JPS6348265B2 - - Google Patents

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JPS6348265B2
JPS6348265B2 JP56021335A JP2133581A JPS6348265B2 JP S6348265 B2 JPS6348265 B2 JP S6348265B2 JP 56021335 A JP56021335 A JP 56021335A JP 2133581 A JP2133581 A JP 2133581A JP S6348265 B2 JPS6348265 B2 JP S6348265B2
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JP
Japan
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group
phenyl
compounds
melting point
amino
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JP56021335A
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Suchuwaato Watsuto Deebitsudo
Rii Aibuzu Jefurii
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PFIZER
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Publication date
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Publication of JPS6348265B2 publication Critical patent/JPS6348265B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、混血動物において血糖水準を低下さ
せるのに有用な、新規なグアニルアミジン化合物
に関する。従つて、これらの化合物は、糖尿病の
治療における血糖低下剤として治療上価値があ
る。ベルギー特許第852565号には、血糖低下剤と
して活性を有する一連のＮ―ヘテロサイクリジン
―グアニジン誘導体が示されている。 本発明は、血糖低下剤として有用な、新規なグ
アニルアミジン類に関する。さらに特定的には、
本発明の化合物は、式 の化合物、およびその薬学的に許容し得る酸付加
塩である。ここで、R1およびR4は各々、フエニ
ル基、モノ置換フエニル基（ここで該置換基は塩
素、臭素、フツ素、炭素原子数１ないし３のアル
キルまたは炭素原子数１ないし３のアルコキシ基
である）、ベンジル基、ナフチル基、ピリジル基、
フリル基およびチエニル基から選択され；そして
Ｙは
【式】または―NR2R3 （式中、ｎおよびｍは、ｎとｍの合計が３ない
し５であるという条件つきで、各々１，２または
３であり；ＺはCH2，Ｏ，Ｓ，NHまたはNCH3
であり；そしてR2およびR3は各々、炭素原子１
ないし４個のｎ―アルキル基；アルコキシ基が１
ないし３個の炭素原子から成るアルコキシエチル
基、フエニル基およびモノ置換フエニル基（ここ
で該置換基は塩素、臭素、フツ素、炭素原子数１
ないし３のアルキルまたは炭素原子数１ないし３
のアルコキシ基である）である。 好適には、R1はフエニル基またはモノ置換さ
れたフエニル基であり、R4はフエニル基、モノ
置換されたフエニル基、ベンジル基、ナフチル
基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基であ
り、そしてＹがピロリジニル基、ピペリジニル
基、アザシクロヘプチル基、モルホリノ基、チオ
モルホリノ基、ピペラジニル基、Ｎ―メチル―ピ
ペラジニル基、または―NR2R3（ここでR2および
R3は各々、炭素原子数１ないし４のｎ―アルキ
ル基またはフエニル基である）である。 重要な化合物群の一つは、Ｙがモルホリノ基で
ある化合物、殊に、R1がフエニル基であるかま
たは、クロロフエニル基およびメトキシフエニル
基を含むモノ置換フエニル基である化合物であ
る。この群のうち好適な化合物は、R4がベンジ
ル基、ピリジル基、ナフチル基、フエニル基また
はメトキシフエニル基を含むモノ置換されたフエ
ニル基である化合物である。 式中、Ｙがチオモルホリノ基である化合物、殊
にR1がフエニル基であり、R4がフエニル基また
