JPS636058B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は腫瘍細胞崩壊剤の抗新生物活性を増強
させるのに有用な新規フエネタノールアミン類お
よび新規フエネタノールアミン誘導体を単独でま
たは公知の腫瘍細胞崩壊剤と組み合わせた製剤、
ならびにそれらの製造法に関する。 非常に多数の化合物について、新生物疾患の治
療における有効性が研究されてきたにかかわら
ず、ヒトの新生物の臨床治療に実際上有用である
ことが明らかになつたものは比較的少ない。すべ
ての公知腫瘍細胞崩壊剤を使用する際の主な欠点
は毒性の程度である。たとえば、ある種の抗新生
物剤を腫瘍を臨床的に治療または撲滅するのに必
要な投与量で用いると、後に、異なる新生物の成
長をひき起こしうることが明らかとなつている。
各種の抗腫瘍剤の連続投与による極度の毒性を避
けるために、化学療法剤の併用投与を行なつてき
た。一種以上の抗新生物剤を用いることにより、
各構成薬剤の必要な投与量が減り、その結果、
個々の薬剤に起因する毒性の蓄積が緩和されるこ
とが知られている。このようなあらゆる化学療法
剤の併用投与においては、これまでの構成薬剤は
すべてが臨床的に有効な抗新生物剤でありなが
ら、それ自身毒性を有していたものである。 本発明の化合物は、それ自体抗新生物活性を示
さないが、ある特定量で投与すると臨床的に有効
な既知の抗新生物剤の治療な効果を増加させるこ
とができるという点で興味深い。 本発明と類似した化合物は、心臓病の化学療法
において有効なβ−アゴニストとしてアメリカ特
許明細書第3816516に記載されている。 本発明は、下記一般式（）を有する化合物お
よびその製薬上許容される塩を提供するものであ
る。 〔但し、R¹は水素またはフルオロ；および R²はヒドロキシ、アミノカルボニル、メチル
アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、
アセチルアミノまたはメタンスルホニルアミノ；
を各々表わす。〕 本発明の化合物は、公知の腫瘍細胞崩壊剤の抗
新生物活性を増強させるのに有効である。公知腫
瘍細胞崩壊剤には、チトキシンなどの薬剤、５−
フルオロウラシルおよび６−メルカプトプリンな
どの代謝拮抗剤、ビンデシン、ビンクリスチン、
およびビンブラスチンなどの植物アルカロイドな
どが含まれる。メソトレキセートもまた、本発明
における特許請求の範囲の化合物により作用が増
強される。本発明の化合物は、チトキサン、５−
フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、メソ
トレキセート、ビンカアルカロイドなどの薬剤の
腫瘍細胞崩壊活性を増強する為に用いるのが好ま
しい。本発明の化合物によりその活性が増強され
る腫瘍細胞崩壊剤で有効に治療し得る腫瘍として
は、充実性腫瘍、特に神経芽細胞腫、および乳
房、卵巣、肺、結腸、胃、膵臓、および尿路の固
型腫瘍（solid tumors）があげられる。また、こ
う丸腫瘍（testicular carcinoma）、腺癌
（adeno−carcinoma）、網膜芽腫
（retinoblastoma）などの治療にも用いられる。
本発明は、特定の疾病の治療に有効であることが
知られている抗新生物剤の投与を受ける患者に、
その薬剤の作用を増強させうる量の本発明の化合
物を投与することにより実施される。公知の腫瘍
細胞崩壊剤の有効性は本発明の化合物の作用によ
り有意に高まり、その結果、目的とする腫瘍細胞
崩壊剤の臨床効果が認められる。 本発明はまた、一般式（）の化合物またはそ
の製薬上許容される塩を製薬上許容される担体と
混合してなる製剤を提供するものである。製剤の
活性成分として、公知の腫瘍細胞崩壊剤も含まれ
る。 また、本発明の化合物は更に、特定の新生物疾
患の治療に有効であることが知られている腫瘍細
胞崩壊剤を、臨床的に有効な、またはそれ以下の
投与量で、その活性を増強しうる量の本発明の化
合物と併用投与することを特徴とする哺乳動物に
おける新生物疾患の治療方法をも提供するもので
ある。本発明において提供される化合物は、チト
キサン、５−フルオロウラシル、メソトレキセー
ト、６−メルカプトプリンおよびビンカアルカロ
イドなどの腫瘍細胞崩壊剤から選択された化合物
の抗新生物活性を増強する為に用いるのが好まし
い。更に、本発明は、本発明の化合物を、充実性
腫瘍の治療に有効であることが知られている薬剤
と併用投与することによる充実性腫瘍の治療法を
提供するものである。 本発明において提供される化合物は、有機化学
の公知の原理を用いる多くの方法のいずれかによ
つて製造し得る。このような製造法には、１・１
−ジメチル−３−アリールプロピルアミンのハロ
アセトフエノン、すなわち塩化ベンゾイルメチル
によるアルキル化が含まれ、アルキル化によつて
Ｎ−ベンゾイルメチル−１・１−ジメチル−３−
アリールプロピルアミンが得られる。ついでこの
ベンゾイル基のカルボニル部分を環元すると、本
発明の化合物が得られる。すなわち、下記一般式
（）で示される化合物が還元される。 一般式（）の化合物は新規であり、本発明に
おいては、これを還元し、一般式（）の化合物
を得るのに一段階の工程を経るだけである。還元
は、好ましくは不活性有機溶媒中、15〜115℃の
温度範囲で行なう。 上記の概説した合成法を例示すれば、臭化ベン
ゾイルメチル、ヨウ化ｏ−フルオロベンゾイルメ
チルなどのハロゲン化ベンゾイルメチルを１・１
−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プ
ロピルアミンなどのプロピルアミン類と反応させ
る。このようなアリールプロピルアミンのフエノ
ール性水酸基は、この縮合の間保護しておいて、
望ましくない副反応が起きるのを防ぐのが好まし
い。一般に用いられる水酸基の保護基としてはメ
チル、ベンジルなどのエーテル形成基、酢酸エス
テルなどのエステル類などがあげられる。ハロゲ
ン化ベンゾイルメチルおよび１・１−ジメチル−
３−アリールプロピルアミンは一般にほぼ等量を
用いる。しかし、要すればアミンを過剰量用い
て、反応後残余分を常套手段で目的生成物から分
離してもよい。アルキル化反応はジエチルエーテ
ル、ベンゼン、ジクロロメタンなどの適当な溶媒
中で行なうのが最も好ましく、約25〜70℃で行な
うと、通常約２〜10時間以内で反応が完結する。
反応混液を過して未反応の原料物質を除去し、
液から溶媒をたとえば蒸発などにより除去する
と、Ｎ−ベンゾイルメチル−１・１−ジメチル−
３−アリールプロピルアミンが単離される。この
ようにして得られた生成物は、更に要すれば塩形
成、結晶化などの常套手段により精製される。次
に、得られたＮ−ベンゾイルメチルプロピルアミ
ン誘導体を還元すると本発明の化合物が得られ
る。還元は、カルボニル基をカルビノール部分に
還元するのに通常用いられる方法のいずれよつて
も達成され、たとえば白金またはパラジウムなど
の触媒を用いる接触水素添加、水素化ホウ素ナト
リウムなどの金属水素化物による還元などが例示
されうる。 本発明の化合物はまた、マンデル酸またはその
誘導体を１・１−ジメチル−３−アリールプロピ
ルアミンと結合させ、得られたアミドのカルボニ
ル基をメチレン基に還元することによつても得ら
れる。この別法は通常３−フエニルプロピル部分
の４位にアミド基を置換基として有する化合物
（すなわちR²がアミド基）には用いられない。と
いうのはこのようなアミド基も同様に還元されて
しまうからである。 アミンとマンデル酸の直接的な結合はよく知ら
れた方法で達成される。たとえば、マンデル酸エ
ステルまたは無水物を１・１−ジメチル−３−
（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミンなど
のアミン類と縮合させて対応するアミドを形成さ
せる。また別法として、マンデル酸を遊離酸の形
で、ペプチドにおいて通常用いられる結合試薬の
存在下にアミンと反応させることもできる。結合
試薬としてはＮ・Ｎ−ジイソプロピルカルボジイ
