JPS6356239B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規の親脂性ムラミルペプチド、その
製法、前記親脂性ムラミルペプチドを含有する免
疫性を刺激するための医薬組成物に関するもので
ある。 本発明は特に、次の式（）： ｛式中、Ｘはカルボニル基であり、R₁は炭素
原子１〜３個の低級アルキル基であり、R₂，R₄
及びR₆は水素原子であり、R₃は水素原子または
炭素原子１〜３個の低級アルキル基であり、R₅
は炭素原子数１〜３個の低級アルキル基であり、
R₇は水素原子であり、A₁はアミノであり、そし
てA₂は次の式（）： 〔式中、Ｔは―HNまたは―Ｏであり、Ｙは炭
素原子２〜３個の低級アルキレン基であるか、ま
たは次の式（Ｃ）： ―Y₁―CO―NH―Y₂― （Ｃ） （式中、Y₁及びY₂は相互に独立に炭素原子数
１〜３個の低級アルキレン基である） で表わされる基であり、Ｗは水素であり、そして
Ｚは１，２―ジヒドロキシエチル基または２―ヒ
ドロキシエチル基（ここでヒドロキシ基の少くと
も１個は飽和のまたは１個不飽和の炭素原子16〜
20個の脂肪族カルボン酸でエステル化されている
か、あるいは飽和の炭素原子12〜18個の脂肪族ア
ルコールでエーテル化されているものとする）で
ある〕 で表わされる基である｝ で表わされるムラミルペプチド及びその塩、これ
らの製造方法、並びにこれらの化合物を含有する
免疫増強剤に関する。 アルキル基は炭素原子18個までをもち、直鎖状
または任意の位置で結合した分枝鎖状のアルキル
基であるが先ず第一に低級アルキル基である。 場合によつては置換されていることもあるアル
キル基の置換基としてまず第一に挙げられるの
は、遊離のまたはエーテル化されたかまたはエス
テル化されたヒドロキシル基またはメルカプト基
のような官能性に変えられたヒドロキシル基また
はメルカプト基で、例えば低級アルコキシ基また
は低級アルキルチオ基あるいはハロゲン原子であ
るか、または遊離のまたは官能性に変えられたカ
ルボキシル基例えば低級アルコキシカルボニル基
またはカルバモイル基である。その場合低級アル
キル基のような置換されたアルキル基は、１個、
２個またはそれ以上の同じかまたは異る置換基特
に遊離のヒドロキシル基またはハロゲン原子をも
つていることができる。 アリール基は特に単環式ならびに２環式アリー
ル基であり、先ず第一にフエニル基であるがしか
しナフチル基も考えられる。それらは場合によつ
ては例えば低級アルキル基により、遊離か、エス
テル化されたまたはエーテ化されたヒドロキシル
基例えば低級アルコキシ基または低級アルキレン
ジオキシ基により、またはハロゲン原子および
（または）トリフルオルメチル基によつて、モノ
―、ジ―またはポリ置換されていることもでき
る。 アラル基は特にアリール基が前記に与えた意味
をもつアリール―低級アルキル基である。アリー
ル低級アルキル基は先ず第一にフエニル核がモノ
―、ジ―またはポリ置換されていることができる
ベンジル基またはフエニルエチル基である。 場合によつては置換されていることもあるアラ
ルキル基は、特に芳香核において場合によつて例
えば低級アルキル基により、遊離か、エーテル化
またはエステル化されたヒドロキシル基またはメ
ルカプト基、例えば低級アルコキシ基または低級
アルキレンジオキシ基により、さらには低級アル
キルチオ基またはトリフルオルメチル基および
（または）ハロゲン原子によつてモノ―、ジ―ま
たはポリ置換されていることもあるそのような基
である。 シクロアルキル基は特に炭素原子５〜６個をも
つシクロアルキル基例えばシクロペンチル基また
はシクロヘキシル基であり、そしてシクロアルキ
ル―低級アルキル基は、特にシクロアルキル基が
炭素原子５〜６個をもちそして低級アルキル基が
先ず第一にメチル基またはエチル基であるような
基である。 含窒素複素環式基は特に、５員または６員環
で、環中に窒素原子を１個または２個を含む複素
環式化合物の基である。それは不飽和であること
も飽和であることもでき、そして例えば縮合した
フエニル残基を含むこともできる。このような物
として例えばピロリル基、インドリル基、ピリジ
ル基、またはイミダゾリル基を挙げる。 含窒素複素環―低級アルキル基においては複素
環基は上記の意味をもち、そして低級アルキル基
は先ず第一にメチル基またはエチル基である。 基R₄およびR₅から形成されうるアルキレン基
は好ましくは置換されていないで、そして先ず第
一にトリメチレン基である。 場合によつてはエステル化またはアミド化され
ているカルボキシル基は、先ず第一にはカルボキ
シル基自身であり、または低級アルカノールでエ
ステル化されたカルボキシル基または窒素原子に
おいて置換されていないカルバモイル基か、ある
いはアルキル基特に低級アルキル基、アリール基
先ずはフエニル基またはアラルキル基例えばベン
ジル基でモノ―またはジ置換されたカルバモイル
基もある。カルバモイル基はしかしテトラメチレ
ン基またはペンタメチレン基のようなアルキレン
基をも持つことができる。 場合によつては官能性に変えられているヒドロ
キシル基またはメルカプト基としては特にエーテ
ル化またはエステル化されたヒドロキシル基また
はメルカプト基を挙げるべきであり、例えば低級
アルコキシ基、低級アシルオキシ基例えば低級ア
ルカノイルオキシ基、またはハロゲン原子、低級
アルキルチオ基または低級アシルチオ基例えば低
級アルカノイルチオ基が挙げられる。 場合によつては置換されているアミノ低級アル
キル基は特にモノ―またはジ―低級アルキルアミ
ノ―低級アルキル基またはアシル化されたアミノ
低級アルキル基例えばメチルアミノ―、エチルア
ミノ―、ジメチルアミノ―、ジエチルアミノ―、
及びアルカノイルアミノ―低級アルキル基例えば
低級アルカノイルアミノ―低級アルキル基を挙げ
ることができる。 カルボキサミド―低級アルキルアミノ基は先ず
第一に１―カルボキサミド―低級アルキルアミノ
基、例えばアミノカルボニル―メチルアミノ基、
(L)―１―アミノカルボニル―エチルアミノ基、(L)
―１―アミノカルボニル―２―メチル―プロピル
アミノ基、又は(L)―１―アミノカルボニル―２―
メチル―ブチルアミノ基である。 アルキレン基Ｙは特に好ましくは炭素原子２〜
３個をもつ低級アルキレン基である。しかしアル
キレン基Ｙはオキシカルボニル基またはＮ―R₈
―カルボニルイミノ基のような基が存在する低級
アルキレン基であることもでき特に次の式 ―Y₁―COO―Y₂― （ａ） ―Y₁―OOC―Y₂― （ｂ） または を表わし、これらの式で基Y₁とY₂の１方は場合
によつては置換されていることもある低級アルキ
レン基、他方はオキシカルボニル基またはＮ―
R₈―カルボニルイミノ基が介在することもでき
る場合によつては置換されていることもある低級
アルキレン基であり、そしてY₁とY₂とはいつし
よに２個より多くの炭素原子を持ち、そしてR₈
は水素原子または低級アルキル基である。基Y₁
及びY₂の置換基としては特に遊離のまたは官能
性に変えられたヒドロキシル基またはヒドロキシ
低級アルキル基、遊離のまたは官能性に変えられ
たメルカプト基またはメルカプト低級アルキル
基、遊離のまたはモノ―またはジ―低級アルキル
化されたあるいはアシル化されたアミノ―低級ア
ルキル基、カルボキサミド基、アルキル基、炭素
原子５〜６個をもつシクロアルキル基、アリール
基またはアラルキル基を挙げなければならない。
そしてこの場合一般用語は前に与えた意味をもつ
ことができる。 長鎖状の脂肪族カルボン酸は特に炭素原子12〜
90個をもつたものであり、それは１個または２個
の２重結合をも持つことができそして直鎖状また
は分枝鎖状であることができる。特に炭素原子16
〜22をもつそのようなものまたは天然もしくは合
成のミコール酸が好ましい。 長鎖状の脂肪族アルコールは特に炭素原子10〜
22個をもつアルカノールで、それは１個または２
個の二重結合をも持つことができそして直鎖状ま
たは分枝鎖状であることができる。特に炭素原子
12〜18個を含みそしてそのヒドロキシル基は末端
に存在しているそのようなアルカノールが好まし
い。 本明細書の記載において“低級”ということば
を付けた基および化合物は好ましくは炭素原子７
個および７個までそして先ず第一に４個および４
個までを含むものである。 前記した所でも、後記する所でも一般用語は次
のような意味をもつことができる。 低級アルキル基は例えばｎ―プロピル基、ｎ―
ブチル基、イソブチル基、sec―ブチル基または
tert―ブチル基、さらにｎ―ペンチル基、ｎ―ヘ
キシル基、イソヘキシル基またはｎ―ヘプチル基
および先ず第一にメチル基またはエチル基であ
る。アリール―、シクロアルキル―または複素環
―低級アルキル基において低級アルキル基は特に
メチル基またはエチル基であり、その際アリール
基、シクロアルキル基または複素環式基は前記の
意味をもつ。 低級アルコキシ基は例えばｎ―プロポキシ基、
ｎ―ブトキシ基、イソブトキシ基、sec―ブトキ
シ基またはtert―ブトキシ基そして何よりもメト
キシ基またはエトキシ基である。 低級アルキルチオ基は例えばｎ―プロピルチオ
基、ｎ―ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec
―ブチルチオ基またはtert―ブチルチオ基そして
何よりもメチルチオ基またはエチルチオ基であ
る。 低級アルキレンジオキシ基は特にメチレンジオ
キシ基、エチレンジオキシ基―またはプロピレン
ジオキシ基である。 ハロゲン原子はふつ素原子または臭素原子を表
わすが、しかし好ましくは塩素原子である。 低級アルカノイル基は特にプロピオニル基また
はブチリル基であるが、先ず第一にはアセチル基
である。 合成ミコール酸は特にα―アルキル―β―ヒド
ロキシ―アルカンカルボン酸であり、これにおい
てはα―位置にあるアルキル基が１〜20個、そし
て特に１〜14個の炭素原子を含みそしてアルカン
カルボン酸が20〜80個特に30〜34個の炭素原子を
含む。これらのミコール酸はさらにヒドロキシル
基そしてさらにオキソ基、メチレン基またはエチ
レン基をも含むことができる。 天然ミコール酸は特に生物体例えばミコバクテ
リアのような細菌から単離されうるようなもので
ある。 本発明の新規化合物は異性体の混合物の形また
は純粋な異性体の形で存在することができる。 本発明の新規親脂性ムラミルペプチドは、１連
の価値ある薬理学的性質、特に顕著な免疫強化作
用を持つている。 すなわちこの化合物によつて生体中におけるマ
ウスの抗体生成能力は大いに高められる。 NMRIマウスをその腹腔内に初日に沈でん物
不含BSA（ウシ血清アルブミン）10μｇを注射す
ることによつて免疫した。０日、９日、15日およ
び29日経過したときに血清試料を採取し、そして
抗BSA抗体の含量を受動血球凝集反応法により
調べた。用いた投与量においては、可溶性の
BSAは受領動物に対してはサブ免疫性
（Snbimmunogen）であり、すなわち抗体生成を
いくらかでもまたは全く極めて微量でも始めるこ
とはできない。抗原投与の前かあるいは後で、あ
る種の免疫強化物質を使つてマウスの追加処理を
すると、血清中の抗体力価の上昇を招く。この処
理の効果は達成されたスコアー値により、すなわ
ち３つの採血日における力価の差のlog₂の合計で
表わされる。 このテストにおいては式（）の化合物は、
BSAで免疫した後連続５日間に0.5〜５mg／Kgを
腹腔内か皮下注射した場合には、BSAに対する
抗体生成を著しく高めることができる。これらの
化合物はこの点に関して在来の親水性ムラミルペ
プチドに非常に優越している。 すなわち、独国特許公開公報No.2655500，24頁
第１パラグラフには、上記の試験における100〜
300mg／Kgの値が記載されている。これに対して、
18日及び28日目の採血においてスコアー値10とし
て実験的に決定される有意な効果を得るためのこ
の発明の化合物の日用量は次の通りである。 ａ 腹腔内投与の場合 Ｎ―アセチル―ムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―
イソグルタミニル―Ｌ―アラニン―２―（1′，
2′―ジパルミトイル―sn―グリセロ―3′―ヒドロ
キシホスホリルオキシ）―エチルアミドのナトリ
ウム塩（実施例４の化合物）＝0.1mg／Kg Ｎ―アセチル―ムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―
イソグルタミニル―γ―オキシメチルカルボニル
―２―（１，′2′―ジパルミトイル―sn―グリセ
ロ―3′―ヒドロキシホスホリルオキシ）―エチル
アミドのナトリウム塩（実施例３の化合物）＝0.6
mg／Kg Ｎ―アセチル―ムラミル―Ｌ―α―アミノブチ
