JPS6351385A - 新規なジアミノピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジングリコシドおよびグリコチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジアミノピリミド−ピリミジングリコシドおよ
びグリフチド並びにそれらの合成方法に関する。さらに
詳しく云えば、本発明は新規化合物Ｎ’　−（２，３，
５−）ソー０−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）ピ
リミド（４，５−ｄ）ピリミジン−４，８−：）アミン
およびＮ４−（５−０−ホスホノ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）ピリミド（４，５−ｃｌ）ピリミジン−４，８−
ジアミン並びにそれらの改良製造法に関する。

アミノグリコシドＮ４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−
ピリミド（４，５−ｄｌピリミジン−４，８−ジアミン
は、最初工５ｈｉｄｏ氏等による「Ｂｕｌｌ　。

Ｃｈｅｗ、　５ｏｃＪ　（日本）、４０１００７（１９
６７）に記載されているようにアンモニアと６−ジアツ
ーＤ−リボフラノシルプリンとの”等モルアンモニア付
加物”として製造された。

Ｂｅｒｍａｎ氏等による「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ　Ｊ、煮３６．６０９９〜３１０１（１９
７３）には該反応がさらに研究されており、そして前記
工ａｈｉｄｏ氏等の１アンモニア付加物”はＮ４−（β
−Ｄ−リボフラノシル）ピリミド［：４．５−（Ｌ］ピ
リミジン−４，８−’）アミンであることが示されてい
る。

工５ｈ１ｄｏ氏等およびＢｅｒｍａｎ氏等によって用い
られる該アミノグリフシト製造のための反応工程は、６
−シアノプリンをテトラ−０−アセチル−β−Ｄ＋　Ｉ
Ｊボースと触媒を用いて高温で反応させ次いでアンモニ
アと反応させることからなる。しかしながら、該反応か
らの全収率は第１工程での収率がしばしば２０％程度で
あるために失望的である。

Ｂｕｒｎｓ、　ｍ氏等は該化合物が広汎スはクトルの抗
ウィルス活性を有することを証明した（Ｎ、Ｊ。

Ｂｕｒｎｓ、　ｍ氏等による「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　
ｏｆ　ａ　ＮｏｖｅｌＰｒｉｍｉｄｏｐｙｒｉｍｉｄｉ
ｎｅ　Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ＡｇｅｎｔＪ　、　Ｐｉｐ
ｅｒＡ　Ａ　３３．　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈ
ｅ　８５　ｔｈ　ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ、　Ａｍ
ｅｒｉｏａｎ　５ｏｏｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｍｉａｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｙ。

１９８５年３月発行、参照）。しかしながら、該化合物
は全く不溶性であり、従って製剤としてのそれの使用は
有効量の該化合物を生物体に引き渡すことが困難である
ためにその価値が損われている。

本発明によれば、新規化合物Ｎ４−　（２，３，５−ト
リ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピリミド
（４，５−ｄ）ピリミジン−４，８−ジアミンおよびＨ
４−（５−ｏ−ホスホ／−β−Ｄ−リボフラノシル）ピ
リミド［４，５−ａ］ピリミジン−４，８−ジアミン並
びに該化合物を一般に入手しうる出発物質からより高い
全収率で所望のβ−アノマー形態で製造する改良方法が
提供される。

本発明方法は以下の工程 ＆）還流下、アセトニトリル中において６−シアノプリ
ンとビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミ
ドとを反応させ次いでトリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート触媒の存在下にテトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−１１７Ｎ７ラノースと反応させて９−（トリ
−Ｏ−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−６−シア
ノプリンを高収率で製造し、ｂ）　　前記９−（トリ−
Ｏ−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−６−シアノ
プリンを密閉圧力容器中において約１５℃以下の温度で
アンモニアと反応させてＨ４−（β−Ｄ−リボフラノシ
ル）ピリミド〔４，５〜ｄ〕ピリミジン−４，８−ジア
ミンを製造し、 Ｃ）前記Ｎ４−　（β−フーリボフラノシル）ピリミド
（４，５−ｄ〕ピリミジン−４，８−ジアミンを酸スカ
ベンジャーの存在下に無°水酢酸と反応させてＮ’−（
２，！１．５−　）　＋）　−ｏ　−７セチｈ−β−Ｄ
−リボフラノシル）ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−４，８−ジアミンを製造するか、あるいはまた前記Ｎ
４−（β−Ｄ−リボフラノシル）ピリミド！’４．５−
１）ピリミジン−４，８−ジアミンをトリメチルホスフ
ェート中で約１０℃以下の温度でホスホリルクロライド
と反応させてＮ’−（５−ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）ピリミド（：４，５−（１：１ピリミジン
−４，８−）アミンを製造することからなる。

