−ＯＨ１０４Ｗ、１）ＣＣ９７■お上びＨＯ
Ｂｔ８６■とともに室温で１５時間攪拌する。ジシクロ
ヘキシル尿素を炉去し、ろ液を真空下で濃縮し、°そし
て残留物を酢酸工≠ル５０＋ｔ／に溶解する。この溶液
を飽和の水性炭酸水素ナトリウム溶液５０−で２回、そ
して水で１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
真空下で濃縮する。上記の表題化合物は黄色油状物とし
て得られ、それはさらに精製することなく反応せしめら
れる。

Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ５：　１　）　−［１，６１ｃ）
　Ｂｏａ−Ｈｌｓ−（ＤＮＰ）−ＡＣ！ＨＰＡ−１１ｅ
　−ＮＨｚ　”メチレンクロリド１０〇−中のＢｏｃ−
Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ｏｍ　ｔ３ａｔ　、　ピリシン０．
２６Ｗｔｌオ！ヒＮ−！チルヒヘリジンｏ、ｊ６−に−
５℃でピバロイルクロリド０．３７ＷＬｌを加える。こ
の混合物を＋５°〜＋１０℃で３０分間攪拌し、−１０
℃に冷却し、そしてメチレンクロリド５０ｄ中のＨ−Ａ
Ｃ！ＨＰＡ−１１ｅ　−ＮＨｚ１３２ｆを滴加する。こ
の混合物を冷却せずに１６時間攪拌し、真空下−で濃縮
し、そして残留物を酢酸エチル３００１１ｔｌに溶解す
る。この溶液を炭酸カリウム溶液１００−で１回、そし
て水１００−で１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして真空下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフ
ィー（移動相メチル第３ブチルエーテル）に付すと上記
の表題化合物が淡黄色粉末として得られる。

Ｒｆ（ＭＴＢ）ｍ０．１　；　ＭＳ（ＦＡＢ）　：　８
５１　（Ｍ＋１　）ｄ）　Ｈ−ＡＣ’ＨＰＡ−１１ｓ　
−ＮＨ２Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ−１１ｅ　−ＮＨｚ　１．
５　Ｏｆをジオキサン２５−に溶解する。ジオキサン中
の１２チ濃度塩酸５５社を０℃で加える。室温で４時間
保持したのちこの混合物を真空下で濃縮し、残留物を水
に溶解し、飽和の水性炭酸す）　ＩＪウム溶液を用いて
−を９〜１０に調節し、そしてその溶液を酢酸エチル１
００コで３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て真空下で濃縮すると上記の表題化合物が得られ、それ
はさらに精製することなくつぎのカップリング段階で使
用することができる。

ｅ）　Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ−１１ｅ　−ＮＨｚテトラヒ
ドロフラン５０−に溶解したＤＣＣ１，８ｔをテトラヒ
ドロフラン１０ＣＩＩｊ中のＢｏｃ−ＡＣ’ＨＰＡ−Ｏ
Ｈ２，５ｆ　ＣｒＪ、Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ、　Ｊ第２８巻
第１７７９頁（１９８５年）に記載されたようにして製
造する〕および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．
６１に０℃で滴加する。冷却することなく１時間保持し
たのちテトラヒドロフラン１００−中のＨ−１１ｅ　−
”　ＮＨｚ　２．８　ｔを０℃で加える。室温で１６時
間保持したのちこの混合物を枦遇し、ｐ液を濃縮し、そ
して残留物を酢酸エチル１００ｄに溶解する。この溶液
を炭酸ナトリウム溶液５〇−ずつで２回、そして水５０
−で１回抽出する。

それを硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、真空下で濃縮し、
そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動
相酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１）に付す。上記の表
題化合物は無色粉末として得られる。

Ｒｆ（Ｅｔｖ’ｎ−ヘキサン１　：　１　）ｍ０．２　
；Ｍｓ（ＦＡＢ）　：　５４Ｂ（Ｍ＋１） ｆ）　Ｈ−１１ｅ　−ＮＨｚ 実施例１　ｄ）と同様にしてＢｏｃ−ＩＩｓ　−ＮＨ２
３，５ｔから出発すると上記の表題化合物が泡状物とし
て得られ、それはさらに精製することなくつぎのカップ
リングのために使用される。

ｇ）　Ｂｏｃ−１１ｅ　−ＮＨｚ ジメチルホルムアミ￥１００ｄに溶解したＢｏｃ−Ｉｌ
ｅ　−ＮＨ２６，Ｏｆおよび２−０−ザクシンイミＰ６
．９ｔを室温で１６時間攪拌する。真空下で濃縮したの
ち残留物を酢酸エチル１００ｄに溶解し、そしてその溶
液を飽和の水性硫酸水素カリウム溶液１００ＷＬｌで２
回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で
濃縮すると上記の表題化合物が無色油状物として得られ
、それはさらに精製することなく使用される。

Ｒｆ（ＥＡ）　＝α８　；ＭＳ（ＦＡＢ）　：　３５１
　（Ｍ＋１　）ｈ）　Ｂｏｃ−１１ｅ　−ＮＨ２ Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−３−メチルバレロニトリル２
　Ｂ、　Ｏｆ　［ｒＪ　、Ａｍｅｒ　、Ｃｈｅｍ、５ｏ
ｃｊ第８８巻第２０３３頁（１９６６年）と同様にして
製造する〕を、メタノール中の希アンモニア１ノ中で、
前処理されたう４ネーニツケル（処理：（１）充分に水
洗する、（２）デカリンとともに加熱し、そして傾瀉し
て分離する、（３）メタノールに懸濁し、そして傾瀉し
て分離する）を用いて室温で２時間水素添加する。炉遇
し、そして真空下で濃縮したのち、残留物を酢酸エチル
５００−に溶解し、そしてその溶液を５％水性硫酸水素
す）　ＩＪウム溶液２００　ｄで３回抽出する。水相を
２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液で声９に調節し、そして
酢酸エチル２００　ｍ６６一 で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して溶媒を真空下で除去する。この淡黄色油状物はさら
に精製することまくさらに反応させることができる。

Ｒｆ（ＭｅＯＶｌ　９６ア／モニア）＝α６；Ｍ８：２
１７（Ｍ＋１）実施例２〜４の化合物は実施例１と同様
にして製造される。

実施例　２ Ｉｖａ−Ｔｈｉ−Ｈｌｓ−ＡＣＨＰＡ−１１ｅ　−ＮＨ
４Ｂｒ（Ｅ〜’ＭｅＯＨ１：　１　）＝０．１　；　Ｍ
ｓ（ＦＡＢ）　：　６８８（Ｍ＋１）実施例　３ Ｅｔｏｃ−Ｔｈｉ−Ｈｌｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ　−Ｎ
Ｈ４Ｂｒ（ＭｅＯＨ）＝０．０８　；　Ｍｓ（ＦＡＢ）
　：　６７６（Ｍ＋　１　）実施例　４ Ｉｖａ−Ｔｈｉ−Ｈｌｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ　−ＮＨ
４Ｂｒ（Ｂｖ馬ＯＨ１：　１　）＝０．１　；Ｍｓ（Ｆ
ＡＢ）　：６８８（Ｍ＋１）実施例　５ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−１（８）−シクロヘキシルメ
チル−２（８）、４−ジヒｒロキシプチルアミＰ参照実
施例１ａと同様にしてＩｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ
）−シクロヘキシルメチル−２（８）、４−ジヒｒロキ
シプチルアミド３１０呼をチオフェノールと反応させる
と上記の表題化合物が得られる。

Ｒｆ（アセトニトリル／水１０　：　１　）＝０．２０
　：Ｍｓ（ＦＡＢ）　：５７０（Ｍ＋１） ａ）　Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　−１（８）
−シクロヘキシルメチル−２（８）、４−ジヒドロキシ
ジチルアミＰ参照実施例１ｂ）と同様にして、Ｉｖａ−
Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−０Ｈ６５７ダおよび１（Ｓ
）−シクロヘキシルメチル−２（８）、４−ジヒＰロキ
シブチルアミン３６０■をピパロイルクロリドとカップ
リングさせる。

Ｒｆ（ＥＡＡｌｅＯＨ１０二　１　　）＝ｏ、４５　；
Ｍｓ（ＦＡＢ）　　：　　７３６（Ｍ＋１） １））１（８）−シクロヘキシルメチル−２（８）、４
−ジヒＰロキシゾチルアミン 参照実施例１　ｃ）と同様にして、塩酸／ジオキサンを
使用してＮ−Ｂｏｃ−１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル
−２（Ｓ）、４−ジヒドロキシジチルアミン６２０ダか
ら保護基を除去する。

Ｒｆ（Ｍｏｏｎ）　＝　ｏ、　１３ ｃ）　Ｎ−Ｂｏｃ−１（８）−シクロヘキシルメチル−
２（８）、４−ジ、ヒドロキシ！チルアミン テトラヒＰロフラン５０ｄ中のＢｏＣ−ＡＣＨＰＡ−Ｏ
Ｅｔ　１．　Ｏｆ　［ｒＪ、Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ、Ｊ第２
８巻第１７７９頁（１９８５年）に記載されたようにし
て製造する〕にアルがン下０℃で水素化アルミニウムリ
チウム全量０．１７Ｆを少量ずつ加え、そしてその混合
物を室温で２時間攪拌するつ水２０ゴ中の硫酸水素カリ
ウム０．９Ｏｆを滴下して加え、テトラヒドロフランを
真空下で除去し、そして残留物をメチレンクロリ）２Ｏ
ＷＬｌずつで３回抽出する。

硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮したのち残留物
をシリカダルのクロマトグラフィー（移動相ＭＴＢ／シ
クロヘキサン１：１）に付すと上記の表題化合物が無色
の結晶として得られる。