リル―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―アラニン―２
―（1′，2′―ジパルミトイル―sn―グリセロ―
3′―ヒドロキシホスホリルオキシ）―エチルアミ
ドのナトリウム塩〔実施例12(a)の化合物〕＝0.8
mg／Kg Ｎ―アセチル―デスメチルムラミル―Ｌ―アラ
ニル―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―アラニン―２
―（1′，2′―ジパルミトイル―sn―グリセロ―
3′―ヒドロキシホスホリルオキシ）―エチルアミ
ドのナトリウム塩〔実施例10(a)の化合物〕＝0.9
mg／Kg Ｎ―アセチル―ムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―
イソグルタミニル―Ｌ―アラニン―２―（3′―パ
ルミトイル―rac―グリセロ―1′―ヒドロキシホ
スホリルオキシ）―エチルアミドのナトリウム塩
（実施例９の化合物）＝2.0mg／Kg Ｎ―プロピオニル―デスメチルムラミル―Ｌ―
アラニル―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―アラニン
―２―（1′，2′―ジパルミトイル―sn―グリセロ
―3′―ヒドロキシホスホリルオキシ）―エチルア
ミドのナトリウム塩〔実施例12(b)の化合物〕＝2.5
mg／Kg Ｎ―アセチル―ムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―
イソグルタミン―２―（1′，2′―ジパルミトイル
―sn―グリセロ―3′―ヒドロキシホスホリルオキ
シ）―エチルアミドのナトリウム塩（実施例１の
化合物）＝3.8mg／Kg Ｎ―アセチル―デスメチルムラミル―Ｌ―アラ
ニル―Ｄ―イソグルタミニル―２―（1′，2′―ジ
パルミトイル―sn―グリセロ―3′―ヒドロキシホ
スホリルオキシ）―エチルアミドのナトリウム塩
（実施例２の化合物）＝５mg／Kg Ｎ―アセチル―デスメチルムラミル―Ｌ―アラ
ニル―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―アラニン―２
―（3′―パルミトイル―rac―グリセロ―1′―ヒ
ドロキシホスホリルオキシ）―エチルアミドのナ
トリウム塩〔実施例10(b)の化合物〕＝５mg／Kg； ｂ 皮下投与の場合 実施例４の化合物 0.3mg／Kg 実施例12(a)の化合物 0.8mg／Kg 実施例３の化合物 1.5mg／Kg 実施例９の化合物 1.5mg／Kg。 実施例４の化合物のマウスに対する急性毒性試
験の結果は、LD₅₀＝2260mg／Kgである。 細胞に与えられた免疫の発現も上記の化合物に
よつて生体内で強化される。 不完全フロインドアジユバンド中でBSAによ
りモルモツトを感作することによつて、抗体の液
性生成のみが生ずるが、５〜50μｇの投与量範囲
で本発明の親脂性ムラミルペプチドを抗原―油乳
化液に混合したものにより、BSAに対して遅延
形の過敏性が起る。すなわち、免疫後３週間にこ
れらの動物にBSAの皮内注射を行うと、局所的
に紅斑をもつた炎症反応と皮膚の肥厚が起り、そ
れは24〜48時間内に最高に達する。この遅延形反
応は、通常の方法で完全フロインドアジユバンド
中（すなわちミコバクテリアを添加して）で
BSAにより免疫することにより得られる反応に
定性的にも定量的にも相当する。ED₅₀―値〔処
理された動物と処理されない動物との間におい
て、誘導の24時間後に200μの反応体積（紅斑
表面積×皮膚の厚さの増加）の差を誘発するため
に必要なμｇ／動物〕は10〜20μｇである。すな
わち、この発明の化合物のED₅₀値（ムラミルペ
プチドμｇ／動物）は、例えば例12(b)の化合物で
は７、例12(b)の化合物では７、実施例３の化合物
では15、実施例４の化合物では25、そして実施例
９の化合物では25である。 リポゾーム（卵レシチン：コレステリン４：
１；４mg／動物）中でBSAといつしよに、そし
て有毒な鉱油成分は使わないで投与することによ
り、モルモツトにBSAに対する遅延形過敏性を
誘発するこのような親脂性ムラミルペプチドの能
力は特に強調されるべきである。この遅延形反応
は、完全フロインドアジユバンド中BSAで免疫
することによつて得られるものと定量的にも定性
的にも同じ様である。ED₅₀―値は動物100〜300μ
ｇ／動物になる。 式（）の新規化合物は親水性のムラミルペプ
チドに比べるとさらに追加した性質の改善が見ら
れる。 ０日目に、Balb／Ｃマウスを２×10⁴個のP815
マストシトマ（Mastocytoma）細胞の腹腔内注
射によつて免疫する。第15日目に、このようにし
て免疫された動物の脾臓細胞を、P815マストシ
トマ細胞に対して向けられた細胞毒性のあるＴ―
リンパ細胞の存在について試験管中で調べる。こ
の目的のために、P815標的細胞を⁵¹Crによりラ
ベルし、そして培養上清中の放射活性を測定する
ことによつて細胞毒性反応の程度を調査する。使
つた投与量では、P815マストシトマ細胞は受容
体マウスに対してはサブ免疫性である。すなわち
それらは細胞毒性のＴ―細胞の生成を全く誘発し
ないかまたはしても極く僅かである。前記式
（）のムラミルペプチドの１〜50μｇを同時に
腹腔内に投与することにより細胞毒性Ｔ―細胞生
成の有意な増加が起る。（これは処理されない動
物に対し10〜30の係数となる。） 式（）の新規化合物の免疫増強性は、マウス
における、アジユバンドが添加されているオート
ブラスト（Autoblasten）による免疫による移植
抗原に対する特異的免疫寛容性の誘導の場合にも
証明される。 混合リンパ球培養において、予定の移植物受容
動物（C57BL／6Jマウス）の脾臓リンパ球を、
予定の移植物供与動物（CBA／Ｊマウス）の照
射された脾臓細胞と共にインキユベートする。供
与動物の組織適合性抗原に対する特異的受容器を
有するＴ―リンパ球は増殖しそして芽細胞にな
る。これらは沈降させることによつて他の細胞か
ら分離することができる。この特異的芽細胞は膜
受容器の関連するイデオタイプ特異性を表わし、
そして完全フロインドアジユバント（CFA）と
混合し、相当する移植抗原に対する特異的耐容性
をひき起すための自己免疫原として、予定の移植
物受容動物（C57B1／6J）に注射する。免疫は４
週間隔で４回抗CBA／JTリンパ芽球を使つて行
なう。式（）の新規化合物を伴うＴ―オートブ
ラストの吸着物（10⁹個の芽細胞をPBS20ml中に
物質20mgを含む溶液中に懸濁し、２時間インキユ
ベートした後細胞を遠心分離しそしてPBSで２
回洗浄する）は、CFAの不在下で特異的免疫寛
容性を起すことができ、その場合吸着物はCFA
中のリンパ芽球と同様に効果的である。 式（）の新規化合物はさらに、正常なマウス
の脾臓細胞の培養において、0.5〜100μｇ／mlの
濃度において、抗体産生細胞の形成を誘導するこ
とができる。（19S―プラーリ形成細胞の増加は
刺激物質の存在しない対照に比し10〜30の係数に
なる）。したがつて前記の化合物の存在下では、
例えば免疫のために培養液に羊の赤血球を加えな
いで羊の赤血球に対する特異的抗体が生成される
のである。他方において前記の物質は、同じ濃度
範囲で、正常に胸線に依存する抗原（羊の赤血
球）に対してＴ―細胞が涸渇した脾臓細胞培養液
（先天性無胸線nu／nnマウスの）免疫学的反応性
を高める（無処理の対照培養液に対する係数は10
〜30）こともできる。しかしながら前記の化合物
は試験管中で直接または間接にＢ―リンパ細胞
（すなわち潜在的抗体産成細胞）の増殖及び合成
を誘導するのみならず、Ｔ―リンパ細胞（制御活
性プロモーター細胞およびサプレツサー細胞なら
びに細胞毒性エフエクター細胞がこれに属する）
に対する効果を付与する。従つて例えば、１〜
20μｇ／mlの濃度範囲にある前述の化合物は、照
射された同種ステイムレーターリンパ細胞に比べ
てコーチゾン耐性胸線細胞の反応性を大いに（10
培まで）増強することが可能である。 上述の作用は多分、このような親脂性ムラミル
ペプチドが マクロフアージ を活性化し、こん
どはこのマクロフアージがＴ―及びＢ―リンパ球
の反応性を促進することによつて、間接的に実現
するのであろう。実際に、上記の化合物は低濃度
（0.5〜10μｇ／ml）においてもマウス―マクロフ
アージから「コロニー刺激活性」（CSA）を大量
に遊離せしめることが示される。（すなわち無処
理のマクロフアージ培養の上清液の添加の際の０
〜５コロニーに比べて、24時間前記物質と共にイ
ンキユベートされたマクロフアージ培養からの上
清液を20％添加後、10⁵個のマウス骨髄細胞から
７日以内に150〜200コロニーが出現する。）CSA
は骨髄―基幹細胞をマクロフアージおよび多形核
白血球に分化せしめるために必要な生物学的介在
物質である。このようにして、前記の化合物は非
特異的抵抗性のため及び特異的（リンパ細胞によ
り誘導される）免疫反応の誘発、増幅および発現
のために中心的意味をもつ細胞の増加した供給を
ひき起す。 この新規化合物の免疫増強作用は生体内で証明
することができる。すなわち、本発明のムラミル
ペプチドのリン脂質誘導体を注射することによ
り、３〜９時間内に血清中のCSA―濃度の高い
上昇が起る（無処理動物の場合の０〜５コロニー
に比べて、クロロホルムで抽出した血清〔その最
終濃度は５％〕を添加した後マウスの10⁵個の骨
髄細胞当り120までのコロニイ）。それに対応し
て、この同じ化合物の投与によつて生体内ではマ
ウスの抗体産成能力が大いに増強される。 式（）の新規化合物の免疫増強性は腫瘍のモ
デルにおいても証明される。すなわち例えばマウ
スにおけるエールリツヒ腹水腫瘍の場合である。 10⁶個の先天性エールリツヒ腹水腫瘍細胞の腹
腔内注射では平均18日で動物の死滅に到る。試験
管中でこの新規化合物を負荷した10⁷個（群１）、
10⁶個（群２）および10⁵個（群３）の腹水症腫瘍
細胞〔10⁹個の腹水症腫瘍細胞を、りん酸塩で緩
衝された生理的食塩水（PBS）20ml中に試験物
質40mgを含む溶液中に懸濁し、そして37℃で２時
間インキユベートした後細胞を遠心分離にかけ
PBSで洗浄する。この処理において細胞は試験
化合物をその膜内に取り込む〕をマウスに腹腔内
投与した場合、18日間に腫瘍の成長は全く起きな
い。19日目に、各動物に10⁶個の天然のエールリ
ツヒ腹水腫瘍細胞を腹腔内投与する。次のような
結果が観察される。 群１：10匹の動物中８匹が80日間生存する。 群２：10匹の動物６匹が80日間生存する。 群３：対照動物と同様に18日後に死亡した。 本発明の化合物はさらにまた毒性が少い。100
mg／Kg／日の投与量で連続５日間５回の腹腔内投
与を行つた場合でも、マウスは見かけ上何の徴候
もなく耐えた。免疫刺激に必要とする投与量は非
常に僅かであるから、この新規化合物の治療の幅
は非常に大きい。 本発明の新規化合物はしたがつて細胞性、及び
特に液性免疫を大いに高める。このときこの化合
物は抗原との混合物の形（狭い意味でのアジユバ
ント効果）で投与しても、また抗原注射とは時間
および場所を異にして（全身的免疫増強）で投与
してもよい。 本発明の化合物はしたがつて、ワクチンとの混
合物の形でアジユバントとして、接種効果を改良
するため、およびバクテリア性、ビールス性また
は寄生性刺激生物に対する液性抗体及び／又は細
胞性免液による感染に対する保護を改良するため
に用いることができる。 ここに記載する化合物は、種々の抗原との混合
物においてアジユバントとして、治療および診断
用の抗血清の実験的および工業的生産において、
および免疫学的に活性化されたリンパ細胞集団の
細胞転移のための誘発の際に適する。 そればかりでなくこの新規化合物はまた人およ
び動物の場合に、同時に抗原を供給せずに、すで
に潜在的に進行中の免疫反応を促進する目的で利
用することもできる。この化合物はそれ故に体の
もつ防御機構を刺激するのに特に適する。すなわ
ち例えば慢性および急性伝染病の場合、または選
択的（抗原特異的）免疫学的欠陥の場合に、なら
びに先天性および一般的後天性の（すなわち非抗
原特異性の）免疫学的欠陥状態たとえば年老いた
とき、重大な一次疾患にかかつているとき、そし
て特にはイオン化放射線によるまたは免疫抑圧的
作用のあるホルモンによる治療の後に現われるよ
うな欠陥状態の場合に適する。従つてこの物質は
免疫学的障害を防ぐために抗生物質、化学療法剤
またはその他の治療方法といつしよに使うことが
好ましい。ここに記載された物質は人と動物にお
ける伝染病の一般的予防用にも適するものであ
る。 本発明は特に、式（）においてＸはカルボニ
ル基、R₁は場合によつては置換されていること
もあるアルキル基またはアリール基、R₂，R₃，
R₄およびR₆は水素原子または低級アルキル基、
