JPS634835B2

JPS634835B2 -

Info

Publication number: JPS634835B2
Application number: JP56172204A
Authority: JP
Inventors: Barujiotsuchi Aruberuto; Katsushineri Juzetsupe; Penko Serujio; Arukamone Fuederiko; Kasatsuza Annamaria
Original assignee: FUARUMITARIA KARURO ERUBA SpA
Current assignee: FUARUMITARIA KARURO ERUBA SpA
Priority date: 1980-11-01
Filing date: 1981-10-29
Publication date: 1988-02-01
Also published as: DE3164763D1; CA1174670A; EP0051280B1; US4366149A; DE51280T1; ATE8401T1; JPS57106695A; EP0051280A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アントラサイクリングリコシド、該
化合物の製法、該化合物を含有する医薬組成物お
よび該化合物の製造に使用されるジアミノ−テト
ラデオキシ糖誘導体に関するものである。本発明は一般式（）のアントラサイクリング
リコシドおよびそれらの医薬的に許容し得る酸付
加塩を提供するものである。上記式中R₁は水素原子またはヒドロキシ基を
示し、R₂は水素原子またはアシル基を示し、R₃
およびR₄の一方はアミノまたはアシルアミノ基
を示しそしてR₃およびR₄の他のものは水素原子
を示す。一般式（）のアントラサイクリングリコシド
は、特に 4′−アミノ−4′−デオキシ−ダウノルビシン
（−Ａ）（：R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ、R₄＝NH₂）、 4′−デオキシ−4′−エピ−トリフルオロアセト
アミド−ダウノルビシン（−Ｂ）（：R₁＝R₂
＝R₄＝Ｈ、R₃＝NHCOCF₃）、 4′−アミノ−4′−デオキシ−4′−エピ−ダウノ
ルビシン（−Ｃ）（：R₁＝R₂＝R₄＝Ｈ、R₃
＝NH₂）、 4′−アミノ−4′−デオキシ−ドキソルビシン
（−Ｄ）（：R₁＝OH、R₂＝R₃＝Ｈ、R₄＝
NH₂）、および 4′−アミノ−4′−デオキシ−4′−エピ−ドキソ
ルビシン（−Ｅ）（：R₁＝OH、R₂＝R₄＝
Ｈ、R₃＝NH₂）である。一般式（）のアントラサイクリングリコシド
は、哺乳動物の腫瘍を治療するのに有用な治療剤
である。更に、本発明は、ダウノマイシノンを２・３・
４・６−テトラデオキシ−３・４−ジトリフルオ
ロアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル
クロライド（−Ａ）または２・３・４・６−テ
トラデオキシ−３・４−ジトリフルオロアセトア
ミド−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシルクロライ
ド（−Ｂ）と縮合せしめてそれぞれ保護されたグリコシド
（−Ａ）（：R₁＝R₃＝Ｈ、R₂＝COCF₃、R₄＝
NH−COCF₃）および（−Ｂ）（：R₁＝R₄＝
Ｈ、R₂＝COCF₃、R₃＝NH−COCF₃）を得そし
て保護基を選択的に除去してはじめにR₂がトリ
フルオロアセチル基を示すダウノルビシン誘導体
（）そしてそれからR₂が水素原子を示すダウノ
ルビシン誘導体（）を得そして任意的にダウノ
ルビシン誘導体を14−臭素化しそして14−ブロモ
−ダウノルビシン誘導体を加水分解して相当する
ドキソルビシン誘導体を得ることからなる一般式
（）の化合物を製造する方法を提供する。縮合
は、米国特許第4112076号明細書に記載された方
法によつて触媒としての銀塩好適にはトリフルオ
ロメタンスルホン酸銀の存在下で行われる。任意
的な臭素化および加水分解は米国特許第4122076
