JPS6360738B2

JPS6360738B2 -

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Publication number: JPS6360738B2
Application number: JP2797381A
Authority: JP
Priority date: 1981-02-27
Filing date: 1981-02-27
Publication date: 1988-11-25
Also published as: JPS57142956A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（）（式中ＲはＨまたはグアニジニノ基

【式】を示す）で示される4′−（β−アミジノエテニル）フエニ
ルベンゾエート誘導体およびその医薬として使用
可能な酸付加塩、ならびにその製造方法に関す
る。本発明の目的は医薬として有用な化合物を提供
することにある。本発明の化合物は、式（）（式中ＲはＨまたはグアニジノ基

【式】を示す）で示される安息香酸誘導体またはその反応性中間
体と式（）で示される４−（β−アミジノエテニル）フエノ
ールとを反応させることにより、製造することが
できる。ここでいう反応性中間体とは通常の脱水
縮合反応に用いられる酸ハライド、酸無水物およ
びジシクロヘキシルカーボジイミド（DCC）、ジ
フエニルホスホリルアジド（DPPA）等と安息香
酸誘導体との反応によつて得られる反応中間体を
示す。本発明の化合物は、トリプシン、プラスミン、
カリクレインおよびスロンビンに対し強い阻害活
性を有しており、抗トリプシン剤、抗プラスミン
剤、抗カリクレイン剤および抗スロンビン剤とし
て有用な化合物である。また、本発明の化合物は、強いC1−エステラ
ーゼ阻害活性および抗補体作用を有しており、抗
補体剤として有用な化合物である。本発明の化合物、特に4′−（β−アミジノエテ
ニル）フエニル−４−グアニジノベンゾエート

【式】メタンスルホン酸塩は水に対する溶解性が非常に高く、経口剤とし
てのみならず、注射剤等の如き液剤としても使用
可能である。本発明の化合物の製造方法について更に詳細に
述べる。すなわち酸ハライドを反応性中間体として合成
する場合、式（）′（Ｘはハロゲン）で示されるベンゾイルハライドを４−（β−アミ
ジノエテニル）フエノール（）、好ましくはそ
の酸付加塩を溶解したジメチルホルムアミド、ピ
リジン、ジメチルスルホキサイド等の溶液に加
え、脱ハロゲン化水素剤の存在下で反応させる。
脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の如き無機塩
基、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン等の如き有機塩基を使用し得るが、ピリジン
が好ましい。反応は、−30℃ないし＋80℃の温度
で容易に進行するが、副生成物の生成を避ける意
味で、反応を、初期には氷冷下で行ない、次いで
室温下で行うのが好ましい。また、反応は２時間
ないし５時間で終了するが、一晩反応させてもさ
しつかえない。反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で
処理する。例えば、ピリジンを反応溶媒として使
用した場合には、反応液にエチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒を加え析出する固型物を適当な溶
媒、例えばメタノールとエチルエーテルの混合
物、から再結晶することにより本発明化合物を酸
付加塩として得ることが出来る。またこれを少量
のメタノールに溶解したのち、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液を加えて、結晶性の炭酸塩となし、さ
らにこれをメタノールにけんだくし、それにｐ−
トルエンスルホン酸等の如き酸を加えて、炭酸塩
を溶解させ、得られた溶液にジエチルエーテルを
加えると、対応する酸付加塩が得られる。使用し
得る酸には、医薬として使用可能な塩酸、硫酸、
リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸等の如き有機酸がある。又他の製造方法としては、安息香酸誘導体
（）をジメチルホルムアミド、ピリジン等の有
機溶媒に溶解又は懸濁し、通常脱水縮合剤として
用いられるジシクロヘキシルカーボジイミド
（DCC）、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA）
等のエステル活性化剤と反応させ、４−（β−ア
ミジノエテニル）フエノール（）を加えること
によつても本発明化合物（）を得ることができ
る。例えば、脱水縮合剤としてDCCを用い、溶媒
としてピリジンを用いる場合室温で容易に反応す
る。反応は３〜５時間で終了するが、一晩反応さ
せてもさしつかえない。反応終了後は、反応液中
に析出してくる目的化合物と副生成物のジシクロ
ヘキシルウレア（DCU）を取し、これを水に
溶解させ水に不溶のDCUを去し、ろ液に飽和
炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより
（）を炭酸塩として得ることができる。炭酸塩
は前に述べた方法により他の酸付加塩とすること
ができる。本発明物質の合成原料として用いた４−（β−
アミジンエテニル）フエノール（）は新規な物
質で本発明物質の合成原料として有用である。以下に原料として用いた４−（β−アミジノエ
テニル）フエノール（）の合成方法を示すが、
これはあくまでも合成方法の一例であつてこの方
法によつて拘束されることはない。（）４−（β−アミジノエテニル）フエノー
ル酵素阻害作用本発明の化合物は、トリプシン、プラスミン、
カリクレイン、スロンビン等の如き酵素に対し強
い阻害活性と有しており、膵炎の治療等に有効な
抗トリプシン剤、出血性疾患の治療に有効な抗プ
ラスミン剤、抗カリクレイン剤、血栓等の治療に
有効な抗スロンビン剤として有用な化合物であ
る。酵素阻害活性を村松らの方法〔M.
Muramatsu，T.onishi，S.Makino，Y.Hayashi
and S.Fujii，J.Biochem.，58，214（1965）〕に従
い、本発明化合物のメタンスルホン酸塩を用いて
測定した結果を表１に示す。表中のデーターは、
各酵素がTAME（トシルアルギニンメチルエステ
ル）を加水分解する能力を50％阻害する化合物の
濃度（ID₅₀）を示す。

