JPS6348548B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ ポリ（Ｌ―乳酸）及び／又はポリ（dL―乳
酸）及びセグメントポリエステルウレタン又はポ
リエーテルウレタンを基礎にした再建外科用の生
物適合性、高度の抗凝塊形成性を持つ材料。

２ 重量パーセントの下記の組成によつて特徴づ
けられている請求の範囲第１項による材料、 ポリ（Ｌ―乳酸） ５〜95、 又は ポリ（dL−乳酸） ５〜95、 及び ポリエステルウレタン ５〜95、 又は ポリエーテルウレタン ５〜95。

３ ポリエステルウレタンはポリ（テトラメチレ
ンアジペート）、ポリ（エチレングルコールアジ
ペート）、Ｐ，P′―ジフエニルメタンジイソチア
ネート、トルエンジイソチアネート、ヘキサメチ
レンジイソチアネート、及び１，４―ブタンジオ
ール、又はエチレンジアミンを基礎にしており、 ポリエーテルウレタンはポリ（テトラメチレン
オキサイド）、ポリ（テトラエチレングリコー
ル）、ポリ（ジエチレングリコールアジペート）、
Ｐ，P′―ジフエニルメタンジイソチアネート、ト
ルエンジイソチアネート、ヘキサメチレンジイソ
チアネート、及び１，４―ブタンジオール、又は
エチレンジアミンを基礎にしていることを特徴に
している請求の範囲第１項又は第２項の何れかに
記載の材料。

４ コンプライアンスは、混合物中のポリ乳酸と
ポリウレタンとの間の比率によつて調節されるこ
とを特徴とする前記請求の範囲第１項記載の材
料。

５ 孔の大きさおよび孔―マトリツクス容積比
は、０％から90％の間で調節されることを特徴と
する前記請求の範囲第１項記載の材料。

明細書 本発明は、再建外科用のポリ乳酸およびセグメ
ントポリウレタン（segmented polyurethanes）
に基づいた調節可能な有孔性、コンプライアンス
および生物分解性（biodegradability）をもつた
新らしい生物適合性があり高度の抗凝塊形成性
（antithrombogenic）のある材料に関するもので
あり、この材料は相異なる組成および特性をもつ
た層に仕立てあげることができ、補強剤を含める
ことによつていろいろな形に作ることができる。
本発明による材料の多様性は、その材料が取り込
まれる生物組織に対する独特な適応性をその材料
に与えているので、この合成材料は再建外科にお
ける新たな機能的構成要素（functional entity）
に仕立てあげられる。

再建に用いられる大部分の合成材料は特定生物
組織と同じ機械的性質を持たず、従つてその特定
の機能に合わない。組織の特定の機能は生存中の
発育における組織の絶え間ない再建の誘因
（trigger）であることが知られている。本発明に
よる材料の弾性の可変性は、体内で置換されなけ
ればならない生物組織の大部分の機械的性質に合
わせることを可能にしている。

その有孔性を変えることができるので、完全な
取り込み（incorporation）のための組織の内方
成長および外方成長を調節して特定の置換のため
の至適条件を与えることができる。その調節可能
な生物分解性は、もし所望するならばその合成材
料を生物組織によつて置きかえることを可能にし
ている。

この材料は相異なる組成の層に仕上げることが
できるので、各層の特性をその層を再建するのに
必要な生物組織の機能に合わせることもできる。

この材料は浸漬技術により心金（mandrels）
の型を用いて形を作ることができるので、例えば
管状の新動脈などの交換される器官の形に合うよ
うにあらゆる形に作ることができる。しかし、気
管のような一層複雑な器官も層にした補強剤を含
むこの合成材料から作つて、気管において交互に
起きる陽圧と陰圧の期間中その形を維持し虚脱を
防止することができる。この再建補強材料は骨形
成を引き起こす別の材料、例えば有孔性のヒドロ
キシリン石灰（hydroxy apatite）から作ること
ができる。

ポリクラチド―ポリウレタンの有孔膜の生物分
解性および高度の柔軟性により、これらの材料は
かなり大きな実験的全層皮膚損傷を覆うのに用い
られる。そのような膜は長い間これらの損傷を感
染および体液損失から保護することができる。

