JPS63500799A

JPS63500799A - 持続性オピオイド拮抗作用を得るための方法および組成物

Info

Publication number: JPS63500799A
Application number: JP61505302A
Authority: JP
Inventors: タットル，ロナルド・アール; ハウズ，ジョン
Original assignee: ベーカー・カミンス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド
Priority date: 1985-09-06
Filing date: 1986-09-08
Publication date: 1988-03-24
Also published as: EP0236477A1; DE3690457T1; DE3687575D1; DE3687575T2; ATE84717T1; EP0236477B1; WO1987001282A3; WO1987001282A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】持続性オピオイド拮抗作用を得るための方法および組成物ル肌＠１１１、発明の分野本発明は持続性オピオイド（ｏｐｉｏｉｄ）系麻酔薬拮抗作用を得るための方法および組成物に関する。特に本発明は化合物６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ −シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを用いてオピオイド拮抗作用を得る一方、対象の再麻酔を予防することに関する。

２、先往皮性α彼豐オピオイド系麻酔薬の作用に拮抗するために現在オピオイド拮抗薬が用いられている。たとえば、純粋なオピオイド拮抗薬である化合物ナロキソンがオピオイド系薬物過量の治療に用いられる。しかしナロキソンはその有効期間がわずか約４５〜９０分間であるという欠点をもつ。従ってナロキソンの投与後に対象の再麻酔が起こる可能性がある。これはオピオイド類がナロキソンはど速やかに代謝されない場合に起こる。従って注射用ナロキソン処置によって完全に回復したと思われた対象ががある。これは最良の場合でも継続的な医学的管理およびナロキソンの反復注射を受けるというわずられしい結果になり、最悪の場合には認識されず治療されなかったとすれば致命的になる。

化合物６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインは既知の純粋なオピオイド拮抗薬である。この化合物はフィッシュマンの米国特許第３．８１４．７６８号および第３．８９６．２２６号各参考として引用する。フィッシュマンの第３，８９６，２２６号明細書には好ましい経口用量は６−メチレンー６−ジスオキシ−ジヒドロ− １０、ＯＢ／Ａｙ・体重であることが示され、麻酔薬拮抗作用は８〜１２時間持続すると述べられている。非経口用量が０．０２〜２ＩＩｌｌＦ／ＡＦＩ・体重であることも示されている。

シャオ（Ｈｓｉａｏ）およびディクソン、リ　ーチ・コミュニケーションズ・イン・ケミカル・パソロジー・アンド・ファーマコロジー、Ｖｏｌ．４２．Ｎｏ．３．４４９−５４頁（１９８３年１２月）にはヒト血漿中の６−メチレン−６− ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインの検出法が記載されている．その結果は、薬理学的に有効な濃度の６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインが対象の血漿中に３日間残留する可能性のあることを示している。

見帆＠ｉ扛本発明は再麻酔作用なしに持続性オピオイド拮抗作用を得る方法および組成物を提供する。

本発明はさらに種々の方法で治療および予防の双方に使用できるオピオイド系麻酔薬拮抗作用を得る方法および組成物を提供する。

本発明の第１の観点によれば、オピオイド導入全身麻酔を受けた対象の処置法であって、対象に該オピオイド系麻酔薬の麻酔作用に拮抗するのに十分な量の化合物６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを注射し、この量の６−メチレン−６−ジスオキシ− Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインが対象の再麻酔を防止するのに十分な程度に持続性の麻酔薬拮抗作用を与えることによりなる方法が提供される。

本発明の第２の観点によれば、オピオイド系薬物過量による麻酔作用を伴う対象の処置法であって、対象に該オピオイド系薬物の麻酔作用を除くのに十分な量の化合物６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを注射し、この量の６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインが対象の再麻酔を防止するのに十分な程度に持続性の麻酔薬拮抗作用を与えることよりなる方法が提供される。