号明細書に記載されている方法によつて行うこと
ができる。本発明はまた、医薬的に許容し得る希釈剤また
は担体と混合した一般式（）の化合物またはそ
の医薬的に許容し得る塩からなる医薬組成物を提
供する。糖誘導体（−Ａ）および（−Ｂ）もまた、
本発明の範囲内にある。中間体（−Ａ）および（−Ｂ）を製造する
ための出発物質は、米国特許第4039663号明細書
に記載された既知化合物であるメチル２・３・６
−トリデオキシ−３−トリフルオロアセトアミド
−α−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシド−４−ウロ
ーズ（）である。化合物（）をピリジン中ヒドロキシルアミン
塩酸塩で処理せしめてオキシム（）を得、これ
を触媒としてのラネーニツケルの存在下において
メタノール中で還元せしめてリキソ（−Ａ）お
よびアラビノ（−Ｂ）糖誘導体の混合物を得、
この混合物をカラムクロマトグラフイー処理後に
分離する。Ｎ−トリフルオロアセチル化次いでお
だやかな酸加水分解によつて、それぞれ化合物
（Ｘ−Ａ）および（Ｘ−Ｂ）が得られる。次のＯ
−トリフルオロアセチル化および無水ジエチルエ
ーテル中における乾燥塩化水素による処理によつ
てそれぞれ１−クロロ−誘導体（−Ａ）および
（−Ｂ）が得られる。本発明を以下の例によつて説明する。例１メチル２・３・４・６−テトラデオキシ−３・
４−ジトリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−リ
キソ−ヘキソピラノシド（−Ａ）およびメチ
ル２・３・４・６−テトラデオキシ−３・４−
ジトリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−アラビ
ノ−ヘキソピラノシド（−Ｂ）の製造メチル２・３・６−トリデオキシ−４−トリフ
ルオロアセトアミド−α−スレオ−ヘキソピラノ
シド−４−ウローズ（）（2.5ｇ、１ミリモル）
をピリジン（20ml）およびメタノール（20ml）中
のヒドロキシルアミン塩酸塩（4.2ｇ、60ミリモ
ル）の溶液に加える。反応混合物を室温で１時間
撹拌し、それからクロロホルム（160ml）および
水（100ml）でうすめる。有機相を分離し、水で
洗浄しそして真空濃縮してシロツプとしてシン−
およびアンチ−オキシムの混合物である（）を
得る。このシロツプを乾燥メタノール（200ml）
に溶解しそしてラネーニツケルの存在下で10気圧
で４時間水素添加する。過溶液を蒸発乾固し、
そして得られたシロツプをシリカゲルカラム上で
クロマトグラフイー処理する。クロロホルム中の
メタノール２％で溶離して中間体（−Ａ）およ
び（−Ｂ）をよく分離する。これらを二塩化メ
チレン中においてトリフルオロ酢酸無水物でＮ−
トリフルオロアセチル化せしめてそれぞれ白色固
体としてメチル２・３・４・６−テトラデオキシ
−３・４−ジトリフルオロアセトアミド−α−Ｌ
−リキソ−ヘキソピラノシド（−Ａ、1.2ｇ、
34％）〔融点118〜119℃、〔α〕²⁰゜_D−94゜（ｃ＝１
、
CHCl₃）〕および白色固体としてメチル２・３・
４・６−テトラデキシ−３・４−ジトリフルオロ
アセトアミド−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノ
シド（−Ｂ、1.25ｇ、36％）〔融点231〜232℃、
〔α〕²⁰゜_D−220゜（ｃ＝１、CHCl₃）〕を得る。化合物（−Ａ）および（−Ｂ）の構造は
270MHzにおけるアセトン−d₆のPMR研究を基に
して指定される。（−Ａ）のPMRスペクトルは
1.13（ｄ、CH₃−Ｃ−５）、3.35（ｓ、OCH₃）、4.22
（qd、Ｈ−Ｃ−５）、4.42（３個ｄ、Ｈ−Ｃ−４）、
4.51（４個のｄ、Ｈ−Ｃ−３）および4.76δ（dd、
Ｈ−Ｃ−１）において吸収を示す。これに反し
て、（−Ｂ）のPMRスペクトルは1.19（ｄ、
CH₃−Ｃ−５）、3.32（ｓ、OCH₃）、3.76（３個の
ｄ、Ｈ−Ｃ−４）、4.02（dq、Ｈ−Ｃ−５）、4.47
（４個のｄ、Ｈ−Ｃ−３）および4.81δ（dd、Ｈ−