【表】抗補体作用本発明化合物およびその医薬として使用可能な
酸付加塩は強いC1エステラーゼ阻害活性、補体
溶血阻止作用および抗原抗体反応に基づく補体系
の活性化が重要な役割を演じていると言われるフ
オルスマンシヨツクに対し治療効果を有してい
る。このことは、補体の関与した腎炎等のアレル
ギー性疾患に有効な抗補体剤として有用であるこ
とを示している。これら試験結果について以下に
示す。 (1) 試験管内試験（C1エステラーゼ阻害活性、
補体溶血阻止）化合物（）のメタンスルホン酸塩を用い岡村
らの方法〔K.Okamura，Ｍ，Muramatsu and
S.Fujii：Biochem.Biophys Acta，295，252−
257（1973）〕によつて測定したC1エステラーゼ阻
害活性および、Bakerらの方法〔B.R.Baker and
E.H.Ericksou J. Med.Chem，．12，408−414
（1969）〕に従つて測定した補体溶血阻止率（％）
を表２に示す。

【表】 (2) 薬理試験（フオルスマンシヨツク）この実験はI.G.Offerness等の方法（Biochem.
Pharmacol.27（14）1873−1878，1978）に従つ
て行つた。体重300ｇ前後の雄性Hartlay系モルモツトを
用いた。シヨツクを惹起しうる最少ヘモリジン量
0.5ml／モルモツト（市販ヘモリジン、緒方法
5000Uを静脈内注射し死に至るまでの時間を測定
し、これに対照群とした。薬物治療群はヘモリジ
ン投与の10分前に化合物（）のメタンスルホリ
ン酸塩を静脈内投与し死に至るまでの時間（秒）
を測定した。