ミド、Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１・２−ジヒドロキノ
リンなどがあげられる。この結合反応は、一般に
ベンゼン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメタポール、およびそれらに類似した
溶媒などの有機溶媒中で行なわれ、約−10〜50℃
で行なうと約２〜24時間以内で完結する。反応終
了後、生成物は、反応混液を過し、反応溶媒を
除去することにより容易に単離される。このよう
にして得られた生成物は、要すれば、クロマトグ
ラフイー、結晶化などの標準的な方法によつて精
製することができる。 光学的に活性な本発明の化合物を得るには、マ
ンデル酸を、ペプチド結合剤を用いて１・１−ジ
メチル−３−アリールプロピルアミンと結合させ
る合成経路を用いるのが好ましい。上記一般式の
Ｓ−光学異性体には生物学的活性が本質的に欠け
ており、有効な活性のほとんどまたはすべてがＲ
−光学異性体に起因するものであることに注目す
べきである。従つて上記一般式のＲ−光学異性体
が、本発明の重要な化合物である。しかしなが
ら、不活性なＳ−異性体は効果が期待される投与
水準では生体系に毒性作用をもたらさないので、
経済的見地からは、異性体のラセミdl混合物を用
いるのが好ましく、これによつて異性体を分離し
たり、光学的に活性な原料物質を入手したりする
必要が省けることになる。 上記一般式における光学的に活性なＲ−異性体
を得るには、たとえばＲ−ｏ−フルオロマンデル
酸のような光学的に活性なマンデル酸を１・１−
ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロ
ピルアミンなどのアミン類と、Ｎ・N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどの結合試薬の存在
下に反応させる方法が好ましい。この結合反応中
に、要すればラセミ化阻害剤を用いてもよい。一
般に用いられる触媒およびラセミ化阻害剤は１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールである。 マンデル酸とアミンの上記カツプリング反応で
得られるアミド類を、ついで還元反応に付してア
ミドのカルボニル基をメチレン基に変えると、本
発明の化合物が得られる。目的とするアミドのカ
ルボニル基の還元を達成するのに通常用いられる
代表的な還元剤は、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化アルミニウムジイソブチル、ジボラン
などの金属水素化物である。還元は通常、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンなど
の不活性有機溶媒中で行なわれ、約30℃で行なう
と約２〜24時間以内で完結する。要すれば、還元
されるべきアミドの溶解を容易にする為に、トリ
メチルクロロシランなどの可溶化剤を添加してお
いてもよい。このような還元の例示として、たと
えば、Ｒ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−
２−ヒドロキシ−１−オキソエチル〕−１・１−
ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロ
ピルアミンなどのアミドを約２モルの過剰のジボ
ランとテトラヒドロフラン中反応させると、対応
するアミン、すなわちＲ−Ｎ−〔２−（２−フルオ
ロフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−１・１−
ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロ
ピルアミンが得られる。このようにして得られた
アミンは、結晶化、塩形成などの操作により精製
し得る。 また、本発明におけるすべての化合物は、下記
の製造法によつても得られ、この方法を用いるの
がしばしば好ましい。すなわち、１・１−ジメチ
ル−３−（４−置換フエニル）プロピルアミンを
スチレンオキシド、ｏ−フルオロスチレンオキシ
ドまたは光学的に活性なスチレンオキシドと反応
させることを特徴とする方法である。アミンとス
チレンオキシドはほぼ等量用い、反応は、メタノ
ール、エタノールなどの極性有機溶媒中で行な
う。本発明の化合物を直接得る縮合反応は、20〜
150℃の温度が適用されるが、約50〜80℃で行な
うと、約10〜20時間以内で一般に反応が完結す
る。生成物、すなわち本発明の化合物は、反応溶
媒を除去、たとえば減圧留去することにより単離
される。得られたアミン類は更に、要すれば、ア
セトン、酢酸エチルなどの溶媒からの結晶化によ
り精製しうる。また、塩に変換したり、メタノー
ル、イソプロパノールなどの溶媒から結晶化しう
る。 上記一般式から明らかなように、本発明の化合
物は二級アミンであり、アミンの窒素原子は塩基
性の性質を有しているので、多くの無機および有
機酸と容易に酸付加塩を形成する。従つて、上記
一般式のアミン類の製薬上許容される塩も本発明
の範囲内である。製薬上許容される塩を形成する
為に用いられる酸には制限がないが、得られた塩
は、もとの塩基のアミンが有さない副作用を有し
てはならない。種々の無機酸が、本発明における
製薬上許容される非毒性付加塩の形成に用いられ
るが、最も一般に用いられるのは、塩酸、硫酸、
過塩素酸、リン酸、硝酸などである。通常用いら
れる有機酸は、酢酸、酪酸、マレイン酸、コハク
酸、乳酸、シユウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どである。 ほとんどのアミンの酸付加塩と同様、本発明に
おける製薬上許容される非毒性の酸付加塩は、非
常に結晶性が高く、通常の溶媒から結晶化するこ
とにより、容易に精製できる。このような塩はも
ちろん、単に水酸化ナトリウム、炭酸カリウムな
どの塩基と反応させることにより、もとのアミ
ン、すなわち遊離塩基を戻すことができる。本発
明の塩は、高い結晶性と水溶性を有しているの
で、薬剤を経口または非経口投与用に製剤化する
際、多くの塩を用いるのが好ましい。 本発明における代表的な化合物は以下のとおり
である。 Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−ジメチルアミノカ
ルボニルフエニル）プロピルアミン； Ｒ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−１・１−ジメチル−３−（４−アミノカルボ
ニルフエニル）プロピルアミン； Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−２−ヒド
ロキシエチル〕−１・１−ジメチル−３−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロピルアミン； Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−２−ヒド
ロキシエチル〕−１・１−ジメチル−３−（４−メ
チルアミノカルボニルフエニル）プロピルアミニ
ウムブロミド； Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニ
ル）プロピルアミニウムアセテート； Ｒ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−１・１−ジメチル−３−（４−メチルアミノ
カルボニルフエニル）プロピルアミニウムイソブ
チレート； Ｒ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−２−
ヒドロキシエチル〕−１・１−ジメチル−３−（４
−ヒドロキシフエニル）プロピルアミニウムクロ
リド； Ｒ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−２−
ヒドロキシエチル〕−１・１−ジメチル−３−（４