従つてこれらの組合せは再建外科における広い
範囲にわたる新たな可能性を与えるものであり、
これらのすべての可能性は、生物組織と合成材料
の機械的性質の完全な一致は生物組織と合成材料
との間に１つの機能的構成要素（entity）を作り
出しこれは新たな器官への完全な取り込みと再建
を可能にするという同じ原理に基づいている。こ
の新らしい組成は人工血管、人工気管および人工
皮膚として主としてウサギによる動物実験で試験
された。これらの実験では、材料の真の生物適合
性および高度の抗凝塊形成性が証明された。人工
気管を用いた実験では、比較的大きな孔（100μ）
を外側に用いると、気管周囲組織からの速やかな
組織の内方成長が誘発されることが明らかにされ
た。しかし、内腔側の組織の外方成長にはごく薄
い結合組織層が必要であり、その層に上皮がしつ
かりと付着し分化した。これは内側の比較的小さ
い孔（10〜20μ）で達成された。いろいろな大き
さの孔の層と層との間にらせん形のビーズ
（spiral bead）を埋め込んでもよい。

相異なる層によるこの変化の可能性はまた人工
皮膚の組成にも使用することができ、その場合に
は蒸発調節、組織の内方成長、上皮細胞の接種
（seeding）および外界の微生物に対する抵抗のよ
うな機能は相異なる特性の層を必要とする。

更に具体的に云うと、本発明は重量パーセント
で下記の組成からなる材料を提供することに関す
る。

２×10⁵〜５×10⁶の範囲の粘性―平均分子量を
もつポリ（Ｌ―乳酸）および／又は（dL―乳酸）
５―95、ポリエステルウレタン又はポリエーテル
ウレタン５―95。

ポリエステルウレタン又はポリエーテルウレタ
ンは下記を基礎にしてもよい： ポリテトラメチレンアジペート、ポリ（エチレ
ングリコールアジペート）、ポリ（テトラメチレ
ンオキサイド）、ポリ（テトラメチレングリコー
ル）又はポリ（ジエチレングリコールアジペー
ト）、ｐ，p′―ジフエニルメタンジイソチアネー
ト又はトルエンジイソチアネート又はヘキサメチ
レンジイソチアネート、および１，４ブタンジオ
ール又はエチレンジアミン。

セグメントポリウレタン（segmented
polyurethane）は材料に所望する柔軟性、強度
および抗凝塊形成性を与える。

ポリ乳酸は必要とされる係数（modulus）およ
び多孔度（porosity）を保証する。ポリ乳酸の割
合を変えることによつて、提案されているコンプ
ライアンスおよび型又は多孔度を調節することが
できる。ポリウレタンのエステル基、エーテル基
およびウレタン基およびポリ乳酸のカルボキシル
基は加水分解不安定性を示すので、この材料は身
体組織による移植片の置換後容易に分解されて体
内から除去される。

体内における材料の吸収率を高めるために、ヘ
キサメチレンジイソチアネート、ポリエチレング
リコールおよび1.4―ブタンジオールを基礎にし
たポリ乳酸およびポリエステルウレタンを少なく
とも20重量％含む材料を用いることが勧告され
る。

抗凝塊形成作用を改善するために、ポリテトラ
メチレングリコールおよびｐ，p′―ジフエニルメ
タンを基礎にしたポリウレタンを用いてもよい。

動脈、動静脈シヤント又は心肺副行路を作るた
めには、下記の材料組成（重量パーセント）が勧
告されている。

ａ ポリ（Ｌ―乳酸）又はポリ（dL―乳酸） 20 ポリエーテルウレタン 80 ｂ ポリ乳酸 30 ポリエーテルウレタン 70 ｃ ポリ乳酸 15 ポリエーテルウレタン 85 直径1.5〜10mmの静脈を作るには、下記の組成
（重量パーセント）が勧告されている： ａ ポリ乳酸 80 ポリエステルウレタン 20 ｂ ポリ乳酸 70 ポリエステルウレタン 30 ｃ ポリ乳酸 60 ポリエステルウレタン 40 直径７〜25mmの人工気管を作るためには、下記
の組成（重量パーセント）が勧告される： ａ ポリ乳酸 50 ポリエステル又はポリエーテルウレタン 50 ｂ ポリ乳酸 40 ポリエステル又はポリエーテルウレタン 60 50〜500mm×50〜500mmの大きさの人工皮膚を作
るには、下記の組成（重量パーセント）が勧告さ
れる： ポリ乳酸 20〜50 ポリエステルウレタン 50〜80 管状移植片および有孔膜を作るのに用いられる
技術は例えば下記の通りである： Ａ 血管移植片 (a) 混合物中のポリ乳酸濃度を高めるために
は、ポリ乳酸を室温でクロロホルムに溶解
し、クロロホルムエタノール中にクエン酸ナ
トリウムを５〜20重量パーセント含む混合物
をその溶液に加える。ポリウレタンをテトラ
ヒドロフランに溶解し、濃度が５〜15重量パ
ーセントの溶液を作る。

