JPS636079B2

JPS636079B2 -

Info

Publication number: JPS636079B2
Application number: JP7454979A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Kawashima; Osamu Maruyama; Sada Kanai; Makoto Yokoyama
Original assignee: Kojin Co Ltd
Current assignee: Kojin Co Ltd
Priority date: 1979-06-15
Filing date: 1979-06-15
Publication date: 1988-02-08
Also published as: JPS55167298A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はシチジンジリン酸コリン（以下、
CDP−コリンと略す。）を工業的に製造する方法
に関する。

CDP−コリンは脳外傷時の意識障害および機
能障害の回復に用いられている重要な医薬であ
り、その製造方法も各種知られている。例えば、
(1)シチジン−5′−リン酸（以下、5′−CMPと略
す。）とホスホリルコリンを縮合せしめる方法。
（特公昭35−13024、特公昭46−37594、特公昭46
−18990、等。）(2)5′−CMPの活性化誘導体とホ
スホリルコリンを反応させる方法。（特公昭42−
1384、特公昭46−2101、等。）(3)ホスホリルコリ
ンの活性化誘導体と5′−CMPを反応させる方法。
（特公昭45−4747、特公昭52−16115、等。）(4)シ
チジン−5′−ジリン酸エタノールアミンを経由す
る方法。（特公昭39−6541、特開昭47−11476、
等。）等が知られている。しかしながらこれらの
方法は、高価な試薬の使用、反応、操作、収率の
いずれか、またはその二つ以上の点で不利な点が
あり工業的に必ずしも有利な方法ではない。

本発明者らはかかる従来法の欠点をなくし安価
で、反応、操作が簡単で工業的に有利なCDP−
コリンの製造法を確立する目的で鋭意研究した結
果、取扱い易く、安価でしかも反応性に豊む新規
な一般式〔〕（式中Ｎ（Ｒ）₂はモルホリノ基、または低級ジア
ルキルアミノ基を示す。）で表わされる中間体：
ホスホリルコリンジアミデート類を見い出した。
従来ホスホリルコリンのアミド類についてはモノ
置換アミド類しか知られていなかつたが、（例え
ば特公昭45−27561、特開昭47−38929、西独特許
公開2359245）これはホスホリルコリン、あるい
はそのハロゲニドの場合も、正に荷電した分子内
の第四級アンモニウム型窒素が、その分子内で塩
を作り易く、リン酸残基の２個の水酸基のうちの
１個しかエステル化やアミド化されない為に合成
が困難であるとされていた。本発明者らは鋭意研
究の結果、文献未記載のホスホリルコリンのジア
ミド類を安価な工業薬品より容易に製造し、かつ
本化合物と、5′−CMPとを溶媒の存在下あるい
は非存在下に、また酸、塩基の存在下あるいは非
存在下に反応せしめることによつて、従来法の欠
点をなくし、短時間でしかも好収率にCDP−コ
リンを得る方法を見い出し、本研究を完成するに
至つた。すなわち本発明によれば、前記一般式
〔〕ホスホリルコリンジアミデート類と5′−
CMPとを反応せしめることにより、CDP−コリ
ンが好収率で得られる。

本発明において用いられる出発原料の１つであ
るホスホリルコリンジアミデート類は後記で詳細
に示す通り、例えばβ−クロロエチルホスホリル
ジアミデート類をトリメチルアミンと反応せしめ
ることにより、容易にかつ好収率で得ることが出
来る。

本発明に用いられる溶媒としては、反応を阻害
しない溶媒であれば、何でも良く、また特に無水
にする必要はない。望ましくは、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、等が有利である
が、無溶媒下でも実施されうる。反応温度として
は、室温から溶媒の沸点まで実施されるが、望ま
しくは、80゜〜140℃が有利である。反応時間は30
分から24時間まで実施されるが、望ましくは、１
〜４時間が有利である。ホスホリルコリンジアミ
デート類は5′−CMPに対し等モル以上使用する
ことができる。

反応系に存在せしめる酸としては、トリクロル
酢酸等の有機酸が好ましいが、硫酸、塩化水素等
の無機酸でも良い。酸の使用量は使用するホスホ
リルコリンジアミデートの0.01から１モル量程度
が好ましい。