ｍ、］）−７７７〜７９ ℃ｆ（ＭＩＩＩＢ／シクロヘキサン１：　１　）＝Ｑ、
１１　；　Ｍｓ（ＦＡＢ）　：３０２（Ｍ＋１） （１）　Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ上記
の表題化合物は活性エステル法（ｒＪ、Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、　Ｊ第８６巻第１８３９頁（１９６
４年）を参照〕によＦ）　Ｉｖａ−Ｐｈｅ−ＯＮ８ｕｃ
およびＨ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨから製造される。

実施例　６ ｆｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−１（８）−シクロヘキシル
メチル−２（Ｒ，８）−ヒＰロキシー３−（２−ピリジ
ル）プロピルアミド 参照実施例１　ａ）と同様にしてＩｖａ−Ｐｈｅ−Ｈ１
ｓΦＮＰ）−１（ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ
，８）−ヒＰロキシー３−（２−ピリジル）プロピルア
ミＰ３８０■をチオフェノールと反応させると上記の表
題化合物が得られる。

Ｒｆ（Ｅへ／メタノール５　：　１　）＝０．１５　；
Ｍｅ（ＦＡＢ）　　：　６１７（Ｍ＋１） ａ）　工ｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−１（８）−
シクロヘキシルメチル−２（Ｒ，８）−ヒドロキシ−３
−（２−ピリジル）プロピルアミｒ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ６１陣および
１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ，８）−ヒド
ロキシ−３−（２−ピリジル）プロピルアミン３００■
を参照実施例１　ｂ）と同様にしてビパロイルクロリＰ
法により反応させると上記の表題化合物が得られる。

Ｒｆ（Ｅ〜θタノールｉ　ｏ　：　１　）＝［］、３　
；　Ｍｅ（ＦＡＢ）・；７８３（Ｍ＋１） ｂ）　１　（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ，８
）−ヒＰロキシー３−（２−ピリジル）プロピルアミン 参照実施例１　ｃ）と同様にして、ＢＯＣ−［１（８）
−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ，８）−ヒＰロキシー
３−（２−ピリジル）〕プロピルアミン４００■をジオ
キサン／塩酸と反応させると上記の表題化合物が得られ
る。

ｃ）　Ｂｏｃ［１（８）−シクロヘキシルメチル−２（
Ｒ，８）　−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）〕フロ
ビルアミン テトラヒｒロフラン２０−に溶解した２−メチルビリジ
ン２ｄにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１５１）１３
ｄを一３０℃で加える。この混合物を冷却せずに１時間
攪拌し、つぎにテトラヒｒロフラン２５ｔＩｌｌ中のＢ
ｏｃ−シクロヘキシルアラニナール２．５５ｆを１０℃
で滴加する。

その後ただちに水１０ｄを加える。この混合物を酢酸エ
チルで３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして真空下で濃縮する。シリカダルのクロマトグラフ
ィー（移動相ＥＡ／ｎ−ヘキサン１：１）に付すと上記
の表題化合物のジアステレオマーが別々に帯黄色油状物
として得られる。（このことは同様の実施例全部にあて
はまる）。

Ｒｆ（ＥＡｙ’　ｎ　−ヘキサン）＝０．１５（極性の
ジアステレオマー）ＭＳ：！１４９（Ｍ＋１） 実施例　７ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−１（８）−シクロヘキシルメ
チル−２（Ｒ，８）−ヒＰロキシー３−（１−メチルイ
ミダゾール−２−イル）プロピルアミＰ 参照実施例１ａ）と同様にして、Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌ
ｓ（ＤＮＰ）　−１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２
（８）−ヒーツ３− ｒロキシー３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）
ｉロールアミド３２８　Ｗ９をチオフェノールと反応さ
せると、上記の表題化合物が得られる。

Ｒｒ（アセトン／水１０　：　１　）＝０．０５　；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）　　：　６２０（Ｍ＋１） ａ）　Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　−１（ｓ）
−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ，８）−ヒＰロキシー
３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）プロピルア
ミ参照実施例１　ｂ）と同様にして、Ｉｖａ−Ｐｈｅ−
Ｈｌ　５（ＤＮＰ）−ＯＨ７１７呼および１（Ｓ）−シ
クロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒｒロキシー６−（１
−メチルイミダゾール−２−イル）プロピルアミン６２
５■をピパロイルクロリドとカップリングさせる。

Ｒｆ（アセトニトリル／水８：１）＝α１１　；　ＭＳ
（ＦＡＢ）　　ニア８６（Ｍ＋１） ｂ）１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ，Ｓ）−
ヒｒロキシー３−（１−メチルイオタソール−２−イル
）プロピルアミン ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５−（１−メチルイ
ミダゾール−２−イル−メチル）　−１，３−オキサゾ
リジン−゛２−オン７９０■をメタノール／水１：１中
の２Ｎ水酸化リチウム３３１！／に溶解し、その溶液を
３時間加熱還流し、つぎに水１５０ｆｆ！で希釈し、メ
チレンクロリド５０−で３回抽出する。硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして真空下で濃縮すると、上記の表題化合
物が無色油状物として得られ、それはさらに精製するこ
と力く使用される。

Ｒｆ（Ｒヤ侃ｅＯＨ）　＝　０．１１ ｃ）　４（ｓ）−シクロヘキシルメチル−５−（Ｒ，ｓ
）　−（１−メチルイミダゾール−２−イル−メチル）
−１，５−オキサゾリジン−２−オンテトラヒＰロフラ
ン７０−に溶解し＊１．２−ジメチルイミダゾール３．
２３ｔに一４０℃でヘキサン中の１．６　Ｍ　ｎ−ブチ
ルリチウム溶液２１．５Ｗ１１を滴加する。０℃で４０
分間攪拌したのちテトラヒドロンラン３ｓｄＫ溶解した
ｚ−シクロヘキシルアラニナール４．５１　ｆ　［ｒｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ第６７６頁（１９８３年）に記載さ
れたようにして製造される〕を−３０℃で滴加する。こ
の反応混合物を放置して室温まで昇温せしめ、そして飽
和の水性炭酸水素ナトリウム溶液１００−中に攪拌しな
がら加える。テトラヒドロフランを真空下で除去し、そ
して水相を酢酸エチル１００ｄで３回抽出する。硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥し、真空下で濃縮し、ついでシリカ
グルのクロマトグラフィー（Ｍ′ｒＢＡｅＯＨ９：　１
　）に付すと上記の表題化合物が無色油状物として得ら
れる。

Ｒｆ（ＭＴＢ／ＭｅＯＨ８：　１　）　＝　０．１７　
；　Ｍｅ（ＦＡＢ）　：２７８（Ｍ＋１　）２７０　Ｍ
Ｈｚで測定された’ＨＮＭＲスペクトルにより上記の表
題化合物は全部表示された構造と一致することが証明さ
れた。

実施例８〜１２の化合物は実施例１と同様にして製造さ
れる。

実施例　８ Ｂｏｃ−Ｐｈａ−Ｈｌｓ−ＡＣＨＰＡ−１１ｅ　−ＮＨ
２Ｒｆ（ＥＩＶＭｅＯＨ１：　１　）＝０．２　；　Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）　：　６９８（Ｍ＋１　）実施例　９ Ｉｖａ−Ｔｈｉ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−ＡＣＨＰＡ（ｌｅ　
−ＮＨ２Ｒｆ（アセトｙ／Ｈ２０１０：　１　）＝０．
１　；Ｍｅ（ＦＡＢ）：６６Ｂ（Ｍ＋１） 実施例　１０ Ａｃ　−３−（１−ナフチル）−アラニル−Ｈｌｓ　−
ＡｃＨＰＡ−Ｉｌｅ　−ＭＨｚ Ｒｆ（ＭｅＯＨ／′Ｈ２０１０：　１　）　＝　０．１
　；　ＭＳ（ＦＡＢ）　：６９０（Ｍ＋１　）実施例　
１１ ７　ｌ− ２−（８）−ヒＰロキシゾロピオニルーＰｈｅ−Ｈｉａ
−ＡＣＨＰＡ−１１ｅ　−ＭＨｚ Ｒｆ（アセトン／Ｈ２ｏ　ｓ　：１）＝ｏ、１；Ｍｓ（
ＦＡＢ）：ｓｙ。

（Ｍ＋１）・ 実施例　１２ ２−ヒｒロキシー５−（１−ナフチル）フロぜオ＝　ル
ー　Ｈｌｓ−ＡＣＨＰＡ−ＩＩｓ　−ＮＦ（２Ｒｆ（ア
セトン／Ｈ２０５：　１　）＝０．１　：ＭＳ（ＦＡＢ
）：　６４９（Ｍ＋１） ２−ヒＰロキシー３−（１−ナフチル）ゾロピオン酸は
ｒ　Ｊ、Ａｇｒｉｃ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ　
Ｊ第１９巻第３９．４３頁（１９４５年）に記載された
ようにして製造するととができる。

実施例　１３ Ｅｔｏｃ−Ｐｈｅ−）１１ｇ−１（ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２（Ｒ，Ｊ）−ヒＰロキシー３−　（４，４
−ジメチルオキサゾリン−２−イル）プロピルアミＰ参
照実施例１　ａ）と同様にしてＥｔｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｌ
ｓ（ＤＮＰ）−１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−
ヒＰロキシー５−　（４，４−ジメチルオキサゾリン−
２−イル）プロピルアミＦ″３００りをチオフェノール
と反応させると上記の表題化合物が得られる。

Ｒｆ（アセドラトリル／水１０：１）冨０．２　：ＭＳ
（ＦＡＢ）　　：６２５（Ｍ＋１） ａ）　Ｅｔｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　−１（ｓ
）−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ，８）−ヒＰロキシ
ー３−（・４．４−ジメチルオキサゾリン−２−イル）
プロピルアミド 実施例１　ｂ）と同様にしてＢｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮｐ）
−１（ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−
３−（４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル）プロ
ピルアミド４９０■をＥｔｏｃ　−Ｐｈｅ　１＜Ｓ９＃
と反応させる。