本発明の他の観点によれば、外科処置または診断処置のためにオピオイド無痛処置を受けた対象の処置法であって、対象に該オピオイド系鎮痛薬の麻酔作用に拮抗するのに十分な量の化合物６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを注射し、この量の６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインが対象の再麻酔を防止するのに十分な程度に持続性の拮抗作用を与えることによりなる方法が提供される。

本発明のさらに他の観点は、外科処置または診断処置を受ける対象の処置法であって、外ｆ４処置または診断処置により生じる不快感を除くのに十分な量のオピオイド系鎮痛薬を対象に投与し；外科処置または診断処置を行い：そして処置終了後に対象に化合物６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル −１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを注射し、その際６−メチレン−６ −ゾスオキシーＮ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインは上記オピオイド系鎮痛薬の麻酔作用に拮抗しかつ持続性の麻酔薬拮抗作用を与えるのに十分な旦注射され、これにより対象の再麻酔が防止され、対象は有効な６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを注射した時点で医師の付添いから解放されることよりなる方法である。

本発明のさらに他の観点によれば、硬膜外オピオイド局所無痛処置を受ける対象において呼吸抑制を防止する方法であって、対象に硬膜外オピオイド系鎮痛薬の呼吸抑制作用に拮抗するのに十分な量の６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを注射することよりなる方法が提供される。

本発明のさらに他の観点によれば、母親に出産に際してオピオイド系鎮痛薬が投与された新生児においてオピオイド麻酔作用に拮抗する方法であって、新生児に膀静脈からの注射により化合物６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを投与し、その際６−メチレン−６−ゾスオキシーＮ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインの量が、麻酔作用に拮抗し２、持続性の麻酔薬拮抗作用を与え、これにより再麻酔を防止するのに十分なものであることよりなる方法が提供される。

本発明の他の形態は、（、）　外科処置または診断処置を受ける対象において不快感を除くのに適したオピオイド鎮痛薬；（ｂ）　対象に投与した際に血流中に純粋なオピオイド拮抗薬を少なくとも約８時間は連続的に長期間存在させうる用量単位を含有する静脈内投与剤形であって、薬剤学的に不活性な希釈剤中の５対象において上記長期間にわたって上記オピオイド系鎮痛薬の麻酔作用に拮抗するのに十分な量の６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインからなり、これにより上記長期間にわたって持続性麻酔薬拮抗作用を与え、これにより上記長期間にわたって対象の再麻酔が避けられるもの；および（ｃ）　上記長期間存在する有効成分の投与に関する説明書からなるキットである。

本発明のさらに他の形態によれば、オピオイド麻酔薬拮抗作用を必要とする対象においてオピオイド麻酔作用に拮抗する方法であって、対象において該オピオイド麻酔作用に拮抗するのに十分な旦の化合物６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ −シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを注射し、この量の化合物６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロビルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインが対象の再麻酔を少なくとも８時間の長期間防止する、持続性の麻酔薬拮抗作用を与えるのに十分なものであることによりなる方法が提供される。

有用な用量範囲は有効成分的０．１〜２５…ｇの量である。

匿頂孜百呈ｌ説班第１図は後記の試験において得た結果を示すグラフである。

図中、＊Ｐ＜０．０５．＊Ｐ＜０．０１はブラシーボ予備処置からの有意差を表わす。

光朋ｆ４Ｕ」４説朋− 化合物６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインはオピオイド麻酔に特異的な解毒薬である。化合物ナロキソンと同様に、６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル＝１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインは純粋なオピオイド拮抗薬であり、オピオイド作用は示さない。ナロキソンと同様にこれは内生オピオイド類（たとえばエンドルフィン）、および天然もしくは合成の外米オピオイド類くたとえばモルフインおよびデメロール）の双方に対して有効である。