R₅は水素原子であるかまたは場合によつてはヒ
ドロキシル基、低級アルコキシ基、メルカプト基
または低級アルキルチオ基またはハロゲン原子に
よつて置換されていることもある低級アルキル
基、シクロアルキル基またはシクロアルキル低級
アルキル基（これらのシクロアルキル基は炭素原
子４〜６個を含む）、場合によつては置換されて
いることもあるフエニル基またはフエニル低級ア
ルキル基、１個または２個のＮ―原子を含む複素
環式基または複素環式低級アルキル基、あるいは
R₄とR₅とはいつしよになつて炭素原子３〜４を
もつアルキレン基でもあり、R₇は水素原子であ
り、そして基A₁とA₂の１方は式 （この式でＴは―NHまたは―Ｏであり、Ｙは
場合によつては置換されていることもあるアルキ
レン基であり、これはカルボニルオキシ基または
カルボニルイミノ基が介在していることもでき、
Ｗは水素原子であり、そしてＺは１，２―ジヒド
ロキシエチル基または２―ヒドロキシエチル基で
あり、この基の中でヒドロキシル基の少くとも１
つは前記のようにエステル化またはエーテル化さ
れているものとする） で表わされる基であり、そしてA₁とA₂の他方は
ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、アミノ基、
低級アルキルアミノ基またはカルボキサミド―低
級アルキルアミノ基である化合物、及びその塩に
関するものである。 本発明は特に、式（）においてＸはカルボニ
ル基、R₁は場合によつてはヒドロキシル基、低
級アルコキシ基もしくはハロゲン原子によつて置
換されていることもある低級アルキル基、または
場合によつてはヒドロキシル基、低級アルコキシ
基、低級アルキル基もしくはハロゲン原子によつ
て置換されていることもあるフエニル基であり、
R₂，R₄およびR₆は水素原子、R₃は水素原子また
は低級アルキル基であり、R₅は水素原子、場合
によつてはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、
メルカプト基、低級アルキルチオ基もしくはハロ
ゲン原子によつて置換されていることもある炭素
原子１〜３個をもつ低級アルキル基であり、シク
ロアルキル基もしくはシクロアルキル低級アルキ
ル基（このシクロアルキル基は炭素原子４〜６個
を含みそして低級アルキル基は炭素原子１〜３個
を含む）であり、場合によつてはヒドロキシル
基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子によ
つて置換されていることもあるフエニル基または
低級アルキル基中に炭素原子１〜３個をもつフエ
ニル低級アルキル基であり、あるいは複素環式基
又は複素環―低級アルキル基（それぞれ１個又は
２個のＮ原子を含み、５〜６員環であり、そして
アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する）であ
るか、あるいはまたR₄とR₅はいつしよになつて
炭素原子３〜４個をもつアルキレン基でもあり、
R₇は水素原子でありそして残基A₁とA₂の１方は
式 〔この式でＴは―NHまたは―Ｏであり、Ｙは
場合によつては置換されていることもある低級ア
ルキル基、または式 Y₁―COO―Y₂ （ａ）または Y₁―CONH―Y₂ （ｃ） （この式でY₁とY₂とはそれぞれの場合によつ
ては置換されていることもある低級アルキレン基
である） で表わされる基であり、Ｗは水素原子そしてＺは
１，２―ジヒドロキシエチル基または２―ヒドロ
キシエチル基であり、この基の中でヒドロキシル
基の少くも１つは場合によつては二重結合１個ま
たは２個をもつて不飽和のこともある炭素原子16
〜22個の脂肪族カルボン酸で、または天然のもし
くは合成のミコール酸でエステル化されている
か、あるいは場合によつては二重結合１個または
２個をもつて不飽和のこともある炭素原子12〜18
個の脂肪族アルコールでエーテル化されているも
のとする〕で表わされる基であり、そしてA₁と
A₂の他方はヒドロキシル基、低級アルコキシ基、
アミノ基、低級アルキルアミノ基またはカルボキ
サミド低級アルキルアミノ基である化合物、及び
その塩に関するものである。 本発明は先ず第一に、式（）においてＸはカ
ルボニル基であり、R₁は炭素原子１〜３個をも
つ低級アルキル基またはフエニル基であり、R₂，
R₄およびR₆は水素原子、R₃は水素原子であるか
炭素原子１〜３個をもつ低級アルキル基であり、
R₅は水素原子であるか場合によつてはヒドロキ
シル基、メトキシ基、メルカプト基、メチルチオ
基またはハロゲン原子によつて置換されているこ
ともある炭素原子１〜３個をもつ低級アルキル
基、場合によつてはヒドロキシル基、メトキシ基
またはハロゲン原子によつて置換されていること
もあるフエニル基またはフエニルメチル基、１個
または２個のＮ―原子を含みそして５員環である
複素環式基または複素環メチル基であり、または
R₄とR₅とはいつしよになつてトリメチレン基で
もあり、R₇は水素原子であり、そして基A₁とA₂
の１方は式 ｛この式でＴは―HNまたは―Ｏであり、Ｙは
炭素原子２〜３個をもつ低級アルキレン基または
式（ａ）または（ｃ）の基であり、この基に
おいてY₁及びY₂は互いに独立に炭素原子数１〜
３個の低級アルキレン基〔この基は置換されてお
らず、あるいはヒドロキシ基により、低級アルコ
キシ基により、メルカプト基により、低級アルキ
ルチオ基により、又は低級アルキル基（この基は
置換されておらず、又はヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、メルカプト基もしくは低級アルキルチ
オ基により置換されている）により置換されてい
る〕、あるいは炭素原子数１〜３個の低級アルキ
レン基〔この基は、フエニル基もしくはフエニル
低級アルキル基（これらの基は場合によつてはヒ
ドロキシ―、メトキシ―もしくはハロゲン―置換
されている）により、又は複素環式基もしくは複
素環―低級アルキル基（１個又は２個の窒素原子
を含有しそして５又は６員環であり、低級アルキ
ル基中に１〜３個の炭素原子を有する）により置
換されている〕であり、Ｗは水素原子であり、そ
してＺは１，２―ジヒドロキシエチル基または２
―ヒドロキシエチル基であり、この基においてヒ
ドロキシル基の少くとも１つは、場合によつては
１個または２個の二重結合をもつて不飽和のこと
もある炭素原子16〜20個をもつ脂肪族カルボン酸
で、エステル化されているかまたは場合によつて
は１個または２個の二重結合をもつて不飽和のこ
ともある炭素原子12〜18個をもつ脂肪族アルコー
ルでエーテル化されているものとする｝で表わさ
れる基であり、そしてA₁とA₂の他方はヒドロキ
シル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アル
キルアミノ基またはカルボキサミド低級アルキル
アミノ基である化合物、及びその塩に関する。 本発明は特に新規な、実施例に記載されたムラ
ミルペプチドに関する。 式（）の新規化合物はそれ自体知られた方法
によつて得ることができる。 すなわち次のようにして得られる。式 （この式でＸ，R₁及びR₂は上記に与えた意味
をもちそして場合によつてはその中に存在するヒ
ドロキシル基は容易に脱離できる保護基で保護さ
れており、そしてR₉，R₁₀およびR₁₁は容易に脱
離することのできる保護基である） で表わされる化合物またはその金属化合物を、式 （この式でＱは反応性にエステル化されたヒド
ロキシル基であり、R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，A₁お
よびA₂は上記に与えた意味をもち、場合によつ
ては式中に存在することもあるヒドロキシル基は
容易に脱離することのできる保護基によつて保護
されているものとする） で表わされる化合と反応させ、そして存在する保
護基を脱離する。 反応性のエステル化されたヒドロキシル基は特
に、強い無機酸または有機酸でエスステル化され
たヒドロキシル基で特にハロゲン化水素酸例えば
塩酸、臭化水素酸または特によう化水素酸でエス
テル化されたヒドロキシル基である。 金属化合物は特に相当するアルカリ金属誘導体
例えばナトリウム誘導体またはカリウム誘導体で
ある。この塩は例えば式（）の化合物を適当な
塩基、例えば相当するアルカリ金属化合物例えば
水素化ナトリウム、ナトリウムアミドまたはブチ
ルリチウムで処理することによつて作ることがで
きる。 容易に脱離することのできる保護基はペプチド
化学または糖化学から知られているそのような基
である。ヒドロキシル基に対しては、特にアシル
基、例えば低級アルカノイル基例えばアセチル
基、アロイル基例えばベンゾイル基、およびベン
ジルオキシカルボニル基または低級アルコキシカ
ルボニル基のような炭酸誘導体から導かれる基、
またはアルキル基特にtert.―ブチル基、場合によ
つてはニトロ基、低級アルコキシ基またはハロゲ
ン原子で置換されていることもあるベンジル基、
場合によつてはハロゲン原子またはメトキシ基の
ような低級アルコキシ基で置換されていることも
あるトリフエニルメチル基またはテトラヒドロピ
ラニル基、または場合によつては置換されている
こともあるアルキリデン基（この基は４―および
６―位置の酸素原子と結合している）を挙げるべ
きである。このようなアルキリデン基は特に低級
アルキリデン基で先ず第一にメチリデン基、イソ
プロピリデン基または場合によつては置換されて
いることもあるベンジリデン基でもある。 これらの保護基はそれ自身公知の方法で脱離す
ることができる。すなわち酸加水分解により除去
でき、そしてベンジル基またはベンジリデン基は
また貴金属触媒例えばパラジウム触媒または白金
触媒の存在の下、水素による水素添加分解によつ
ても除去することができる。 使用される出発物質は公知であるかまたはそれ
自体公知の製法により調製する。 式 （式中Ｘ，R₁，R₂およびR₃は前記と同じ意味
であり、R₉，R₁₀およびR₁は水素原子であるかま
たは容易に脱離できる保護基である） で表わされる化合物またはその誘導体を、式 （式中R₄，R₅，R₆，R₇，A₁およびA₂は前記と
同じ意味であり、ここで存在するカルボキシ基、
および所望により遊離のヒドロキシ基は容易に脱
離できる保護基で保護されている） で表わされる化合物またはその誘導体と縮合しそ
して存在する保護基を脱離する方法により新規の
化合物をまた得ることができる。 縮合は例えば活性化された形の酸（）をアミ
ノ化合物（）と反応させるかあるいは酸（）
を活性化したアミノ基を持つ化合物（）と反応
させることにより行なわれる。活性化したカルボ
キシル基は例えば酸無水物、好ましくは混合酸無
水物、例えば炭酸低級アルキルエステル例えば炭
酸―エチルエステルまたは―イソブチルエステル
との混合無水物、酸アジド、酸アミド例えばイミ
ダゾリド、あるいは活性化したエステルであるこ
とができる。活性化したエステルは特に、シアノ
メチルエステル、カルボキシメチルエステル、ｐ
―ニトロフエニルチオエステル、ｐ―ニトロフエ
ニルエステル、２，４，５―トリクロルフエニル
エステル、ペンタクロルフエニルエステル、Ｎ―
ヒドロキシ―スクシンイミドエステル、Ｎ―ヒド
ロキシ―フタルイミドエステル、８―ヒドロキシ
―キノリンエステル、２―ヒドロキシ―１，２―
ジヒドロ―１―エトキシカルボニルキノリンエス
テル、又はＮ―ヒドロキシピペリジンエステル、
あるいはＮ―エチル―５―フエニルイソキサゾリ
ウム―3′―スルホネートから成るエノールエステ
ルが挙げられる。活性化したエステルはまた所望
により、Ｎ―ヒドロキシ―スクシンイミドあるい
は置換されていないかまたは例えばハロゲン原
子、メチル基またはメトキシ基によつて置換され
ている１―ヒドロキシベンゾチアゾール、３―ヒ
ドロキシ―４―オキソ―３，４―ジヒドロ―ベン
ゾ〔ｄ〕―１，２，３―トリアジンを付加してカ
ルボジイミドにより得ることができる。 アミノ基は例えば亜リン酸アミドとの反応によ
り活性化される。 活性化した酸との反応方法の中で、特にＮ―エ
チル―５―フエニルイソキサゾリウム―3′―スル
ホン酸エステル（Woodward試薬Ｋ）または２
―エトキシ―１，２―ジヒドロ―１―エトキシカ
ルボニルキノリンまたはカルボジイミドで行なう
反応が挙げられる。 容易に脱離できる保護基はペプチド化学または
糖化学から公知のものである。カルボキシ基のた
めには特にｔ―ブチル基、ベンジル基またはベン
ズヒドリル基が挙げられ、そしてヒドロキシ基の
ためには特にアシル基、例えば低級アルカノイル
基、例えばアセチル基、アロイル基、例えばベン
ゾイル基、そして特に炭酸誘導体に由来する基、
例えばベンジルオキシカルボニル基または低級ア
ルコキシカルボニル基、あるいはアルキル基特に
ｔ―ブチル基、置換されていないかまたはニトロ