−ジメチルアミノカルボニルフエニル）プロピル
アミニウムオキサレート；および Ｒ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−１・１−ジメチル−３−（４−アミノカルボ
ニルフエニル）プロピルアミニウムｐ−トルエン
スルホネート；などである 先に述べたように、本発明の化合物は、公知
の、現在用いられている抗新生物薬剤の作用増強
剤として有用である。言い換えれば、本発明の化
合物は、現在使用されている腫瘍細胞崩壊剤の効
果について、有意に、そして予期されなかつた増
強をもたらす。このような驚くべき結果により、
現在臨床に用いられている抗新生物剤を、治療に
有効であると現在認められている量よりも少量で
用いることが可能になつたり、或いは現在の臨床
水準において腫瘍細胞崩壊剤を投与する際よりも
より高い治療効果を得られることが可能である。
本発明の化合物はこれ自体は抗新生物活性も、ま
た予定された投与量においては健全な細胞に対し
ての毒性もないので、本発明による併用化学療法
の総合的な効果というのは、公知腫瘍細胞崩壊剤
の使用によるその治療効果の増強と副作用である
毒性の軽減が腫瘍の治療において認められるとい
うことである。 本発明の化合物の作用増強活性は多くの実験室
の試験で証明された。このような試験とは、たと
えば有糸分裂阻害活性の測定であつた。本発明の
化合物には、細胞周期の他の段階においては明ら
かな影響を与えないで培養細胞を細胞周期の有糸
分裂期（中期）に停止させる能力を有している。
このような有糸分裂阻害活性は、本発明の化合物
が抗新生物剤の生物活性に有益な効果をもたらす
ことを示している。このような有糸分裂阻害活性
は、中国産ハムスターの卵巣の細胞を用いて測定
される。被験化合物を20mcｇ／ml投与し、培養
細胞数1000のうちの有糸分裂期に抑止された細胞
数を数え、被験薬剤を投与しない場合に有糸分裂
が中断した対照細胞数と比較した。有糸分裂阻止
の効力検定の結果は表に示すとおりである。各
被検化合物について２回行なつた。結果は本発明
の化合物と５時間接触させた後に、有糸分裂期に
抑止された細胞数の百分率で示してある。

【表】 本発明の化合物を、腫瘍を移植したマウスまた
はハムスターに投与すると、抗新生物剤の効果は
有意に増加した。代表的な実験において、実験用
マウスの体の腋窩部に、腫瘍組織を皮下に移植し
た。移植は套管針を用いて行なつた。各動物にお
ける腫瘍の初めの大きさは、大体２平方ミリメー
トルであつた。腫瘍の大きさは、長さおよび幅を
ミリメートルの単位で定期的に測定した。移植さ
れる代表的な腫瘍組織としては、腺癌（adeno−
carcinoma）755、細気管支癌（bronchiogenic
carcinoma）のAly Fast株、およびメツカリン
パ肉腫（mecca lymphosarcoma）などである。
本発明の化合物の作用増強効果の検定に用いうる
腫瘍細胞崩壊剤は、チトキサン、５−フルオロウ
ラシル、ビンデシン、メソトレキセート、および
６−メルカプトプリンである。20〜30匹の移植マ
ウスは対照群として、偽薬を、10匹には公知の腫
瘍細胞崩壊剤を、また別の10匹には腫瘍細胞崩壊
剤および本発明の化合物を投与した。 ヒトの乳癌に類似の腺癌（755腫瘍組織）を移
植したマウスの治療における併用化学療法の結果
は表２に示すとおりである。表には、偽薬による
処置、６−メルカプトプリン（表には6MPで示
されている）のみの処置、6MPおよび本発明の
化合物、Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエ
チル）−１・１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシ
フエニル）プロピルアミニウムブロミド（表には
Ａで示されている）による処置を各々28日間行な
つた結果を示している。この試験においては、マ
ウス10匹に6MPを１日１回、1.5mg／Kgの投与量
で28日間経口投与した。別の10匹には、毎日
6MPを1.5mg／Kg、更に本発明の化合物(A)を１日
２回、3.75mg／Kgの投与量で28日間皮下注射し
た。治療結果は、成長した腫瘍の大きさの平均を
平方メートルで、および各試験群で治療を受けた
動物のうち生き残つた動物数で示している。腫瘍
の大きさは、最初に腫瘍を移植した日から表に示
した日数が経過した時点で測定した。各測定日の
下の欄には、その測定日における腫瘍の大きさ
の平均を、欄には（生き残つている動物数／各
試験群において用いた動物数）の値を示してい
る。

【表】 マウスのメツカリンパ肉腫の治療における５−
フルオロウラシル（表３において5FUで示されて
いる）の抗新生物活性に対するＮ−（２−フエニ
ル−２−ヒドロキシエチル）−１・１−ジメチル
−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルアミ
ニウムブロミド（化合物Ａ）の相乗効果を検定す
るために同様の実験を行なつた。５−フルオロウ
ラシルは、一群５匹の実験動物に、１日１回、４
mg／Kgの用量で腹腔内注射した。また、一群５匹
の別の実験動物には5FUを１日１回、４mg／Kgの
用量で腹腔内注射し、更に作用増強剤（化合物
Ａ）を１日２回、18.75mg／Kgの用量で皮下に併
用投与した。１群20匹の腫瘍移植動物には偽薬を
投与した。各群の動物の平均の腫瘍の大きさの測
定は、初めの腫瘍の移植および投薬後10日目、14
日目、18日目に行なつた。各測定日の下の欄に
は腫瘍細胞の平均の大きさを平方ミリメートルの
単位で、また欄には、各試験群の動物のうち生
き残つた動物数を示している。表３の結果から明
らかなように、本発明による併用化学療法を受け
た群においては、治療14日後の腫瘍細胞の平均の
大きさは、５−FUのみの治療を受けた群の大き
さの約1/2であつた。更に治療開始後18日目には、
併用化学療法を受けた動物群は、５匹のうち３匹
が生き残つたが、対照群および５−FUのみの治
療を受けた群においては、５匹全部が死んでしま
つた。

【表】 肺の細気管支癌のFly Fast株を移植したハム
スターについて同様の実験を行なつた。移植ハム
スターの一群に、１日１回10mg／Kgの用量でチト
キサンを腹腔内注射した。本発明の化合物、Ｎ−
（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１・１
−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プ
ロピルアミニウムブロミド（表４においてＡで示
されている）をチトキサンと併用投与すると、有
意な相乗効果をもたらした。チトキサンを、併用
投与を受ける動物に、１日１回、10mg／Kgの用量
で腹腔内に注射し、化合物Ａは、１日２回、10
mg／Kgの用量で皮下注射した。結果は表４に示し
てある。チトキサンとＮ−（２−フエニル−２−
ヒドロキシエチル）−１・１−ジメチル−３−（４
−ヒドロキシフエニル）プロピルアミニウムブロ
ミドを併用投与した動物の腫瘍の平均の大きさ
は、治療19日後には、たつた20平方ミリメートル
であつたが、チトキサンのみの投与を受けた動物
群の腫瘍の平均の大きさは、偽薬を投与した動物
群の大きさとほぼ同じで、約1340平方ミリメート
ルであることが明らかである。

【表】 本発明の化合物におけるビンカアルカロイドの
腫瘍細胞崩壊活性の作用増強効果を論ずるための
試験において、腺癌（CA755腫瘍）を移植したマ
ウスに、偽薬、ビンデシン、ビンデシンと本発明
の化合物であるＮ−（２−フエニル−２−ヒドロ
キシエチル）−１・１−ジメチル−３−（４−アミ
ノカルボニルフエニル）プロピルアミニウムクロ
リド（表４においては化合物Ｂで示されている）
を各々投与した。ビンデシンは試験の第１、５、
９、および13日目に0.6mg／Kgの用量で腹腔内注
射した。併用化学療法を受ける動物には、更に上
記用量に従つてビンデシンを腹腔内注射し、Ｎ−
（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１・１
