【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、新規なマイシナミシン誘導体に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、式
で表わされる化合物またはその塩に関する。
マイシナミシン（Mycinamicin）は、ミクロ
モノスポラ・グリゼオルビダ
（Micromonosporagriseorubida）Ａ−11725の産
生する塩基性16員環マクロライド系抗生物質の各
成分、即ちマイシナミシン、、、および
の総称として命名されたものであり、各成分の
化学構造はJ.Chem.Soc.Chem.、1980、119〜121、
J.Antibiotics、33(4)364〜376（1980）に記載され
ていて、最初は各々抗生物質A11725、、
ａおよびａと名付けられた（特開昭54−148701
号、特願昭54−24788、特願昭54−31316号）。
本発明の目的化合物〔１〕は９位の水酸基の配
位により２種のエピマーおよびその混合物が包含
される。
上記の塩としては、医薬上許容できる塩であ
り、例えば塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との
塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸、各種のスルホン酸などの有機酸との塩であ
る。その他の非毒性塩も包含される。
上記の目的化合物〔１〕およびその塩はグラム
陽性菌、グラム陰性菌およびマイコプラズマに対
し抗菌活性を有し、臨床上優れた感染治養効果の
期待される抗菌性物質であるばかりでなく、動物
の疾病の予防および治養剤として有用であり、飼
料添加用薬剤としても有用である。
本発明の目的化合物〔１〕は、マイシナミシン
を不活性有機溶媒中水素化ホウ素ナトリウムで
還元することにより得られる。
不活性有機溶媒としては、メタノール、エタノ
ールなどの低級アルカノールが好ましい。反応は
通常室温で進行する。反応時間はシリカゲルなど
の薄層クロマトグラフイーにより反応経過を追跡
できるので、マイシナミシンまたはの消失を
待つて適宜反応を終了すればよい。
得られた化合物〔１〕を反応液から採取するに
は反応液を水中に注ぎ、非親水性有機溶媒で抽出
し、得られた抽出液を水洗後、減圧乾固し、残渣
をシリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸
着剤を用いるカラムクロマトグラフイーにより精
製することにより得られる。
次に、本発明の目的化合物〔１〕の抗菌スペク
トラムを測定した結果を第１表に示す。
The present invention relates to novel mycinamicin derivatives. More specifically, the present invention provides the formula It relates to a compound represented by or a salt thereof. Mycinamicin is a general term for each component of a basic 16-membered ring macrolide antibiotic produced by Micromonospora griseorubida A-11725, namely, mycinamicin, and, The chemical structure of each component is J.Chem.Soc.Chem., 1980, 119-121.
J.Antibiotics, 33(4)364-376 (1980), and were initially each used as antibiotics A11725,...
They were named a and a.
(Japanese Patent Application No. 54-24788, Patent Application No. 31316-1983). The object compound [1] of the present invention includes two types of epimers and mixtures thereof depending on the coordination of the hydroxyl group at the 9-position. The above salts include pharmaceutically acceptable salts, such as salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, malic acid, aspartic acid, glutamic acid, It is a salt with various organic acids such as sulfonic acids. Other non-toxic salts are also included. The above target compound [1] and its salts have antibacterial activity against Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria, and mycoplasma, and are not only antibacterial substances that are expected to have excellent clinical infection-curing effects, but also It is useful as a preventive and curing agent for diseases of the world, and is also useful as a feed additive. The object compound [1] of the present invention can be obtained by reducing mycinamicin with sodium borohydride in an inert organic solvent. As the inert organic solvent, lower alkanols such as methanol and ethanol are preferred. The reaction usually proceeds at room temperature. Since the reaction time can be monitored by thin layer chromatography using silica gel or the like, the reaction can be appropriately terminated after waiting for the disappearance of mycinamicin or the like. To collect the obtained compound [1] from the reaction solution, the reaction solution was poured into water, extracted with a non-hydrophilic organic solvent, and the obtained extract was washed with water and dried under reduced pressure. It is obtained by purification by column chromatography using an adsorbent such as alumina or adsorption resin. Next, Table 1 shows the results of measuring the antibacterial spectrum of the object compound [1] of the present invention.