はピリジル基である化合物、もまた重要である。 式中、Ｙがピペラジニル基またはＮ―メチル―
ピペラジニル基である化合物、好適にはR1およ
びR4が各々フエニル基であるような化合物、も
また本発明によつて包含される。 重要なさらに別の化合物群は、式中のＹがピロ
リジニル基であり、殊にR1がフエニル基または、
クロロフエニルまたはメトキシフエニル基を包含
するモノ置換されたフエニル基であるものであ
る。好適な化合物は、R4がフエニル基、クロロ
フエニルを含むモノ置換されたフエニル基、ナフ
チル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基およ
びベンジル基である化合物である。 Ｙがピペラジニル基またはアザシクロヘプチル
基である化合物もまた、本発明に含まれ、これら
の基の各々について好適な化合物は、R1および
R4が各々フエニル基である化合物である。 重要なもう一つの化合物群は、Ｙが―NR2R3
であるものである。R2およびR3は好適にはフエ
ニル基または炭素原子１ないし４個のｎ―アルキ
ル基、殊にメチル基またはエチル基、である。好
適な化合物は、R1およびR4が各々フエニル基で
ある化合物である。 その上、式の化合物中、R1，R2，R3および
R4置換分の１またはそれ以上として、好適には
R1またはR4置換分として、ジ置換されたフエニ
ル基を有する化合物もまた、血糖低下剤として活
性である。そのような置換分には、塩素、臭素、
フツ素、炭素原子１ないし３個のアルキルおよび
炭素原子１ないし３個のアルコキシ基が含まれ
る。好適なジ置換された化合物は、Ｙがモルホリ
ノ基であり、R1が５―クロロ―２―メトキシフ
エニル基であつて、R4がフエニル基である化合
物である。 式の化合物は、多くの互変異性形、例えば で存在することができることは理解されるであろ
う、そしてこの明細書および特許請求の範囲はそ
のような互変異性形をすべて包含しようとするも
のである。 本発明はまた、薬学的に許容し得る担体または
希釈剤および有効な血糖低下量の式の化合物か
ら成る、薬剤組成物をも包含する。本発明の好適
な薬剤組成物は、上述したような好適な式の化
合物を含有するものである。 式の化合物の有効な血糖低下量を、糖尿病患
者に投与することから成る、糖尿病患者の治療に
おける血糖低下法もまた本発明に包含される。こ
の治療法における使用に好適な化合物は、上述し
たような好適な式の化合物である。 式の化合物は、適当なR1、Ｙ―置換された
ハロアミジン、R1NC（Ｘ）Ｙを適当なR4アミジ
ン、R4C（NH）NH2、と反応させることによつ
て容易に製造される。ここで、R1，ＹおよびR4
は先に定義した通りであり、Ｘはハロ、好適には
塩素である。出発物質は、当分野で公知である
か、または当分野に熟達した人々には公知の一般
的な方法によつて容易に製造される。 R1，Ｙ―置換されたハロアミジンは、適当な
R1イソシアナイドニハロゲン化物R1NCX2、好
適には二塩化物を、次の反応機構： に従つて、適当な第二アミンYH、すなわち
【式】またはR2R3NH と反応させることによつて製造されることができ
る。この反応は一般に、温度約―25℃ないし約35
℃、好適には０℃ないし25℃で、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、アセトニトリルおよびこれに類似するもの、
のような有機溶媒中で実施される。この反応は、
第三アミン、例えば各アルキル基中に１ないし４
個の炭素原子を有するトリアルキルアミン、好適
にはトリエチルアミン、のような有機塩基の存在
下で実施される。一般に、R1イソシアナイド二
ハロゲン化物１モルあたり、約１当量の第二アミ
ンYHおよび１当量のトリエチルアミンのような
塩基が使用される。しかしながら、第二アミン
YHが、Ｙ基中に２つの窒素原子を有していると
き、すなわちＺが窒素であるときは、この反応
は、トリエチルアミンのような塩基を添加するこ
となしに、R1イソシアナイド二ハロゲン化物１
モルあたり２当量のアミンYHを使用することに
よつて達成される。 第二アミンYHが弱塩基性、すなわち、それら
の化合物の共役酸が約７より小さいpKaを有して
いる、例えばＹが―NR2R3であつて、R2または
R3の一方または両者がフエニル基または置換フ
エニル基である化合物、であるとき、ハロアミジ
ンR1NC（Ｘ）Ｙは、第二アミンYHと、アルキル
リチウム、例えばアルキル基中に炭素原子を１な
いし４個有するもの、と反応させて、リチウムア
ミドＹ―Liを形成させることによつて製造される