対象に６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを注射することによって、速効性かつ持続性のオピオイド拮抗作用が得られる。これらの特性により６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロビルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインはナロキソンを現在のところ使用できない用途に対して望ましいものとなり、また現在ナロキソンが用いられている分野の治療、たとえば薬物過量の治療も改善するであろう。オピオイド拮抗作用の持続時間が長いことも、医師が付添って医学的に管理する必要性を少なくする。

対象への６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインの投与量は約０．１〜２５りであろう。必要に応じ６−メチレン−６＝デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを約１ｔｎｇずつ反復注射により投与することが好ましい。注射用組成物は有効成分を適切なキャリヤー、たとえば水または食塩水に溶解することによって行われる。他の成分、たとえば防腐薬およびｐＨ調整用の酸を所望により添加することができる。キャリヤーへの添加順序は重要ではない。

考慮される特定の注射用組成物の一例は下記のものを含む（注射用組成物１＋＋Ｚ当たり）＝６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４ −ヒドロキシジヒドロノルモルフイン１．１０８ｍｙ；防腐薬メチルパラベンおよびプロピルパラベンそれぞれ１．８−０．２ｍｙ；Ｕ　Ｓ　Ｐ用ＮａＣ１９ｍｙ：ｐＨ３，９となす量のＨＣｌ、ならびに滅菌水。６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインという語は本明細書においてはこの化合物自体、およびその薬剤学的に有効な誘導体、たとえば前記の酸付加塩をも意味子ると解すべきである。

この組成物を直ちに使用できる容器、たとえば上記組成物約１１１Ｒを入れたアンプルまたは充填済み注射器に保存することが望ましい。この種の容器はキットの一部とすることができ、それには容器および取扱い説明書が含まれるであろう。このキットには所望により小規模の外科処置または診断処置に用いるオピオイド系痩痛薬の容器が含まれていてもよい（のちに述べる）。

注射用６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインには治療上多数の用途がある。すなわち先きに投与されたオピオイド類の作用に拮抗するものである。注射用６−メチレン−６− ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインはオピオイド系薬物過量の被害を処置するために使用できる。現在はナロキソンがこの種の過量被害を回復するために注射されでいる。しかしナロキソンのオピオイド拮抗作用の持続時間が短いため、患者が再麻酔され、時には死亡する可能性がある０本発明に用いる化合物は拮抗作用の持続時間が長いため（少なくとも６時間、好ましくは８〜９時間）、オピオイド類が代謝されるまで再麻酔を防止することができる。注射用組成物は適切な説明書と共に充填済み注射器の形で販売することができる。本化合物は安全であるため、充分な量の有効成分を封入することができ、従って自己投与も可能であろう。

注射用６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインは全身麻酔用としてのオピオイド類の用途を拡大する。現在オピオイド全身麻酔はハイリスク主要外科手術、たとえば開心術用に残されている。オピオイド全身麻酔法が他の種類の主要外科手術に用いられない主な理由の１つは、オピオイド類による潜在的な術後呼吸抑制に関する問題である。６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを患者の回復のために注射するとオピオイド系麻酔薬が代謝されるのに十分な期間オピオイド拮抗作用を与える（すなわち呼吸抑制に対して）ことにより、この問題が軽減する。

注射用６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインは、苦痛または不安を伴うため処置に際して何らがの鎮痛薬が必要であるが処置が終了した時点では無痛性を必要としない診断および小規模の外科処置にも有用である。この種の処置にはたとえばせつ（癌）の切開、肩の脱臼の整復、各種歯利作業、ある種の放射線療法、胃賜管の内視鏡検査、泌尿系の内視鏡検査、および気管支鏡検査が含まれる。注射用６−メチレン −６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインは、この種の処置にオピオイド系鎮痛薬を使用したのち６−メチレン −６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを注射して患者を無痛状態から解放することを可能にするであろう。

６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインは再麻酔の可能性を減少させるので、患者は鎮痛薬が効力を失うのを待つ必要なしに帰宅できる。これによってこの種の外科処置が患者にとってはるかに便利になり、費用が少なくなる。さらにこれらの処置を、患者に最も快適な状態を与えるのに十分な無痛状態で行うことができる。