Ｒｆ（ＩＭ／ＭｓＯＨ１０：　１　）＝０．４　；　Ｍ
ｅ（ＦＡＢ）　ニア８９（Ｍ＋１）ｂ）　Ｂｏｅ４ｉｓ
（ＤＮＰ）　−１（ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（
Ｒ，８）−ヒＰロキシー３−　（４，４−ジメチルオキ
サゾリン−２−イル）プロピルアミ実施例１　ｃ）およ
び１　ｄ）と同様にしてＢＯＣ−１（８）−シクロヘキ
シルメチルー２−ヒドロキシ−３−（４，４−ジメチル
オキサゾリン−２−イル）プロピルアミＰ　２６０　Ｉ
ｆをＢｏｃ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）＝ＯＲ２９９岬と反応さ
せる。

Ｒｆ（ＥＡ）　＝Ｑ、！ｌ　；ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６
７０　（Ｍ＋１　）ｃ）　Ｂｏｃ＝　１　（８）−シク
ロヘキシルメチル−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（
４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル）プロピルア
ミド メイヤーズ氏［Ｍｅｙｅｒｓ氏著ｒ　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｊ第３９巻第２７７８頁（１９７４年）］によシ
記載されたようにしてＢｏｃ−シクロヘキシルアラニナ
ール１．４ｆを２．４．４−）ジメチルオキサゾリン１
．４−と反応させる。２種のジアステレオマーは１：１
の比で得られる。

Ｄ　１：Ｒｆ（ＭＴＢ／／　イ、：／プロピルエーテル
１：１）＝ｏ、１５；Ｍ８：３６９（Ｍ＋１） Ｄ２：Ｐ、ｆ（ＭＴＢ／　シイ”）プロピルｘ−ｆル１
　：　１　）　＝＝　０．１０　；ＭＳ：３６９（Ｍ＋
１） Ｄｌは実施例１３の表題化合物を製造するためにさらに
処理される。

実施例１４および１５の化合物は実施例１３と同様にし
て製造される。

実施例　１４ Ｅｔｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−１（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−［４（Ｓ、
８）−第２ブチル−オキサゾリン−２−イル〕ゾロピル
アミ　　ド Ｒｆ（アセトニトリル／水１０　：　１　）＝０．３　
；ＭＳ（ＥＡ３）　　：＋５５３（Ｍ＋１） 実施例　１５ Ｉｖａ−Ｔｈｉ−Ｈｉｓ　−１（８）−シクロヘキシル
メチル−２（Ｒ，８）−ヒドロキシ−３−Ｃ４（ｓ、ｓ
）−第２ｆチル−オキサゾリン−２−イル〕プロピルア
ミド Ｒで（アセトニトリル／水１０　：　１　）＝０．２　
；Ｍｓ（ＦＡＢ）　：６７１（Ｍ＋１） 実施例１４および１５で使用されるオキサゾリンはつぎ
のようにして得られる。

ａ）　４　（８，８）−第２ｆチル−２−メチルオキサ
ゾリン ２−アセチルアミ・ノー３−メチルペンタノール１５Ｆ
をメチレンクロリド２００−に溶解し、アルゴン下０℃
でチオニルクロリ？３．５ｔｘＪヲｍ下して加え、そし
てその混合物を０℃で３時間攪拌する。この反応溶液を
飽和の水性炭酸ナトリウム溶液２００ｍ１Ｋ注ぎ、そし
てその混合物を酢酸エチル１００ばて３回抽出する。硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると上記
の表題化合物およびビス（２−アセチルアミノ−３−メ
チルペンチル）スルフイツトが得られ、それはトルエン
中１１０℃で加熱することによシ上記の表題化合物に変
換することもできる。

Ｒｆ（ＭＴＢ／ア七トン１０　：　１　）＝０．３　；
Ｍｅ：　１４２（Ｍ＋１　’）ｂ）２−アセチルアミノ
−３−メチルペンタノールＡｃ−ＩＩｓ−ＯＭｅ　　２
２．４　ｔをテトラヒＦ’ｔｌフラン２００　ｄに溶解
し、水素化アルミニウムリチウム８．９ｔを０℃で加え
、そしてその混合物を０℃で１時間攪拌する。テトラヒ
Ｐロフランの約９０−を真空下で除去し、５チ水性硫酸
水素カリウム１００コを加え、そしてその混合物を酢酸
エチル２００ｄで３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして真空下で濃縮したのちシリカグルのクロマト
グラフィー（移動相ＭＴＢ／アセトン１０：１）Ｋ付す
と上記の表題化合物が無色油状物として得られる。

Ｒｆ（ＭＴＢ／７セト７１０　：　１　）＝Ｑ、１　；
Ｍ８：１６ｏ（Ｍ＋１　）実施例　１６ Ｉｖａ−Ｔｈｉ−Ｈｌａ−１（８）−シクロヘキシルメ
チル−２（Ｒ，８）　−ヒＹａ＋シー４−　Ｃ４−（８
，８）−第２ブチルオキサゾリン−２−イル）ｆチルア
ミｒ参照実施例１　ａ）および１　ｂ）と同様にして、
１（８）−シクロヘキシルメチル−２（ｓ）−ヒドロキ
シ−４−（４（８，８）−第２ブチル−オキサゾリン−
２−イル）ブチルアミン２６０　岬をＮ−末端ジ（プチ
ドに結合させる。

Ｒｆ（７セトニトリル／水１０　：　１　）＝０．２　
；　Ｍｅ（ＦＡＢ）　：１５８５（Ｍ＋１） ａ）　１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ，Ｓ）
−ヒドロキシ−４−（４（ｓ、ｓ）−第２ノチルオキサ
ゾリン−２−イル）ブチルアミン 参照実施例１Ｃ）と同様にして３−　Ｂｏａ　−４（Ｂ
）−シクロヘキシルメチル−２，２−シ）チル−５（Ｓ
）−Ｃ２−（４（Ｂ、８）−第２ブチル−オキサゾリン
−２−イル）エチル〕オキサゾリジン５７０ηから保護
基を除去し、そして精製することなくそれをさらに反応
させる。

ｂ）　！ｌ　−ＢＯＣ−４（８）−シクロヘキシルメチ
ル−２，２−ジメチル−ｓ　（Ｒ，８）　−Ｃ２−（４
（８，８）　−第２ブチルオキサゾリン−２−イル）エ
チル〕オキサゾリジン ４　（８，８）−第２ゾチルー２−メチルオキサゾリン
３．７６　ｆおよびＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル
エチレンジアミン４．０−をテトラヒｒロフラン１０〇
−に溶解し、そして−７８℃でヘキサン中ｎ−ゾチルリ
チウムの１．６Ｍ溶液１４．９ｄを滴下して加える。こ
の混合物をこの温度で３０分間攪拌し、つぎにテトラヒ
Ｐロフラン１０ｗＬｌ中の３−Ｂｏｃ−４（８）−シク
ロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５（Ｒ，８）　
−ｍ−トメチルオキサゾリジンｉ、１５ｆを滴加する。

この反応溶液を室温で１時間攪拌し、飽和の水性炭酸水
素ナトリウム溶液２００−に注ぎ、そしてその混合物を
酢酸エチル２００−で３回抽出する。硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下で濃縮したのち、シリカグルのクロマト
グラフィー（移動相ＭＴＢ　／ジイソゾロビルエーテル
１：１）に付す。上記の表題化合物は無色油状物として
得られる。

Ｒｆ（ＭＴＢ／ジイソプロピルエーテルに１）；α６；
Ｍ８（ＦＡＢ）　：　４５１　（Ｍ＋１　）ｃ）　３−
Ｂｏｃ　−４（８）−シラｅｌヘキシルメチルー２．２
−ジメチル−５（Ｒ，８）−ヨードメチルオキサ　　′
シリジン Ｂｏｃ　−２−シクロヘキシル−１（８）−オキシラ８
６一 ンー２　（Ｒ，８）−イルエチルアミン２．４ｆ、沃イ
ヒナトリウム１．３ｔおよびトリメチルシリルクロリド
１．　ｉ　ｇＪをアセトニトリル１００ｄに溶解し、そ
してその溶液を室温で１．５時間攪拌する。つぎにテト
ラヒＰロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリＰ
の１Ｍ溶液８．７ｄおよびジメトキシエタン５．５　ｄ
を注入する。この混合物を室温で２．５時間攪拌し、つ
ぎに飽和の水性炭酸水素ナトリウム溶液２００ｄを加え
、そしてその混合物をメチル第３級ブチルエーテル２０
０−で３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
で濃縮したのちシリカグルのクロマトグラフィー（移動
相ＭＴＢ　／ジイソプロｅルエーテル１：２）に付すと
上記の表題化合物が無色油状物として得られる。

Ｒｆ（ＭＴＢ／ジイソプロピルエーテル１　：　２　）
＝０．５　；Ｍｅ　：４２２（Ｍ−ＣＨｇ） ｄ）Ｂｏｃ−２−シラＯヘキシル−１（Ｂ）−オキシラ
ン−２（Ｒ，８）−イルエチルアミン Ｂｏｃ　−１（８）−シクロヘキシルメチルプロバー２
−エン−１−イルアミン２．６　ｆ　ｔ−メチレンクロ
リ）’５０ｄＩＣ溶解し、そしてメチレンクロリド５０
ｄ中のｍ−クロロ過安息香酸１．９ｆを０℃で滴加する
。この反応溶液を室温で６６時間攪拌し、つぎに最初に
５％水性亜硫酸す）　ＩＪクム溶液１００−で、つぎに
飽和の水性炭酸す）　ＩＪウム溶液１００ｄで抽出する
。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で濃縮したのちシリカ
グルのクロマトグラフィー（移動相ＭＴＢ　／シクロヘ
キサン１：１）に付すと上記の表題化合物が無色油状物
として得られ、ジアステレオマーの比は３：１〜５：１
である。