ことができる。好適な試薬はｎ―ブチルリチウム
である。この反応は一般に、ヘキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベ
ンゼンおよびこれに類するもの、のような有機溶
媒中で、温度約―78℃ないし約10℃、好適には約
―25℃ないし０℃、で実施される。リチウムアミ
ドをその後、上述したようなR1イソシアナイド
二ハロゲン化物と反応させて、ハロアミジン
R1NC（Ｘ）Ｙを形成させる。このハロアミジン
はまた、第二アミンYHのマグネシウムアミドを
生成するために、アルキルリチウムの代りに適当
なグリニヤル試薬を使用することによつても形成
することができる。 ハロアミジンは、所望ならば、上述の工程中に
反応溶液から単離されることができるが、好適に
は単離されず、得られる溶液は直接それに続く反
応段階に使用されて、所望の式の生成物を形成
する。 ハロアミジンをその後、適当なR4アミジンR4C
（NH）NH2と反応させると、式の化合物が、
相当するハロゲン酸塩として得られる。この反応
は一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベ
ンゼン、キシレンおよびこれに類するもの、のよ
うな有機溶媒中で、温度約―25℃ないし約25℃、
好適には―10℃ないし10℃、で実施される。 式の新規化合物、殊にＹがピロリジル基であ
る化合物、を製造する別の方法は、一般に、炭素
原子数１ないし４のアルコール、好適にはエタノ
ールまたはイソプロパノール、のような有機溶媒
中で、温度約０℃ないし約40℃、好適には０℃な
いし25℃、でR1イソチオシアネートR1NCSをR4
アミジンR4C（NH）NH2と反応させて相当する
R1R4―置換されたチオ尿素R1NHC（Ｓ）NC
（R4）NH2を形成させるものである。それから、
置換されたチオ尿素を、炭素原子数１ないし３の
アルコール、好適にはメタノール、のような有機
溶媒中で、一般には還流温度で１ないし３個の炭
素原子を有するハロゲン化アルキルと反応させる
と、相当するプソイドチオ尿素R1NC（SCH3）
NC（R4）NH2がハロゲン酸塩として得られる。
このプソイドチオ尿素はその後、第二アミン
YH、特にピロリジン、と反応させて、所望の式
の化合物を形成させる。この反応は一般に、イ
ソプロパノールまたはｔ―ブタノールのような、
炭素原子数１ないし４のアルコール、のような有
機溶媒中、またはテトラヒドロフラン、アセトニ
トリルおよびこれに類するものの中で、温度約25
℃ないし約75℃、好適には約25℃ないし50℃、で
実施される。この製造方法は、反応機構： によつて説明される。 上記の方法においては、所望の式の化合物は
ハロゲン酸塩として得られるであろう。遊離の塩
基はこの塩から、一般に行われている手段によつ
て、例えばアルカリ金属の水酸化物または炭酸
塩、のような塩基の過剰量と接触させ、続いて、
適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロ
ホルム、ジエチルエーテルおよびこれに類するも
の、で所望の遊離塩基を抽出することによつて、
製造されることができる。 式の新規化合物の薬学的に許容し得る酸付加
塩もまた本発明に包含される。これらの塩は、水
溶液または適当な有機溶媒中のどちらかで、遊離
塩基を適当な鉱酸または有機酸と接触させること
によつて容易に製造される。固体の塩は、その
後、沈でんまたは溶媒の蒸発によつて得られるこ
とができる。ハロゲン酸塩は、上記の製造方法で
直接得ることができる。本発明の薬学的に許容し
得る酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、メチルスルホン
酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、
こはく酸塩、グルコン酸塩、およびこれに類する
もの、が含まれるが、これらは限定はされない。
好適な塩は、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩および臭化
水素酸塩である。 式の化合物およびその薬学的に許容し得る酸
付加塩は、混血動物の血糖水準を下げるのに有用
であり、そのため糖尿病の治療における血糖低下
剤として治療上価値がある。これらの化合物は、
経口、非経口、直腸および舌下を含む、種々の一
般に行われている投薬経路によつて、治療の必要
な患者に投与されることができる。好適には、こ
れらの化合物は経口的に投与される。一般に、こ