−ジメチル−３−（４−アミノカルボニルフエニ
ル）プロピルアミニウムクロリドを、試験の最初
の15日間、１日２回、7.5mg／Kgの用量で腹腔内
注射した。試験の結果は表５に示すとおりであ
る。各測定日の下の欄に、各試験群の腫瘍の平
均の大きさが平方ミリメートルで示されており、
また欄には、（腫瘍が治癒した動物数／測定日
に生き残つている各試験群の動物数）の値が示さ
れている。表５から明らかなように、本発明によ
る併用治療を受けた動物10匹のうち、３匹が試験
開始後40日目にもまだ生きており、その３匹のう
ち２匹は腫瘍が治癒していた。これに比べて、対
照群の動物およびビンデシンのみの投与を受けた
動物はすべて40日目までに死亡し、試験開始後13
日目において、腫瘍が治癒した動物はいなかつ
た。

【表】 ５−フルオロウラシルは、マウスの腺癌755に
対して本質的に有効でない。しかし、本発明の化
合物を併用して投与すると、５−FUは非常に有
効になる。表６に示された資料により、このよう
な結果が論じられる。マウスに腺癌755を移植し、
その30匹には偽薬を、10匹には５−フルオロウラ
シルのみを投与し、また、10匹にはＮ−（２−フ
エニル−２−ヒドロキシエチル）−１・１−ジメ
チル−３−（４−アミノカルボニルフエニル）プ
ロピルアミニウムクロリドを５−フルオロウラシ
ルと併用投与した。どの場合も、治癒は、腫瘍組
織移植の５日後から開始した。５−フルオロウラ
シルは、移植後５日、９日および13日目に、１
回、８mg／Kgの割合で、５−FU投与群および併
用投与群の動物に腹腔内注射した。併用化学療法
を受ける動物は、５−FUの他に、Ｎ−（２−フエ
ニル−２−ヒドロキシエチル）−１・１−ジメチ
ル−３−（４−アミノカルボニルフエニル）プロ
ピルアミニウムクロリド（化合物Ｂ）を、試験開
始後５〜14日目の間、１日２回、7.5mg／Kgの投
与量で皮下注射した。その結果は表６のとおりで
ある。各測定日の下の欄には、各試験群の腫瘍
の平均の大きさを平方ミリメートルで、欄に
は、（腫瘍が治癒した動物数／その日に生き残つ
ている動物数）の比が示されている。腺癌755の
治療において、５−フルオロウラシルを単独投与
すると無効であるのに対して、本発明の化合物を
５−フルオロウラシルと併用投与する化学療法は
有効であることがこの実験結果から明らかであ
る。

【表】 表７には腫瘍の完全治癒の傾向の観察結果を示
している。マウスには腺癌755を移植した。マウ
ス30匹は対照群として用い、偽薬のみを投与し
た。マウス10匹には、移植後５、９および13日目
に、１日につき１回、６−メルカプトプリン（６
−MP）を４mg／Kg腹腔内注射した。別の群のマ
ウス10匹には、Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロ
キシエチル）−１・１−ジメチル−３−（４−アミ
ノカルボニルフエニル）プロピルアミニウムクロ
リドを、移植後５日目から10日間、１日に２回、
3.75mg／Kgの用量で皮下注射して、上記記載の用
量および投与法で投与した6MPと併用投与した。
表７に、指定された測定日における各群の試験動
物の腫瘍の平均の大きさが示されている。示され
た測定日の下の欄には、（腫瘍が治癒した動物
数／生き残つている動物数）の値が示されてい
る。偽薬を投与された動物30匹のうち24匹が23日
目までに死んだことが明らかである。６−メルカ
プトプリン単独投与を受けた動物は29日目までに
10匹全部が死亡した。６−MPと本発明の化合物
の併用投与を受けた動物は、10匹のうち４匹だけ
が、移植後73日目後に死亡したが、他の６匹はす
べて腫瘍が治癒して生き残つた。

【表】 同様の実験を、チトキサンの投与量を変えた場
合およびチトキサンとＮ−（２−フエニル−２−
ヒドロキシエチル）−１・１−ジメチル−３−（４
−アミノカルボニルフエニル）プロピルアミニウ
ムクロリドの併用投与の場合について行なつた。
腺癌755を移植した１群10匹の動物に、試験開始
後、５、９および13日目に、１日１回、25mg／Kg
のチトキサンを、また別の１群10匹の動物には、
１日１回、12.5mg／Kgのチトキサンを腹腔内注射
した。また、第３群の動物には、試験開始後５、
９および13日目に12.5mg／Kgのチトキサンを腹腔
内に投与し、かつ本発明の化合物（化合物Ｂ）
を、５日目〜14日目の間、１日２回、75mg／Kgの
用量で皮下に併用投与した。結果は表８に示すと
おりである。この結果で示されるように、対照群
の動物および腫瘍細胞崩壊剤のみを投与された群
の動物は73日後にすべて死亡した。これに比べ
て、併用化学療法を受けた群の動物は、10匹のう
ち６匹が試験開始の73日後に、まだ生き残つてお
り、これらの生き残つている動物のすべては、腫
瘍が治癒していた。

【表】 前述の試験結果に示されるように、本発明の化
合物は、抗新生物剤の効果を増強させるのに有効
である。このように、本化合物は新生物疾患の治
療において、公知の腫瘍細胞崩壊剤と併用するこ
とができる。従つて本発明は更に、新生物疾患に
羅患し、治療の必要のある哺乳動物を治療する方
法およびこのような方法に有効な製剤についても
提供している。 本発明におけるＮ−（２−フエニル（および２
−フルオロフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−
１・１−ジメチル−３−（４−置換フエニル）プ
ロピルアミン類は、経口または非経口投与に便利
な剤型に成型できる。製剤は一般に、本発明の化
合物を約１〜50重量パーセント含有する。本発明
の化合物は、適当な製薬上の担体、賦形剤および
希釈剤と混合される。一般に用いられる担体およ
び希釈剤としては、たとえばデキストロース、ス
クロース、デンプン末、セルロース繊維、ソルビ
トール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、
メチルセルロース、乳酸エチル、ヒドロキシ安息
香酸メチル、シリカ、液体パラフインなどの賦形
剤および担体があげられる。製剤は、本発明の化
合物を１種またはそれ以上含み、要すればチトキ
サン、６−メルカプトプリンなどの抗新生物剤を
含有することもできる。そうすれば、活性薬剤と
その増強剤を合わせて単一の形にした配合剤を有
効量投与することにより併用化学療法が達成され
る。しかし、本発明の化合物は抗新生物薬剤とは
別々に成型し、２種またはそれ以上の薬剤を別々
に投与するのが好ましい。 経口投与には、本発明の化合物は、デンプン、
スクロースなどと混ぜて錠剤に成型されたり、ゼ
ラチンカプセルに封入されうる。また、本発明の
化合物はシロツプや、たとえば滅菌水、生理食塩
水などの懸濁液にしてもよい。本発明の化合物を
等張の食塩、グルコースなどの担体と混ぜたり、
水などの適当な溶媒に溶かしてバイアル瓶につ
め、凍結乾燥して粉末にしたりして非経口投与
用、たとえば筋肉内、皮下、静脈内投与用にする
ことができる。凍結乾燥して得られた粉末は、精
製水または生理食塩水を添加して容易に再び溶解
して筋肉内注射に用いることができる。また、本
発明の化合物は、坐剤、バツカルシールなどの型
に成型できる。 本発明の治療方法によれば、上記一般式を有す
る本発明の化合物は、新生物疾患に感染し、この
ような病気に有用であることが知られている抗新
生物剤と組み合わせて治療する必要のある患者に
投与される。本発明の化合物の効果が期待される
投与量は、公知腫瘍細胞崩壊剤の作用増強するの
に有効な量である。投与量は、治療を受ける新生
物の特性、増強される抗新生物剤、苦悶の程度、
投与経路、およびその他の要素により変えてもよ
いが、通常、投与動物１Kgあたり約0.5〜50mg投
与される。また、約１〜20mg／Kgを１日１〜４回
投与するのが好ましい。先に述べたように、本発
明における作用増強剤、抗新生物剤とは別に成型
して、別に投与するのが好ましい。たとえば、Ｎ
−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−１・