ジアステレオマーの混合物 Ｒｆ（ＭＴＢ／シクロヘキサン１　：　１　）＝０．４
　；　Ｍｅ（ＦＡＢ）　　：２７０（Ｍ＋１） ｅ）　ＢｏＣ−１（８）−シクロヘキシルメチルプロパ
ー−２−エン−１−イルアミン メチルトリフェニルホスホニウムプロミド５．４ｔをテ
トラヒドロフラン１００１１Ｊに懸濁し、そしてアルが
ン下室温でカリウム第３デチレート１７ｆを加える。こ
の混合物を室温で２時間攪拌し、０℃に冷却し、そして
テトラヒドロフラン５０ｔＪ　中ノＢｏｃ−シラロヘキ
シルアラニ＋−ル３．９ｔを滴下して加える。つぎにこ
の混合物を０℃で５０分間攪拌し、水１００−を滴加し
、そしてテトラヒドロフランを真空下で除去する。飽和
の水性炭酸水素ナトリウム溶液１００＋＋＋４を加え、
そしてその混合物をメチレンクロリ１００ｄで３回抽出
する。硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮し
たのちシリカグルのクロマトグラフィー（移動相ＭＴＢ
　／シクロヘキサン１：３）に付すと上記の表題化合物
が無色油状物として得られる。

Ｒｆ（ＭＴＢ／シクロヘキサン１　：　３　）＝０．４
　：Ｍｅ　：　２５４（Ｍ＋１） 実施例１７〜１９の化合物は実施例６と同様にして製造
される。

実施例　１７ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌａ−１（８）−シクロヘキシルメ
チル−２（Ｒ，Ｂ）−ヒｒロキシー３−（２−ベンズオ
キサシリル）ブロールアミド Ｒｆ（ＥＡＡｌｅＯＨ５：　１　）＝０．３　；Ｍｅ（
ＦＡＢ）−６５７（Ｍ＋１　）実施例　１Ｂ Ｉｖａ−Ｐｈａ−Ｈｌｓ　−１（８）−シクロヘキシル
メチル−２−ヒＰロキシー３−（４−ぜリジル）−プロ
ピルアミド　第一のジアステレオマー Ｒｆ　（ＥＡ／ＭｅＯＨ５：　１　　）＝α２　；　Ｍ
ｅ（ＦＡＢ）＝６１７　（Ｍ＋１　）実施例　１９ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−１（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２−ヒＰロキシー３−（４−ピリジル）−プロ
ピルアミｒ　第二のジアステレオマー Ｒｆ（ＥＡ／Ｍ１３０Ｈ５：　１　）＝０．１　；Ｍｅ
（ＦＡＢ）＝６１７（Ｍ＋１　）実施例　２０ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−１（ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２（Ｒ，８）−ヒＰロキシー３−、アミノプロ
ピルアミ　　ド 参照実施例１と同様にして、Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ’
　−１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ，Ｓ）−
ヒＰロキシー３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロ
ピルアミｒ１００Ｍｇを水素添加する。

Ｒｆ（ＭｅＯＨ）−０，１；　Ｍ８＝５５５　（Ｍ＋　
１　）ａ）　Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−１（Ｓ）−シク
ロヘキシルメチル−２（Ｒ，Ｓ）−ヒＰロキシー３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノプロピルアミＰ 参照実施例Ｌａ）と同様にして、Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌ
　５（ＤＮＰ）　−１（８）−シクロヘキシルメチル−
２（Ｒ，８）−ヒＰロキシー３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピルアミＰ２５０■をチオフェノールと
反応させる。

Ｒｆ（Ｅ没〜ｅＯＨ）＝０．６５　；Ｍ８＝６８９　（
Ｍ＋１　）ｂ）　Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　
−１（ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ，８）−ヒ
Ｐロキシー３−ペンジルオキシカルボニルアミノプｄピ
ルアミＰ上記の表題化合物は参照実施例１　ｂ）と同様
にして、Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ２８
０Ｉｆおよび１　（１−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ
，８）−ヒＰロキシー３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロビルアミン１６０ｗｇから製造される。

Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ１０：　１　）　−０，５；　Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）　＝　８５５　（Ｍ＋１　）ｃ）１（８）
−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ，−８）　−ヒｒロキ
シー３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロビルアミ
ン 上記の表題化合物は参照実施例１　ｃ）と同様にして、
Ｂｏｃ　−１（８）−シクロヘキシルメチル−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノプロビルアミン２２０■か
ら製造され、つぎの反応段階に対して「粗生”放物」の
ままで使用される。

ｄ）　Ｂｏｃ−１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２’
（Ｒ，８）−ヒｒロキシー３−ベンジルオキシカルボ′
ニルアミノプロピルアミン 実施例１　ｇ）と同様にして、ＢＣｌ３−’１　（８）
−シクロヘキシルメチル−３−アミノプロピルアミン１
．５ｆをｚ−ｏ−サクシンイミド１．３９と反応させる
。

Ｒｆ（トルエン／ＥＡ　２　：　１　）＝０．！ｌ　；
ＭＳ（ＦＡＢ）＝４２１（Ｍ＋１）　　　。

ｅ）　Ｂｏｃ　−１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２
（Ｒ，Ｓ）−ヒＰロキシー３−アミノプロピルアミンＢ
ＯＣ−１（８）−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ，８）
一ヒドロキシー３−ニトロプロピルアミン１．４ｆをエ
タノール／氷酢酸（１０：１）１００ｄ中でラネーニッ
ケルを用いて５０℃で且つ５０パールで６時間水素添加
する。触媒を吸引濾過し、つぎＫＦ液を濃縮し、残留物
をメチレンクロリ￥に溶解し、そしてその溶液を飽和の
炭酸ナトリウム溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウム
溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥し、つぎに蒸発させ、そして得られる油状物をさらに
精製するとと々くつぎの段階で使用する。　　　　　・ Ｒｆ（ＭｅＯＨ）　＝α３ ｆ）　Ｂｏａ　−１’（８）−シクロヘキシルメチル−
２（Ｒ，’８）−ヒドロキシ−３−二トロープロピルア
ミンＢＯｃ−シクロヘキシルアラニナール５００１ｖお
よびテトラメチルグアニジン２５・ダ（約０．１モル）
をニトロメタン１〇−中０℃で１６時間攪拌する。つぎ
にこの反応溶液を濃縮し、そして溶離剤としてトルエン
／酢酸エチル４：１を使用してシリカゲル上で精製する
。

Ｒｆ（トルエン／ＥＡ４　：　１　）＝０．２５　；　
Ｍ８＝３１６実施例　２１ Ｅｔｏｃ−Ｔｈｉ−Ｈｌｓ　−１（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−’　　２　（Ｒ，８）−ヒＰロキシー３−ア
ミノプロピルアミ　　ド 上記の表題化合物は実施例１と同様にして合成される。

実施例　２２ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−１（Ｓ）　’−シクロヘキ
シルメチルー２（Ｒ，ｓ）−ヒドロキシ−４−（２−ピ
ｌＪジル）ブチルアミド 上記の表題化合物は参照実施例１　ａ）と同様にしてＩ
ｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−１（ｓ）−シクロヘ
キシルメチル−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−（２−
ピリジル）ブチルアミド４００　ｍをチオフェノールと
反応させることによシ合成される。　　′Ｒｆ（ＨＡ／
ＭｅＯＨ５：　１　）　＝α１５　；　Ｍｅ（ＦＡＢ）
　＝６３１　（Ｍ＋１　）ａ）　Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌ
ｓ（ＤＮＰ）　−１（８）−シクロヘキシルメｆｋ−２
（Ｒ，８）−ヒ）’＊ｌ／−４−（２−ピリジル）ブチ
ルアミＰ 上記の表題化合物は、参照実施例１　ｂ）および１　ｃ
）と同様にしてＩｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−０
Ｈ５５２ＱＦオヨヒＢｏｅ　−１（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２（現８）−ヒドロキシ−４−（２−ピリジ
ル）ブチルアミン４００　Ｉｆから製造される。

Ｒｆ（ｇＡ／ＭｅＯＨ１０：　１　）　＝０−２５　ｅ
　ＭＢ　（ＦＡＢ）　”　７９７（Ｍ＋１） ｂ）　ＢｏＣ−１（８）−シクロヘキシルメチル−２（
Ｒ，Ｅｌ）ヒＰロキシー４−（２−ピリジル）ブチルア
ミン 実施例６　ｃ）と同様にして、２−ピコリン２２０μｌ
ｃ２当量）を脱プロトン化する。つぎにテトラヒＰロフ
ラン中のＢｏＣ−２−シクロヘキシル−１（ｓ）−オキ
シラン−２（Ｒ，Ｓ）−イルエチルアミン３００呼を一
６０℃で流加する。１時間後に水を加え、そしてその混
合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸す）　
ＩＪウムで乾燥し、つぎに濃縮し、そして溶離剤として
酢酸エチル／ヘキサン２：１を使用してシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより上記の表題化合物を単離する。

Ｒｆ（ＥＩＶ′Ｈ２：　１　）　＝　Ｏ１３；ＭＢ（Ｆ
ＡＢ）＝３６５（Ｍ＋１　＞実施例　２３ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−１（８）−シクロヘキシル
メチル−２（８）−ヒＰロキシー５−（２−ピリジル）
−ペンチルアミド 上記の表題化合物は参照実施例１　ａ）と同様にして、
Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−１（Ｓ）−シクロ
ヘキシルメチルー２（８）−ヒドロキシ−５−（２−１
’リジル）ペンチルアミｒ　１１ｏ　ｑをチオフェノー
ルで処理することによシ製造される。

Ｒで（アセトニトリル／水８　：　１　）＝Ｏ１３：Ｍ
Ｂ（ＦＡＢ）＝６４５（Ｍ＋１） ａ）　Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　−１（Ｂ）
−シクロヘキシルメチル−２（Ｓ）ニヒＰロキシー５−
（２−ピリジル）−ｔ！ンチルアミＰ 上記の表題化合物は参照実施例１　ｂ）および１Ｃ）と
同様にして、Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ
２６３Ｗおヨヒ３−　ＢｏＣ−４（８）−シクロヘキシ
ルメチル−２，２−ジメチル−５−（３−（２−ピリジ
ル）プロピル）オキサゾリジン２００■から合成される
。

Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ）＝α４　：ＭＳ（Ｆ’ＡＢ）＝
８１１　（Ｍ＋１　）ｂ）　３−　Ｂｏｃ−４（８）−
シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−（３−
（２−ピリジル）ゾロピル）オキサゾリジン 実施例６ｃ）と同様にして、２−ピコリン３６７μノを
脱プロトン化する。この深赤色の溶液に、−５０℃でテ
トラヒドロフラン１０ｄ中の３−Ｂｏｃ　−４（８）−
シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−（２−
ブロモエチル）オキサゾリジン５００ダを加える。１５
分後に水を加え、そしてその混合物を酢酸エチルで３回
抽出する。

有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、つぎに濃縮し、
そしてシリカグルのクロマトグラフィー（溶離剤：トル
エン／酢酸エチル３：１）に付す。

Ｒｒ（トルエン／ｇＡ　３　：　１　）＝０．２５　；
Ｍ８＝４１７（Ｍ＋１　）ｃ）　３−Ｂｏａ　−１（８
）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−（
２−ブロモエチル）−オキサゾリジン メチレンクロリド１５Ｗｔｌ中の３−　Ｂｏａ　−１（
Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−
（２−ヒドロキシメチル）オキサゾリジン＜５９０１９
、）リフェニルホスフィン２．６２およびピリジニウム
プロミドｔ６ｆに、アルゴン下２０℃でジエチルアゾジ
カルボキシレート１６−を滴加する。室温で１６時間保
持したのち水を加え、そしてその混合物をメチレンクロ
リド１００４で希釈する。有機相を飽和の炭酸水素ナト
リウム溶液で２回、そして飽和の塩化ナトリウム溶液で
１回洗浄する。有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、
濃縮し、残留物を少量の酢酸エチルに溶解し、そしてト
リフェニルホスフィンｔＦ去する。シリカグル上で精製
すると上記の表題化合物が得られる（溶離剤：≠Ａ１５
：１）Ｒｒ（ＩＬ／甑１５：１）＝０．３；Ｍｅ　４０
４（Ｍ）ｄ）　３−Ｂｏｃ−１（８）−シクロヘキシル
メチル−２，２−ジメチル−５−（２−ヒドロキシメチ
ル）オキサゾリジン Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ−ＯＢｔ　１　［１ｔ　、　ｐ　＝
　）ルエンスルホン酸５００■およびジメトキシプロパ
ン７．２ｄをトルエンへ６０−中アルゴン下８０℃で２
時間加熱子る。つぎにこの混合物を濃縮する。残留物を
テトラヒドロフラン２００ｄ中水素化アルミニウムリチ
ウム２ｆの懸濁物に０℃で滴加する。

０℃で２．５時間保持したのち５％硫酸水素ナトリウム
溶液１００−を加え、そしてその混合物を酢酸エチルで
３回抽出する。合した有機相を飽和の炭酸水素ナトリウ
ム溶液で１回洗浄する。

硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、そしてクロマト
グラフィー（溶離剤：　ＨＡＡ　２　：　１　）に付す
。

Ｒｔ　（φＡ　４　：　１　）＝０．１　；ＭＳ＝３４
２（Ｍ＋１　）実施例２４〜２７は実施例２３と同様に
して合成される。

実施例　２４ −Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈ１−１（ｓ）−シクロヘキシルメ
チル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（４−ピリジル）−
ペンチルアミＰ Ｒｒ（アセトニトリル／水１０　：　１　）＝０．１　
；Ｍｓ＝６４４（Ｍ）実施例　２５ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−１（８）−シクロヘキシル
メチル−２（Ｓ）−ヒＰロキシー５−　（４（８，８）
−第２ｆチルオキサゾリン−２−イル）ペンチルアミド
Ｒｆ（アセトニトリル／水１０　：　１　）＝０．１　
；　Ｍ８（ＦＡＢ）　−ｉ３（Ｍ＋１） 実施例　２６ エｖａ−Ｐｈｅ−Ｈ１ａ　−ｉ　（８）−シクロヘキシ
ルメチル−２（８）−ヒドロキシ−５−（２−エチル−
４−ピリジル）ペンチルアミド Ｒｆ（メチレンクロリド／メタノール／酢酸／水８０　
：　２０　：　１：１）＝０．５；Ｍ８（ＦＡＢ）：６
７３（Ｍ＋１）実施例　２７ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−１（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２（８）−ヒドロキシ−５−（４−エチル−２
−ピリジル）ペンチルアミド Ｒｆ（アセトニトリル／水１０　：　１　）＝０．３　
；ＭＥＩ（ＦＡＢ）　：６７３（Ｍ＋１） 実施例　２８ Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｇ　−１（ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２（８）−ヒＰロキシー５−（４−ピペリジニ
ル）−ペンチルアミＰ 上記の表題化合物は、参照実施例１および１ａ）〜１ｃ
）と同様にして、Ｂｏｃ　−１（８）−シクロヘキシル
メチル−２（Ｓ）−ヒＰロキシー５−（４−ベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル）−（ンチルアミＰから製
造される。

Ｒｆ（アセトニトリル／水２　：　１　）＝１３　；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）＝６５１（Ｍ＋１） ａ）　Ｂｏｃ−１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（
８）　−ヒｒロキシー５（４−ベンジルオキシカルボニ
ルピペリジニル）ペンチルアミＰ ３−　Ｂｏｃ　−４（８）−シクロヘキシルメチル−２
，２−ジメチル−５−（３−（４−ピリジル）プロピル
）オキサゾリジン２６５　Ｗｆｌをエタノール５゜−中
で５チロジウムー炭末４０１１を用いて１００℃で且つ
１００パールで３．５時間水素添加する。

つぎに触媒を炉去し、そしてろ液を濃縮する。

残留物をジメチルホルムアミ）５−に溶解シ、２−０−
サクシンイミｒ１６０ｍｇを加え、そしてその混合物を
室温で１６時間攪拌する。っぎＫそれを濃縮し、そして
シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ＨβＡ４：
１）に付す。

Ｒｆ（ＨβＡ）＝α４　；　ＭＳ＝５４１　（Ｍ−ＯＨ
Ｍ）実施例　２９ ビス（１−す７チルメチル）アセチル−Ｈｌｓ　−１（
８）−シクロヘキシルメチル−２（８）−ヒＰロキシー
５−（２−エチル−４−ピリジル）ペンチルアミド 上記の表題化合物は参照実施例１　ａ）と同様にしてビ
ス（１−ナフチルメチル）アセチル−Ｈｌｓ（Ｉ）ＮＰ
）　−１（８）　−シクロヘキシルメチル−２（Ｓ）　
−ヒＰロキシー５−（２−エチル−４−ピリジル）イン
チルアミＰをチオフェノールで処理することによシ製造
される。

Ｒｒ（メチレンクロリ）４／メタノール／酢酸／水８０
　：　２０　：１　：　１　）−０，６；Ｍｅ（ＦＡＢ
）＝７６４　（Ｍ＋１　）ａ）ビス−（１−ナフチルメ
チル）アセチル−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　−１（ｓ）−シク
ロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−
エチル−４−ピリジル）ペンチルアミＰ 上記の表題化合物は実施例１　ｂ）と同様にしてビス（
１−ナフチルメチル）酢酸［ｒＬｉｅｂＬｇｓＡｎｎ、
Ｊ第４６８巻第３０２頁に記載されたようにして製造さ
れる〕およびＢｏａ　−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　−１（８）
　−シクロヘキシルメチル−２（８）−ヒＰロキシー５
−（２−エチル−４−ｔ’　ＩＪジル）−ペンチルアミ
Ｐから合成される。

Ｒｆ（Ｅ〜％ｅＯＨ１０：　１　）＝α５　；　Ｍｅ（
ＦＡＢ）　＝　９３０（Ｍ＋１　）ｂ）　Ｂｏｃ−Ｈｌ
ｓ（ＤＮＰ）　−１（８）−シクロヘキシルメチル−２
（８）−ヒドロキシ−５−（２−エチル−４−ピリジル
）インチルアミド 上記の表題化合物は参照実施例１　ｂ）と同様にしてＢ
ｏｃ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−０Ｈおよび１　（ｓ）　−シ
クロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒＰロキシー５−（２
−エチル−４−ピリジル）ペンチルアミン（それは参照
実施例１　ｃ）および実施例２３ｂ）と同様にして合成
される）から製造される。

Ｒｆ（３ＡＡｌｅＯＨ１０：　１　）＝０．３　；　Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）＝７０８（Ｍ＋１）実施例３０および３１
の化合物は実施例２３と同様にして製造される。

実施例　５０ Ｅｔｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−１（Ｓ）−シクロベキシ
ルメチル−２（Ｓ）−ヒＰロキシー５−　（４，４−ジ
メチルオキサゾリン−２−イル）ヘンチルアミ）！Ｒｆ
（アセトニトリル／水１０　：　１　）＝０．１　；　
Ｍｅ（Ｆ’Ａ３）　：６５３（Ｍ＋１） 実施例　３１ １ｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−１（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（４，５−ジメチ
ルオキサゾール−２−イル）ペンチルアミＰ Ｒｆ（ＥＡＡｌｅＯＨ５：　１　）＝０．２　；　Ｍｅ
（ＦＡＢ）　：　６６３　（Ｍ＋１　）特許出願人　　
ベキスト・アクチェンゲゼルシャフト外２名 手続補正書 昭和６２年９月７日 特許庁長官　　小　川　邦　夫　殿 １、事件の表示 昭和６２年特許願第１８７８７９号 ２、発明の名称 レニンを阻害するジーおよびトリペプチドおよびそれら
の製法 ３０．補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　ドイツ連邦共和国フランクフルト・アム・マイン
（番地なし） 名称　ベキスト・アクヂエンゲゼルシャフト４、代理人 ５、補正命令の日付　（自発） Ｚ補正の内容 １）特許請求の範囲を別紙のとおり補正します。