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
されているベンジル基、置換されていないかまた
はハロゲン原子、低級アルコキシ基例えばメトキ
シ基によつて置換されているトリフエニルメチル
基またはテトラヒドロピラニル基、あるいはその
４位と６位の酸素原子と結合しており場合により
置換されたアルキリデン基が挙げられる。そのよ
うなアルキリデン基は特に低級アルキリデン基ま
ず第１にメチリデン基、イソプロピリデン基また
はプロピリデン基であるかあるいは場合により置
換された好ましくはｐ―位で置換されたベンジリ
デン基でもよい。 これらの保護基はそれ自体公知の方法で脱離す
ることができる。すなわち酸加水分解により除去
でき、そしてベンジル基またはベンジリデン基は
また貴金属触媒例えばパラジウム触媒または白金
触媒の存在の下、水素による水素添加分解により
除去することもできる。 使用する出発物質は公知であるかまたはそれ自
体公知の方法により調製する。 式 （式中Ｘ，R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は前記と
同じ意味であり、存在する遊離のヒドロキシ基は
場合により容易に脱離できる保護基で保護されて
おり、そしてR₉，R₁₀およびR₁₁は水素原子であ
るかまたは容易に脱離できる保護基である） で表わされる化合物またはその誘導体を、式 （式中、R₆，R₇，A₁およびA₂は前記と同じ意
味であり、R₇，―COA₁および―COA₂において
存在する遊離のカルボキシル基は容易に脱離でき
る保護基で保護されている） で表わされる化合物と縮合しそして存在する保護
基を脱離することによりこの新規化合物を別の方
法で製造する。 縮合は、例えば活性化した形の酸（）をアミ
ノ化合物（）と反応させるか、あるいは酸
（）を活性化したアミノ基を持つ化合物（）
と反応させることにより行う。活性化したカルボ
キシル基は例えば酸無水物好ましくは混合酸無水
物、酸アミド、あるいは活性化したエステルであ
る。そのようなものとしては特に前記の酸無水
物、アミドあるいはエステルが考えられる。アミ
ノ基は例えば亜リン酸アミドとの反応により活性
化する。 また容易に脱離できる保護基は前に挙げたもの
に相当する。これらは公知の方法により、例えば
酸加水分解により、またベンジル基またはベンジ
リデン基の場合にはさらに貴金属触媒例えばパラ
ジウム触媒または白金触媒の存在の下、例えば水
素による水素添加分解により脱離することができ
る。 出発物質は公知の方法で得ることができる。す
なわち例えば相当する３位置で置換されていない
糖をハロゲン―R₃―アセトアミド―R₅―酢酸と
反応させるかまたは式（）の化合物をそのカル
ボキシル基が前に記載した方法で保護されている
アミノ―R₅―酢酸と反応させ、そして保護基を
脱離する。 Ｔが―NHであるこれら新規化合物のその他の
製法は、式 （式中Ｘ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆およびR₇
は前記と同じ意味であり、R₉，R₁₀およびR₁₁は
水素原子であるかまたは容易に脱離できる保護基
であり、そして基Ａ_１ΓおよびＡ_２Γのうちの一方は
活性化したヒドロキシ基であり、他方はエーテル
化したヒドロキシ、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基またはカルボキシアミド低級アルキルアミノ
基である） で表わされる化合物を式 （式中Ｙ，ＷおよびＺは前記と同じ意味を持
つ） で表わされる化合物と縮合し、そして保護基を脱
離する公知の方法である。 活性化したカルボン酸基COA_１ΓまたはCOA_２Γ
はそれぞれ例えば酸無水物例えば炭酸低級アルキ
ルエステル例えば炭酸エチルエステルまたは―イ
ソブチルエステルとの無水物、酸アジド、酸アミ
ド例えばイミダゾリドもしくはイソオキサゾリ
ド、または活性化したエステルである。活性化し
たエステルには特にシアンメチルエステル、カル
ボキシメチルエステル、ｐ―ニトロフエニルチオ
エステル、メトキシエチルチオエステル、アセチ
ルアミノエチルチオエステル、ｐ―ニトロフエニ
ルエステル、２，４，５―トリクロルフエニルエ
ステル、Ｎ―ヒドロキシ―スクシンイミドエステ
ル、Ｎ―ヒデロキシ―フタルイミドエステル、８
―ヒドロキシ―キノリンエステルおよびＮ―ヒド
ロキシ―ピペリジンエステルが挙げられる。活性
化エステルはまた所望によりＮ―ヒドロキシスク
シンイミドあるいは置換されていないかまたはハ
ロゲン原子、メチル基またはメトキシ基で置換さ
れている１―ヒドロキシベンゾトリアゾールまた
は３―ヒドロキシ―４―オキソ―３，４―ジヒド
ロベンゾ〔ｄ〕―１，２，３―トリアジンを付加
してカルボジイミドにより得られる。 活性エステルは、Ｎ―ヒドロキシスクシンイミ
ドまたはそのＣ―置換生成物、例えばＮ―ヒドロ
キシ―メチル―スクシンイミドまたはＮ―ヒドロ
キシ―ジメチルスクシンイミドとのエステル、あ
るいはカルボジイミド、例えばカルボジイミドそ
れ自身または１―エチル―３―（３―ジメチルア
ミノプロピル）―カルボジイミドとの反応生成物
のようなものが好ましい。 この目的のために使用する出発物質は公知であ
るかまたはそれ自体公知の方法により製造する。 式（）の化合物においてＴが―Ｏである化合
物は、式 （式中Ｘ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆およびR₇
は前記の意味と同じであり、R₉，R₁₀およびR₁₁
は水素原子であるかまたは容易に脱離できる保護
基であり、そして基Ａ_１ΓおよびＡ_２Γの一方はヒド
ロキシ基であり、他方はエーテル化したヒドロキ
シ、アミノ基、低級アルキルアミノ基またはカル
ボキシアミド低級アルキルアミノ基である） で表わされる化合物を式 （式中Ｙ，ＷおよびＺは前記の意味と同じであ
る） で表わされる化合物〔この際前記酸（XIａ）また
は前記アルコール（XIIａ）は活性化した形で存在
する〕によりそれ自体公知の方法によりエステル
化し、そして保護基を脱離することによつてもま
た得ることができる。 この反応は、脱水剤、例えばカルボジイミド例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド、およびア
ミン例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、
又はトリアルキルアミン例えばトリメチルアミン
の存在下、遊離の酸をアルコールでエステル化す
ることにより行なう。しかしまたナトリウム塩ま
たはカリウム塩のような塩の形のカルボン酸をア
ルコールの反応性エステル例えばハロゲン化水素
酸例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸あ
るいは有機スルホン酸例えばｐ―トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸のよ
うな無機または有機の強酸とのエステルと反応さ
せることもできる。 さらにアルコールは場合によつては塩として例
えばナトリウム塩またはカリウム塩の形で、活性
化したカルボン酸と反応させてもよい。活性化し
たカルボン酸は特に無水物、特に混合酸無水物、
例えば炭酸低級アルキルエステル例えば炭酸エチ
ル―またはイソブチル―エステルと混合酸無水
物、酸アジド、ハロゲン化物、または活性化エス
テル例えばシアノメチルエステル、カルボキシメ
チルエステル、ｐ―ニトロフエニルチオエステ
ル、ｐ―ニトロフエニルエステル、２，４，５―
トリクロルフエニルエステル、ペンタクロルフエ
ニルエステル、Ｎ―ヒドロキシ―スクシンイミド
エステル、Ｎ―ヒドロキシ―フタルイミドエステ
ル、８―ヒドロキシ―キノリンエステル、２―ヒ
ドロキシ―１，２―ジヒドロ―１―エトキシカル
ボニルキノリンエステル、又はＮ―ヒドロキシ―
ピペリジンエステル、あるいはＮ―エチル―５―
フエニルイソキサゾリウム―3′―スルホネートと
共に得たエノールエステルが挙げられる。 活性化エステルはまた所望によりＮ―ヒドロキ
シスクシンイミドの添加を伴つてカルボジイミド
により、または置換されていないかまたは例えば
ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基で置換
された１―ヒドロキシベンゾトリアゾール又は３
―ヒドロキシ―４―オキソ―３，４―ジヒドロベ
ンゾ〔ｄ〕―１，２，３―トリアジンにより得る
ことができる。 容易に脱離できる保護基はペプチド化学または
糖化学から公知のものである。カルボキシ基のた
めには特にｔ―ブチル基、ベンジル基またはベン
ズヒドリル基が挙げられ、そして水酸基のために
は特にアシル基、例えばアルカノイル基例えばア
セチル基、アロイル基例えばベンゾイル基、そし
て特に炭酸誘導体に由来する基例えばベンジルオ
キシカルボニル基または低級アルコキシカルボニ
ル基、あるいはアルキル基特にｔ―ブチル基、置
換されていないかまたはニトロ基、低級アルコキ
シ基またはハロゲン原子により置換されているベ
ンジル基、置換されていないかまたはハロゲン原
子、低級アルコキシ基例えばメトキシ基により置
換されているトリフエニルメチル基、またはテト
ラヒドロピラニル基あるいはその４位と６位の酸
素原子に結合しており場合により置換されたアル
キリデン基が挙げられる。そのようなアルキリデ
ン基は特に低級アルキリデン基、まず第１にエチ
リデン基、イソプロピリデン基またはプロピリデ
ン基であるか、あるいは場合により置換された好
ましくはｐ位で置換されたベンジリデン基であ
る。 このような保護基はそれ自身公知の方法で脱離
することができる。すなわち酸加水分解により除
去でき、そしてベンジル基またはベンジリデン基
はまた貴金属触媒例えばパラジウム触媒または白
金触媒の存在の下、水素による水素添加分解によ
つても除去することができる。 さらに前記式（）（式中Ｘはカルボニル基で
ありそしてR₂は水素原子である）の新規化合物
は、式 （式中R₁，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，A₁および
A₂は前記と同じ意味であり、R₁₂はアルキリデン
基またはシクロアルキリデン基である）で表わさ
れる化合物においてそのオキサゾリン環またはジ
オキソラン環を酸開裂しそして場合により存在す
る保護基を脱離する際に得ることができる。 ここでアルキリデン基は特にイソプロピリデン
基のような低級アルキリデン基であり、そしてシ
クロアルキリデン基は特にシクロペンチリデン基
またはシクロヘキシリデン基である。 この開裂は同様にそれ自体公知の方法で、例え
ば酸性イオン交換体により、特にスルホン酸基を
持つ酸性イオン交換例えばアンバーライトIR―
120（強酸性スルホ基を持つスチレン樹脂）または
Dowex50（ポリスチレンスルホン酸）によるかあ
るいは無機または有機の強酸例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸またはスルホン酸例えばメタンスルホ
ン酸、または置換されていないかまたは芳香環で
置換されているフエニルスルホン酸例えばｐ―ト
ルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸により
行われる。この操査が水の存在下で行われる時、
遊離の水酸基は１位に得られる。さらにカルボキ
シ基―COA₁または―COA₂および（または）R₇
のうちの１つはアルコール特に低級アルカノール
によりエステル化されている場合、特に高めた温
度で水性酸を用いてけん化することができる。 得られた化合物において次に、ペプチド基中の
保護基は例えば触媒的に活性化された水素で水素
添加分解によるか、あるいは加水分解により脱離
する。 使用される出発物質は例えば、糖残基の３位置
に遊離のヒドロキシ基を有する相当するオキサゾ
リンにR₃―アセトアミドペプチド基を１段階ま
たは２〜３段階で導入する際に得ることができ
る。 式 〔この式でＸ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆およ
びR₇は前記と同じ意味であり、存在するヒドロ
キシ基は容易に脱離することのできる保護基によ
り保護されており、基A′₁およびA′₂の一方は式 Ｔ―Y₁―M₁ （） （この式でＴは前記と同じ意味であり、Y₁は
オキシカルボニル基又はイミノカルボニル基が介
在していることができる非置換の又は置換されて
いるアルキレンであり、そして存在するヒドロキ
シ基は容易に脱離することができる保護基により
保護されている場合があり、そしてM₁は遊離ア
ミノ基、カルボン酸基又はこれら２つの基の活性
化された誘導体である）で表わされる基であり、
基A′₁及びA′₂の他方はエーテル化ヒドロキシ基、