【表】

【式】を用いた実験結果については、表３に示した３mg／Kg投与群では明らか
に死亡時間延長が見られた。投与方法本発明化合物は経口投与するのが好適である
が、注射により投与することもできる。本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは
他の治療剤との混合物として投与することができ
る。それらは単体で投与してもよいが、一般的に
は医薬用組成物の形態で投与される。前記組成物
の例としては錠剤、散剤、カプセル剤、シロツ
プ、および水溶液があげられる。経口組成物には
通常の結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤
の様な添加剤を用いることができる。経口用液剤
は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキシル等の如き形態であつてもよく、又
は使用前水または他の適当な溶媒で再調整する為
のドライシロツプとして供されてもよい。前記の
液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳化剤の
様な通常の添加剤を含有できる。注射用としては
水溶液、油性懸濁液として用いることができる。投与量本発明化合物は哺乳類（人患者を含む）に10〜
200mg／日の経口投与量で投与することができる。
又、静脈内投与のためには１〜20mg／日の投与量
で投与することができる。しかしながら、これらの数字はあくまで例示で
あり、患者の年令、体重、症状の程度により患者
に最も適当な量を投与すべきである。次に本発明の化合物の製剤例をあげる。製剤例１カプセル化合物（）メタンスルホン酸塩 100.0mg 乳糖 59.0mg 結晶セルロース 33.4mg カルシウムカルボキシメチルセルロース
3.6mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 計 200.0mg ２細粒剤化合物（）メタンスルホン酸塩 50.0mg 乳糖 249.0mg マンニトール 75.0mg とうもろこしでんぷん 110.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 16.0mg 計 500.0mg ３注射剤化合物（）メタンスルホン酸塩 5.0mg 注射用蒸留水２ml 常法により注射剤とする。毒性本発明化合物のメタンスルホン酸塩のLD₅₀を
表４に示す。

【表】実施例１４−（β−アミジノエテニル）フエニルベンゾ
エート（Ｉ，Ｒ＝Ｈ）メタンスルホネートの合
成４−（β−アミジノエテニル）フエノール（）
メタンスルホネート500mgをピリジン５mlに溶解
し、これに氷冷下ベンゾイルクロリド300mgを加
える。室温で一夜撹拌したのちエーテルを加え
て、再び良く撹拌したのちエーテル層をデカント
で除く。この操作をもう一度繰返したのち、残つ
た固型物をメタノール−エーテル混液から再結晶
する。収量98mg（15％）。 mp.185−193℃。 IR（KBr）cm^-1；3400〜3050（アミジノ基）1730
（エステル基）。実施例２ 4′−（アミジノエテニル）フエニル−４−グア
ニジノベンゾエート