本発明方法は、最初に出発物質６−シアノプリンをシリ
ル化中間体に変換し次いでこの中間体を特異性触媒即ち
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの存
在下でテトラ−０−アセチル−β−リボ７ラノースと反
応させて９−　（２，３，５−）　＋）　−ｏ−７セチ
ルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−６−シアノプリンを製
造スることによってＨ４−（β−リボフラノシル）ピリ
ミド〔４，５−（Ｌ：ｌピリミジン−４，８−ジアミン
を合成する従来技術方法とは異なっている。

前記シリル化中間体を製造するための方法は、不活性極
性有機溶媒例えばアセトニトリル中において６−シアノ
プリンをビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドと還流下、約１〜２時間反応させることによって
行われる。

溶媒を真空下に除去し、ついでこのようにして生成され
るシリル化中間体はそれ以上精製しないでその後の工程
で使用されうる。

このシリル化中間体を非プロトン性有機溶媒例えばメチ
レンクロライド中に溶解しそして室温において、アセチ
ル化リボフラノースによってシリル基が完全ＫＭ換され
るに十分な時間テトラ−０−アセチル−β−リボ７ラノ
ースと反応させる。これは通常２時間以内、一般には約
１時間で達成される。この反応工程は１モル当量以上好
適には１．０〜１５モル当量の特異性触媒トリメチルシ
リルトリフルオロメタンスルホネートの存在下で実施さ
れる。この反応によって中間体９−（）リーＯ−アセチ
ルーβ−リボフラノシル）−６−シアンプリンが９８％
収率で安定な生成物として得られる。６−シアンプリン
とテトラ−０−アセチル−β−Ｄ−リボフラノースとの
高温融解からなる従来技術方法（ｙ。

工ｅｈｉｄｏ氏等による「日本化学雑誌Ｊ　８７：７５
２（９６６）参照）では所望生成物が単に約２３％収率
で製造されるだけである。

本発明方法の次工程では、前記９−　（）　ＩＪ　−０
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−シアンプ
リンを圧力容器中においてメタノール性アンそニアと反
応させてＮ４−β−Ｄ−リボフラノシルピリミド（４，
５−、ｉ）ピリミジン−４゜８−ジアミンを製造する。

約０℃であらかじめ飽和させたアンモニアのメタノール
溶液と一緒に置換６−シアンプリンのメタノール溶液を
前記容器に仕込みついで密閉する。これらの原料を攪拌
して反応させしめるが、その反応中湿度は周囲温度に上
昇する。一般にこの工程により７５％程度の収率が得ら
れる。即ち、本発明方法では出発物質６−シアンプリン
から２工程で一般には７０％以上の全収率において所望
のアノマー上純粋なＮ４−β−Ｄ−リボフラノシルピリ
ミド（４，５−ｄ〕ピリミジン−４，８−ジアミンが製
造される。

該Ｎ４−β−Ｄ−リボ７ラノシルピリミド〔４゜５−ｄ
〕ピリミジン−４，８−ジアミンは所望により、本発明
方法の次工程において例えば４−ジメチルアミノピリジ
ンのような酸スカベンジャーの存在下における例えば無
水酢酸のようなアセチル化剤のピリジン溶液の作用によ
ってＮ４−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−リボフラノシル）ピリミド（４，５−ｄ）ピリミジン
−４，８−ジアミンに変換される。この工程は周囲温度
で一般には１２〜３６時間好適には約２４時間かけて実
施されうる。

あるいはまた、前記Ｎ４−β−Ｄ−リボフラノシルピリ
ミドＩ：４．５−（１３ピリミジン−４，８−ジアミン
はトリメチルホスフェート溶液中のホスホリルクロライ
ドの作用によってＮ４−（５−ホスホノ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）ピリミド〔４゜５−ｄ〕ピリミジン−４，
８−ジアミンに変換される。この反応は約１０℃以下の
温度好適には約５℃で１〜５時間好適には約６時間行わ
れる。