アミノ基、低級アルキルアミノ基又はカルボキサ
ミド―低級アルキルアミノ基である〕 で表わされる化合物を、式 （この式でM₁がカルボン酸基又はその活性化
誘導体であるときはM₂は遊離アミノ基又はその
活性化誘導体であり、あるいはM₁が遊離アミノ
基又はその活性化誘導体であるときはM₂がカル
ボン酸又はその活性化誘導体であり、Y₂はオキ
シカルボニル基又はイミノカルボニル基が介在し
ていることができる非置換の又は置換されたアル
キレン基であり、但しイミノカルボニル基により
相互に結合した基Y₁及びY₂は前記の基Ｙに対応
し、そしてＷ及びＺは前記の意味を有し、そして
基Y₂，Ｗ及びＺ中に存在するヒドロキシ基は容
易に脱離する基により保護されている場合があ
る） で表わされる化合物と縮合せしめ、そして場合に
よつては存在する保護基を脱離することにより式
（）〔式中Y₁は前記式（ｃ）または（ｄ）
に記載の意味を持つ〕の化合物をまた得ることが
できる。 容易に脱離できる保護基はペプチド化学または
糖化学から公知のものである。カルボキシ基のた
めには特にｔ―ブチル基、ベンジル基、置換され
てないかまたはハロゲン原子または低級アルコキ
シ基、例えばメトキシ基で置換されているトリフ
エニルメチル基又はベンズヒドリル基であり、そ
して水酸基のためには特にアシル基例えば低級ア
ルカノイル基例えばアセチル基、アロイル基例え
ばベンゾイル基そして第一に炭酸から誘導した基
例えばベンジルオキシカルボニル基または低級ア
ルコキシカルボニル基、あるいはアルキル基特に
ｔ―ブチル基、置換されてないかまたはニトロ
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
されているベンジル基又はテトラヒドロピラニル
基、あるいは置換されてないかまたは置換されて
いて、４位および６位の酸素原子と結合している
アルキリデン基が挙げられる。そのようなアルキ
リデン基は特に低級アルキリデン基、まず第１に
エチリデン基、イソプロピリデン基またはプロピ
リデン基、あるいは置換されてないかまたは置換
されている特にｐ―位が置換されているベンジリ
デン基である。 これらの保護基はそれ自体公知の方法で脱離す
ることができる。例えば、それらは酸加水分解に
よつて脱離でき、また例えば貴金属触媒例えばパ
ラジウム触媒または白金触媒の存在の下、水素に
よる水素添加分解によりベンジル基またはベンジ
リデン基を脱離できる。 使用する出発物質は公知であるかまたはそれ自
体公知の方法により調製する。 縮合は例えば、活性化したカルボン酸の形の化
合物（）とアミノ化合物（）とを反応さ
せるかあるいは、酸（）とそのアミノ基が活
性化された形の化合物（）とを反応させるこ
とによつて行う。活性化したカルボキシル基は例
えば酸無水物、好ましくは混合酸無水物、例えば
炭酸低級アルキルエステル例えば炭酸エチルエス
テルまたはイソブチルエステルとの混合酸無水
物、酸アジド、酸アミド、例えばイミダゾリドま
たはイソオキサゾリド、または活性化エステルで
ある。活性化エステルは特にシアノメチルエステ
ル、カルボキシメチルエステル、ｐ―ニトロフエ
ニルチオエステル、ｐ―ニトロフエニルエステ
ル、２，４，５―トリクロルフエニルエステル、
ペンタクロルフエニルエステル、Ｎ―ヒドロキシ
―スクシンイミドエステル、NN―ヒドロキシ―
フタルイミドエステル、８―ヒドロキシ―キノリ
ンエステル、２―ヒドロキシ―１，２―ジヒドロ
―１―エトキシカルボニルキノリンエステル、Ｎ
―ヒドロキシ―ピペリジンエステル、またはＮ―
エチル―５―フエニルイソオキサゾリウム―3′―
スルホネートとから得たエノールエステルであ
る。活性化エステルは所望ならば、Ｎ―ヒドロキ
シスクシンイミドあるいは置換されてないまたは
例えばハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基
で置換されている１―ヒドロキシベンゾチアゾー
ル、３―ヒドロキシ―４―オキソ―３，４―ジヒ
ドロ―ベンゾ―〔ｄ〕―１，２，３―トリアジン
を付加してカルボジイミドによつても得ることが
できる。 アミノ基は例えばホスフイトとの反応によつて
活性化する。 活性化した酸との反応方法の中では、特にそれ
とＮ―エチル―５―フエニルイソオキサゾリウム
―3′―スルホナート（Woodward 試薬Ｋ）また
は２―エトキシ―１，２―ジヒドロ―１―エトキ
シカルボニルキノリンまたはカルボジイミドとの
反応が特に挙げられる。 式 〔この式でＸ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，お
よびR₇は前記と同じ意味であり、R₉，R₁₀および
R₁₁は容易に脱離することのできる保護基であ
り、基A₁″およびA₂″の一方は式 Ｔ―Y₁―M₃ （） （この式でＴは前記の意味を有し、Y₁はオキ
シカルボニル基又はイシノカルボニル基が介在し
ていることができる非置換の又は置換されたアル
キレン基であり、そして存在するヒドロキシ基は
容易に脱離することができる保護基により保護さ
れている場合があり、そしてM₃は場合によつて
は反応性形で存在する遊離ヒドロキシ又はカルボ
キシ基である） で表わされる基であり、そしてA₁″及びA₂″の他
方はエーテル化ヒドロキシ基、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基又はカルボキサミド―低級アルキ
ルアミノ基である〕 で表わされる化合物を、式 （この式でM₃がカルボキシル基のときはM₄は
ヒドロキシ基であり、又はM₃がヒドロキシ基の
ときはM₄はカルボキシル基であり、これら２個
の基M₃及びM₄の一方は場合によつては反応性形
で存在し、Y₂はオキシカルボニル基又はイミノ
カルボニル基が介在していることができる非置換
の又は置換されたアルキレンであり、但しオキシ
カルボニル基により相互に結合した基Y₁及びY₂
は前記の基Ｙに対応し、そして基Ｗ及びＺは前記
の意味を有し、そして基Y₂，Ｗ及びＺ中に存在
するヒドロキシ基は容易に脱離される保護基によ
り保護されている場合がある、） で表わされる化合物によりエステル化し、そして
場合によつては存在する保護基を脱離することに
よつても、前記式（）〔ここでＹが式（ａ）
または（ｂ）である〕の化合物が得られる。 この反応は、カルボジイミド例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミドのような脱水剤、およびピ
リジン、ジメチルアミノピリジンまたはトリアル
キルアミン例えばトリメチルアミンのようなアミ
ンの存在下、遊離の酸をアルコールでエステル化
することによつて行うことができる。しかしま
た、カルボン酸を例えば塩の形でアルコールの反
応性エステル、例えばハロゲン化水素酸例えば塩
酸、臭化水素酸またはヨー化水素酸のような無機
酸、とのエステルまたは有機の強酸、例えば有機
スルホン酸例えばｐ―トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸またはエタンスルホン酸とのエステ
ルと反応させることもできる。 さらにアルコールは場合によつては塩として例
えばナトリウム塩またはカリウム塩の形で、活性
化したカルボン酸と反応させてもよい。活性化し
たカルボン酸は特に無水物、殊に混合無水物、例
えば炭酸低級アルキルエステル例えば炭酸エチル
エステルまたは炭酸イソブチルエステルとの混合
無水物、酸アジド、または酸ハロゲン化物、ある
いは活性化エステル、例えばシアノメチルエステ
ル、カルボキシメチルエステル、ｐ―ニトロフエ
ニルチオエステル、ｐ―ニトロフエニルエステ
ル、２，４，５―トリクロロフエニルエステル、
ペンタクロルフエニルエステル、Ｎ―ヒドロキシ
スクシンイミドエステル、Ｎ―ヒドロキシフタル
イミドエステル、８―ヒドロキシキノリンエステ
ル、２―ヒドロキシ―１，２―ジヒドロ―１―エ
トキシカルボニルキノリンエステルまたはＮ―ヒ
ドロキシピペリジンエステル、あるいはＮ―エチ
ル―５―フエニルイソオキサゾリウム―3′―スル
ホネートから得られるエノールエステルである。
活性化エステルはまた所望ならば、Ｎ―ヒドロキ
シスクシンイミドあるいは置換されていないまた
は例うばハロゲン原子、メチル基またはメトキシ
基で置換された１―ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、３―ヒドロキシ―４―オキソ―３，４―ジヒ
ドロ―ベンゾ〔ｄ〕―１，２，３―トリアジン付
加してカルボジイミドによつても得ることができ
る。 容易に脱離できる保護基はペプチド化学または
糖化学から公知のものである。カルボキシ基のた
めには特にｔ―ブチル基、ベンジル基、置換され
てないかまたはハロゲン原子または低級アルコキ
シ基、例えばメトキシ基で置換されているトリフ
エニルメチル基又はベンズヒドリル基であり、そ
してヒドロキシ基のためには特にアシル基例えば
低級アルカノイル基例えばアセチル基、アロイル
基例えばベンゾイル基、そして第一に炭酸から誘
導した基例えばベンジルオキシカルボニル基また
は低級アルコキシカルボニル基、あるいはアルキ
ル基特にｔ―ブチル基、置換されてないかまたは
ニトロ基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子
で置換されているベンジル基又はテトラヒドロピ
ラニル基、または置換されてないかまたは置換さ
れていて、４位および６位の酸素原子と結合して
いるアルキリデン基が挙げられる。そのようなア
ルキリデン基は特に低級アルキリデン基、まず第
１にエチリデン基、イソプロピリデン基またはプ
ロピリデン基、あるいは置換されていないかまた
は置換されている特にｐ―位置が置換されている
ベンジリデン基である。 これらの保護基はそれ自体公知の方法で脱離す
ることができる。例えば、酸加水分解によつて脱
離でき、また例えば貴金属触媒例えばパラジウム
触媒または白金触媒の存在の下、水素による水素
添加分解によりベンジル基またはベンジリデン基
を脱離できる。 使用する出発物質は公知であるかまたはそれ自
体公知の方法により調製する。 式 〔この式でＸ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆およ
びR₇は前記と同じ意味であり、存在することの
あるヒドロキシ基は容易に脱離することのできる
保護基によつて保護されているものとし、R₉，
R₁₀およびR₁₁は容易に脱離することのできる保
護基であり、基A₁およびA₂の一方は式Ｔ―
Ｙ―OH（ここでＴおよびＹは前記と同じ意味で
あり、そして場合によつては存在するヒドロキシ
基は容易に脱離することができる保護基により保
護されている）で表わされる基であり、そして基
A₁及びA₂の他方はエーテル化ヒドロキシ基、
アミノ基、低級アルキルアミノ基又はカルボキサ
ミド―低級アルキルアミノ基である〕 で表わされる化合物を、式 （この式で＝M₅は電子対又はオキソ基であり、
そしてＷ及びＺは前記と同じ意味であり、そして
場合によつては存在するヒドロキシ基は容易に脱
離する保護基により保護されている） で表わされる基を付与する化合物と反応させ、

【式】が電子対であるときは弱酸化剤で酸化し、 そして存在する保護基を脱離することによる別の
製造方法によつて式（）の新規化合物をつく
る。 前記式（XI）の基を生ずる化合物としては特
に式 （式中Ｗ，Ｚおよび

【式】は前記の意味であ り、M₆は容易に脱離できるヒドロキシ基保護基
であり、M₇は反応性に変えられたまたは変えら
れていないヒドロキシ基であり例えばハロゲン原
子が特に挙げられる） で表わされる化合物である。 容易に脱離できる保護基M₆は特に低級アルキ
ル基例えばメチル基またはエチル基、低級アルケ
ニル基例えばエテニル基または１―メチルプロペ
ニル基またはベンジル基である。 反応性に変えられたまたは変えられていないヒ
ドロキシ基M₇は特に遊離のヒドロキシ基、無機
または有機の強酸でエステル化されたヒドロキシ
基、例えばハロゲン化水素酸、低級アルカンカル
ボン酸あるいはアリール―またはアルキル―スル
ホン酸例えばｐ―トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸またはエタンスルホン酸でエステル化さ
れたヒドロキシ基である。これらはまたフエノキ
シ基または低級アルコキシ基であることもでき
る。 この反応は特に酸結合剤例えばピリジン、トリ
低級アルキルアミン例えばトリエチルアミンまた
はトリメチルアミン、イミダゾール、あるいは無
機塩基例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウム、あるいはナトリウムまたはカリウムアルコ
レートの存在下で、溶媒として非プロトン性溶媒