れらの化合物は一日あたり、約0.5ないし50mg／
治療される患者の体重Kg、好適には一日あたり約
２ないし25mg／Kg、に投与量で経口的に投薬され
るであろう。しかしながら、治療される患者の状
態および使用される特定の化合物によつて、投与
量に多少の変化が必然的に起こつてくるであろう
し、投薬に責任のある人が、どちらにしても個々
の患者に対する適当な投与量を決定するであろ
う。 これらの化合物は、単一または複数の投与量
で、単独または薬学的に許容し得る担体との組み
合わせで投与されることができる。適当な製薬担
体には、不活性希釈剤または賦形薬無菌の水溶液
および種々の有機溶媒が含まれる。式の新規化
合物またはその塩と薬学的に許容し得る担体を合
わせることによつて形成された薬剤組成物は、そ
の後、錠剤、粉末、カプセル、ロゼンジ、シロツ
プ剤およびこれに類するもののような種々の投与
形態で容易に投与される。所望ならば、これらの
薬剤組成物は、香味剤、結合剤、賦形剤およびこ
れに類似するもののような付加的成分を含有する
ことができる。このように、経口投薬用には、ク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カル
シウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤が、
でんぷん、アルギニン酸およびある複合ケイ酸塩
のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロ
リドン、庶糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのよ
うな結合剤、とともに使用されることができる。
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤が、錠剤
化の目的にはしばしば有用である。同様の型の固
体組成物はまたやわらかくそして固く詰められた
ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される
ことができる。このために好適な物質としては、
乳糖および高分子量のポリエチレングリコール類
が含まれる。経口投薬用に水性懸濁液またはエリ
キシルが望まれるときは、その中の必須の活性成
分は、種々の甘味または香味剤、着色剤または染
料、および所望ならば乳化剤または懸濁剤、なら
びに、水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリンおよびそれらの組み合わせ物のような
希釈剤、と結合させることができる。 好適にはこれらの化合物は、単位投与形態で、
すなわち、薬学的に許容し得る担体または希釈剤
と組み合わせて適当量の活性化合物を含有してい
る、単一の物理的に分離している投与単位とし
て、経口的に投与される。そうした単位投与形態
の例は、約50ないし1000mgの活性成分を含有して
いる錠剤またはカプセルであり、式の化合物は
投与単位の全重量の約10％から90％を構成する。 本発明の化合物が血糖水準を減少させる能力
は、当分野に熟達した人々に周知の標準的な薬理
学的試験によつて容易に証明される。例えば、ラ
ツトにおける血中グルコース水準の低下は、試験
化合物を適当な投与量でラツトに投与し、ラツト
にグルコース溶液を注射し、そしてその後はいろ
いろな時間間隔で血中グルコース水準を決定する
ことによつて決定されることができる。 本発明を次の実施例によつて説明する。しかし
ながら、本発明はこれらの実施例の特定的な細部
に限定されないことは理解されなくてはならな
い。 実施例 １ Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―フエニル―４―モルホリンカルボキシミ
ドアミド塩酸塩 窒素雰囲気下０℃で、無水エーテル25ml中の二
塩化イソシアン化フエニル3.48ｇ（0.02モル）
に、エーテル20ml中のモルホリン1.74ｇ（0.02モ
ル）およびトリエチルアミン2.02ｇ（0.02モル）
を滴加した。混合物を22時間かくはんし、ろ過し
て、沈でんしたトリエチルアミン塩酸塩を除去し
た。０℃で、無水テトラヒドロフラン15ml中の
4.8ｇ（0.04モル）のベンズアミジンの溶液に、
上のろ液を滴加した。混合物を環境温度で22時間
かくはんした。沈でんした粗生成物を集め、無水
エーテルで洗浄し、１：６のメタノール―ジクロ
ロメタンを用いて150ｇのシリカゲル上でクロマ
トグラフにかけ、そしてメタノール―エーテルか
ら再結晶させて、2.26ｇ（32％）のＮ―（１―ア