典型的な後処理において、その粗反応混合物を炭酸水素
ナトリウム水溶液で処理すると最後にはグリフチドのり
ナトリウム塩が製造される。

このジナトリウム塩の脱塩および精製は、粗生成物をシ
リカゲルカラムに通し、アセトニトリル／水の４＝１混
合物で溶離させることによってなされる。この操作は、
木炭カラムを用いてグリコチド塩を脱塩するのに一般に
使用される方法よりも有効である。木炭カラム法は、典
型的には該物質の２５〜５０％の損失をもたらしそして
生成物を酸触媒によって迅速にアノマー化してその用い
られる酸性溶離物によって生起される所望のβ−アノマ
ーと望ましくないα−アノマーの等モル混合物にする。

このα−アノマーは薬理活性を欠く。逆に、本発明のシ
リカゲルカラム法はほんの少量の損失しか生じず、しか
も精製された生成物はほとんど独占的に所望の、薬理学
的に活性なβ−アノマーである。

Ｎ４−（５−ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−リボフラノシル）
ピリミド［４，５４］ピリミジン−４，８−ジアミンの
遊ｒｉＡ酸型は、その塩の水溶液を水素イオン型のイオ
ン交換樹脂例えばＤｏｗｅｘ　５０に通すことによって
製造されつる。次に該遊離酸は、モノ塩製造のためには
１当量の塩基宏たはジ塩製造のためＫは２当量の塩基と
反応させることによって所望の塩に変換されうる。

本発明化合物は、有機および無機塩基との医薬的に許容
しうる塩を形成する。本発明化合物の塩を形成するのに
適当な無機塩基の例としてはアンモニア、ナトリウム、
リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩を
挙げることができる。

また適当な有機塩基を用いて塩が形成されうる。本発明
化合物との医薬的に許容しうる塩基付加塩を形成するの
に適当な塩基には、このような塩を形成するのに十分無
毒性でありかつ強い有機塩基が包含される。これらの有
機塩基は尚業者ならば容易にその範囲を理解できる一群
を形成する。単に説明だけとして述べれば、この群には
モノ−１′−１およびトリアルキルアシ ミン例えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエ
チルアミン；モノ−、ジーまたはトリヒドロキシアルキ
ルアミン例えばモノ−、ジーおよびトリエタノールアミ
ン；アミノ酸例えばアルギニンおよびリジン；グアニジ
ン；Ｎ−メチルメルフサミン；Ｎ−メチルグルカミン；
Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；
エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等が包含される
と云える。〔例えば”　Ｐｈａｒｍａａｅｕｔｉｃａｌ
　５ａｌｔｓ″、　「Ｉ、　Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、Ｊ６
６（１）：１〜１９（１９７７）参照〕。

前記塩は、本発明化合物の遊離酸形態を塩を製造するの
に十分な量の所望の塩基と慣用方法で接触させることに
よって製造される。該遊離酸形態は所望により、その塩
形態を酸型のイオン交換樹脂で処理することによって再
生されうる。

本発明化合物の遊離酸形態は、融点および極性溶媒中に
おける溶解性のような物理学的性質においてそれら個々
の塩形態といく分か異なるが、しかし該塩は本発明の目
的上その他の点においてはそれら個々の遊離酸形態と等
しい。

本発明化合物Ｎ４−（５−ホスホノ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）ピリミド［：４．５−ａ］ピリミジ７−４．８
−ジアミンは単純庖疹（ｈｅｒｐｅｓ　ｓ坤１ｅｘ　）
ウィルス型１および型２）コックスサラキー属（ｃｏｘ
ｓａｃｋｉｅ　）ウィルスＢ１およびＢ４、麻疹（ｍｅ
ａｓｌｅｓ　）ウィルス、パラインフルエンザウィルス
型３、種痘ウィルスおよびリノウイルス（ｒｈｉｎｏｖ
ｉｒｕａ　）型３を包含する多数のウィルスに対して広
汎スはクトルの抗ウィルス活性を有する。