例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリ
ルを使用して行う。 得られた化合物中でM₅が電子対の場合は例え
ば過酸例えば過安息香酸またはアルキルヒドロパ
ーオキシドで酸化を行う。 保護基M₆の脱離は通常は他の保護基の脱離と
同時に行う。それらはそれ自体公知の方法、例え
ばパラジウムまたは白金触媒のような貴金属触媒
の存在下での水素による水素添加分解、または酸
加水分解によつて除去することができる。 出発材料は公知であるかまたはそれ自体公知の
方法、例えば前記の適当に変形した方法の１つに
よつて製造することができる。 さらに、式 〔この式でＸ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆およ
びR₇は前記と同じ意味であり、存在することの
あるヒドロキシ基は容易に脱離することのできる
保護基によつて保護されているものとし、R₉，
R₁₀およびR₁₁は容易に脱離することのできる保
護基であり、基A₁′′′′およびA₂′′′′の一方は式 （この式でＴ及びＹは前記と同じ意味であり、
そして場合によつては存在するヒドロキシ基は容
易に脱離することができる保護基により保護され
ており、そして＝M₅は電子対又はオキソ基であ
り、M₆は容易に脱離することができる保護基で
あり、そしてM₇は遊離ヒドロキシ基又は反応性
形で存在するヒドロキシ基である） で表わされる基であり、そしてA₁′′′′及びA₂′′′
′の
他方は遊離の又はエーテル化されたヒドロキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基又はカルボ
キサミド―低級アルキルアミノ基である〕 で表わされる化合物を、式 （この式でＷおよびＺは前記と同じ意味であ
り、そして場合によつては存在するヒドロキシ基
は容易に脱離することができる保護基により保護
されている） で表わされる化合物と反応せしめ、＝M₅が電子対
であるときは弱酸化剤で酸化し、そして存在する
保護基を脱離することによつても式（）の新規
化合物を製造できる。 容易に脱離できる保護基M₆は特に低級アルキ
ル基例えばメチル基またはエチル基、低級アルケ
ニル基例えばエテニル基または１―メチルプロペ
ニル基またはベンジル基である。 反応性に変えられているまたは変えられていな
いヒドキシ基M₇は特に遊離のヒドロキシ基、強
酸でエステル化されたヒドロキシ基例えばハロゲ
ン化水素酸、ニトロアルカンカルボン酸、アリー
ルスルホン酸またはアルキルスルホン酸、例えば
ｐ―トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸また
はエタンスルホン酸でエステル化されたヒドロキ
シ基である。さらにまた、フエノキシ基又は低級
アルコキシ基であつてもよい。 この反応は好ましくは酸結合剤、例えばピリジ
ン、トリ低級アルキルアミン、例えばトリエチル
アミンまたはトリメチルアミン、イミダゾール、
または無機塩基例えば水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムあるいはナトリウムアルコレートま
たはカリウムアルコレートの存在下で好ましくは
溶媒として非プロトン性溶媒例えばジメチルスル
ホキシドまたはアセトニトリルを使用して行う。 得られた化合物のM₅が電子対の場合は例えば
過酸例えば過安息香酸またはアルキルヒドロパー
オキシドによつて酸化を行う。 保護基M₆の脱離は通常は他の保護基の脱離と
同時に行う。それらはそれ自体公知の方法、例え
ばパラジウムまたは白金触媒のような貴金属触媒
の存在下での水素による水素添加分解、または酸
加水分解によつて除去する。 出発材料は公知であるかまたはそれ自体公知の
方法例えば前記の適当に変形した方法の１つによ
つて製造することができる。 またさらに、式 ｛式中Ｘ，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆およびR₇
は前記の意味であつて、存在することもあるヒド
ロキシ基は容易に脱離できる保護基によつて保護
されており、R₉，R₁₀およびR₁₁は容易に脱離で
きる保護基であり、A^v ₁およびA^v ₂の一方は式 〔この式でＴ及Ｙは前記の意味を有し、そして
式（）の基中の遊離官能基は、反応に関与
するヒドロキシ基を除き、容易に脱離することが
できる保護基により保護されている場合があり、
そしてW′及びZ′はＷ及びＺの前記の意味を有し、
但し基 中の少なくとも１個のヒドロキシ基は遊離の形で
存在する〕で表わされる基であり、そして基A^v ₁
及びA^v ₂の他方は遊離の又はエーテル化ヒドロキ
シ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基又はカル
ボキサミド―低級アルキルアミノ基である｝ で表わされる化合物を、飽和または不飽和の長鎖
脂肪族カルボン酸でエステル化し、あるいは飽和
または不飽和の長鎖脂肪族アルコールでエーテル
化し、そして保護基を脱離することによつても式
（）の化合物が得られる。 エステル化はエーテル化と同様にそれ自体公知
の方法で、好ましくは長鎖酸および長鎖アルコー
ルを反応性誘導体の形で、例えば酸無水物、好ま
しくは混合無水物、例えばハロゲン化水素酸との
混合酸無水物の形、またはエステル例えば同様に
ハロゲン化水素酸とのエステルの形で使つて行
う。 前記したものに相当する保護基の脱離は通常の
方法で特に水素添加分解または酸加水分解によつ
て行う。 出発材料は例えば前記の適当に変形した方法の
１つによつて製造できる。 前記の方法はそれ自体公知の方法によつて希釈
剤または溶媒不在または好ましくはそれらの存在
下で必要ならば冷却または加熱し、高めた圧力お
よび（または）不活性ガス雰囲気中例えば窒素雰
囲気中で行う。 分子中に存在するすべての置換基を考慮して、
必要ならば特におだやかな反応条件を使う。特に
容易に加水分解されるＯ―アシル基が存在する場
合は例えば反応時間の短縮、弱い酸性または塩基
性の試薬の低濃度での使用、化学量論的量比、適
当な触媒、溶媒、温度および（または）圧力条件
の選択を行う。 本発明はまた、方法のどこかの段階で中間体と
して得られる化合物を出発材料として使用して残
りの工程を行うまたは方法をどこかの段階で止め
るあるいは出発材料を反応条件下で製造するかま
たは反応性誘導体または塩の形で使用するような
方法の実施態様にも関する。使用する出発材料は
好ましくは、特に重要であると前記した化合物が
本発明方法によつて得られるようなものである。 本発明は同様に式（）で表わされる化合物を
含む医薬製剤に関する。本発明による医薬製剤は
温血動物の経腸例えば経口、経鼻または経直腸投
与用または非経腸投与用であり、薬学的に活性な
物質を単独でまたは医薬として許容できる担体と
いつしよに含有している。活性物質の投与量は温
血動物の種類、年令および個々の状態および投与
法に依存する。 この新規な医薬製剤は約10〜約95％好ましくは
約20〜約90％の活性物質を含む。本発明による医
薬製剤は例えば投与量単位形、例えば糖依錠、錠
剤、カプセル、坐薬またはアンプルであることが
できる。 本発明の医薬製剤はそれ自体公知の方法例えば
通常の混合、顆粒化、コーテイング、溶解または
凍結乾燥方法によつて製造する。前記投薬の形式
の他、本医薬製剤、特に経口投与用製剤は、活性
物質と固体の担体物質とを組み合わせその混合物
を場合によつては顆粒化し所望または必要ならば
適当な補助剤を加えた後その混合物または顆粒を
錠剤または糖依錠核に加工することによつて作る
こともできる。その際活性物質を放出させ、また
拡散させる働きのある合成物質の担体に作用物質
をとり入れてつくることもできる。 適当な担体は、とりわけ賦形剤例えばラクトー
ス、サツカーロース、マンニツトまたはソルビツ
ト、セルロース製剤および（または）リン酸カル
シウム例えばリン酸３カルシウムまたはリン酸水
素カルシウムさらに結合剤、例えばでんぷんのり
例えばトウモロコシ、小麦、イネまたはジヤガイ
モでんぷんののり、ゼラチン、トラガント、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウムお
よび（または）ポリビニルピロリドン、および
（または）所望ならば崩壊剤、例えば前記のでん
ぷんさらにカルボキシメチルでんぷん、架橋化し
たポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸また
はその塩例えばアルギン酸ナトリウムであり、補
助剤としてはまず放出調節剤および滑沢剤例えば
ケイ酸、タルク、ステアリン酸およびその塩例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸
カルシウムおよび（または）ポリエチレングリコ
ールである。糖依錠核には場合によつては耐胃液
性である適当なコーテイングを施すことができ、
その際にはとりわけ場合によつてはアラビアゴ
ム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレ
ングリコールおよび（または）二酸化チタンを含
む濃厚糖溶液、適当な有機溶媒または溶媒混合物
中のラツカー溶液または耐胃液性のコーテイング
を作るためには適当なセルロース製剤の溶液例え
ばフタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを使う。錠剤
または糖依錠核のコーテイングには例えば種々の
活性物質含量を識別または確認するための染料ま
たは顔料を添加することができる。 以上に記載した本発明を以下の実施例によつて
説明するが、これらは決して本発明の範囲を限定
するものではない。 本発明による式（）で表わされる化合物は融
点によつて特徴づけることはできず、またNMR
スペクトルおよびIRスペクトルのデータによつ
ても適当に特徴づけることはできない。 脂質部分の支配的性質のために、Rf値の記載
も正確な特徴づけには適当でない。 しかし出発材料料の構造は精密に知られている
（ドイツ特許公開明細書第2655500号参照、この中
で使用しているリン脂質成分は市販されている）
ものであり、リン脂質とムラミルペプチドとの結
合は明らかであるので、最終生成物の構成要素の
連なり方およびその構造も明白に決まる。 式（）で表わされる化合物において酸素原子
を通じてリン原子と結合しているプロトンを塩基
によつて容易に脱離することができる。式（）
で表わされる化合物は通常、遊離の化合物とその
塩、例えばナトリウム塩との混合物の形で存在す
る。従つて以下の実施例に記載した式（）で表
わされるムラミルペプチドは約40〜55％までがナ
トリウ塩として存在する。これらの塩も本発明の
範囲内である。 本発明は、他の塩形成基例えば遊離のカルボキ
シル基を持つ式（）で表わされる化合物の塩、
とりわけ薬学的に受け入れられる非毒性塩例えば
金属塩またはアンモニウム塩にも関する。 例 １ クロロホルム―メタノール―水の65：25：４か
ら成る混合物25ml中の２―（１，２―ジパルミト
イル―sn―グリセロ―３―ヒドロキシホスホリル
エトキシ）エチルアミン1.4ミリモルおよびトリ
エチルアミン2.5ミリモルの溶液に、ジメチルア
セトアミド6.5ml中のＮ―アセチルムラミル―Ｌ
―アラニル―Ｄ―イソグルタミン―Ｎ―ヒドロキ
シスクシンイミドエステル２ミリモルの溶液を滴
加する。20℃で18時間かきまぜた後、溶液を減圧
下で15mlまで濃縮すると乳濁液になる。これを水
200mlで希釈し凍結乾燥する。残渣を水30mlにけ
ん濁させ、水に対して十分に透析する。所望の生
成物を含む透析内容物を凍結乾燥する。Ｎ―アセ
チルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミ
ン―２―（1′，2′―ジパミルミトイル―sn―グリ
セロ―3′―ヒドロキシホスホリルオキシ）エチル
アミドをセフアデツクスLH―20のクロマトグラ
フカラムを通して精製する。混合溶離液としてク
ロロホルム―メタノール―酢酸―水25：15：４：
２を使う。シリカゲル上の薄層クロマトグラムの
Rf値：0.31（クロロホルム―メタノール―水65：
25：４）および0.64（クロロホルム―メタノール
―酢酸―水25：15：４：２）。 構成要素であるＮ―アセチルムラミン酸、パル
ミチン酸、ホスフエート、Ｌ―アラニンおよびＤ
―グルタミン酸を定量することによつて新規の化
合物を分析的に特徴づけることができる。Ｎ―ア
セチルムラミン酸は、J.M.Ghuysenらが修正した
Morgan―Elson反応（『Method in
Enzymology』第８巻、第629頁、1966年）によ
つてスペクトル測光的に定量する。 ホスフエートはLowryらの方法（『J.Biol.