６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインの注射は新生児の治療にも使用できる。多くの病院では出産母体にデメロールを投与している。デメロールは新生児に移行し、新生児の機能を低下させる。出産に際して膀静脈を通して６−メチレン−６−ジスオキシ −Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインの注射により、新生児におけるデメロールのオピオイド系麻酔薬の作用が拮抗される。

注射用６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインは内生オピオイドの作用を軽減するのにも有用である。従ってこれはショックおよび神経障害治療にも有用である。

注射用６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−しドロキシジヒドロノルモルフインは、たとえば硬膜外オピオイド局所無痛処置を伴う外科処置に際して予防用としても用いられる。硬膜外オピオイド局所無痛処置は、オピオイド類をを髄に高濃度で投与するものである。この処置により、硬膜外投与部位下の痛覚伝導神経によって伝えられる痛みが完全に除かれる。この結果は局所麻酔薬により与えられるを髄のものと類似する。ただし麻卑という欠点はない。硬膜外オピオイド法に伴う主な問題は予測できない呼吸抑制である。

これはオピオイド類がを髄から脳へ移行した場合に起こる可能性がある。６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインを注射すると、持続性オピオイド拮抗性によってこの問題に対する防御かえられるであろう。これは脳へ移行するオピオイドに拮抗するのに十分なものである。しかし注射された６−メチレン−６＝デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインはを髄に施された高濃度のオピオイドに有意の影響を与えないであろう。

ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）の予想外に長期間の作財により、これはベット、動物園の動物、および商業的に重要な動物、たとえばウシおよびヒツジの処置に重要となる。

ナルメフェンの長期持続性作用のため、動物にきわめて大量のオピオイド類を投与することが可能となり、これによって痛みを伴う処置をこれらの動物について行うことができるであろう。処置終了後にオピオイド導入麻酔を速やかにかつ完全に回復することができる。入手できる他のオピオイド拮抗薬、たとえばナロキソンと異なり、ナルメフェンについては再麻酔の恐れはない。

個々の用途は下記のものである。

ベット傷害のあるイヌの獣医学的処置。車に衝突して痛みの激しいイヌについて大量のオピオイド類により痛みを除くことができ、イヌがオピオイドの影響下にある間に何らかの外科的修復を行うことができる。次いでオピオイド類をナルメフェンで拮抗させ、飼主は十分に回復したベットを自宅へ連れて行くことができる。・１１１＠１１これらの大型動物、たとえばシカ、スプリングポック、オニックスおよびサイは動物園の獣医によりダーツガンからオピオイド類を投与することにより静止させることができる。この静止によって獣医は小規模の外科処置を実施することができる。ナルメフェンはイヌの場合と同様に、再麻酔の恐れなくオピオイドに速やかに完全に拮抗するであろう。ナルメフェンはこれらの動物の命を救う。これらが再麻酔されると、それらは体温が高くなり、死亡するからである。

ウシおよびヒツジこれらの動物に焼き印を押すのは痛みを伴い、非人道的である。焼き印押しは動物をオピオイド類で深く麻酔している間に行うことによって人道的に行うことができる。上記２例の場合と同様にこの麻酔薬はウシおよびヒツジにおいて速やかにかつ完全に、再麻酔の恐れなしに、ナルメフェンで拮抗させることができる。

従って動物は直ちに群れに戻すことができる。

夾立匠６−メチ】／ソー６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフイン作用の持続期間を調べる試験を、この拮抗薬で被験者を予備処置し、次いで短時間作用性のオピオイド作用薬（フェンタニル）の反復投与により攻撃することにより企画した。