ミノ―１―フエニルメチレン）―N′―（フエニ
ル）―４―モルホリンカルボキシミドアミド塩酸
塩、融点247―248℃、を得た。 分析： 計算値：Ｃ，62.69；Ｈ，6.14；Ｎ，16.25 実測値：Ｃ，62.37；Ｈ，6.25；Ｎ，16.16 実施例 ２ Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―（フエニル）―１―メチル―４―ピペラ
ジンカルボキシミドアミド塩酸塩 窒素雰囲気下０℃で、無水エーテル25ml中の二
塩化イソシアン化フエニル3.48ｇ（0.02モル）
に、無水エーテル20ml中の１―メチル―ピペラジ
ン4.0ｇ（0.04モル）を滴加した。混合物を、環
境温度で１時間かくはんし、ろ過して、沈でんし
た１―メチルピペラジン塩酸塩を除去した。ろ液
を、テトラヒドロフラン15ml中のベンズアミジン
48ｇ（0.04モル）の溶液に滴加した。混合物を環
境温度で20時間かくはんした。沈でんした生成物
を集め、生成物のメタノール溶液を大過剰の無水
エーテル中に注ぐことによつて二度再沈でんさせ
た。生成物を続いてメタノール―エーテルから再
結晶させて、2.30ｇ（32％）のＮ―（１―アミノ
―１―フエニルメチレン）―N′―（フエニル）
―１―メチルピペラジンカルボキシミドアミド塩
酸塩、融点247―248℃を得た。 分析： 計算値：Ｃ，63.76；Ｈ，6.76；Ｎ，19.57 実測値：Ｃ，63.50；Ｈ，6.89；Ｎ，19.60 実施例 ３ （Ｎ―メチル―Ｎ，N′―ジフエニルグアニル）
ベンズイミドアミド塩酸塩 窒素雰囲気下０℃で、無水テトラヒドロフラン
20ml中のＮ―メチルアニリン2.14ｇ（0.02モル）
に、ヘキサン中2.5Mのｎ―ブチルリチウム８ml
を加えた。この溶液を０℃で１時間かくはんし
た。―23℃で、リチウムＮ―メチルアニリド溶液
に、５mlのテトラヒドロフラン中の二塩化イソシ
アン化フエニル3.48ｇ（0.02モル）を滴加した。
混合物を―23℃で15分間、そして０℃で１時間、
かくはんして、透明な黄色溶液を得たが、このも
のに、テトラヒドロフラン15ml中のベンズアミジ
ン4.8ｇ（0.04モル）を滴加した。混合物を環境
温度で21時間かくはんし、濃縮し、そして１：６
のメタノール―ジクロロメタンを用いて150ｇの
シリカゲル上でクロマトグラフにかけた。クロマ
トグラフした生成物は、この生成物のメタノール
溶液を大量のエーテルに加えることによつて沈で
んさせ、最終的にメタノール―エーテルから二度
再結晶させて、1.72ｇ（24％）の（Ｎ―メチル―
Ｎ，N′―ジフエニルグアニル）ベンズイミドア
ミド塩酸塩、融点243―244℃を得た。 分析： 計算値：Ｃ，69.32；Ｈ，5.54；Ｎ，15.40 実測値：Ｃ，69.16；Ｈ，5.89；Ｎ，15.28 実施例 ４ Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―（フエニル）―１―ピロリジンカルボキ
シミドアミドヨウ化水素酸塩 イソプロパノール中の6.08ｇ（0.045モル）の
フエニルイソチオシアネートおよび4.80ｇ（0.04
モル）のベンズアミジンのかくはんした溶液を、
18時間かくはんし、濃縮し、そして残留物をヘキ
サンから結晶化させると、8.0ｇ（80％）のＮ―
ベンズイミジオイル―N′―フエニルチオ尿素、
融点、118―119℃が得られた。メタノール200ml
中のこのチオ尿素7.0ｇ（0.027モル）およびヨウ
化メチル61.0ｇ（0.43モル）のかくはんした溶液
を18時間還流させ、濃縮し、そして残留物をアセ
トン／エーテルから結晶させて、相当するプソイ
ドチオ尿素、融点163―165℃、を6.6ｇ（61％）
得た。tert―ブタノール100ml中のこのプソイド
チオ尿素3.81ｇ（10ミリモル）およびピロリジン
2.13ｇ（30ミリモル）のかくはんした溶液を、窒
素雰囲気下70℃で24時間加熱した。その結果生ず
る懸濁液をろ過し、メタノールから再結晶させる
と、2.05ｇ（50％）のＮ―（１―アミノ―１―フ
エニルメチレン）―N′―（フエニル）―１―ピ
ロリジンカルボキシイミドアミドヨウ化水素酸
塩、融点243―244℃、が得られた。 分析： 計算値：Ｃ，51.44；Ｈ，5.04；Ｎ，13.33 実測値：Ｃ，51.53；Ｈ，5.33；Ｎ，13.07 実施例 ５―29 適当に置換された出発物質を用いて、実施例１
の工程によつて以下の化合物を製造した。 実施例 ５ Ｎ―（１―アミノ―１―（ピリジル）―N′―
フエニル―４―モルホリンカルボキシミドアミ