Chem.』第207巻第１頁、1954年）によつて定量
する。 パルミチン酸およびアミノ酸は完全加水分解物
（6N塩酸で24時間110℃）としてガスクロマトグ
ラフで定量するかまたは内部標準としてノルロイ
シン又はペンダデカン酸を使つたアミノ酸分析計
を使つて定量する。 ホスフエートをもとに測定したモル比は以下の
ようである。 PO₄：Ｎ―アセチルムラミン酸：Ｌ―アラニ
ン：Ｄ―グルタミン酸：パルミチン酸＝１：
0.92：0.91：0.95：2.18。 出発材料として使うＮ―アセチルムラミル―Ｌ
―アラニル―Ｄ―イソグルタミン―Ｎ―ヒドロキ
シ―スクシンイミドエステルは例えば以下の方法
によつて作る： Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イ
ソグルタミン２ミリモル、Ｎ―ヒドロキシスクシ
ンイミド2.2ミリモルおよびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド2.2ミリモルをジメチルアセトアミ
ド6.5mlに溶かし20℃で18時間かきまぜる。沈で
んするジシクロヘキシル尿素を取り除いた溶液を
リン脂質との縮合に直接使う。 出発材料として使う２―（１，２―ジパルミト
イル―sn―グリセロ―３―ヒドロキシホスホリル
オキシ）エチルアミンは市販されている合成製品
である。 例 ２ ２―（１，２―ジパルミトイル―sn―グリセロ
―３―ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミ
ンおよびＮ―アセチルデメチルムラミル―Ｌ―ア
ラニル―Ｄ―イソグルタミン―Ｎ―ヒドロキシス
クシンイミドエステルを出発材料として例１と同
様の方法により、Ｎ―アセチルデメチルムラミル
―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミニル―２―
（1′，2′―ジパルミトイル―sn―グリセロ―3′―ホ
スホリル）エチルアミドを得る。シリカゲル上の
クロマトグラムのRf値：0.29（クロロホルム―メ
タノール―水、65：25：４）および0.65（クロロ
ホルム―25：15：４：２）。 例 ３ ２―（１，２―ジパルミトイル―sn―グリセロ
―３―ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミ
ンおよびＮ―アセチルムラミル―Ｌ―アラニル―
Ｄ―イソグルタミン―γ―カルボキシメチルエス
テルのＮ―ヒドロキシスクシンイミドエステルを
出発材料として例１と同様の方法により、Ｎ―ア
セチルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタ
ミニル―オキシメチルカルボニル―２―（1′，
2′―ジパルミトイル―sn―グリセロ―3′―ヒドロ
キシホスホリルオキシ）エチルアミドを得る。 シリカゲル上のクロマトグラムのRf値：0.28
（クロロホルム―メタノール―水、65：25：４）
および0.68（クロロホルム―メタノール―酢酸―
水、25：15：４：２）。 例 ４ ２―（１，２―ジパルミトイル―sn―グリセロ
―３―ヒドロキシホスホリルオキシ）―エチルア
ミンおよびＮ―アセチルムラミル―Ｌ―アラニル
―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―アラニン―Ｎ―ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルを出発材料とし
て例１と同様の方法により、Ｎ―アセチルムラミ
ル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―
アラニン―２―（1′，2′―ジパルミトイル―sn―
グリセロ―3′―ヒドロキシホスホリルオキシ）エ
チルアミドを得る。シリカゲル上の薄層クロマト
グラムのRf値：0.3（系クロロホルム―メタノール
―水、65：25：４）。 例 ５ ２―（１，２―ジヘキサデシル―sn―グリセロ
―３―ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミ
ンおよびＮ―アセチルデメチルムラミル―Ｌ―ア
ラニル―Ｄ―イソグルタミン―Ｎ―ヒドロキシス
クシンイミドエステルを出発材料として例１と同
様の方法により、Ｎ―アセチルデメチルムラミル
―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミニル―２―
（1′，2′―ジヘキサデシル―sn―グリセロ―3′―ヒ
ドロキシホスホリルオキシ）エチルアミドを得
る。シリカゲル上の薄層クロマトグラムのRf
値：0.43（クロロホルム―メタノール―水、65：
25：４）。 出発材料として使う２―（１，２―ジヘキサデ
シル―sn―グリセロ―３―ヒドロキシホスホリル
オキシ）―エチルアミンは市販の合成品である。 例 ６ ２―（３―パルミトイル―rac―グリセロ―１
―ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミンお
よびＮ―アセチルデメチルムラミル―Ｌ―アラニ
ル―Ｄ―イソグルタミン―Ｎ―ヒドロキシスクシ
ンイミドエステルを出発材料として例１と同様の
方法により、Ｎ―アセチルデメチルムラミル―Ｌ
―アラニル―Ｄ―イソグルタミン―２―（3′―パ
ルミトイル―rac―グリセロ―1′―ヒドロキシホ
スホリルオキシ）エチルアミドを得る。シリカゲ
ル上の薄層クロマトグラムのRf値：0.47（クロロ
ホルム―メタノール―水、65：25：４）。 出発材料として使う２―（３―パルミトイル―
rac―グリセロ―１―ヒドロキシホスホリルオキ
シ）エチルアミンは市販の合成製品である。 例 ７ ２―（１―パルミトイル―２―オレオイル―sn
―グリセロ―３―ヒドロキシホスホリルオキシ）
エチルアミンおよびＮ―アセチルデメチルムラミ
ル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミン―Ｎ―ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルを出発材料とし
て例１と同様の方法により、Ｎ―アセチルデメチ
ルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミン
―２―（1′―パルミトイル―2′―オレオイル―sn
―グリセロ―3′―ヒドロキシホスホリルオキシ）
エチルアミドを得る。シリカゲル上の薄層クロマ
トグラムのRf値：0.33（クロロホルム―メタノー
ル―水、65：25：４）。 出発材料として使う２―（１―パルミトイル―
２―オレオイル―sn―グリセロ―３―ヒドロキシ
ホスホリルオキシ）エチルアミンは市販の合成製
品である。 例 ８ ２―（１―Ｏ―パルミトイルプロパンジオール
―３―ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミ
ンおよびＮ―アセチル―デメチルムラミル―Ｌ―
アラニル―Ｄ―イソグルタミン―Ｎ―ヒドロキシ
スクシンイミドエステルを出発材料として例１と
同様の方法により、Ｎ―アセチルデメチルムラミ
ル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミニル―２―
（1′―Ｏ―パルミトイルプロパンジオール―3′―
ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミドを得
る。シリカゲル上の薄層クロマトグラムのRf
値：0.49（クロロホルム―メタノール―水、65：
25：４）。 出発材料として使う２―（１―Ｏ―パルミトイ
ルプロパンジオール―３―Ｏ―ヒドロキシホスホ
リルオキシ）エチルアミンは市販の合成製品であ
る。 例 ９ 前記例１と同様にして、Ｎ―アセチルムラミル
―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―ア
ラニン―Ｎ―ヒドロキシサクシンイミドエステル
と２―（３―パルミトイル―rac―グリセロ―１
―ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミンと
を縮合せしめることにより、Ｎ―アセチルムラミ
ル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―
アラニン―２―（３―パルミトイル―rac―グリ
セロ―１―ヒドロキシホスホリルオキシ）エチル
アミドを得る。Rf＝0.22（クロロホルム／メタノ
ール／水＝65：25：４）。 例 10 (a) 前記例１と同様にして、Ｎ―アセチルデメチ
ルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミ
ニル―Ｌ―アラニン―Ｎ―ヒドロキシサクシン
イミドエステルと２―（１，２―ジパルミトイ
ル―sn―グリセロ―３―ヒドロキシホスホリル
オキシ）エチルアミンとを縮合せしめることに
より、Ｎ―アセチルデメチルムラミル―Ｌ―ア
ラニル―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―アラニン
―２―（１，２―ジパルミトイル―sn―グリセ
ロ―３―ヒドロキシホスホリルオキシ）エチル
アミドを得る。Rf＝0.39（クロロホルム／メタ
ノール／水＝65：25：４）。 (b) 前記例１と同様にして、Ｎ―アセチルデメチ
ルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミ
ニル―Ｌ―アラニン―Ｎ―ヒドロキシサクシン
イミドエステルと２―（３―パルミトイル―
rac―グリセロ―１―ヒドロキシホスホリルオ
キシ）エチルアミンとを縮合せしめることによ
り、Ｎ―アセチルデメチルムラミル―Ｌ―アラ
ニル―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―アラニン―
２―（３―パルミトイル―rac―グリセロ―１
―ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド
を得る。Rf＝0.16（クロロホルム／メタノー
ル／水＝65：25：４）。 例11 （原料物質の製造） 本発明の化合物の製造のための原料物質は次の
様にして製造することができる。 (A) ジメチルホルムアミド100ml中のα―ベンジ
ル―Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ
―イソグルタミン６ｇ（10ミリモル）およびブ
ロム酢酸ベンジルエステル1.75ml（11ミリモ
ル）の溶液に、湿気を除去しつつよくかきまぜ
ながら、ジメチルホルムアミド50mlに溶かした
Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン1.87ml
（11ミリモル）を１時間15分以内で滴加する。
室温で一夜かきまぜた後高真空下で反応混合物
からジメチルホルムアミドを除去し、残渣に水
100mlをまぜる。沈でんしてくる油状物はすぐ
に固体になり、完全に結晶化する。氷溶中でか
きまぜた後けん濁液を吸引ろ過し、得られる結
晶を少量の水で洗い、五酸化リン上で乾燥させ
る。 結晶を石油エーテル中に再びけん濁させ、ろ
過し、乾燥（50℃）すると無色の結晶6.2ｇ
（理論量の85％）が残る。融点195〜198℃、
〔α〕²⁰ _D＋970±1゜（Ｃ＝1.3、メタノール）。 (B) メタノール／水（１：１）200ml中のα―ベ
ンジル―Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ―アラニル
―Ｄ―イソグルタミン―γ―ベンジルオキシカ
ルボニルメチルエステル6.5ｇ（8.85ミリモル）
を、炭素上のパラジウム（10％）0.5ｇの存在
下に水素で40時間（40℃）処理する。 反応混合物から通常の方法で触媒を除去し、
ろ液を乾燥するまで蒸発させる。 sec―ブタノールを飽和させた水75mlに得ら
れた油状物を溶かし、水を飽和させたsec―ブ
タノール50mlずつで６回抽出し、酢酸エチルで
１回抽出する。有機相を水で再抽出し（前記参
照）、水相を合わせて炭素（Darco G60）で処
理した後乾燥するまで蒸発させる。残渣を水と
２回混合し、蒸発させ、最後に凍結乾燥する。 白色の凍結乾燥物4.0ｇ（理論量の82％）を
得る。〔α〕²⁰ _D＋34±1゜（Ｃ＝0.8、水）。 (C) α―ベンジル―Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ―
アラニル―Ｄ―イソグルタミン6.1ｇおよびＬ
―アラニンベンジルエステル塩酸塩3.5ｇをジ
メチルホルムアミド30mlに溶かし、溶液を０℃
に冷却し、トリエチルアミン1.4ml、Ｎ―ヒド
ロキシスクシンイミド1.1ｇ、最後にジシクロ
ヘキシルカルボジイミド2.3ｇを続けて加える。 室温で48時間かきまぜた後けん濁液をろ過
し、沈でんを少量のジメチルホルムアミドで洗
い、ろ液を乾燥するまで高真空下に蒸発させ
る。残さを０℃で水100mlにけん濁し、沈でん
ろ過して除き、乾燥させた後メタノール／水か
ら再結晶する。 収量5.5ｇ（理論量の74％）、〔α〕²⁰ _D＋70±1゜