友−渥６人の健康な男性（年令２３〜２８才）をランダム二重盲検去で別個の４日間それぞれに食塩ブラシーボ、６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフイン０．５ｍｇ、１．、Ｏｍ？または２．ＯＢで静脈内に予備処置した。各被験者をこの予備処置の前および後に検査し、次いで１，２，４．６および８時間後に５回の投与量（２μｇ／ｋｇ）それぞれで攻撃した。呼吸抑制はリードのＣ０２再吸収法により調べた。換気および閉塞用応答は、毎分換気量（ＶＥ）の増加および閉塞圧（Ｐｏ、＋）の勾配と最終呼吸Ｃ０２の関係をめることにより、また再呼吸に際しての一定水準のＣ ○２増加（６０１１１１１１８ｇ）におけるＶＥおよびＰｏ、１を記録することにより分析した。実験的痛みに対する無痛は、最大下止血帯誘発性虚血に際しての耐容でき全い痛みの開始時間（耐容性）を記録することにより評価された。

拮−栗ブラシーボ予備処置の１時間後にフェンタニルは下記の対照状態に比べて（表１）鼻のかゆみ、軽いはきけ、ねむり、および著しい呼吸抑制を生じた。ＶＥ６０（対照の２９％）およびＰ　０　、１６０　（対照の４１％）双方とも換気および閉塞用応答の勾配（Ｖ　Ｅ　／　Ｐ　ＣＯ２、Ｐ　ｏ−＋／　Ｐ　ＣＯ２）（それぞれ対照の５１％および５５％）と同様に著しく低下しな（Ｐ＜０．０１＞。後続のフェンタニル投与それぞれによっても、ＶＥ６０に示されるように同様な程度の呼吸抑制が生じた（第１図）。２．０ｍｇの６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインによる予備処置は、８時間の試験期間全体にわたってフェンタニルの自覚症状および呼吸に対する作用を完全に防止した。１．０ｍｇの６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインは同じ期間にわたってブラシーボ予備処理に比べて呼吸抑制を有意に緩和したが、６および８時間目のＶＥ６０値が対照の６６％および６１％に有意に（Ｐ＜０．０５）抑制された。最低用量（０、５ｍｇ）の６−メチレン−６−ジスオキシ− Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインの拮抗作用は約４時間持続した。この時点でＶＥ６０は対照の６４％であった。

６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフインの不在下では、フエンタニルの各用量は痛みに対する耐容性を持続的に高めた（対照よりも４４〜５５％高い）。６−メチレン−６−ジスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフイン予備処理はこの鎮痛応答を用量に応じて経時的に失わせた。これは呼吸に対する作用をほぼ正確に反映している。

表１．　へ応答・５−一−フ役叉２− ＶＥ６０　（１，ｍｉｎ”−’）　４５．９　１３．４本（６，３）　（２，３）Ｐａ−＋６０（ａｍ　Ｈ２Ｏ）　８．０　３．３本（１，２）　（０，４＞ＶＥ／ＰＣＯ２（１，ｍｉｎ”−’、ｍｍｍｍ１ｌ’）　３．３６　１．７３＊（０，４７）　（０，２６）。