ド塩酸塩、23％収率、融点229―230℃(d) 分析： 計算値：Ｃ，59.04；Ｈ，5.83；Ｎ，20.25 実測値：Ｃ，59.15；Ｈ，6.08；Ｎ，20.27 実施例 ６ Ｎ―（１―アミノ―１―β―ピリジル）メチレ
ン）―N′―フエニル―４―モルホリンカルボ
キシミドアミド塩酸塩、６％収率、融点212―
214℃(d) 精密な質量（遊離塩基）； 計算値：309、1589 実測値：309、1615 実施例 ７ Ｎ―（１―アミノ―１―（２―メトキシフエニ
ル）メチレン―N′―フエニル―４―モルホリ
ンカルボキシミドアミド塩酸塩、14％収率、融
点224.5―226℃ 分析： 計算値：Ｃ，60.87；Ｈ，6.18；Ｎ，14.95 実測値：Ｃ，60.58；Ｈ，6.31；Ｎ，14.87 実施例 ８ Ｎ―（１―アミノ―２―フエニルエチリデン）
―N′―フエニル―４―モルホリンカルボキシ
ミドアミド塩酸塩、15％収率、融点232―233.5
℃(d) 分析： 計算値：Ｃ，63.59；Ｈ，6.46；Ｎ，15.61 実測値：Ｃ，63.20；Ｈ，6.42；Ｎ，15.59 実施例 ９ Ｎ―（１―アミノ―１―（１―ナフチル）メチ
レン）―N′―フエニル―４―モルホリンカル
ボキシミドアミド塩酸塩、11％収率、融点
233.5―234.5℃ 精密な質量（遊離塩基）： 計算値：358、1793 実測値：358、1814 実施例 10 Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―（４―メトキシフエニル）―４―モルホ
リンカルボキシミドアミド塩酸塩1/4水和物、
29％収率、融点234.5―235.5℃ 分析値： 計算値：Ｃ，60.15；Ｈ，6.24；Ｎ，14.77 実測値：Ｃ，59.95；Ｈ，6.07；Ｎ，14.74 精密な質量（遊離塩基）： 計算値：338、1743 実測値：338、1720 実施例 11 Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―（４―クロロフエニル）―４―モルホリ
ンカルボキシミドアミド塩酸塩、33％収率、融
点246―247℃ 分析： 計算値：Ｃ，57.00；Ｈ，5.32；Ｎ，14.77 実測値：Ｃ，57.13；Ｈ，5.50；Ｎ，14.65 実施例 12 Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―（３―クロロフエニル）―４―モルホリ
ンカルボキシミドアミド塩酸塩、６％収率、融
点241―242℃ 分析： 計算値：Ｃ，57.00；Ｈ，5.32；Ｎ，14.77 実測値：Ｃ，56.68；Ｈ，5.16；Ｎ，14.69 実施例 13 Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―（５―クロロ―２―メトキシフエニル）
―４―モルホリンカルボキシミドアミド塩酸
塩、２％収率、融点239.5―240.5℃ 精密な質量（遊離塩基）： 計算値：372、1353、374、1323 実測値：372、1332、374、1318 実施例 14 Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―フエニル―４―チオモルホリンカルボキ
シミドアミド塩酸塩、51％収率、融点265―266
℃ 分析： 計算値：Ｃ，59.90；Ｈ，5.87；Ｎ，15.52 実測値：Ｃ，59.87；Ｈ，5.81；Ｎ，15.68 実施例 15 Ｎ―（１―アミノ―１―（２―ピリジル）メチ
レン）―N′―フエニル―４―チオモルホリン
カルボキシミドアミド塩酸塩、６％収率、融点
230―232℃(d) 精密な質量： 計算値：325、1361 実測値：325、1355 実施例 16 Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―フエニル―１―ピロリジンカルボキシミ
ドアミド塩酸塩、37％収率、融点274―275℃ 分析： 計算値：Ｃ，65.74；Ｈ，6.44；Ｎ，17.04 実測値：Ｃ，65.50；Ｈ，6.21；Ｎ，16.65 実施例 17 Ｎ―（１―アミノ―１―（４―クロロフエニ
ル）メチレン）―N′―フエニル―１―ピロリ
ジンカルボキシミドアミド塩酸塩、48％収率、
融点293―295℃ 精密な質量（遊離塩基）： 計算値：326、1299、328、1268 実測値：326、1270、328、1240 実施例 18 Ｎ―（１―アミノ―１―（１―ナフチル）メチ
レン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカル
ボキシミドアミド塩酸塩1/8水和物、46％収率、
融点258―260℃ 分析： 計算値：Ｃ，69.32；Ｈ，6.15；Ｎ，14.70 実測値：Ｃ，69.15；Ｈ，6.11；Ｎ，14.74 実施例 19 Ｎ―（１―アミノ―１―（２―ピリジル）メチ
レン）―N′―フエニル―１―ピロリジルカル
ボキシミドアミド、11％収率、融点167―169℃ 分析： 計算値：Ｃ，69.60；Ｈ，6.53；Ｎ，23.88 実測値：Ｃ，69.34；Ｈ，6.49；Ｎ，23.97 実施例 20 Ｎ―（１―アミノ―１―（３―ピリジル）メチ
レン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカル
ボキシミドアミド塩酸塩1/4水和物、11％収率、
融点274―275℃ 分析： 計算値：Ｃ，61.07；Ｈ，6.18；Ｎ，20.95 実測値：Ｃ，61.01；Ｈ，6.21；Ｎ，21.14 実施例 21 Ｎ―（１―アミノ―１―（４―ピリジル）メチ
レン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカル
ボキシミドアミド塩酸塩、13％収率、融点268
―270℃ 精密な質量（遊離塩基）： 計算値：293、1640 実測値：293、1619 実施例 22 Ｎ―（１―アミノ―１―（２―フリル）メチレ
ン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボ
キシミドアミド塩酸塩、69％収率、融点258―
259℃ 分析： 計算値：Ｃ，60.28；Ｈ，6.01；Ｎ，17.58 実測値：Ｃ，59.86；Ｈ，6.05；Ｎ，17.65 精密な質量（遊離塩基）： 計算値：282、1481 実測値：282、1460 実施例 23 Ｎ―（１―アミノ―１―（２―チエニル）メチ
レン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカル
ボキシミドアミド塩酸塩、62％収率、融点269
―273℃(d) 分析： 計算値：Ｃ，57.38；Ｈ，5.72；Ｎ，16.73 実測値：Ｃ，57.49；Ｈ，5.86；Ｎ，16.56 実施例 24 Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―（４―メトキシフエニル）―１―ピロリ
ジンカルボキシミドアミド塩酸塩、40％収率、
融点237―238℃ 精密な質量（遊離塩基）： 計算値：322、1793 実測値：322、1747 実施例 25 Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―（４―クロロフエニル）―１―ピロリジ
ンカルボキシミドアミド塩酸塩、19％収率、融
点220―223℃ 精密な質量（遊離塩基）： 計算値：326、1299、328、1268 実測値：326、1267、328、1319 実施例 26 Ｎ―（１―アミノ―２―フエニルエチリデン）
―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボキシ
ミドアミド塩酸塩1/4水和物、22％収率、融点
221―222℃ 分析： 計算値：Ｃ，65.69；Ｈ，6.82；Ｎ，16.13 実測値：Ｃ，65.53；Ｈ，6.92；Ｎ，15.83 実施例 27 Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―フエニル―１―ピペリジンカルボキシミ
ドアミド塩酸塩、42％収率、融点248―250℃ 分析： 計算値：Ｃ，66.56；Ｈ，6.76；Ｎ，16.34 実測値：Ｃ，66.38；Ｈ，6.71；Ｎ，16.32 実施例 28 Ｎ―（１―アミノ―１―フエニルメチレン）―
N′―フエニル―１―アザシクロヘプタン―１
―カルボキシミドアミド塩酸塩、15％収率、融
点249―250℃ 分析： 計算値：Ｃ，67.30；Ｈ，7.06；Ｎ，15.70 実測値：Ｃ，67.19；Ｈ，6.68；Ｎ，15.74 実施例 29 （Ｎ，Ｎ―ジエチル―N′―フエニルグアニル）
ベンズイミドアミド塩酸塩、16％収率、融点
227―228℃ 分析： 計算値：Ｃ，65.34；Ｈ，7.01；Ｎ，16.94 実測値：Ｃ，65.13；Ｈ，6.95；Ｎ，16.94 実施例 30 実施例３の工程に従つて、（Ｎ，Ｎ，N′―トリ
フエニルグアニル）ベンズイミドアミド塩酸塩を
収率15％で製造した。融点214―215℃。 分析： 計算値；Ｃ，73.14；Ｈ，5.43；Ｎ，13.12 実測値：Ｃ，72.72；Ｈ，5.49；Ｎ，12.97 実施例 31 適当に置換された出発物質を用いて、実施例１