２）第２３頁下から第３行と第２行との間に以下の記載
を加入します。

ｒ　Ｒ２は水素、（０１〜ｃ１ｏ）−アルキル、（０４
〜ｃ７）−シクロアルキル、（０４〜ｃ７）−シクロア
ルキル−（０１〜ｃ４）−アルキル、（０６〜ｃ１４）
−７り−ルまたは（０６〜ｃ１４）−了り−ルー（０１
〜Ｃ４）−アルキルを表わし、 Ｒ３は水素、（０１〜ｃ１ｏ）−アルキル、（０６〜ｃ
１４）−了り−ルまたは（０６〜ｃ１４）−アリール−
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルを表わし、　　　　　」以上 −２、 特許請求の範囲 １）式■ （ただし式中、 Ｒ１は ａｌ）存在しないかまたは水素を表わすが、Ｃ２）　ヒ
ドロキシル、（ｃ１〜ｃ’７）−アルコキシ、（０１〜
Ｃ７）−アルカノイルオキシ、カルボキシル１．　（Ｃ
ｉ〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、（０１〜Ｃ３）−
アルカノイルオキシ、塩素、臭素、アミノ、（０１〜ｃ
７）−アルキルアミノ、ジー（０１〜Ｃ７）−アルキ／
ｌ／７ミノ、（０１〜ｃ５）−アルコキシカルボニルア
ミノまたは（Ｃ７−、−０１１）−アラルキルオキシカ
ルボニルアミノから成る群中から選ばれる１個、２個ま
たは６個の同一または異なる基により場合によジ置換さ
れた（０１〜Ｃ２０）−アルキルヲ表わすか、または（
Ｃ３〜ｃＢ）−シクロアルキル、（０３〜ＣＢ）−シク
ロアルキル−（ｃｌ　〜Ｃ１，ｏ）　、＋アルキル、ま
たは場合によりそのアリール部分において弗素、塩素、
臭素、ヒドロキシル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシ、（
０１〜ｃ７）−アルキル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシ
カルボニル、アミンまたはトリフルオロメチルから成る
群中より選ばれた１個または２個の同一または異方る基
によジ置換された（０６〜ｃ１４）−７１リール−（Ｃ
１〜ｃＢ）−アルキルを表わすか、または Ｃ３）式■ Ｒａ　−ｗ−（ｎ　） （タタシ式中、Ｗは−ｃｏ−１−〇−Ｃ〇−１−ｓｏ２
−または−ＮＨ−ＣＯ−を表わし、そしてＲａは水素、
場合により１個または２個の不飽和結合を有し、そして
場合によりヒドロキシル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシ
、（０１〜Ｃ７）−アルカノイルオキシ、カルボキシル
、（０１〜Ｃ７）　−アルコキシカルボニル、塩素、臭
素、アミノ、（ｃ１〜Ｃ７）−アルキルアミノ、ジー（
０１〜Ｃ７）−アルキルアミノ、（Ｃ，〜ｃ５）−アル
コキシカルボニルアミノ、（ｃ７〜Ｃ１５）−アラルコ
キシカルボニルアミノおよび９−フルオレニルメトキシ
カルボニルアミノから成る群中より選ばれた３個までの
同一または異なる基によジ置換された（０１〜Ｃ１ｏ）
−アルキルを表わすか、または（Ｃ３〜ｃ６）−シクロ
アルキル、（０５〜Ｃ３）−シクロアルキル−（０１〜
Ｃ６）−アルキル、場合によシ弗素、塩素、臭素、沃素
、ヒドロキシル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１
〜ｃ７）−アルキル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシカル
ボニル、アミン、場合により２個までのハロゲノによジ
置換されたアニリノおよびトリフルオロメチルから成る
群中よシ選ばれた１個または２個の同一または異カる基
によジ置換された（Ｃｓ−Ｃ１４）−アリールを表わす
か、またはアリール部分において場合によシ弗素、塩素
、臭素、沃素、ヒドロキシル、（０１〜０７）−アルコ
キシ、（０１〜Ｃ７）−アルキル、（０１〜Ｃ７）−ア
ルコキシカルボニル、アミン、（０１〜Ｃ７）−アルキ
ルアミノ、ジー（０１〜Ｃ７）−アルキルアミノ、カル
ボキシル、カルボキシメトキシ、アミノ−（Ｃ１〜ｃ７
）−アルキル、（０１〜Ｃ７）−アルキルアミノ−（０
１〜Ｃ７）−アルキル、ジー（０１〜Ｃ７）−アルキル
アミノ−（０１〜Ｃ７）−アルキル、（０１〜Ｃ７）−
アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、スルフ
ァモイル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシスルホニル、ス
ルホ−およびグアニジノメチルから成る群中から選ばれ
た同一または異なる１個または２個の基により置換され
た（Ｃｓ−Ｃ１４）−アリール−（０１〜Ｃ６）−アル
キルを表わすか、または少なくとも１個の炭素原子、１
〜４個の窒素原子および／または１個の硫黄または酸素
原子を環構成原子として含み、そして場合によシ上記ａ
２）の（０６〜ｃ１４）−アリールに対して定義された
ようにモノ−、ジーまたはトリ置換された５員または６
員の単環性または９員または１ｏ員の双環性芳香族複素
環化合物の基を表わす）の基を表わし、 （ｃ１〜Ｃ４）−アルキルを表わし、 Ｒ４は式■ −Ｘ−（ＣＨ２）ゴーＲ７０Ｖ） 〔ただし式中、Ｘは存在しないがまたは酸素もしくは硫
黄を表わし、ｎ′は０，１．２、′５または４であって
もよく、そしてＲ７は水素、ヒドロキシル、アミノまた
は部分的にかまたは完全に水素添加されたヘテロアリー
ル（ただしヘテロアリールは上記ａＳ）に定義された芳
香族複素環化合物の基を表わす）を表わすか、または弐
■ −ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ−（ＣＨ２）、−Ｒ１０（■
）（ただし式中、Ｒ９は水素、（Ｃｉ〜Ｃ７）−アルキ
ル、またはヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ
、（０１〜Ｃ３）−アルキルチオ、カルボキシル、（Ｃ
１〜Ｃ３）−アルコキシカルボニル、弗素、塩素、臭素
、沃素、（０１〜Ｃ５）−アルキルアミノ、ジー（０１
〜Ｃ３）−アルキル７　ミ／　ｓ　　（０１〜Ｃ３）−
アルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ７＝Ｃ１ｓ）−
アラルコキシカルボニルアミノによりモノ置換された（
０１〜Ｃ７）−アルキルを表わし、Ｒ１０はヒドロキシ
ルまたはアミノを表わし、Ｙは存在しないＨ か、または−ＣＨ−を表わし、ｐおよびｑはそ０ではな
いものとする）の基を表わす〕の基を表わし、 Ａは ｂｌ）弐■ ａ （ただし式中、ｎおよびｍは同一または異なって、０．
１．２．３または４を表わし、Ｒ５およびＲ６は同一ま
たは異なって、フェニル、２−または３−チェニル、２
−１６−または４−ピリジル、１−１２−または４−イ
ミダゾリル、１−または２−ナフチル、２−０ｃは３−
ペンツ〔ｂ〕チェニル、ヒドロキシルまたは水素を表わ
す）の基を表わすか、または ｂ２）　フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、ト
リプトファン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、
アスパラギン、アスパラギン酸、β−２−ｆエニルアラ
ニン、β−３−チェニルアラニン、β−２−フリルアラ
ニン、β−６−フリルアラニン、リジン、オルニチン、
バリン、アラニン、２．４−ジアミノ酪酸、アルギニン
、４−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、
メチオニンスルホキシｒ、２−ピリジルアラニン、３−
　’　リジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シク
ロヘキシルグリシン、剋−メチルヒスチジン、０−メチ
ルチロシン、０−ベンジルチロシン、０−第３ブチルチ
ロシン、フェニルクリシン、１−ナフチルアラニン、２
−ナフチルアラニン、４−二トロフェニルアラニン、β
−２−ペンツ〔ｂ〕チェニルアラニン、β−６−づンゾ
゛） 〔ｂ〕チェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニ
ン、６−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェ
ニルアラニン、ノルロイシン、システィン、Ｓ−メチル
シスナイン、１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−６−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、ＤＯＰＡ
％　Ｏ−ジメチルＹ−ノξ、２−アミノ−４−（２−チ
ェニル）酪酸、２−アミノ−４−（３−チェニル）酪酸
、３−（２−チェニル）セリン、ノルバリン、（Ｚ）−
デヒドロフェニルアラニンおよび（Ｅ）−７”ヒドロフ
ェニルアラニンから成る群中よシ選ばれたアミノ酸のＮ
−末端がＲ１と結合しておシ、そしてそのＣ−末端がＢ
と結合しているような基を表わし、 Ｂはｂ２）に定義されたようカアミノ酸の基を表わずか
、または Ｒ４は式Ｖ 〔ただし式中、Ｒ８は水素、部分的にかまたは完全に水
素添加されたヘテロアリール（ただしヘテロアリールは
上記ａ３）に定義された芳香族複素環化合物の基を表わ
す）、または“上記の弐■の基を表わす〕の基を表わし
、 ＡおよびＢは同一または異′な′つて、基ＡおよヒＢ（
７）一方１’ｉβ−２−チェニルアラニン、β−３−チ
ェニルアラニン、β−２−ベンゾ〔ｂ〕チェニルアラニ
ンおよびβ−３−ベンゾ［ｂ）チェニルアラニンから成
る群中よシ選ばれたアミノ酸の基を表わ−し、そして他
方は上記のｂ２）に定義されたとおりである） の化合物およびその生理学的に許容される塩。