１−ジメチル−３−（４−ジメチルアミノカルボ
ニルフエニル）プロピルアミニウムアセテートな
どの本発明の化合物は、経口投与用に成型され、
１日に約２回、約10mg／Kgの用量で投与すること
ができる。チトキサンなどの腫瘍細胞崩壊剤は常
法で経口的に、通常の臨床用量で、またはそれ以
下の用量で投与することができる。たとえば、チ
トキサンなどは一般に、神経芽細胞腫、卵巣の腺
癌、網膜芽腫などの充実性腫瘍の治療に、１日１
回、約１〜５mg／Kgを経口投与する。チトキサン
の連続投与により生ずる副作用として、第二の悪
性腫瘍の発現、白血球減少症、悪心、食欲不振、
口腔粘膜漬瘍および黄疽などがあげられる。本発
明によれば、上記一般式を有する化合物は、１〜
５mg／Kgまたはそれ以下の投与量のチトキサンと
併用投与される。その結果、悪性組織に対する公
知の腫瘍細胞崩壊剤の最大の効果が得られる。 本発明を更に完全に述べるために、以下に実施
例を示すが、これによつて本発明は何ら制限され
ることはない。 参考例 １ １・１−ジメチル−３−（４−メトキシフエニ
ル）プロピルアミンの製法 シアン化ナトリウム56ｇの酢酸125ml冷溶液を
撹拌し、酢酸125mlを含む濃硫酸140mlを加えて稀
釈した。この酸溶液を撹拌して１・１−ジメチル
−１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）
プロパン170.8ｇを10分間にわたつて徐々に加え
た。アルコールの添加終了後、混液を75℃で30分
間加熱し、25℃に冷却してさらに２時間撹拌し
た。混液を氷水400mlに注加し、炭酸ナトリウム
を加えて中性にした。この水溶液をジエチルエー
テルで数回抽出して合併し、水洗乾燥して溶媒を
減圧下に留去し、Ｎ−ホルミル−１・１−ジメチ
ル−３−（４−メトキシフエニル）プロピルアミ
ン142.8ｇを得た。 該化合物を2.7N塩酸1000mlに溶解して100℃に
おいて12時間加熱し、冷却して水500mlに加え、
酢酸エチルで洗浄した。水層に水酸化ナトリウム
を加えてアルカリ性にし、ジエチルエーテルで抽
出した。抽出液を合併して水洗乾燥し、溶媒を留
去して生成物を蒸留して１・１−ジメチル−３−
（４−メトキシフエニル）プロピルアミン72.9ｇ
を得た。 沸点 110〜120℃（1.0torr） 参考例 ２ 参考例１に記載の方法に従つて、１・１−ジメ
チル−１−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシカ
ルボニルフエニル）プロパンをシアン化ナトリウ
ムと反応させ、中間体のＮ−ホルミルアミンを加
水分解して１・１−ジメチル−３−（４−ヒドロ
キシカルボニルフエニル）プロピルアミンを得
た。このアミンを塩酸塩に変換して塩化チオニル
と反応させ、１・１−ジメチル−３−（４−クロ
ロカルボニルフエニル）プロピルアミンを得た。
この酸クロリドを過剰のアンモニアと反応させる
と１・１−ジメチル−３−（４−アミノカルボニ
ルフエニル）プロピルアミンが得られた。同様
に、酸クロリドをわずかに過剰のメチルアミンま
たはジメチルアミンと反応させて、各々１・１−
ジメチル−３−（４−メチルアミノカルボニルフ
エニル）プロピルアミンおよび１・１−ジメチル
−３−（４−ジメチルアミノカルボニルフエニル）
プロピルアミンを得た。 実施例 １ Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピルアミン １・１−ジメチル−３−（４−メトキシフエニ
ル）プロピルアミン72.9ｇのジエチルエーテル
1000ml溶液を撹拌し、２−ブロモアセトフエノン
37.8ｇのジエチルエーテル450ml溶液を１時間に
わたつて滴下した後に混液を加熱還流し、１週間
撹拌した。次に混液を室温に冷却して過し、未
反応のアミン53ｇを臭化水素酸塩として得た。
液を水洗乾燥し、溶媒を留去してエタノールおよ
び酢酸エチルから結晶化し、Ｎ−（２−フエニル
−２−オキソエチル）−１・１−ジメチル−３−
（４−メトキシフエニル）プロピルアミン20ｇを
得た。 融点 180.7〜181.5℃ 得られたアミンを臭化水素酸水溶液200mlに溶
解して加熱還流し、12時間撹拌した。混液を室温
に冷却し、結晶化した粗生成物を取してエタノ
ールから２回再結晶し、Ｎ−（２−フエニル−２
−オキソエチル）−１・１−ジメチル−３−（４−
ヒドロキシフエニル）プロピルアミニウムブロミ
ド13.0ｇを得た。 融点 213℃（分解） Ｎ−（２−フエニル−２−オキソエチル）−１・
１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）
プロピルアミニウムブロミド13.0ｇ、90％エタノ
ール水溶液235mlおよび５％パラジウム−炭素２
ｇから成る溶液を水素圧60psiにおいて２時間15
分撹拌して過し、溶媒を留去した。得られた固
体残渣を酢酸エチルから結晶化し、Ｎ−（２−フ
エニル−２−ヒドロキシエチル）−１・１−ジメ
チル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピル
アミニウムブロミド5.5ｇを得た。 融点 169〜170℃ 元素分析 C₁₉H₂₆NO₂Br 計算値：Ｃ、60.00；Ｈ、6.89；Ｎ、3.68 実験値：Ｃ、60.17；Ｈ、6.59；Ｎ、3.61 次にアミノ臭化水素酸塩をメタノール50mlに溶
解して室温で撹拌し、過剰の塩化水素のジエチル
エーテル溶液を徐々に加えた。析出したアミンの
塩酸塩を取してメタノールおよび酢酸エチルか
ら３回再結晶し、Ｎ−（２−フエニル−２−ヒド
ロキシエチル）−１・１−ジメチル−３−（４−ヒ
ドロキシフエニル）プロピルアミニウムクロリド
を得た。 融点 180〜182℃ 元素分析 C₁₉H₂₆NO₂Cl 計算値：Ｃ、67.91；Ｈ、7.80；Ｎ、4.17 実験値：Ｃ、68.13；Ｈ、7.59；Ｎ、4.22 実施例 ２ Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−２−ヒド
ロキシエチル〕−１・１−ジメチル−３−（４−
ヒドロキシフエニル）プロピルアミン １・１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピルアミン10.0ｇのエタノール100ml
溶液を還流撹拌し、ｏ−フルオロスチレンオキシ
ド9.1ｇを30分間にわたつて滴下した後、混液を
12時間加熱還流した。混液を室温に冷却して溶媒
を減圧下に留去し、得られた油状物質をジエチル
エーテルに溶解して10％塩酸で３回、水で２回抽
出した。酸抽出液を合併し、水酸化ナトリウムを
加えてアルカリ性にし、ジエチルエーテルで抽出
た。エーテル性の抽出液を合併して水洗乾燥し、
溶媒の一部を留去すると生成物が白色の固体とし
て結晶化した。この固体を取して酢酸エチルか
ら３回、メタノールから１回再結晶した。この結
晶性生成物を酢酸エチルに溶解して塩化水素のエ
ーテル性溶液に加えると結晶性の固体が沈澱し、
これを取して乾燥するとＮ−〔２−（２−フルオ
ロフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−１・１−
ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロ
ピルアミニウムクロリド3.4ｇが得られた。 融点 157〜159.5℃ 元素分析 C₁₉H₂₄NO₂FCl 計算値：Ｃ、64.49；Ｈ、7.12；Ｎ、3.96 実験値：Ｃ、64.57；Ｈ、7.19；Ｎ、4.20 実施例 ３ Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−アミノカルボニ
ルフエニル）プロピルアミン １・１−ジメチル−３−（４−アミノカルボニ
ルフエニル）プロピルアミン3.9ｇ、エタノール
150mlおよびスチレンオキシド2.8ｇから成る溶液
を加熱還流し、12時間撹拌した。混液を室温に冷
却した後に溶媒を留去し、得られた固体残渣を熱
ジエチルエーテル100mlから結晶化して生成物3.3