管を作る直前にポリ乳酸溶液とポリウレタ
ン溶液を一緒にして混合する。

ポリテトラフルオロエチレンで被覆したス
テンレススチールの心金（mandrel）上に管
を作る。この目的のため、心金を重合体液に
浸漬し、室温で乾燥させる。浸漬および溶媒
法を反復し、移植片の壁を必要とされる厚さ
にする。移植片を蒸留水とエタノールで５〜
10時間抽出しクエン酸ナトリウムを除去す
る。

重合体溶液中のクエン酸ナトリウム濃度お
よびポリ乳酸の割合に応じて、移植片に作ら
れる孔の大きさは５〜200μmの範囲にある。
更に、孔の大きさは、移植片を作る溶液中の
重合体濃度を変えることによつて調節でき
る。濃度がより高い溶液からは、より小さい
孔のある移植片がえられる。相異なる濃度の
溶液から重合体層を心金上に堆積させると、
次第に大きくなる孔をもつた複合移植片が形
成され、これは一部の種類の移植片に適して
いる。

(b) 混合物中のポリウレタン濃度を高めるため
には、ポリ乳酸を50〜90℃でテトラヒドロフ
ランに溶解する。別にポリウレタンをテトラ
ヒドロフランに溶解する。移植片を作る前に
これらの２つの溶液を一緒にして混合する。
溶液中の重合体濃度は５〜20重量パーセント
である。

ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）で
被覆したステンレススチール心金上に管を作
るが、それには心金を60〜85℃の温度に維持
された重合体液中に浸漬し、次にエタノール
―蒸留水混合液中に浸漬して重合体を沈殿さ
せる。

溶液中の重合体濃度に応じて、相異なる孔
の大きさの有孔構造物が形成される。この構
造物はポリ乳酸の薄い層で被覆された弾力性
のあるポリウレタン線維でできている。

一般原則として、より小さい孔をもつ移植
片を作るには、より濃度の高い重合体溶液を
用いることが勧告される。

無作為的に分布された穴と弾性線維からな
るこれらの有孔度の高いポリ乳酸―ポリウレ
タン材料はラジアルコンプライアンスと線形
コンプライアンスの両方を示す。

すべての場合において、孔―マトリクス容
積比は０％から90％に調節できる。

Ｂ 人工気管 Ａ(a)およびＡ(b)に説明したように、重合体溶
液を調製する。

心金上に２〜３重合体層を堆積した後に、ポ
リエーテルウレタン又はポリアミドウレタンか
ら押出し成形した補強ビーズを重合体で被覆し
た心金上にかたく巻きつけ、別の重合体被覆を
適用する。補強ビーズの表面の部分的溶解およ
び膨潤によつて、ビーズと人工気管の内壁、外
壁との間の均質な接合が形成される。

Ｃ 人工皮膚 Ａ(a)およびＡ(b)に説明したように重合体溶液
を調製する。荒い、砂を吹きつけたガラスシリ
ンダを60〜85℃の温度に維持した重合体溶液に
浸し、次にエタノールと蒸留水の混合液に浸し
て重合体を沈殿させる。

水洗およびエタノールによる抽出後、孔のあ
るスリーブをガラス型からとりはずして、縦軸
に沿つて切断する。

膜の上側にポリエーテルウレタン又はダウコ
ーニングサイラステイツク医用接着剤Ａ型を伸
ばす。

ガラス型の直径および長さは、移植に必要な
人工皮膚片の大きさに応じてそれぞれ50〜200
mmおよび50〜200mmの範囲としてよい。

いろいろなポリ乳酸―ポリウレタン組成と多
孔度をもつた血管および気管移植片および有孔
人工膜の形をした提案されている材料を体重が
それぞれ２〜2.5Kgおよび100〜150ｇのチンチ
ラウサギと白ラツトに移植して抗凝血性および
組織内方成長を試験管内で（invivo）試験し
た。

組織学的分析により凝血、結合組織の内方成
長、血管の内方成長などがないことが証明され
た。