さらに、該化合物はネズミのＬ１２１０白血病細胞系統
に対して生体外および生体内で細胞毒活性を示しそして
乳房の１６／Ｃ腫瘍細胞系統に対して生体内活性を示し
た。例えば生体外試験において〜４−（５−ホスホノ−
β−Ｄ−リボフラ／シル）ピリミド［４，５−ｄ）ピリ
ミジン−４゜８−ジアミンは、ＩＣ５ｏ値１Ｘ１０−７
モルを示した。生体内試験において、％Ｔ／Ｃ値（移植
した腫瘍細胞系統を接種した標準実験動物に関する対照
の％として表される平均生き残り時間）は１２．５η／
に９の投与量で１５２．２５岬／に９で１９７．５０岬
／に９で１８５そして１００η／に９で１６４であった
。Ｌ１２１０ネズミ白血病スクリー・ニング試験に関す
る工程成績表（ｐｒｏｔｏｃｏｌ　）はＲ１工、　Ｇｅ
ｒａｎ氏等による”　Ｐｒｏｔｏａｏｌａ　ｆｏｒ　Ｓ
ｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｃｈｅｍｉ−ｃａｌ　　Ａｇｅｎｔ
ｓ　　ａｎｄ　　Ｎａｔｕｒａｌ　　Ｐｒｏｄｕｏｔｓ
　　ＡｇａｉｎｓｔＡｎｉｍａｌ　Ｊｕｍｏｒａ　ａｎ
ｄ　０ｔｈｅｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｅｐｔｅｍ
ｓ”。

「Ｃａｎｏｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｒｅｐｏ
ｒｔｓ　Ｊ　、　３　：　１〜８５（１９７２）に詳記
されている。この試験はヒトにおける効能を非常によく
予言しうるちのとみなされる（　１’−Ｐｈａｒｍａｏ
ｏｌｏｇｉｏａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　ＣａｎｃｅｒＣ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｊに記載の、ｒ、　Ｍ、　’
７ｅｎｄｉｔｔｉ氏による”　Ｒｅ１ｅｖａｎｏｅ　ｏ
ｆ　Ｔｒａｎａｐ：Ｌａｎｔａｂｌｅ　Ａｎｉｍａｌ　
−Ｔｕｍｏｒ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　５ｅｌ
ｅａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｅｗ　Ａｇｅｎｔｓｆｏｒ　Ｃ
１１ｎｉｃ＆ｌ　Ｔｒｉａｌ”　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ａ
ｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎｓ社発行１ｐ、２４５〜２７０．１
９７５参照）。

移植した乳房の１６／Ｃ腫瘍細胞系統に対する生体内試
験においてＮ４−（５−ホスホ／−β−Ｄ−リボフラノ
シル）ピリミド（：４．５−（１：ｌピリミジン−４，
８−：）アミンは１５６岬／Ｐｃ９の投与量で１５０．
３．１２．６．２５および２５岬／に９の授与量で１５
８、そして５０■／に９の投与量で１６２の％Ｔ／Ｃ値
を示した。

標準実験動物中の移植した腫瘍細胞系統に対する抗腫瘍
剤の生体内試験において１２５以上の％Ｔ／Ｃ値は有意
な活性を示すものとみなされる０ 本発明化合物から医薬組成物を調製するために、不活性
な医薬的に許容しうる担体は固形物または液体のいずれ
かであることができる。固形形態の製剤例としては、粉
剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ−および坐薬
を挙げることができる。

固形担体は希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、
結合剤または錠剤膨化剤とし【も作用しうる１種または
それ以上の物質であることができるし、それはまたカプ
セル化物質であることもできる。

粉剤の場合、その担体は微粉化活性化合物との混合物で
存在する微粉化固形物である。錠剤の場合、活性化合物
は必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合され
そして所望の形および大きさに固められる。

坐薬を調製するには、例えば脂肪酸グリセリド類および
カカオバターの混合物のような低融解ワックスを最初に
融解しついでその中に活性成分を例えば攪拌により分散
させる。ついでその溶融均一混合物を好都合な大きさの
型の中に注ぎ、冷却させしめて固化させる。

粉剤および錠剤は約５〜約７０重量％の活性成分を含有
するのが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペ
クチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、低融解ワックス、カカオバター等である。

「製剤」の用語は担体としてカプセル化物質を有する活
性化合物の製剤を包含することを意図するものであり、
これは活性成分（他の担体を含有するかまたは含有しな
いで）が担体により包囲され、それ故にその担体と結合
しているカプセルを提供する。同様に、カシェ−も包含
される。

錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは経口投与用に適
した固形剤形として使用されつる。

液体形態の製剤例としては、経口もしくは非経口用に適
した溶液または経口用に適した懸濁液もしくは乳液を挙
げることができる。活性成分の滅菌水溶液または水、エ
タノールもしくはプロピレングリコールからなる溶媒中
に溶解した活性成分の滅菌溶液を非経口用に適した液体
製剤の例として挙げることができる。