の工程をくり返して、次のような式の化合物の
ハロゲン酸塩を製造することができる。 (1) Ｙがチオモルホリノ基であり；R1がフエニ
ル、２―ピリジル、２―フリルまたは２―チエ
ニル基であり；各R1に対してR4が２―メトキ
シフエニル、２―クロロ―６―メトキシフエニ
ル、２―フルオロ―６―メトキシフエニル、
２，６―ジメトキシフエニル、５―クロロ―２
―メトキシフエニルまたは５―フルオロ―２―
メトキシフエニル基である化合物； (2) Ｙがチオモルホリノ―Ｓ―オキミド基であ
り、R1がフエニル基であり、R4が２―メトキ
シフエニル、２―クロロ―６―メトキシフエニ
ル、２―フルオロ―６―メトキシフエニル、
２，６―ジメトキシフエニル、５―クロロ―２
―メトキシフエニルまたは５―フルオロ―２―
メトキシフエニル基である化合物；または (3) Ｙがモルホリノ基であり；R1がフエニル、
２―ピリジル、２―フリルまたは２―チエニル
基であり；各R1に対じて、R4が２―メトキシ
フエニル、２―クロロ―６―メトキシフエニ
ル、２―フルオロ―６―メトキシフエニル、
２，６―ジメトキシフエニル、５―クロロ―２
―メトキシフエニル、５―フルオロ―２―メト
キシフエニル、２―エトキシフエニルまたは２
―フリル基である化合物。 実施例 32 本発明の化合物が血中グルコース水準を低下さ
せる能力は、次の方法によつて証明された：18―
24時間絶食させた雄のスプラグードーリー
（Sprague―Dawley）ラツト（180―220グラム）
の体重をはかり、番号をつけ、必要な５つの群に
記録した。その後各群に、25または50mg／Kgの投
与量で試験化合物を経口投与した。１時間後、こ
れらの動物の尾の静脈から血をとり、それから、
グルコース（１グラム／Kg、腹腔内注射）を投与
した。血中グルコースは、いろいろな時間間隔で
尾の静脈から試料をとることによつて決定され
た。この試料は、0.1％のペパリン化された塩中
で１：10に希釈され、グルコースの決定は自動分
析機器で行なわれた。 実施例１ないし30の化合物について得られた、
95％の信頼限界で統計的に意味のある結果を第１
表に示す。
【表】
【表】
【特許請求の範囲】
１ バナジウムを主成分とする触媒存在下、γ―
ピコリンを含有するβ―ピコリンを気相で酸素含
有気体と接触反応させてγ―ピコリンを選択的に
除去することを特徴とする高純度β―ピコリンの
製造法。

Claims (1)

  1. るがｎとｍの合計は３ないし５であり； ＺはCH2、Ｏ、Ｓ、NHまたはNCH3であり；
    そしてR2およびR3は各々、炭素原子１ないし４
    個のｎ―アルキル基；アルコキシ基が１ないし３
    個の炭素原子よりなるアルコキシエチル基、フエ
    ニル基；およびモノ置換フエニル基（該置換基は
    塩素、臭素、フツ素、炭素原子数１ないし３個の
    アルキルまたは炭素原子数１ないし３個のアルコ
    キシ基である）］ ２ R1がフエニル基またはモノ置換フエニル基
    であり； R4がフエニル基、モノ置換フエニル基、ベン
    ジル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、ま
    たはチエニル基であり；そして Ｙがピロリジニル基、ピペリジニル基、アザシ
    クロヘプチル基、モルホリノ基、チオモルホリノ
    基、ピペラジニル基、Ｎ―メチル―ピペラジニル
    基または―NR2R3（ここでR2およびR3は各々炭素
    原子数１ないし４個のｎ―アルキル基またはフエ
    ニル基である）である特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。 ３ Ｙがモルホリノ基である、特許請求の範囲第
    ２項に記載の化合物。 ４ R1およびR4が各々フエニル基である、特許
    請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５ Ｙがチオモルホリノ基である、特許請求の範
    囲第２項に記載の化合物。 ６ R1およびR4が各々フエニル基である、特許
    請求の範囲第５項に記載の化合物。
JP2133581A 1980-02-19 1981-02-16 Blood sugar lowering guanylamidine compound Granted JPS56147760A (en)

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