２）Ｒ１が存在しないか、水素を表わすか、または（０
１〜Ｃ１ｏ）−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロペン５−ルー　（Ｃ１〜Ｃ１ｏ）−アルキ
ル、シクロへキシル−（０１〜Ｃ’１ｏ）　−アルキル
、場合により置換されたフェニル−（ｃｉ〜Ｃ５）−ア
ルキル、Ｈ２Ｎ　−’（０１〜Ｃｌ０）−アルキル、Ｔ
−１０−ＣＣ１〜Ｃｌ０）−アルキル、（Ｃｉ〜Ｃ４）
−アルコキシ−（０１〜Ｃ１ｏ）　−７＃＊ル、（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルー（０１〜Ｃ１ｏ）−
アルキル、カルボキシ−（０１〜Ｃ１ｏ）−アルキル、
好ましくは２−ヒＰ口キシプ口ビオニルマタは２−ヒド
ロキシ−３−メ、チルブチリルまたは（０１〜Ｃ３）−
アルカノイルオキシ−（０１〜ｃ１ｏ）−アルキルを゛
表わす特許請求の範囲第１基記載の式１の化−合物およ
びその生理学的に許容される塩。

３）Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ１１）−アルカノイル好ましくは
ｎ−デカノイル、ホルミル、アセチル、ピバロイル、イ
ソバレリルまたはイソブチリル、場合によシ保護された
アミノ−（０１〜Ｃ１１）　−アルカノイル好ましくは
４−アミノブチリル、５−アミノペンタノイル、６−ア
ミノヘキサノイル、４−Ｎ−第３ブトキシカルボニルア
ミノブチリル、５−Ｎ−第６ブトキシカルボニルアミノ
ベンクノイルまたは６−Ｎ−第３ブトキシカルボニルア
ミノヘキサノイル、ジー（０１〜Ｃ７）−アルキルアミ
ノ−（Ｃ２〜Ｃ１１）”　”アルカノイル好ましくはジ
メチルアミノアセチル、（０４〜Ｃ９）−シクロアルキ
ルカルボニル好ましくハシクロブロールカルボニル、シ
クロブチルカルボニル、シクロベンチルカルボニルマタ
ハシクロへキシルカルボニル、（０６〜Ｃ１ｏ）−アリ
ール−（０２〜Ｃ１１）−アルカノイル好−１１，＜　
ｆｄフェニルアセチル、フェニルプロパノイルまたはフ
ェニルプクノイル、２−（２’、６−ジクロロアニリノ
）フェニルアセチル、２−（Ｎ−ベンジル−２，６−ジ
クロロアニリノ）フェニルアセチル、場合ニヨυハＯダ
ン、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル、（−ｃ　１〜Ｃ７）−
アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニ
ルにより置換されたベンゾイル好ましくは４−クロロベ
ンゾイル、４−メチルベンゾイル、２−メトキシカルボ
ニルベンゾイルまたは４−メトキシペンゾイル、２−ピ
ロリルカルボニル　３　ｍ　ヒＩＪジルカルボニル、ベ
ンゼンスルホニル、（０１〜Ｃｌ０）−アルコキシカル
ボニル好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニルまたは第３ブトキシカルボニル、ハロゲンによジ置
換された（０１〜Ｃｌ０）−アルコキシカルボニル好ま
しくは２，２．２−　）　ＩＪジクロロトキシカルボニ
ルまたは１．１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル、（０６〜Ｃ１４）−アリ゛−ルー（
０１〜Ｃ６）−アルコキジカルボニル好ましくはベンジ
ルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルカル
ボニルを表わす、特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化
合物およびその生理学的に許容される塩。

４）Ｒ２がイソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシル
メチルを表わす、特許請求の範囲第１ないし３項のいず
れか１項に記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許
容される塩。

５）Ｒ３が水素、イソプロピルまたはイソブチルを表わ
す、特許請求の範囲第１ないし４項のいずれか１項に記
載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩。

６）Ｒ４が特許請求の範囲第１項と同様に定義されるが
、ただしＲｌｎはアミンを表わす、特許請求の範囲第１
ないし５項のいずれか１項に記載の式■の化合物および
その生理学的に許容される塩。

７）Ｒ５およびＲ６７５Ｚ同一または異なって、フェニ
ル、２−チェニル、２−ビｌＪジル、１−１−ブチル、
２−ペン：／’　［ｂｌチェニル、ヒドロキシルまたは
水素を表わす、特許請求の範囲第１ないし６項のいずれ
か１項に記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容
される塩。

８）　　ＡおよびＢが同一または異なって、フェニルア
ラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メチ
オニン、ロイシン、イソロイシン、アスノξラギン、ア
スノξラギン酸、β−２−チェニルアラニン、β−３−
チェニルアラニン、リジン、オルニチン、バリン、アラ
ニン、２．４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４−クロロ
フェニルアラニン、メチオニンスルホン、ノルバリン、
β−２−フリルアラニン、メチオニンスルホキシド、２
−ピリジルアラ二ン、３−ピリジルアラニン、シクロヘ
キシルアラニン、シクロへキシルグリシン、■−メチル
ヒスチジン、Ｏ−メチルチロシン、〇−ベンジルチロシ
ン、〇−第３ブチルチロシン、フェニルグリシン、１−
ナフチルアラ＝／％２−ナフチルアラニン、４−ニトロ
フェニルアラニン、ノルロイシン、システィン、Ｓ−メ
チルシスティン、１，２，３．４−テトラヒｒロイソキ
ノリンー３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、２−
アミノ−４−（２−チェニル）酪酸、（Ｚ）−デヒドロ
フェニルアラニンマ’ｃｌｄ（Ｅ）−デヒドロフェニル
アラニンを表わす、特許請求の範囲第１ないし７項のい
ずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に
許容される塩。

９）　　Ａが特許請求の範囲第１項記載の弐■の基を表
わす特許請求の範囲第１ないし７項のいずれか１項に記
載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩。

１０）末端カルボキシル基を有するフラグメントまたは
その反応性誘導体を遊離のアミノ基を有する適当なフラ
グメントとカップリングさせ、適当な場合には他の官能
基を保護するために一時的に導入された１または複数の
保護基を除去し、そして適当な場合には生成する化合物
をその生理学的に許容される塩に変換することから成る
、特許請求の範囲第１ないし９項のいずれか１項に記載
の式Ｉの化合物の製造法。

１１）特許請求の範囲一１ないし９項のいずれか１項に
記載の化合物の医薬品としての使用。

１２、特許請求の範囲第１カいし８項のいずれか１項に
記載の化合物の高血圧症を治療するための医薬品として
の使用。

１３）特許請求の範囲第１ないし９項のいずれか１項に
記載の化合物を含有する薬剤。

手続補正書 昭和６２年ｌθ月２８日 特許庁長官　　小　川　邦　夫　　殿 １、事件の表示 昭和６２年特許願第１８７８７９号 ２、発明の名称 レニンを阻害するジーおよびトリペプチドおよびそれら
の製法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　ベキスト・アクチェンゲゼルシャフト４、代理人 ７、補正の内容 １）第７３頁末行および第７４頁第１３行のｒ−２（Ｓ
）−Ｊをｒ−２−（Ｒ、Ｓ　）−Ｊと各々補正します。

２）第７５頁第４行ノｒ−５−Ｊをｒ−５（Ｒ，５）−
Ｊと補正します。

３）第７９頁第２行、同頁第１４行および、第８０頁第
７行のｒ−２−ｊをｒ−２（Ｒ，５）−Ｊと各々補正し
ます。

４）第８４頁第１０行のｒ−２（Ｓ）−Ｊ　　を　「２
−（Ｒ，５）−Ｊと補正します。

５）第８５頁第３〜４行のｒ−５（Ｓ）−Ｊを［−５（
Ｒ，５）−Ｊと補正します。

６）第９３頁第２〜３行および第１０行の「メチル−３
−」を「メチル−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−」と
各々補正します。