滅菌溶液は、活性成分を所望の溶媒系に溶解しついで得
られた溶液を膜フィルターに通して滅菌することにより
調製されつるか、あるいはまた滅閉状態下であらかじめ
滅菌した溶媒中に滅菌化合物を溶解することにより調゛
製されうる。

経口用水溶液は、活性化合物を水中に溶解しついで所望
に応じて適当な香料、着色剤、安定剤および濃化剤を加
えることにより調製できる。

経口用水性懸濁液は、粘稠性物質例えば天然ガムもしく
は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースおよびその他の周知懸濁剤とと
もに微粉化活性成分を水中に分散させることにより調製
されうる。

製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態に
おいて製剤は適当量の活性成分を含有する単位投与量に
細分される。この単位剤形はパッケージ製剤であること
ができ、そのパッケージは個別の量の製剤を含有してお
り、例えばバイアルまたはアンプル中にパックされた錠
剤、カプセルおよび粉剤である。また、単位剤形はカプ
セル、カシェ−または錠剤それ自体であることもできる
し、あるいは包装された形態でのこれらのいずれかの適
当数であることもできる。

抗ウィルス剤として治療上使用する場合、本発明の製薬
法で用いられる化合物は１日当たり１２５〜５００〜の
投与量で患者に投与される。しかしながら、用いられる
特定の投与量は患者の要求、治療されている状態の程度
および用いられている化合物によって変更されうる。特
定の状態に関する適正投与量の決定は当業者に自明のこ
とである。

以下に当業者が本発明を実施しうるように製造実施例を
示し、説明するが、それらは本発明の範囲を限定するも
のではない。

実施例 工程Ａ　６−シアンプリンの製造 窒素雰囲気下、１２ｔのピリジン中における１１８８ｇ
（４，６６モル）の６−ヨードプリンおよび６４４．１
７．１９モル）のシアン化鋼（Ｉ）の混合物を激しく攪
拌しながら還流加熱した。２．５時間後この溶液を約−
７０℃に冷却し、ピリジンを真空下に除去して黒ずんだ
固形物を得、それをプレングー中で微粉状にした。

この物質をソックスレー抽出器中においてジエチルエー
テルで抽出した。エーテル抽出物から沈澱した固形物を
濾過により集めそして４ｔのメタノール中に再溶解した
。メタノール不溶性固形物を濾過により除去し、涙液を
木炭で清澄した。澄んだν液を真空中（１２トル、４０
℃）で濃縮して５５６．Ｆ（８８％）の６−シアンプリ
ンを得た。融点１８３〜１８５℃。

工程Ｅ　　９−（）ソー０−アセチルーβ−Ｄ−リボフ
ラノシル）−６−シアンプリン の製造 窒素雰囲気下、１ｔのアセトニトリル中における１００
ｇ（０，６９モル）の６−シアンプリンおよび３４９ｇ
（１３５モル）のビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミドの混合物を還流下に１．５時間加熱した
。

その後この混合物を真空下に（最初は１０トル、次に１
トルおよび６０℃）ａ縮して粗シリル化中間体を得た。

この物質を１ｔのジクロロメタン中に溶解し、２１９．
５ｇ（０，６９モル）のテトラ−０−アセチル−β−Ｄ
−リボフラノースおよび２２０．９（０，９９モル）の
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加
えた。

この混合物を攪拌して混合を確実にしついで放置した。

１時間後この反応混合物の薄層クロマトグラフィー分析
により出発シリル化プリンは全く残留していないことが
示された。次にこの反応混合物を激しい攪拌の下、１．
５ｔの水冷した飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液中に
注いだ。

各層を分離し、水性層を５００−ずつの酢酸エチルで４
回抽出した。その酢酸抽出物を最初のジクロロメタン溶
液と一緒にし、得られた混合物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。この乾燥した溶液を真空下に（最初は１０
トルおよび５０°Ｃ１つぎに１トルおよび５０°Ｃ）濃
縮して２７４ｇ（９８％）の９−（トリ−Ｏ−アセチル
ーβ−Ｄ−リボフラノシル）−６−シアノプリンをシロ
ップとして得、これはそれ以上精製せずに使用した。