ｇを得た。この生成物を熱アセトンから２回再結
晶してＮ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−１・１−ジメチル−３−（４−アミノカルボ
ニルフエニル）プロピルアミン1.98ｇを得た。 融点 146〜150℃ 元素分析 C₂₀H₂₆N₂O₂ 計算値：Ｃ、73.59；Ｈ、8.03；Ｎ、8.58 実験値：Ｃ、73.40；Ｈ、7.91；Ｎ、8.33 このアミン塩基をメタノールに溶解して塩化水
素のジエチルエーテルに加え、沈澱を採集してア
セトン30mlおよびエタノール５mlから再結晶して
Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−アミノカルボニル
フエニル）プロピルアミニウムクロリド1.79ｇを
得た。 融点 204〜206℃ 元素分析 C₂₀H₂₇N₂O₂Cl 計算値：
Ｃ、66.19；Ｈ、7.50；Ｎ、7.72；Cl、9.77 実験値：
Ｃ、66.05；Ｈ、7.42；Ｎ、7.53；Cl、10.06 実施例 ４ 実施例３に記載の方法に従つてｏ−フルオロス
チレンオキシド4.6ｇを１・１−ジメチル−３−
（４−アミノカルボニルフエニル）プロピルアミ
ン5.8ｇと反応させ、メタノールおよび酢酸エチ
ルから結晶化してＮ−〔２−（２−フルオロフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−１・１−ジメチル
−３−（４−アミノカルボニルフエニル）プロピ
ルアミン2.0ｇを得た。 元素分析 C₂₀H₂₅N₂O₂F 計算値：Ｃ、69.74；Ｈ、7.32；Ｎ、8.13 実験値：Ｃ、69.58；Ｈ、7.12；Ｎ、8.28 このアミン塩基を塩化水素のジエチルエーテル
溶液と反応させて塩酸塩に変換するとＮ−〔２−
（２−フルオロフエニル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕−１・１−ジメチル−３−（４−アミノカルボ
ニルフエニル）プロピルアミニウムクロリド1.2
ｇが得られた。 融点 227〜230℃ 元素分析 C₂₀H₂₆N₂O₂ClF 計算値：Ｃ、63.07；Ｈ、6.88；Ｎ、7.35 実験値：Ｃ、63.21；Ｈ、7.12；Ｎ、7.45 実施例 ５〜６ 実施例３に記載の方法に従つてスチレンオキシ
ドを適当な１・１−ジメチル−３−（４−置換フ
エニル）プロピルアミンと反応させ、塩を形成さ
せて以下の化合物を得た。 Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−メチルアミノカル
ボニルフエニル）プロピルアミニウムクロリド 融点 219〜220℃ Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−ジメチルアミノカ
ルボニルフエニル）プロピルアミニウム・シユウ
酸塩 融点 237〜240℃ 実施例 ７ Ｒ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−１・１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシ
フエニル）プロピルアミン １・１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエ
ニル）プロピルアミン9.19ｇ、ジメチルホルムア
ミド40ml、Ｒ−マンデル酸7.80ｇおよび１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール6.92ｇから成る溶液を
撹拌し、氷−アセトン浴で−30℃に冷却した。こ
の冷混液にＮ・N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド10.57ｇのジメチルホルムアミド35ml溶液
を30分間にわたつて滴下した後、混液を−５℃に
おいて12時間放置し、過した。液を濃縮乾固
し、得られた残渣を酢酸エチル200mlに溶解して
炭酸ナトリウム水溶液、3N塩酸および飽和食塩
水で順次洗浄した。次に有機層を分離して乾燥
し、溶媒を留去してＲ−（２−フエニル−２−ヒ
ドロキシ−１−オキソエチル）−１・１−ジメチ
ル−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピルア
ミン9.0ｇを泡状物質として得た。この泡状物質
は酢酸エチルから結晶化して精製した。 融点 159〜170℃ 元素分析 C₁₉H₂₃NO₂ 計算値：Ｃ、72.82；Ｈ、7.40；Ｎ、4.47 実験値：Ｃ、72.57；Ｈ、7.34；Ｎ、4.54 トリエチルアミン2.12mlおよびトリメチルクロ
ロシラン1.33ｇを含むベンゼン80mlに上記光学活
性なアミド2.02ｇを溶解し、沈澱したトリエチル
アミン塩酸塩を去して液を蒸発乾固した。残
渣をテトラヒドロフラン（THF）40mlに溶解し
て撹拌し、1NジボランのTHF溶液16mlを徐々に
加えた。混液を室温において12時間撹拌してメタ
ノール20mlで稀釈し、撹拌を継続した。塩化水素
のジエチルエーテル溶液50mlを加えて60℃におい
て20分間加熱し、溶媒を留去して固体残渣を熱酢
酸エチル25mlおよびメタノールから結晶化し、Ｒ
−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニ
ル）プロピルアミニウムクロリド840mgを得た。 融点 184〜192℃ 元素分析 C₁₉H₂₆NO₂Cl 計算値：
Ｃ、67.94；Ｈ、7.80；Ｎ、4.17；Cl、10.56 実験値：
Ｃ、68.14；Ｈ、7.65；Ｎ、3.93；Cl、10.72 旋光度（７mg／mlメタノール） 〔α〕_D＝−26.6゜、〔α〕₃₆₅＝−87.3゜ 実施例 ８ 実施例３に記載の一般法に従つて１・１−ジメ
チル−３−（４−アミノカルボニルフエニル）プ
ロピルアミンを光学活性なＲ−ｏ−フルオロスチ
レンオキシドと反応させてＲ−Ｎ−〔２−（２−フ
ルオロフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−１・
１−ジメチル−３−（４−アミノカルボニルフエ
ニル）プロピルアミンを得た。 実施例 ９ Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−メタンスルホニ
ルアミノフエニル）プロピルアミン塩酸塩 (a) Ｎ−〔４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１
−ブテニル）フエニル〕メタンスルホンアミド パラジウムクロリド0.80ｇ、トリフエニルホ
スフイン2.5ｇおよびジメチルホルムアミド150
mlから成る混液を窒素雰囲気中、100℃におい
て、パラジウムクロリドがすべて反応するまで
加熱撹拌した。混液を80℃に冷却し、炭酸水素
ナトリウム30ｇ、ｐ−ブロモフエニルメチルス
ルホンアミド71.3ｇ、２−メチル−３−ブテン
−２−オール35ｇおよびトリエチルアミン0.5
mlを加えて撹拌を継続すると混液は120℃に昇
温した。3.5時間後に混液を冷却し、氷上に注
加して酢酸エチルでくり返し抽出した。抽出液
を合して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
て過し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をベ
ンゼン、エーテルおよびヘキサンから成る混液
でくり返し処理して固化させ、淡黄色の固体
12.6ｇを得た。 元素分析 C₁₂H₁₇NO₃S 計算値：Ｃ、56.45；Ｈ、6.71；Ｎ、5.49 実験値：Ｃ、56.58；Ｈ、6.63；Ｎ、5.23 (b) Ｎ−〔４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル）フエニル〕メタンスルホンアミド (a)で得られたブテニルスルホンアミド12.5ｇ
をラネー・ニツケル３ｇの存在下に酢酸エチル