【式】メタンスルホネートの合成４−グアニジノ安息香酸

【式】塩酸塩106ｇをピリジン1.3に溶解後氷冷撹拌する。これにDCC122
ｇを加え30分撹拌後４−（β−アミジノエテニル）
フエノールメタンスルフオネト127ｇをゆつくり
加え、生じた透明溶液を一夜撹拌し、析出した固
型物をろ取する。固型物を水２にけんだくし、
充分に撹拌後ろ過す。ろ液に飽和重ソー水を約２
冷時加え撹拌し、析出結晶をろ取し、水洗し、
アセトンで洗浄し、橙黄色結晶を短時間風乾す
る。メタノール200mlにけんだくし、冷時撹拌し
ながらメタンスルフオン酸約100ｇ（2eq）を加
える。エーテルを加えて結晶を析出させ、ろ取す
る。これをメタノールにけんだくし再び炭酸塩に
する。白色の炭酸塩を得た。これを室温でエタノ
ール300mlにへけんだくし、メタンスルフオン酸
を加えて透明溶液とし、しばらく撹拌していると
結晶が析出する。冷時ろ取し、冷エタノールで充
分に洗浄する。収量45ｇ（18％）。 mp94〜97℃。 IR（KBr）cm^-1：3400〜3050（アミジノ基、グア
ニジノ基） 1730（エステル基）。 NMR（DMSO−d₆）ppm：2.5（6H，Ｓ，2MSA）
8.3〜10.0（10H，ｍ，芳香族および二重結
合）10.3〜10.9（4H，ｂ，d.アミジノ基）。以下に記載する実施例３〜６は中間体の製造を
例示するものである。実施例３アセチルクマール酸の合成３のナス型コルベルにｐ−ハイドロキシベン
ズアルデヒド500ｇ（4.1モル）、無水酢酸1.5Kg
（3eq.）および酢酸ナトリウム773ｇ（2.3eq）を
入れ、空冷管をつけたのち油浴中145℃で20時間
加熱する。反応中に時々撹拌して固型物を細粉化
する。反応液は赤色溶液となる。熱時、熱湯40
に加え、撹拌する。折出した黄土色結晶をろ取
し、乾燥する。これを５の熱メタノール中で撹
拌し、可溶部をとる。メタノール濃縮析出結晶を
ろ取し、風乾する。収量430ｇ（51％）。mp.168
−172℃。 IR（KBr）cm^-1：3000〜2500（−COOH）、1740
（エステル）。実施例４アセチルクマール酸クロリドの合成アセチルクマール酸180ｇを酢酸エチル1.5に
けんだくし、これに撹拌下五塩化リン240ｇを加
える。反応の進行につれて茶色透明溶液となる。
室温で一夜放置後減圧濃縮し、析出した結晶をろ
取し、ヘキサンで洗浄し、淡黄色結晶を得た。収量180ｇ（92％）。実施例５アセチルクマール酸アミドの合成アセチルクマール酸クロリド200ｇを酢酸エチ
ル1.5にけんだくし、室温下撹拌これにアンモ
ニアガスを充分に吹込む。けんだく状態が変化
し、全体が白味を滞びてくる。一夜放置後ろ過
し、結晶を酢酸エチルで、次で飽和NaHCO₃水
で充分に洗浄し、水洗したのち風乾する。収量76.9ｇ（44％）。mp150−153℃。 IR（KBr）cm^-1：3300，3150（NH），1755，（エス
テル），1660（アミド）実施例６４−（β−アミジノエテニル）フエノール・メ
タンスルホネートの合成クマール酸アミド173ｇ（0.82モル）を無水塩
化メチレン1.5にけんだくし、室温で撹拌する。
これにメーヤワイン試薬204ｇ（1.3eq）を溶解し
た無水塩化メチレン溶液1.0を滴下する。反応
液は徐々に透明溶液となつた。一夜放置後茶褐色
溶液を約300mlまで濃縮し、これに無水メタノー
ル1.5を加えたのち室温撹拌下アンモニアガス
を３時間吹込んだ。（発熱反応）。一夜放置後得ら
れた茶褐色溶液をろ過して不溶物を除去する。こ
れに水を加えて撹拌する。黄色結晶が析出してく
る。これをろ取後アセトンで洗浄し、風乾する。
収量121ｇ（91％）……遊離塩基。上記遊離塩基をメタノール150mlにけんだくし、
冷時撹拌下メタンスルフオン酸85ｇ（1.2eq）を
加える。生じた透明溶液にエーテルを加えて結晶
を析出させる。これをろ取し、風乾する。収量
127ｇ（67％）。mp.147−149℃。 IR（BKr）cm^-1：3350，3100（NH，OH），1670
（Ｃ＝Ｎ）。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）（式中ＲはＨまたはグアニジノ基
【式】を示す）で示される4′−（β−アミジノエテニル）フエニ
ルベンゾエート誘導体およびその医薬として使用
可能な酸付加塩。２式（）（式中ＲはＨまたはグアニジノ基
【式】を示す）で示される安息香酸誘導体又はその反応性中間体
と式（）で示される４−（β−アミジノエテニル）フエノ
ールとを反応させることを特徴とする式（）（式中ＲはＨまたはグアニジノ基
【式】を示す）で示される4′−（β−アミジノエテニル）フエニ
ルベンゾエート誘導体およびその医薬として使用
可能な酸付加塩の製造方法。３活性成分として式（）（式中ＲはＨまたはグアニジノ基
【式】を示す）で示される4′−（β−アミジノエテニル）フエニ
ルベンゾエート誘導体またはその医薬として使用
可能な酸付加塩を含有する酵素活性阻害剤。