工Ｑｃ　　Ｎ４−（β−Ｄ−リボフラノシル）ピリミド
［：４．５−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミンの製造 ８００−のメタノール中における２４０Ｉのアンモニア
の溶液を含有するスチール製圧力反応器に５００−のメ
タノール中に溶解した２７４ｇ（０，６８モル）の９−
（トリ−Ｏ−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−６
−シアノプリンの溶液を０℃で加えた。この容器を密閉
し、反応混合物を１８時間攪拌した。この間に反応混合
物の温度は０℃から１８℃に上昇した。次に反応容器を
開けそして生成した白色固形物を濾過により集め次いで
４００−のメタノールおよび６００ｍのジエチルエーテ
ルで逐次洗浄した。固形物を真空下に（１トル、７５℃
）乾燥して１５１．ｌｉ＋（７５％）のＮ−（β−Ｄ−
リボフラノシル）ピリミド〔４゜５−ｄ〕ピリミジン−
４，８−ジアミンを得た。融点２０９〜２１３．５℃。

工程Ｄ　　Ｎ４−（２，３，５−）リーｏ−７セチルー
β−Ｄ−リボフラノシル）ピリミド〔４゜５−ｄ〕ピリ
ミジン−４，８−ジアミンの製造 １１７９ｇ（４ミリモル）のＮ４−（β−Ｄ−リボフラ
ノシル）ピリミド（４，５−ｄ：ｌピリミジン−４゜８
−ジアミ゛ン、５０−の乾燥ピリジン、３６６η（３ミ
リモル）の４−ジメチルアミノピリジンおよび１．５　
ｊｊ　（１４ミリモル）の無水酢酸からなる混合物を室
温で２４時間攪拌した。

溶媒を真空下に除去し、残留物をキシレンで２回共蒸発
した。残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。酢酸
エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
ついで真空下に蒸′発した。残留物をエタノールから再
結晶させそして高真空下、１００°Ｃで２時間乾燥後に
１．２ｇ（７１％）のＮ４−　（２，３，５−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピリミド（４，
５４）ピリミジン−４，８−ジアミンを白色針状結晶と
して得た。融点１３５〜１３７℃。この物質のへキサシ
ュウテロジメチルスルホキシド溶液中におけるプロトン
磁気共鳴スペクトルは単にβ−アノマーの存在だけを示
した。

工程ｘ　　Ｎ４−（β−Ｄ−リボフラノシル）ピリミド
（：４．５−（１）ピリミジン−４，８−ジアミンの製
造 ２．０９Ｃ４，フロミリモル）のＮ４−　（２，３，５
−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピリ
ミド（４，５−ｄ〕ピリミジン−４，８−：）アミンお
よび１００−のメタノール性アンモニア（５〜１０℃で
飽和された）の溶液を密閉ステンレススチール製反応容
器中において２４時間室温に保持した。

その後生成した白色結晶を濾過により集め、メタノール
で洗浄し次いで１００℃で１時間高真空下に乾燥して１
．３　、！ｉ＋　（９５％）のＮ４−（β−Ｄ−リボフ
ラノシル）ピリミド〔４，５−（Ｌ：ｌピリミジン−４
，８−ジアミンを得た。この物質のへキサシュウテロジ
メチルスルホキシド溶液中におけるプロトン磁気共鳴ス
はクトルは単にβ−アノマーの存在だけを示した。

工程７　　Ｎ’−（５−ｏ−ホスホ、ｚ−β−ｐ　−Ｉ
Ｊボフラノシル）ピリミド（４，５−ｄ）ピリミジン−
４，８−ジアミンジナトリウム塩の製造 ５．９１．９（２０ミリモル）のＮ４−（β−Ｄ−リボ
フラノシル）ピリミド（４，５−ｃｌ〕ピリミジン−４
，８−Ｕアミンおよび１２０−の乾燥トリメチルホスフ
ェートの混合物を５℃に冷却し、９２ｇ（６０ミリモル
）のオキシ塩化りんを０．５時間かけて滴加しながら迅
速に攪拌した。この添加中、反応混合物の温度は５℃〜
８℃に保持した。

添加完了後この混合物を５℃で２．５時間攪拌した。

得られた黄色溶液を一２０°Ｃに冷却しそしてこれを迅
速に攪拌しながらあらかじめ一４０℃に冷却した２）５
ｔのジエチルエーテルに滴加した。

この添加に続いてこの混合物をさらに置時間攪拌し、エ
ーテルを傾瀉除去した。−２０℃に冷却したエーテルの
２ｔをシロップ状残留物に加えそして７分間攪拌を継続
させた。この操作を２回繰返した。