Ｐｏ−＋／ＰＣＯ２（ａｍ　Ｈ２Ｏ，ｍｍＨｇ　’）　０．５８　０．３２末（０，０９）　＜０．０７＞各位は６人の被験者についての平均±ＳＥＭである。

＊Ｐ＜０．０１は対照からの有意差を表わす。

ＣＮＦ１２３４５６７８国際調査報告１１ＩｍＩＩ畦＠＾１ム””””””０ＰＣｒ／ＵＳ８６１０１１１１４７ＩＩＩＩ＠ＴｎｌｌｌｅＲｊｌ＾帥−１ζｌ１６Ｒ１イ、、ＰＣＴ／υ５８６１０１８４７、Ｍ、□工。ｐｍｌ　ａｍ＊＋１゜１．。、。ＰＣＴ／ＩｊＳ　８６１０１８４７ＡＮＮ三Ｘ　Ｔｏ　’ｒ二三　Ｉ）ゴ：三Ｒ：ｉＡＴ：ＣＮＡＬ　５ＥＡＦｔＣニー：　ＲＥ？ＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．オピオイド導入全身麻酔を受けた対象の処置法であって、対象に該オピオイド系麻酔薬の麻酔作用に拮抗するのに十分な量の化合物６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを注射し、この量の６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル −１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンが対象の再麻酔を防止するのに十分な程度に持続性の麻酔薬拮抗作用を与えることよりなる方法。
２．６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンの量が約０．１〜約２５ｍｇである、請求の範囲第１項に記載の方法。
３．オピオイド系薬物過量による麻酔作用を伴う対象の処置法であって、対象に該オピオイド系薬物の麻酔作用を除くのに十分な量の化合物６−メチレン−６− デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを注射し、この量の６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンが対象の再麻酔を防止するのに十分な程度に持続性の麻酔薬拮抗作用を与えることよりなる方法。
４．６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンの量が約０．１〜約２５ｍｇである、請求の範囲第３項に記載の方法。
５．外科処置または診断処置のためにオピオイド無痛処置を受けた対象の処置法であって、対象に該オピオイド系鎮痛薬の麻酔作用に拮抗するのに十分な量の化合物６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを注射し、この量の６−メチレン−６−デスオキシ −Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンが対象の再麻酔を防止するのに十分な程度に持続性の拮抗作用を与えることよりなる方法。
６．６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンの量が約０．１〜約２５ｍｇである、請求の範囲第５項に記載の方法。
７．外科処置または診断処置を受ける対象の処置法であって、外科処置または診断処置により生じる不快感を除くのに十分な量のオピオイド系鎮痛薬を対象に投与し；外科処置または診断処置を行い；そして処置終了後に対象に化合物６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを注射し、その際６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンは上記オピオイド系鎮痛薬の麻酔作用に拮抗しかつ持続性の麻酔薬拮抗作用を与えるのに十分な量注射され、これにより対象の再麻酔が防止され、対象は６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンの注射が効果を表した時点で医師の付添いから解放されることよりなる方法。
８．硬膜外オピオイド局所無痛処置を受ける対象において呼吸抑制を防止する方法であって、対象に硬膜外オピオイド系鎮痛薬の呼吸抑制作用に拮抗するのに十分な量の６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを注射することよりなる方法。
９．６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンの量が約０．１〜約２５ｍｇである、請求の範囲第８項に記載の方法。
１０．母親に出産に際してオピオイド系鎮痛薬が投与された新生児においてオピオイド麻酔作用に拮抗する方法であって、新生児に臍静脈からの注射により化合物６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを投与し、その際６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ −シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンの量が、麻酔作用に拮抗し、持続性の麻酔薬拮抗作用を与え、これにより再麻酔を防止するのに十分なものであることよりなる方法。
１１．６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンの量が約０．１〜約２５ｍｇである、請求の範囲第１０項に記載の方法。
１２．内生オピオイド類の麻酔作用を伴う対象の処置法であって、対象に該内生オピオイド類の麻酔作用に拮抗するのに十分な量の化合物６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを注射し、この量の６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンが対象の再麻酔を防止するのに十分な程度に持続性麻酔薬拮抗作用を与えることよりなる方法。