反応混合物から目的物を単離するには、常法に
従つて行えば良い。例えば反応後、溶媒を留去す
るかまたは上澄を傾斜して除くか、または溶媒を
加えて沈澱させるかして、得られた残渣を水に溶
解し、アニオン交換樹脂により目的物を吸着せし
め、次いで希ギ酸水溶液で溶離させる。溶離した
CDP−コリン区分を集め、濃縮、乾燥して目的
物のCDP−コリンを得る。

本発明の特徴は非常に活性度の高い前記一般式
〔〕の化合物をCDP−コリンの合成に利用する
点にある。即ち一般式〔〕の化合物は5′−
CMPと反応し一旦下記一般式〔〕、（式中Ｎ（Ｒ）₂はモルホリノ基、または低級ジア
ルキルアミノ基を示す。）を反応中間体として与
えるが、反応条件下、このものを単離することな
く加水分解を経てほとんど定量的にかつ高純度に
CDP−コリンを得る点にある。更に一般式〔〕
の化合物を利用することにより適当な溶媒（例え
ばジメチルアセトアミド等）を選ぶことにより、
5′−CMPのトリｎ−ブチルアミン塩をオルトク
ロロフエノール溶媒中ホスホリルコリンモノアミ
デートと反応させる公知例（特公昭45−4747）の
如く5′−CMPを一旦トリｎ−ブチルアミン塩な
どの有機アミン塩化する必要もなく5′−CMP自
体で反応させることが出来る。また、一般式
〔〕と5′−CMPの反応の反応時間は先に引例の
特公昭45−4747の例示の場合の100℃、18時間に
比べ100℃、３時間ときわめて短かく、かつ反応
後の操作も溶媒を特に留去する必要なく上澄を傾
斜して除くことが出来る等きわめて工業的に優れ
た有利な方法である。

本発明における一般式〔〕の化合物であるホ
スホリルコリンジアミデート類は以下に述べる三
方法で製造可能であり個々の化合物、反応条件等
により適切な方法を選ぶことが出来るがこれらの
詳細について以下順を追つて説明する。

製造法(1) （式中、Ｎ（Ｒ）₂はモルホリノ基、または低級ジ
アルキルアミノ基を示す。）で示される如く、ク
ロロエチルホスホリルジアミデート類（一般式
〔〕）を経由する。β−クロロエチルホスホリル
ジクロリド（文献例、J.Amer.Chem.Soc.、51、
953（1929））に無水有機溶媒中でモルホリンまた
は低級ジアルキルアミンと反応させることにより
一般式〔〕の化合物を得る。ついで一般式
〔〕の化合物から一般式〔〕への化合物の変
換は、封管中トリメチルアミンと反応させること
により高収率で得られる。反応溶媒としては、反
応を阻害しない溶媒なら何でも良いが例えば、ベ
ンゼン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム等の
ハロゲン化水素類、テトラハイドロフラン等のエ
ーテル類、アセトン等のケトン類、アセトニトリ
ル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド等のア
ミド類を挙げることが出来るが、有利には、アセ
トニトリル等のニトリル類が望ましい。反応温度
は室温から溶媒の沸点の間で実施されるが、望ま
しくは50゜〜100℃の温度で実施される。反応時間
は、数時間から数日間で実施される。反応生成物
は、反応液を濃縮することにより結晶またはオイ
ルとして得られる。

本製造法は一般式〔〕の化合物を容易にかつ
安価に製造せしめる点において工業的にすぐれて
いる。

製造法(2) （式中、Ｎ（Ｒ）₂はモルホリノ基、および低級ジ
アルキルアミノ基を示す。）コリンクロリドと公知のクロロホスホリルジア
ミデート（一般式〔〕）（文献例、J.Chem.
Soc.、1958、1963）とを塩基存在下反応させるこ
とにより一般式〔〕で表わされる、ホスホリル
コリンジアミデートクロライド〔〕が得られ
る。反応溶媒としては、極性有機溶媒、例えば、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
を挙げることが出来る。塩基としては、水素化ナ
トリウム等の無機塩基、２・６・−ルチジン、ピ
リジン等の有機塩基が用いられる。反応温度とし
ては、室温から溶媒の沸点の間で実施されるが、
望ましくは、室温から150℃で実施される。反応
時間は、数時間から数日間実施されるが、有利に
は、８時間前後が望ましい。反応生成物は、沈澱
物を濾取し、濾液を減圧濃縮することにより、ホ
スホリルコリンジアミデートクロライドの結晶ま
たはオイルとして得られる。