135ml中、圧力60psiにおいて水素化した。触媒
を去して溶媒を減圧下に留去し、自然に結晶
化した油状残渣を酢酸エチルとヘキサンとの混
液から再結晶して精製した。収量8.7ｇ 融点 100〜106℃ 元素分析 C₁₂H₁₉NO₃S 計算値：Ｃ、56.01；Ｈ、7.44；Ｎ、5.44 実験値：Ｃ、55.92；Ｈ、7.19；Ｎ、5.18 (c) Ｎ−〔４−（３−ホルムアミド−３−メチルブ
チル）フエニル〕メタンスルホンアミド シアン化ナトリウム3.0ｇおよび氷酢酸20ml
から成る混液を氷冷撹拌し、濃硫酸20ml、氷酢
酸20mlおよび工程(b)のメタンスルホンアミドア
ルコール12.2ｇから成る溶液を徐々に滴下し、
60℃において２時間加熱した後、25℃において
16時間撹拌した。このスラリーを氷上に注加し
て酢酸エチルで数回抽出し、有機層を水、炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄して
減圧下に溶媒を留去し、油状残渣を酢酸エチル
から結晶化して固体7.7ｇを得た。 融点 117〜119℃ 元素分析 C₁₃H₂₀N₂O₃S 計算値：Ｃ、54.91；Ｈ、7.09；Ｎ、9.85 実験値：Ｃ、54.84；Ｈ、7.10；Ｎ、9.71 (d) Ｎ−〔４−（３−アミノ−３−メチルブチル）
フエニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩 工程(c)のホルムアミド7.54ｇ、エタノール12
mlおよび3N塩酸50mlから成る混液を3.5時間加
熱還流し、溶媒を減圧下に留去して生成物75.1
ｇを得た。 融点 218〜219℃ 元素分析 C₁₂H₂₁ClN₂O₂S 計算値：Ｃ、49.22；Ｈ、7.23；Ｎ、9.57 実験値：Ｃ、49.43；Ｈ、7.36；Ｎ、9.30 この塩酸塩を炭酸ナトリウム水溶液で処理し
て遊離塩基6.17ｇを得た。このアミンを１−ブ
タノール200mlに溶解してスチレンオキシド4.4
ｇを加え、10時間還流した。溶媒を減圧下に留
去し、固体残渣10.4ｇをアセトニトリルから再
結晶して固体生成物5.24ｇを得た。 融点 153〜156℃ このアミノアルコールを塩酸塩に変換し、メ
タノールとエーテルとの混液から再結晶して標
記化合物4.41ｇを得た。 融点 208〜210℃ 元素分析 C₂₀H₂₉ClN₂O₃S 計算値：
Ｃ、58.17；Ｈ、7.08；Ｎ、6.78；Cl、8.58 実験値：
Ｃ、58.32；Ｈ、7.23；Ｎ、6.74；Cl、8.65 実施例 10 Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−アセチルアミノ
フエニル）プロピルアミン・塩酸塩 (a) Ｎ−〔４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１
−ブテニル）フエニル〕アセトアミド パラジウムクロリド1.60ｇ、トリフエニルホ
スフイン5.0ｇおよびジメチルホルムアミド350
mlから成る混液を、パラジウムクロリドが全部
反応するまで窒素雰囲気中で加熱撹拌した。混
液を80℃に冷却してｐ−ブロモアセトアニリド
42.8ｇ、炭酸水素ナトリウム20ｇ、３−ヒドロ
キシ−３−メチルブテン25.8ｇ、トリエチルア
ミン１mlおよびジメチルホルムアミド100mlを
加え、撹拌を継続すると混液は120℃に昇温し
た。７時間後に混液を氷上に注加して酢酸エチ
ルで抽出し、水洗して溶媒を減圧留去した。固
体残渣を取してエーテルとヘキサンとの混液
で洗浄し、黄褐色の固体17ｇを得た。 融点 140〜142℃ (b) Ｎ−〔４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル）フエニル〕アセトアミド 工程(a)のオレフイン15.0ｇ、エタノール100
mlおよび酢酸エチル100mlから成る溶液をラネ
ー・ニツケルの存在下に水素化した。触媒を
去して溶媒を減圧下に留去し、得られた固体
14.8ｇを酢酸エチルとアセトンとの混液から再
結晶してＮ−〔４−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）フエニル〕アセトアミド12.0ｇを得
た。 融点 128〜130℃ (c) Ｎ−〔４−（３−ホルムアミド−３−メチルブ
チル）フエニル〕アセトアミド シアン化ナトリウム12.3ｇおよび氷酢酸35ml
から成る混液を撹拌し、氷浴で冷却した。15分
後に濃硫酸40mlと氷酢酸35mlを滴下し、さらに
前記実施例のアルコール50ｇを徐々に加えた。
混液を常温で60時間撹拌し、55℃において1.5
時間加熱して氷上に注加した。混液に炭酸ナト
リウムを加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出
して水洗し、溶媒を留去した。得られた固体を
メタノールと酢酸エチルとの混液から再結晶し
て精製し、Ｎ−〔４−（３−ホルムアミド−３−
メチルブチル）フエニル〕アセトアミド43.7ｇ
を得た。 融点 152.5〜155℃ 元素分析 C₁₄H₂₀N₂O₂ 計算値：Ｃ、67.72；Ｈ、8.12；Ｎ、11.28 実験値：Ｃ、67.58；Ｈ、8.03；Ｎ、11.09 (d) ４−（４−アミノフエニル）−２−アミノ−２
−メチルブタン・二塩酸塩 工程(c)のホルムアミド43.6ｇ、エタノール
300mlおよび3N塩酸1.2Lから成る混液を４時間
還流し、減圧下に蒸発乾固した。粗製の固体を
エーテルで処理し、過、乾燥して二塩酸塩
47.3ｇを得た。 融点 270℃（分解） 元素分析 C₁₁H₂₀Cl₂N₂ 計算値：Ｃ、52.60；Ｈ、8.03；Ｎ、11.15 実験値：Ｃ、52.36；Ｈ、7.82；Ｎ、11.15 (e) Ｎ−〔４−（３−アミノ−３−メチルブチル）
フエニル〕アセトアミド・塩酸塩 工程(d)の二塩酸塩46.2ｇと水600mlから成る
水溶液に１％炭酸ナトリウムを加えてPH値を
4.2に調整した。１％炭酸ナトリウムを継続的
に滴下してPH値を4.2に保ちながら無水酢酸
22.1ｇのテトラヒドロフラン（THF）100ml溶
液を滴下した。この混液を25℃において16時間
撹拌し、THFを減圧下に留去して固体を取
し、乾燥して一塩酸塩48.8ｇを得た。 融点 236〜239℃ 元素分析 C₁₃H₂₁ClN₂O・H₂O 計算値：Ｃ、56.83；Ｈ、8.44；Ｎ、10.19 実験値：Ｃ、55.73；Ｈ、7.45；Ｎ、9.73 滴定（分子量） 計算値 274.5、実験値 272 (f) Ｎ−〔４−（３−｛（２−ヒドロキシ−２−フエ
ニルエチル）アミノ｝−３−メチルブチル〕フ
エニル〕アセトアミド 工程(e)の塩酸塩8.0ｇを炭酸ナトリウムで処
理し、得られた遊離アミン6.2ｇを１−ブタノ
ールに溶解して加熱還流し、スチレンオキシド
3.7ｇを加えてさらに８時間還流した。溶媒を
減圧下に留去し、固体残渣をエーテルで処理し
て結晶性の物質5.4ｇを取した。 融点 142〜145℃ これを酢酸エチルから再結晶するとアミノア
ルコール4.8ｇが得られた。 融点 146〜148℃ 元素分析 C₂₁H₂₈N₂O₂ 計算値：Ｃ、74.08；Ｈ、8.29；Ｎ、8.23 実験値：Ｃ、73.88；Ｈ、8.04；Ｎ、7.98 この反応で得られた固体遊離アミンをメタノ
ールに溶解して過剰の塩化水素−エーテル溶液
で処理し、溶媒を減圧下に留去した。固体残渣
をエタノールと酢酸エチルとの混液から再結晶
して標記化合物1.4ｇを得た。 融点 204〜209℃ 元素分析 C₂₁H₂₉ClN₂O₂ 計算値：Ｃ、66.92；Ｈ、7.76；Ｎ、7.43 実験値：Ｃ、66.73；Ｈ、7.56；Ｎ、7.44 実施例 11 Ｒ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−１・１−ジメチル−３−（４−アミノカル
ボニルフエニル）プロピルアミン・塩酸塩 １・１−ジメチル−３−（４−アミノカルボニ
ルフエニル）プロピルアミン2.3Kgをジメチルス
ルホキシド4.0およびヘキサメチルジシラザン
1.11に溶かし、75℃で24時間加熱した。次い