７）第９９頁第１３行、同頁第１６行、および第１０．
０頁第１５行の　ｒｌ（Ｓ、）Ｊ　を「４（Ｓ）」　と
補正します。

以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛ただし式中、 Ｒ＾１は ａ＿１）存在しないかまたは水素を表わすか、 ａ＿２）ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキ
   シ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルカノイルオキシ、カルボ
   キシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイルオキシ、塩素、臭素
   、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ５）−アルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ＿７〜Ｃ
   ＿１＿１）−アラルキルオキシカルボニルアミノから成
   る群中から選ばれる１個、２個または３個の同一または
   異なる基により場合により置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿２
   ＿０）−アルキルを表わすか、または（Ｃ＿３〜Ｃ＿８
   ）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアル
   キル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、または場合
   によりそのアリール部分において弗素、塩素、臭素、ヒ
   ドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコ
   キシカルボニル、アミノまたはトリフルオロメチルから
   成る群中より選ばれた１個または２個の同一または異な
   る基により置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリー
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを表わすか、または ａ＿３）式II Ｒ＾ａ−Ｗ−（II） （ただし式中、Ｗは−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃｏ−、−ＳＯ＿
   ２−または−ＮＨ−ＣＯ−を表わし、そしてＲ＾ａは水
   素、場合により１個または２個の不飽和結合を有し、そ
   して場合によりヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルカノイルオキシ、
   カルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボ
   ニル、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アル
   キルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシカルボニルアミノ、
   （Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５）−アラルコキシカルボニルアミ
   ノおよび９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノか
   ら成る群中より選ばれた３個までの同一または異なる基
   により置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキルを
   表わすか、または（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル
   、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６）−アルキル、場合により弗素、塩素、臭素、沃素
   、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルコキシカルボニル、アミノ、場合により２個までのハ
   ロゲンにより置換されたアニリノおよびトリフルオロメ
   チルから成る群中より選ばれた１個または２個の同一ま
   たは異なる基により置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）
   −アリールを表わすか、またはアリール部分において場
   合により弗素、塩素、臭素、沃素、ヒドロキシル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、
   アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、カルボキシル、カ
   ルボキシメト キシ、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルキル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、スルフ
   ァモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシスルホニル
   、スルホ−およびグアニジノメチルから成る群中から選
   ばれた同一または異なる４個または２個の基により置換
   された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）−アルキルを表わすか、または少なくとも１個
   の炭素原子、１〜４個の窒素原子および／または１個の
   硫黄または酸素原子を環構成原子として含み、そして場
   合により上記ａ＿２）の（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリ
   ールに対して定義されたようにモノ−、ジ−またはトリ
   置換された５員または６員の単環性または９員または１
   ０員の双環性芳香族複素環化合物の基を表わす）の基を
   表わし、 Ｒ＾４は式IV −Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｎ′−Ｒ＾７（IV） 〔ただし式中、Ｘは存在しないかまたは酸素もしくは硫
   黄を表わし、ｎ′は０、１、２、３または４であつても
   よく、そしてＲ＾７は水素、ヒドロキシル、アミノまた
   は部分的にかまたは完全に水素添加されたヘテロアリー
   ル（ただし、ヘテロアリールは上記ａ＿３）に定義され
   た芳香族複素環化合物の基を表わす）を表わすか、また
   は式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ただし式中、Ｒ＾９は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルキル、またはヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−ア
   ルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルチオ、カルボ
   キシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシカルボニル、
   弗素、塩素、臭素、沃素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキ
   ルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルアミノ、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシカルボニルアミノまた
   は（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５）−アラルコキシカルボニルア
   ミノによりモノ置換された（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキ
   ルを表わし、Ｒ＾１＾０はヒドロキシルまたはアミノを
   表わし、Ｙは存在しないか、または▲数式、化学式、表
   等があります▼を表わし、ｐおよびｑはそれぞれ独立し
   て０、１、２、３または４を表わすが、ただしＹが▲数
   式、化学式、表等があります▼である場合にはｑは０で
   はないものとする）の基を表わす〕の基を表わし、 Ａは ｂ＿１）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ただし式中、ｎおよびｍは同一または異なつて、０、
   １、２、３または４を表わし、Ｒ＾５およびＲ＾６は同
   一または異なつて、フェニル、２−または３−チェニル
   、２−、３−または４−ピリジル、１−、２−または４
   −イミダゾリル、１−または２−ナフチル、２−または
   ３−ベンゾ〔ｂ〕チェニル、ヒドロキシルまたは水素を
   表わす）の基を表わすか、または ｂ＿２）フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、ト
   リプトフアン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、
   アスパラギン、アスパラギン酸、β−２−チェニルアラ
   ニン、β−６−チェニルアラニン、β−２−フリルアラ
   ニン、β−３−フリルアラニン、リジン、オルニチン、
   バリン、アラニン、２，４−ジアミノ酪酸、アルギニン
   、４−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、
   メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、３−
   ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘ
   キシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチル
   チロシン、Ｏ−ペンシルチロシン、Ｏ−第３ブチルチロ
   シン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−
   ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、β−
   ２−ベンゾ〔ｂ〕チェニルアラニン、β−３−ベンゾ〔
   ｂ〕チェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン
   、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニ
   ルアラニン、ノルロイシン、システイン、Ｓ−メチルシ
   ステイン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
   −３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、ＤＯＰＡ、
   Ｏ−ジメチルドーパ、２−アミノ−４−（２−チェニル
   ）酪酸、２−アミノ−４−（３−チェニル）酪酸、３−
   （２−チェニル）セリン、ノルバリン、（Ｚ）−デヒド
   ロフェニルアラニンおよび（Ｅ）−デヒドロフェニルア
   ラニンから成る群中より選ばれたアミノ酸のＮ−末端が
   Ｒ＾１と結合しており、そしてそのＣ−末端がＢと結合
   しているような基を表わし、 Ｂはｂ＿２）に定義されたようなアミノ酸の基を表わす
   か、または Ｒ＾４は式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔ただし式中、Ｒ＾８は水素、部分的にかまたは完全に
   水素添加されたヘテロアリール（ただしヘテロアリール
   は上記ａ＿３　）に定義された芳香族複素環化合物の基
   を表わす）、または上記の式VIの基を表わす〕の基を表
   わし、 ＡおよびＢは同一または異なつて、基ＡおよびＢの一方
   はβ−２−チェニルアラニン、β−３−チェニルアラニ
   ン、β−２−ベンゾ〔ｂ〕チェニルアラニンおよびβ−
   ３−ベンゾ〔ｂ〕チェニルアラニンから成る群中より選
   ばれたアミノ酸の基を表わし、そして他方は上記のｂ＿
   ２）に定義されたとおりである｝ の化合物およびその生理学的に許容される塩。 ２）Ｒ＾１が存在しないか、水素を表わすか、または（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、シクロペンチル、シ
   クロヘキシル、シクロペンチル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０
   ）−アルキル、シクロヘキシル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０
   ）−アルキル、場合により置換されたフェニル−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキル、Ｈ＿２Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１
   ＿０）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−ア
   ルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿０）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシ−カルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル
   、カルボキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、好
   ましくは２−ヒドロキシプロピオニルまたは２−ヒドロ
   キシ−３−メチルブチリルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−
   アルカノイルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキ
   ルを表わす特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物
   およびその生理学的に許容される塩。 ３）Ｒ＾１が（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル好
   ましくはｎ−デカノイル、ホルミル、アセチル、ピバロ
   イル、イソバレリルまたはイソブチリル、場合により保
   護されたアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイ
   ル好ましくは４−アミノブチリル、５−アミノペンタノ
   イル、６−アミノヘキサノイル、４−Ｎ−ブトキシカル
   ボニルアミノブチリル、５−Ｎ（第３ブトキシカルボニ
   ルアミノペンタノイルまたは６−Ｎ−第３ブトキシカル
   ボニルアミノヘキサノイル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルキルアミノ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイ
   ル好ましくはジメチルアミノアセチル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿
   ９）−シクロアルキルカルボニル好ましくはシクロプロ
   ピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペン
   チルカルボニルまたはシクロヘキシルカルボニル、（Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿０）−アリール−（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿１
   ）−アルカノイル好ましくはフェニルアセチル、フェニ
   ルプロパノイルまたはフェニルブタノイル、２− （２，６−ジクロロアニリノ）フェニルアセチル、２−
   （Ｎ−ベンジル−２，６−ジクロロアニリノ）フェニル
   アセチル、場合によりハロゲン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシまたは（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニルにより置換され
   たベンゾイル好ましくは４−クロロベンゾイル、４−メ
   チルベンゾイル、２−メトキシカルボニルベンゾイルま
   たは４−メトキシベンゾイル、２−ピロリルカルボニル
   、３−ピリジルカルボニル、ベンゼンスルホニル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシカルボニル好ましくは
   メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは第３ブ
   トキシカルボニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシカルボニル好ましくは２，
   ２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは１，１−
   ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
   、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６）−アルコキシカルボニル好ましくはベンジルオキシ
   カルボニルまたは９−フルオレニルメチルカルボニルを
   表わす、特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物お
   よびその生理学的に許容される塩。 ４）Ｒ＾２がイソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシ
   ルメチルを表わす、特許請求の範囲第１ないし３項のい
   ずれか１項に記載の式 I の化合物およびその生理学的
   に許容される塩。 ５）Ｒ＾３が水素、イソプロピルまたはイソブチルを表
   わす、特許請求の範囲第１ないし４項のいずれか１項に
   記載の式 I の化合物およびその生理学的に許容される
   塩。 ６）Ｒ＾４が特許請求の範囲第１項と同様に定義される
   が、ただしＲ＾１＾０はアミノを表わす、特許請求の範
   囲第１ないし５項のいずれか１項に記載の式 I の化合
   物およびその生理学的に許容される塩。 ７）Ｒ＾５およびＲ＾６が同一または異なつて、フェニ
   ル、２−チェニル、２−ピリジル、１−ナフチル、２−
   ベンゾ〔ｂ〕チェニル、ヒドロキシルまたは水素を表わ
   す、特許請求の範囲第１ないし６項のいずれか１項に記
   載の式 I の化合物およびその生理学的に許容される塩
   。 ８）ＡおよびＢが同一または異なつて、フェニルアラニ
   ン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メチオニ
   ン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラ
   ギン酸、β−２−チェニルアラニン、β−３−チェニル
   アラニン、リジン、オルニチン、バリン、アラニン、２
   ，４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４−クロロフェニル
   アラニン、メチオニンスルホン、ノルバリン、β−２−
   フリルアラニン、メチオニンスルホキシド、２−ピリジ
   ルアラニン、３−ピリジルアラニン、シクロヘキシルア
   ラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチ
   ジン、Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ
   −第３ブチルチロシン、フェニルグリシン、１−ナフチ
   ルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニ
   ルアラニン、ノルロイシン、システイン、Ｓ−メチルシ
   ステイン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
   −３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、２−アミノ
   −４−（２−チェニル）酪酸、（Ｚ）−デヒドロフェニ
   ルアラニンまたは（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニンを
   表わす、特許請求の範囲第１ないし７項のいずれか１項
   に記載の式 I の化合物およびその生理学的に許容され
   る塩。 ９）Ａが特許請求の範囲第１項記載の式IIIの基を表わ
   す特許請求の範囲第１ないし１項のいずれか１項に記載
   の式 I の化合物およびその生理学的に許容される塩。 １０）末端カルボキシル基を有するフラグメントまたは
   その反応性誘導体を遊離のアミノ基を有する適当なフラ
   グメントとカップリングさせ、適当な場合には他の官能
   基を保護するために一時的に導入された１または複数の
   保護基を除去し、そして適当な場合には生成する化合物
   をその生理学的に許容される塩に変換することから成る
   、特許請求の範囲第１ないし９項のいずれか１項に記載
   の式 I の化合物の製造法。 １１）特許請求の範囲第１ないし９項のいずれか１項に
   記載の化合物の医薬品としての使用。 １２）特許請求の範囲第１ないし８項のいずれか１項に
   記載の化合物の高血圧症を治療するための医薬品として
   の使用。 １３）特許請求の範囲第１ないし９項のいずれか１項に
   記載の化合物を含有する薬剤。