１３．６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンの量が約０．１〜約２５ｍｇである、請求の範囲第１２項に記載の方法。
１４．（ａ）外科処置または診断処置を受ける対象において不快感を除くのに適したオピオイド系鎮痛薬；（ｂ）対象に投与した際に血流中に純粋なオピオイド拮抗薬を少なくとも約８時間は連続的に長期間存在させうる用量単位を含有する静脈内投与剤形であって、薬剤学的に不活性な希釈剤中の、対象において上記長期間にわたって上記オピオイド系鎮痛薬の麻酔作用に拮抗するのに十分な量の６ −メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンからなり、これにより上記長期間にわたって持続的麻酔薬拮抗作用を与え、これにより上記長期間にわたって対象の再麻酔が避けられるもの；および（ｃ）上記長期間存在する有効成分の投与に関する説明書からなるキット。
１５．オピオイド麻酔薬拮抗作用を必要とする対象においてオピオイド麻酔作用に拮抗する方法であって、対象において該オピオイド麻酔作用に拮抗するのに十分な量の化合物６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンを注射し、この量の化合物６−メチレン −６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンが対象の再麻酔を少なくとも８時間の長期間防止する持続性の麻酔薬拮抗作用を与えるのに十分なものであることよりなる方法。
１６．オピオイド導入全身麻酔を受けた対象を、該オピオイド系麻酔薬の麻酔作用に拮抗し、対象の再麻酔が防止されるのに十分な程度に持続性の麻酔薬拮抗作用を与えることにより処置するのに有用な注射用薬剤組成物の調製に使用される６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィン。
１７．オピオイド系薬物過量の麻酔作用を伴う対象を、該オピオイド系薬物の麻酔作用に拮抗し、対象の再麻酔が防止されるのに十分な程度に持続性の麻酔薬拮抗作用を与えることにより処置するのに有用な注射用薬剤組成物の調製に使用される６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィン。
１８．外科処置または診断処置のためにオピオイド無痛処置を受けた対象を、該オピオイド系鎮痛薬の麻酔作用に拮抗し、対象の再麻酔が防止されるのに十分な程度に持続性の拮抗作用を与えることにより処置するのに有用な注射用薬剤組成物の調製に使用される６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィン。
１９．硬膜外オピオイド局所無痛処置を受ける対象を該硬膜外オピオイド系鎮痛薬の呼吸抑制作用に拮抗することにより処置するのに有用な注射用薬剤組成物の調製に使用される６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル− １４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィン。
２０．母親に出産に際してオピオイド系鎮痛薬が投与された新生児を、臍静脈から注射して、新生児における該オピオイド系鎮痛薬の麻酔作用に拮抗し、再麻酔が防止される持続性の拮抗作用を与えることにより処置するのに有用な注射用薬剤組成物の調製に使用される６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィン。
２１．内生オピオイド類の作用を受けている対象を、該内生オピオイド類の麻酔作用に拮抗し、対象の再麻酔が防止されるのに十分な程度に持続性の麻酔薬拮抗作用を与えることにより処置するのに有用な注射用薬剤組成物の調製に使用される６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィン。
２２．オピオイド系麻酔薬拮抗作用を必要とする対象の処置に有用であり、麻酔薬拮抗作用が対象の再麻酔を少なくとも８時間は防止するのに十分である注射用薬剤組成物の調製に使用される６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィン。
２３．（ａ）患者に投与した際に血流中に純粋なオピオイド拮抗薬を少なくとも約８時間は連続的に長期間存在させうる用量単位を含有する静脈内投与剤形であって、薬剤学的に不活性な希釈剤中の、対象において上記長期間にわたって上記オピオイド系鎮痛薬の麻酔作用に拮抗するのに十分な量の６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンからなり、これにより上記長期間にわたって持続的麻酔薬拮抗作用を与え、これにより上記長期間にわたって対象の再麻酔が避けられるもの；および（ｂ）上記長期間存在する有効成分の投与に関する説明書からなるキット。
２４．（ａ）外科処置または診断処置を受ける対象において不快感を除くのに適したオピオイド系鎮痛薬；および（ｂ）対象に投与した際に血流中に純粋なオピオイド拮抗薬を少なくとも約８時間は連続的に長期間存在させうる用量単位を含有する静脈内投与剤形であって、薬剤学的に不活性な希釈剤中の、対象において上記長期間にわたって上記オピオイド系鎮痛薬の麻酔作用に拮抗するのに十分な量の６−メチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフィンからなり、これにより上記長期間にわたって持続的麻酔薬拮抗作用を与え、これにより上記長期間にわたって対象の再麻酔が避けられるものからなるキット。