【表】【table】
【表】
次に、実施例を挙げて本発明の化合物〔１〕の
製造例を具体的に説明する。
尚、実施例中のRf値は、特記しない限り次の
担体および展開溶媒を用いる薄層クロマトグラフ
イー（TLC）により測定したものである。
担体；メルク社製シリカゲル60プレート
F254Art5715
展開溶媒；クロロホルム−メタノール−28％アン
モニア水（150：10：１）
実施例 １
９−ジヒドロマイシナミシン
マイシナミシン（Rf0.44）5.05mgをエタノー
ル−メタノール（４：1V／Ｖ）の混合溶媒20ml
に溶かし、これに水素化ホウ素ナトリウム60mgを
加え、室温で20時間撹拌する。反応液に水40mlを
加え、減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチル30ml
で３回抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固して残渣450
mgを得る。これをシリカゲル（25ｇ、メルク社
製）のカラムクロマトグラフイーにてクロロホル
ム−メタノール−28％アンモニア水（400：10：
１）で溶出することにより、Rf0.28の区分と
Rf0.23の区分に分離した。各区分を減圧乾固して
各々Rf0.28の９−ジヒドロマイシナミシン170
mgとRf0.23の９−ジヒドロマイシナミシン120
mgを得る。
Rf0.28の９−ジヒドロマイシナミシン
無定形白色粉末
MS；683（M+）
元素分析〔C36H61NO11として〕
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
測定値 63.08 9.08 1.93
計算値 63.23 8.99 2.05
〔α〕27 D−31.1゜（Ｃ＝0.5、メタノール）
UVλMeOH nax218.5nｍ（ε＝31000）
λMeOH sh234nｍ（ε＝22200）
IRνKBr nax3450（OH）、1705、1650（α、β不飽和ラ
クトン）、1165、1075、1040、980-1 cn
NMRδCDCl3 ppn0.84〜1.33（６×CH3）、2.28〔S.、Ｎ
（CH3）2〕、3.52（S.、OCH3）、4.21（（d.、1′−
Ｈ）、4.55（d.、1″−Ｈ）、4.96（m.、15−Ｈ）、
5.2〜6.9（３×HC＝CH）
Rf0.23の９−ジヒドロマイシナミシン
無定形白色粉末
MS；683（M+）
元素分析〔C36H61NO11として〕
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
測定値 63.50 8.90 1.91
計算値 63.23 8.99 2.05
〔α〕27 D−37.0゜（Ｃ＝0.5、メタノール）
UVλMeOH nax218nｍ（ε＝29700）
λMeOH sh232nｍ（ε＝22200）
IRKBr nax3450（OH）、1705、1645（α、β不飽和ラク
トン）、1165、1075、1040、985cm-1
NMRδCDCl3 ppn0.84〜1.33（６×CH3）、2.28〔S.、Ｎ
（CH3）2〕、3.53（s.、OCH3）、4.22（d.、1′−Ｈ）
、
4.56（d.、1″−Ｈ）、4.91（m.、15−Ｈ）、5.4〜6.9
（３×HC＝CH）[Table] Next, production examples of the compound [1] of the present invention will be specifically explained with reference to Examples. Note that the Rf values in the examples were measured by thin layer chromatography (TLC) using the following carrier and developing solvent, unless otherwise specified. Carrier: Merck silica gel 60 plate
F254Art5715 Developing solvent: Chloroform-methanol-28% aqueous ammonia (150:10:1) Example 1 9-dihydromycinamicin 5.05 mg of mycinamicin (Rf0.44) was mixed with ethanol-methanol (4:1 V/V) in a mixed solvent. 20ml
60 mg of sodium borohydride is added to this, and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. Add 40 ml of water to the reaction solution, distill off the solvent under reduced pressure, and add 30 ml of ethyl acetate.
Extract 3 times. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure to give a residue of 450
Get mg. This was subjected to column chromatography using silica gel (25 g, manufactured by Merck & Co., Ltd.) using chloroform-methanol-28% aqueous ammonia (400:10:
By eluting with 1), the classification of Rf0.28 and
Separated into Rf0.23 classification. Each section was dried under reduced pressure and each 9-dihydromycinamicin 170 with Rf0.28 was prepared.
9-dihydromycinamicin 120 with mg and Rf0.23
Get mg. 9-dihydromycinamicin amorphous white powder MS with Rf 0.28; 683 (M + ) Elemental analysis [as C 36 H 61 NO 11 ] C% H% N% Measured value 63.08 9.08 1.93 Calculated value 63.23 8.99 2.05 [α ] 27 D −31.1° (C=0.5, methanol) UVλ MeOH nax 218.5nm (ε=31000) λ MeOH sh 234nm (ε=22200) IRν KBr nax 3450 (OH), 1705, 1650 (α, β unsaturated lactone ), 1165, 1075, 1040 , 980 -1 cn NMRδ CDCl3 ppn 0.84-1.33 (6×CH 3 ), 2.28 [S., N
(CH 3 ) 2 ], 3.52 (S., OCH 3 ), 4.21 ((d., 1′−
H), 4.55 (d., 1″-H), 4.96 (m., 15-H),
5.2-6.9 (3×HC=CH) 9-dihydromycinamicin amorphous white powder MS with Rf0.23; 683 (M + ) Elemental analysis [as C 36 H 61 NO 11 ] C% H% N% Measured value 63.50 8.90 1.91 Calculated value 63.23 8.99 2.05 [α] 27 D −37.0° (C=0.5, methanol) UVλ MeOH nax 218nm (ε=29700) λ MeOH sh 232nm (ε=22200) IR KBr nax 3450 (OH), 170 5 , 1645 (α, β unsaturated lactone), 1165, 1075, 1040, 985 cm -1 NMRδ CDCl3 ppn 0.84-1.33 (6×CH 3 ), 2.28 [S., N
(CH 3 ) 2 ], 3.53 (s., OCH 3 ), 4.22 (d., 1′-H)
,
4.56 (d., 1″-H), 4.91 (m., 15-H), 5.4-6.9
(3×HC=CH)