Ｃ−１）において吸収を示す。例２２・３・４・６−テトラデオキシ−３・４−ジ
トリフルオロアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキ
ソピラノシルクロライド（−Ａ）の製造酢酸（20ml）および水（45ml）中の化合物（
−Ａ）（0.7ｇ、例１に記載したようにして製造し
た）の溶液を100℃で３時間加熱する。反応混合
物を真空蒸発乾固してシロツプとして２・３・
４・６−テトラデオキシ−３・４−ジトリフルオ
ロアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソーズ（−
Ａ）を得る。これを二塩化メチレン（15ml）に溶
解しそして０℃でトリフルオロ酢酸無水物（４
ml）で処理する。０℃で２時間そして室温で１時
間後に、反応混合物を蒸発して相当する１−Ｏ−
トリフルオロアセテート（XI−Ａ）をシロツプと
して得る。このものを直接無水のジエチルエーテ
ル（20ml）に溶解する。溶液を０℃で乾燥塩化水
素で飽和する。０℃で一夜放置した後に、反応混
合物を真空蒸発して更に精製することなしに次の
結合反応に適した標記化合物を得る。例３２・３・４・６−テトラデオキシ−３・４−ジ
トリフルオロアセトアミド−Ｌ−アラビノ−ヘ
キソピラノシルクロライド（−Ｂ）の製造例２に記載した方法に従つて、メチル２・３・
４・６−テトラデオキシ−３・４−ジトリフルオ
ロアセトアミド−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシ
ド（−Ｂ、例１に記載したようにして製造し
た）から出発して標記化合物を製造する。例４ 4′−アミノ−4′−デオキシ−ダウノルビシン
（−Ａ）（XOO−0132）の製造分子ふるい（４Å−メルク、６ｇ）の存在下に
おける２・３・４・６−テトラデオキシ−３・４
−ジトリフルオロアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘ
キソピラノシルクロライド（−Ａ、0.645ｇ、
1.8ミリモル、例２に記載したようにして製造し
た）と乾燥二塩化メチレン（105ml）中のダウノ
マイシノン（0.9ｇ、2.26ミリモル）との結合を、
触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸銀（ジ
エチルエーテル15ml中0.58ｇ）を使用して遂行す
る。室温におけるはげしい撹拌下で１時間後に、
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で
処理しそして有機相を分離しそして真空蒸発す
る。溶離剤として容量で95：５のクロロホルム−
アセトン混合物を使用して粗製残留物をシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフイー精製して4′−ト
リフルオロアセトアミド−4′−デオキシ−Ｎ−ト
リフルオロアセチル−ダウノルビシン（−Ａ、
0.94ｇ、72％）を得る。融点189〜190℃（分解）。
〔α〕²⁰゜_D＋385゜（ｃ＝0.05、MeOH）。PMRスペク
トル（アセトン−d₆）は、1.26（ｄ、CH₃−Ｃ−
5′）、2.40（ｓ、CH₃CO）、4.00（ｓ、CH₃−Ｏ−Ｃ
−４）、5.12（ブロードｓ、Ｈ−Ｃ−７）、5.48
（dd、Ｈ−Ｃ−1′）、12.80および13.70δ（２個のｓ
、
フエノール性OH）において吸収を示す。アセトン（10ml）および0.2N水性水酸化ナト
リウム（30ml）中の（−Ａ）（0.36ｇ、0.5ミリ
モル）の溶液を、窒素下に室温で撹拌する。２時
間後に、反応混合物を水性塩酸で酸性（PH3.5）
にしそしてそれからクロロホルムで抽出して若干
の不純物を除去する。PH８に調整した水性相をク
ロロホルムで抽出しそして抽出液を水で洗浄し、
無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮して
小容量にする。メタノール性塩化水素で酸性（PH
4.5）にし次いでジエチルエーテルを加えて塩酸
塩として4′−アミノ−4′−デオキシ−ダウノルビ