まだ冷却状態にある間に前記のシロップ状残留物を１２
５ｇの砕氷および１００ｍ１の冷飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液の混合物で処理した。この混合物を一夜５°Ｃ
Ｋ保持し次いで２５０！ｎｌずつのジエチルエーテルで
２回抽出した。淡黄色溶液を真空下に（２０トル、５０
℃）に蒸発して７５ツの最終容量を得た。この溶液を１
５０−のエタノールで処理し、得られたシロップ状沈澱
を１５０−のエタノールで６回磨砕して結晶化させた。

この粉末状物質を１５０−の水に溶解し、５０．９のシ
リカゲルで処理し次いで減圧下に蒸発した。

残留物を２５０ｇのシリカゲルのカラム（４：１アセト
ニトリル／水を詰めた）に入れ、４：１アセトニトリル
／水で溶離させて、Ｕｖを吸収し、硫酸で炭化されそし
て塩を含有しないたったひとつのフラクションを得た。

このフラクションを２０トルおよび５０°Ｃで蒸発して
６．５ｇのＮ４−（５−ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）ピリミド（４，５−ｄ）ピリミジン−４，８
−ジアミンシナ）　ＩＪウム塩を灰色がかった白色の粉
末として得た。この物質のへキサシュウテロジメチルス
ルホキシド溶液中におけるプロトン磁気共鳴スペクトル
は単にβ−アノマーの存在だけを示した。

特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）化合物Ｎ＾４−（５−ホスホノ−β−Ｄ−リボフラ
   ノシル）ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−４，８−
   ジアミンおよびその医薬的に許容しうる塩。 ２）特許請求の範囲第１項記載の化合物のジナトリウム
   塩。 ３）特許請求の範囲第１項記載の化合物のモノナトリウ
   ム塩。 ４）化合物Ｎ＾４−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル
   −β−Ｄ−リボフラノシル）ピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
   リミジン−４，８−ジアミン。 ５）以下の工程 ａ）還流下、アセトニトリル中において６−シアノプリ
   ンとビス（トリメチルシリル） トリフルオロアセトアミドとを反応させ次 いでトリメチルシリルトリフルオロメタン スルホネート触媒の存在下にテトラ−Ｏ− アセチル−β−Ｄ−リボフラノースと反応 させて９−（トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ −リボフラノシル）−６−シアノプリンを 高収率で製造し、 ｂ）前記９−（トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
   ノシル）−６−シアノプリンを 密閉圧力容器中において約１５℃以下の温 度でアンモニアと反応させてＮ＾４−（β−Ｄ−リボフ
   ラノシル）ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−４，８
   −ジアミンを製造し、 ｃ）前記Ｎ＾４−（β−Ｄ−リボフラノシル）ピリミド
   〔４，５−ｄ〕ピリミジン−４，８−ジアミンを酸スカ
   ベンジャーの存在下に無水酢 酸と反応させてＮ＾４−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセ
   チル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピリ ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−４，８−ジアミンを製
   造するか、あるいはまた前記Ｎ＾４−（β−Ｄ−リボフ
   ラノシル）ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−４，８
   −ジアミンをトリメチルホスフェート中で約１０℃以下
   の温度でホ スホリルクロライドと反応させてＮ＾４−（５−Ｏ−ホ
   スホノ−β−Ｄ−リボフラノシル） ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン４，８−ジアミンを
   製造する ことからなるＮ＾４−（５−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−リ
   ボフラノシル）ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−４
   ，８−ジアミンまたはＮ＾４−（２，３，５−トリ−Ｏ
   −アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピリミド〔４，
   ５−ｄ〕ピリミジン−４，８−ジアミンの製造方法。 ６）触媒を６−シアノプリンに関して約１．０〜１．５
   モル当量の量で存在させる特許請求の範囲第５項記載の
   方法。 ７）抗ウイルス上有効な量の特許請求の範囲第１項記載
   の化合物を医薬的に許容しうる担体とともに含有する医
   薬組成物。 ８）ウィルス感染症の治療を必要とする哺乳類に特許請
   求の範囲第７項記載の抗ウィルス的に有効な組成物を投
   与することからなるウィルス感染症の治療方法。