で、Ｒ−スチレンオキシド1.42Kgを熱時分割添加
し、75℃でさらに24時間加熱した。反応混合物を
10℃に冷却し、水7.5を加え希釈して、濃塩酸
1.0を加えてPH1.0に調整した。この酸性水溶液
を25℃で１時間撹拌した後、ジクロルメタン2.0
で２回洗浄した。この酸性溶液にテトラヒドロ
フラン4.0を積層し、50％水酸化ナトリウム水
溶液をゆつくり加えてPH13に調整した。有機層を
分取し、アルカリ水溶液層をさらにテトラヒドロ
フラン6.0で抽出した。有機層を合わせて減圧
下に約5.0まで濃縮し、メタノール10.0を加
えて希釈した後、再び約6.0まで濃縮した。濃
縮液を65℃に加熱し、次いで、水10.0で希釈し
て、25℃で12時間放置した後15℃に冷却した。沈
殿物を濾取し、水5.0で洗浄し、風乾するとＲ
−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−アミノカルボニル
フエニル）プロピルアミン2026ｇ（収率63.1％）
を得た。 融点 167〜169℃ ［α］⁵⁸⁹＝−28.28゜（メタノール） 元素分析 C₂₀H₂₆N₂O₂ 計算値：Ｃ、73.59；Ｈ、8.03；Ｎ、8.58 実験値：Ｃ、73.34；Ｈ、7.84；Ｎ、8.32 上記生成物をエタノール10.8に少しづつ加
え、次いで、反応温度を20−42℃に保ちながら無
水塩化水素（242ｇ）を導通した。反応溶液を25
℃で12時間撹拌し、生成する結晶性沈殿物を濾取
して、新鮮なアルコールで洗浄後、45℃で乾燥し
て、標記の化合物1908ｇを得た。 融点 194〜195℃ ［α］⁵⁸⁹＝−37.69゜（メタノール） ［α］³⁶⁵＝−119.44゜（メタノール） 元素分析 C₂₀H₂₇N₂O₂Cl 計算値：
Ｃ、66.19；Ｈ、7.50；Ｎ、7.72；Cl、9.77 実験値：
Ｃ、66.08；Ｈ、7.44；Ｎ、7.65；Cl、10.02 実施例 12 以下の製剤は、本発明による充実性腫瘍の治療
に用いられる。 Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−アミノカルボニル
フエニル）プロピルアミニウムクロリド 100mg 澱 粉 300mg ラクトース 100mg 500mg 上記各成分は充分に混合し、１％ステアリン酸
マグネシウムを潤滑剤として錠剤に圧搾した。こ
の錠剤は、体重約60Kgの患者に、１日あたり約１
〜２錠の用量で、サイトキサン（Cytoxan）の有
効量（１日あたり約２mg／Kg）と共に経口投与し
て卵巣を神経芽細胞腫および腺癌のような充実性
新生物の治療に用いられる。 実施例 13 非経口用溶液の調製 Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１・１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエニ
ル）プロピルアミニウムクロリド 100mg ベンジルアルコール 0.9％ｗ／ｖ デキストロース注射液、U.S.P.（５％デキストロ
ース） ４ml 等張食塩水（0.9％食塩水） ２ml 上記溶液は、５−フルオロウラシルのような試
薬の至適量以下と共に体重約60Kgの患者に、髄液
の細胞カウントが正常になるまで、１日１〜３回
投与した。この製剤は、骨形成肉腫および横紋筋
肉腫のような充実性腫瘍の治療に適する。 実施例 14 静注用製剤 Ｒ−Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−２−ヒ
ドロキシエチル〕−１・１−ジメチル−３−（４−
アミノカルボニルフエニル）プロピルアミン
250mg 等張食塩水 50ml 上記溶液は、６−メルカプトプリンのような試
薬の常用量と共に、体重約50〜約70Kgの患者に１
日１〜２回投与する。該製剤で治療される新生物
には、胸、結腸、胃、膵臓、卵巣、膀胱などの充
実性腫瘍が含まれる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）で示される化合物またはそ
   の製薬上許容される塩。 （式中、R¹は水素またはフルオロ；および R²はヒドロキシ、アミノカルボニル、メチル
   アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、
   アセチルアミノ、またはメタンスルホニルアミ
   ノ；を表わす。） ２ 一般式（）においてR²がヒドロキシ、ア
   ミノカルボニル、メチルアミノカルボニルまたは
   ジメチルアミノカルボニルである特許請求の範囲
   １の化合物。 ３ Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）
   −１・１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフエ
   ニル）プロピルアミンである特許請求の範囲１の
   化合物。 ４ Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）
   −１・１−ジメチル−３−（４−アミノカルボニ
   ルフエニル）プロピルアミンである特許請求の範
   囲１の化合物。 ５ Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）
   −１・１−ジメチル−３−（４−メチルアミノカ
   ルボニルフエニル）プロピルアミンである特許請
   求の範囲１の化合物。 ６ Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）
   −１・１−ジメチル−３−（４−ジメチルアミノ
   カルボニルフエニル）プロピルアミンである特許
   請求の範囲１の化合物。 ７ Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）
   −１・１−ジメチル−３−（４−アセチルアミノ
   フエニル）プロピルアミンである特許請求の範囲
   １の化合物。 ８ Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）
   −１・１−ジメチル−３−（４−メタンスルホニ
   ルアミノ）プロピルアミンである特許請求の範囲
   １の化合物。 ９ Ｒ−Ｎ−（２−フエニル−２−ヒドロキシエ
   チル）−１・１−ジメチル−３−（４−アミノカル
   ボニルフエニル）プロピルアミンまたはその塩酸
   塩である特許請求の範囲１の化合物。 １０ 下記一般式（）で示される化合物または
   その製薬上許容される塩を有効成分として含有す
   ることを特徴とする腫瘍細胞崩壊増強剤。 （式中、R¹は水素またはフルオロ；および R²はヒドロキシ、アミノカルボニル、メチル
   アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、
   アセチルアミノ、またはメタンスルホニルアミ
   ノ；を表わす。） １１ 腫瘍細胞崩壊剤としてチトキサン、５−フ
   ルオロウラシル、ビンデシン、ビンクリスチン、
   ビンブルスチン、メソトレキセートおよび６−メ
   ルカプトプリンから選択された化合物を共用する
   ことを特徴とする特許請求の範囲１０の腫瘍細胞
   崩壊増強剤。 １２ 下記一般式（）で示される化合物または
   その製薬上許容される塩の製法において、 （式中、R¹は水素またはフルオロ；および R²はヒドロキシ、アミノカルボニル、メチル
   アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、
   アセチルアミノ、またはメタンスルホニルアミ
   ノ；を表わす。） (a) 式（） （式中、R¹およびR²は前記と同意義である。） で表わされる化合物を還元すること または、 (b) 式 （式中、R¹は前記と同意義である。） で表わされるスチレンオキシド誘導体を 式 （式中、R²は前記と同意義である。） で表わされるアミンと反応させることを特徴と
   する方法。