シン（−Ａ、0.21ｇ、74％）を得る。融点161
〜162℃（分解）。〔α〕²³゜_D＋252゜（メタノール中
ｃ
＝0.05）。例５ 4′−デオキシ−4′−エピ−トリフルオロアセト
アミド−ダウノルビシン（−Ｂ）（XOO−
0136）の製造例４に記載した方法に従つて、ダウノマイシノ
ンを２・３・４・６−テトラデオキシ−３・４−
ジトリフルオロアセトアミド−Ｌ−アラビノ−ヘ
キソピラノシルクロライド（−Ｂ、例３に記載
したようにして製造した）と結合せしめて、4′−
デオキシ−4′−エピ−トリフルオロアセトアミド
−Ｎ−トリフルオロアセチル−ダウノルビシン
（−Ｂ）を得る。融点165〜166℃（分解）。〔α〕
²⁰゜_D＋145゜（ｃ＝0.05、CH₃OH）。PMRスペクトル
（アセトン−d₆）は1.36（ｄ、CH₃−Ｃ−5′）、2.42
（ｓ、COCH₃）、3.6〜4.0（ｍ、Ｈ−Ｃ−4′）、4.07
（ｓ、CH₃−Ｏ−Ｃ−４）、5.25（ブロードｓ、Ｈ
−Ｃ−７）、5.59（ブロードｓ、Ｈ−Ｃ−1′）、
12.90および13.77δ（２個のｓ、フエノール性OH）
で吸収を示す。（−Ｂ）（0.28ｇ、0.4ミリモル）
をアセトン（８ml）中で窒素下で室温で30分間
0.2N水性水酸化ナトリウム（24ml）で処理して、
例４に記載したように処理した後、塩酸塩として
標記化合物（−Ｂ）（0.21ｇ、85％）を得る。
融点168〜169℃（分解）。〔α〕²⁰゜_D＋213゜（メタノ
ー
ル中ｃ＝0.05）。例６ 4′−アミノ−4′−デオキシ−4′−エピ−ダウノ
ルビシン（−Ｃ）の製造例４に記載した方法に従つて、化合物（−
Ｂ）（例５に説明したようにして製造した）から
トリフルオロアセチル保護基を除去して標記化合
物を得る。これは塩酸塩として単離される。例７ 4′−アミノ−4′−デオキシ−ドキソルビシン
（−Ｄ）の製造米国特許第4122076号明細書に記載された操作
方法によつて14−臭素化そして次いで加水分解に
より標記化合物（−Ｄ）への（−Ａ）（例４
に記載したようにして製造した）の化学的変換を
遂行する。本発明の化合物の生物学的活性を次に示す。試験管内におけるヘラ細胞クローニング効率に
おいて、２種の新規な誘導体はダウノルビシンよ
りも低い細胞毒素性を示す（第１表）。２種の化
合物はマウスにおけるP388白血病に対する予備
試験においてダウノルビシンよりより大なる活性
度を示す（第２表）。特に、XOO−0132は13.5
mg／Kgの最大試験使用量においてダウノルビシン
より毒性が低くそして非常に活性である。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁は水素原子またはヒドロキシ基を示
し、R₂は水素原子またはアシル基を示し、R₃お
よびR₄の１個はアミノまたはアシルアミノ基を
示しそしてR₃およびR₄の他方は水素原子を示す）
のアントラサイクリングリコシドおよびそれらの
医薬的に許容し得る酸付加塩。２ 4′−アミノ−4′−デオキシダウノルビシン塩
酸塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３ 4′−デオキシ−4′−エピ−トリフルオロアセ
トアミド−ダウノルビシン塩酸塩である前記特許
請求の範囲第１項記載の化合物。４ 4′−アミノ−4′−デオキシ−4′−エピ−ダウ
ノルビシン塩酸塩である前記特許請求の範囲第１
項記載の化合物。５ 4′−アミノ−4′−デオキシドキソルビシン塩
酸塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
物。６ 4′−アミノ−4′−デオキシ−4′−エピ−ドキ
ソルビシン塩酸塩である前記特許請求の範囲第１
項記載の化合物。７不活性担体と組み合わせた一般式（式中、R₁は水素原子またはヒドロキシ基を示
し、R₂は水素原子またはアシル基を示し、R₃お
よびR₄の１個はアミノまたはアシルアミノ基を
示しそしてR₃およびR₄の他方は水素原子を示す）
のアントラサイクリングリコシドおよび／または
それらの医薬的に許容し得る酸付加塩の治療上有
効な量から成る抗腫瘍組成物。