（Ｃ＝0.5、メタノール）。 (D) メタノール／水２：１の100ml中に溶解した
α―ベンジル―Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ―ア
ラニル―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―アラニン
ベンジルエステル3.4ｇを炭素上のパラジウム
（10％）の存在下に水素原子で40時間処理する。
吸引ろ過して触媒を除去した後ろ液をほとんど
乾燥するまで蒸発させ、sec―ブタノールを飽
和させた水40mlに溶かした後、水を飽和させた
sec―ブタノール40mlずつで３回抽出する。有
機相を水で再抽出（40mlずつで３回、前記参照
した後水性抽出物を合わせて蒸発させ凍結乾燥
する。無色の粉末2.2ｇ（理論量の80％）を得
る。〔α〕²⁰ _D＋９±1゜（Ｃ＝1.1、水）。 (a) 例１の方法と同様にして、Ｎ―アセチルム
ラミル―Ｌ―α―アミノブチリル―Ｄ―イソ
グルタミニル―Ｌ―アラニン―Ｎ―ヒドロキ
シサクシンイミドエステルと２―（１，２―
ジパルミトイル―sn―グリセロ―３―ヒドロ
キシホスホリルオキシ）エチルアミンとを縮
合せしめることによりＮ―アセチルムラミル
―Ｌ―α―アミノブチリル―Ｄ―イソグルタ
ミニル―Ｌ―アラニン―２―（1′，2′―ジパ
ルミトイル―sn―グリセロ―3′―ヒドロキシ
ホスホリルオキシ）エチルアミドを得る。
Rf＝0.32（クロロホルム／メタノール／水＝
65：25：４）。 (b) 例１の方法と同様にして、Ｎ―プロピオニ
ルデメチルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イ
ソグルタミニル―Ｌ―アラニン―Ｎ―ヒドロ
キシサクシンイミドエステルと２―（１，２
―ジパルミトイル―sn―グリセロ―３―ヒド
ロキシホスホリルオキシ）エチルアミンとを
縮合せしめることによりＮ―プロピオニルデ
メチルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグ
ルタミニル―Ｌ―アラニン―２―（1′，2′―
ジパルミトイル―sn―グリセロ―3′―ヒドロ
キシホスホリルオキシ）エチルアミドを得
る。Rf＝0.16（クロロホルム／メタノール／
水＝65：25：４）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（）： ｛式中、Ｘはカルボニル基であり、R₁は炭素
   原子１〜３個の低級アルキル基であり、R₂，R₄
   及びR₆は水素原子であり、R₃は水素原子または
   炭素原子１〜３個の低級アルキル基であり、R₅
   は炭素原子数１〜３個の低級アルキル基であり、
   R₇は水素原子であり、A₁はアミノであり、そし
   てA₂は次の式（）： 〔式中、Ｔは―HNまたは―Ｏであり、Ｙは炭
   素原子２〜３個の低級アルキレン基であるか、ま
   たは次の式（Ｃ）： ―Y₁―CO―NH―Y₂― （Ｃ） （式中、Y₁及びY₂は相互に独立に炭素原子数
   １〜３個の低級アルキレン基である） で表わされる基であり、Ｗは水素であり、そして
   Ｚは１，２―ジヒドロキシエチル基または２―ヒ
   ドロキシエチル基（ここでヒドロキシ基の少くと
   も１個は飽和のまたは１個不飽和の炭素原子16〜
   20個の脂肪族カルボン酸でエステル化されている
   か、あるいは飽和の炭素原子12〜18個の脂肪族ア
   ルコールでエーテル化されているものとする）で
   ある〕 で表わされる基である｝ で表わされるムラミルペプチド、及びその塩。 ２ Ｘがカルボニル基であり、R₁が炭素原子数
   １〜３個の低級アルキル基であり、R₂，R₄及び
   R₆が水素であり、R₃が水素原子又はメチル基で
   あり、R₅が炭素原子数１〜３個の低級アルキル
   基であり、R₇が水素原子であり、A₁がアミノ基
   であり、そしてA₂が次の式（）： 〔式中、Ｔは―NH又は―Ｏであり、Ｙは炭素
   原子数２個の低級アルキレン基であるか、又は次
   の式（Ｃ）： ―Y₁―CO―NH―Y₂― （Ｃ） （式中、Y₁はメチレン基又はエチリデン基で
   あり、そしてY₂はジメチレン基である） で表わされる基であり、Ｗは水素であり、そして
   Ｚは１，２―ジヒドロキシエチル基又は２―ヒド
   ロキシエチル基（ここで、ヒドロキシ基の少なく
   とも１個は炭素原子数16〜20個のアルカン酸又は
   アルケン酸によりエステル化されている）であ
   る〕 で表わされる基である、特許請求の範囲第１項に
   記載の式（）のムラミルペプチド、及びその
   塩。 ３ A₂が式（）の基であり、ここでＴが―NH
   であり、Ｙが式（Ｃ）の基（ここでY₁はエチ
   リデン基であり、そしてY₂はジメチレン基であ
   る）であり、Ｗが水素であり、そしてＺが１，２
   ―ジヒドロキシエチル基（これらのヒドロキシ基
   は相互に独立にパルミチン酸又はオレイン酸によ
   りエステル化されている）である特許請求の範囲
   第１項又は第２項に記載の式（）のムラミルペ
   プチド、及びその塩。 ４ Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―
   イソグルタミン―２―（1′，2′―ジパルミトイル
   ―sn―グリセロ―3′―ヒドロキシホスホリルオキ
   シ）エチルアミドである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物およびその塩。 ５ Ｎ―アセチルデメチルムラミル―Ｌ―アラニ
   ル―Ｄ―イソグルタミン―２―（1′，2′―ジパル
   ミトイル―sn―グリセロ―3′―ヒドロキシホスホ
   リルオキシ）エチルアミドである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物およびその塩。 ６ Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―
   イソグルタミニルオキシメチルカルボニル―２―
   （1′，2′―ジパルミトイル―sn―グリセロ―3′―ヒ
   ドロキシホスホリルオキシ）エチルアミドである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
   塩。 ７ Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―
   イソグルタミニル―Ｌ―アラニン―２―（1′，
   2′―ジパルミトイル―sn―グリセロ―3′―ヒドロ
   キシホスホリルオキシ）エチルアミドである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物およびその塩。 ８ Ｎ―アセチルデメチルムラミル―Ｌ―アラニ
   ル―Ｄ―イソグルタミン―２―（1′，2′―ジヘキ
   サデシル―sn―グリセロ―3′―ヒドロキシホスホ
   リルオキシ）エチルアミドである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物およびその塩。 ９ Ｎ―アセチルデメチルムラミル―Ｌ―アラニ
   ル―Ｄ―イソグルタミン―２（3′―パルミトイル
   ―rac―グリセロ―1′―ヒドロキシホスホリルオ
   キシ）エチルアミドである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物およびその塩。 １０ Ｎ―アセチルデメチルムラミル―Ｌ―アラ
   ニル―Ｄ―イソグルタミン―２―（1′―パルミト
   イル―2′―オレオイル―sn―グリセロ―3′―ヒド
   ロキシホスホリルオキシ）エチルアミドである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物およびその塩。 １１ Ｎ―アセチルデメチルムラミル―Ｌ―アラ
   ニル―Ｄ―イソグルタミン―２―（1′―Ｏ―パル
   ミトイル―プロパンジオール―3′―Ｏ―ヒドロキ
   シホスホリルオキシ）エチルアミドである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物およびその塩。 １２ Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ―α―アミノブ
   チリル―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―アラニン―
   ２―（1′，2′―ジパルミトイル―sn―グリセロ―
   3′―ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物および
   その塩。 １３ Ｎ―プロピオニルデメチルムラミル―Ｌ―
   アラニル―Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―アラニン
   ―２―（1′，2′―ジパルミトイル―sn―グリセロ
   ―3′―ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミ
   ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
   びその塩。 １４ 医薬として許容される塩である特許請求の
   範囲第１項〜第１３項のいずれか１項に記載の化
   合物の塩。 １５ ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項
   〜第１３項のいずれか１項に記載の化合物の塩。 １６ 次の式、 ｛式中、Ｘはカルボニル基であり、R₁は炭素
   原子１〜３個の低級アルキル基であり、R₂，R₄
   及びR₆は水素原子であり、R₃は水素原子または
   炭素原子１〜３個の低級アルキル基であり、R₅
   は炭素原子数１〜３個の低級アルキル基であり、
   R₇は水素原子であり、A₁はアミノであり、そし
   てA₂は次の式（）： 〔式中、Ｔは―HNまたは―Ｏであり、Ｙは炭
   素原子２〜３個の低級アルキレン基であるか、ま
   たは次の式（Ｃ）： ―Y₁―CO―NH―Y₂― （Ｃ） （式中、Y₁及びY₂は相互に独立に炭素原子数
   １〜３個の低級アルキレン基である） で表わされる基であり、Ｗは水素であり、そして
   Ｚは１，２―ジヒドロキシエチル基または２―ヒ
   ドロキシエチル基（ここでヒドロキシ基の少くと
   も１個は飽和のまたは１個不飽和の炭素原子16〜
   20個の脂肪族カルボン酸でエステル化されている
   か、あるいは飽和の炭素原子12〜18個の脂肪族ア
   ルコールでエーテル化されているものとする）で
   ある〕 で表わされる基である｝ で表わされるムラミルペプチド、及び／又はその
   医薬として許容される塩を、医薬として許容され
   るキヤリヤーと共に含んで成る免疫増強剤。 １７ Ｎ―アセチル―ムラミル―Ｌ―アラニル―
   Ｄ―イソグルタミニル―Ｌ―アラニン―２―
   （1′，2′―ジパルミトイル―sn―グリセロ―3′―ヒ
   ドロキシホスホリルオキシ）エチルアミドの医薬
   として許容される塩を含有する特許請求の範囲第
   １６項記載の医薬。 １８ 次の式、 ｛式中、Ｘはカルボニル基であり、R₁は炭素
   原子１〜３個の低級アルキル基であり、R₂，R₄
   及びR₆は水素原子であり、R₃は水素原子または
   炭素原子１〜３個の低級アルキル基であり、R₅
   は炭素原子数１〜３個の低級アルキル基であり、
   R₇は水素原子であり、A₁はアミノであり、そし
   てA₂は次の式（）： 〔式中、Ｔは―HNであり、Ｙは炭素原子２〜
   ３個の低級アルキレン基であるか、または次の式
   （Ｃ）： ―Y₁―CO―NH―Y₂― （Ｃ） （式中、Y₁及びY₂は相互に独立に炭素原子数
   １〜３個の低級アルキレン基である） で表わされる基であり、Ｗは水素であり、そして
   Ｚは１，２―ジヒドロキシエチル基または２―ヒ
   ドロキシエチル基（ここでヒドロキシ基の少くと
   も１個は飽和のまたは１個不飽和の炭素原子16〜
   20個の脂肪族カルボン酸でエステル化されている
   か、あるいは飽和の炭素原子12〜18個の脂肪族ア
   ルコールでエーテル化されているものとする）で
   ある〕 で表わされる基である｝ で表わされるムラミルペプチド、及びその塩の製
   造方法であつて、 次の式（XI）： （式中、Ｘ，A₁，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆
   およびR₇は前記と同じ意味であり、R₉，R₁₀およ
   びR₁₁は水素原子または容易に脱離することので
   きる保護基であり、そして―COA₂は活性化され
   たカルボン酸基である） で表わされる化合物と、次の式（XII）： （この式でＹ，ＷおよびＺは前記と同じ意味で
   ある） で表わされる化合物又はその塩とを縮合せしめ、
   そして存在する保護基を脱離せしめ、そして所望
   により式（）の得られた化合物を塩に転換する
   ことを特徴とする方法。