本製造法は一般式〔〕の化合物を収率良く製
造せしめる点においてすぐれた方法である。

製造法(3) （式中、Ｎ（Ｒ）₂はモルホリノ基、および低級ジ
アルキルアミノ基を示す。）公知のホスホリルコリンジクロリデート（文献
例、Compt.Rend.、257、183、（1963）、特公昭47
−32970）とモルホリン、または低級アルキルア
ミンを反応させることにより、一般式〔〕で表
わされるホスホリルコリンジアミデートクロライ
ドが得られる。反応溶媒としては、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル等の極性溶媒が用いられるが、無溶媒でも実施
される。反応温度としては、氷点下から溶媒の沸
点の間で実施されるが、有利には、−５℃から室
温の間が望ましい。反応時間としては、数時間か
ら数日間実施されるが、有利には、数時間が望ま
しい。反応生成物は、沈澱を濾取し、濾液を減圧
濃縮することにより、ホスホリルコリンジアミデ
ートクロライドの結晶または、オイルとして得ら
れる。本製造は一般式〔〕の化合物を短時間に
かつ容易に製造せしめる点ですぐれている。

以下に本発明の実施例を上げ詳細に説明する
が、これらは本発明を限定するものではない。

実施例１ホスホリルコリンジモルホリデートクロライド
（一般式〔〕、Ｎ（Ｒ）₂＝モルホリノ基）1.2ｇと
5′−CMP1ｇをジメチルアセトアミド4.5mlに懸濁
し100℃、３時間撹拌下反応せしめる。反応後上
澄のジメチルアセトアミドを傾斜して除き、残渣
を水に溶解し、アンモニア水でPH9.5に調整し、
ダイアイオンSA11B（ギ酸型）120mlに吸着せし
め、0.01〜0.03Mギ酸により溶離する。CDP−コ
リンのフラクシヨンを集めて濃縮し、乾燥するこ
とによりCDP−コリン1.44ｇを得た。なお本化合
物は、ペーパークロマトグラフイー（エタノー
ル、0.5M−酢酸アンモン５：２）高圧濾紙電気
泳動（0.2M−リン酸バツフアーPH7.4、1500V、
２時間）、核磁気共鳴吸収スペクトル（重水中）、
赤外線吸収スペクトル（臭化カリウムデイスク）、
紫外線吸収スペクトル（PH11、PH7.0、PH1.5）で
標品のCDP−コリンと完全に一致した。

実施例２ホスホリルコリンジモルホリデートクロライド
1.2ｇと5′−CMP1.0ｇを混和し、100℃で撹拌下
４時間加熱反応せしめる。反応後反応混合物を水
に溶解し、実施例１と同様にイオン交換樹脂によ
る精製処理を行い、CDP−コリン分画を集めて
濃縮し、乾燥することにより、CDP−コリンの
純品1.28ｇを得た。こうして得られたCDP−コリ
ンは実施例１と同様に、標品のCDP−コリンと
比較同定したところ、完全に一致した。

実施例３ホスホリルコリンジモルホリデートクロライド
1.2ｇと5′−CMP1.0ｇをジメチルアセトアミド4.5
mlに懸濁し、100℃、３時間撹拌下反応せしめる。
反応後上澄のジメチルアセトアミドを傾斜して除
き、残渣を水に溶解し、実施例１と同様にイオン
交換樹脂による精製処理を行い、CDP−コリン
分画を集めて濃縮し、乾燥することにより、
CDP−コリンの純品1.38ｇを得た。こうして得ら
れたCDP−コリンは実施例１と同様に、標品の
CDP−コリンと比較同定したところ、完全に一
致した。

実施例４ホスホリルコリン−Ｎ・N′−ジエチルジアミ
デートクロライド（一般式〔〕、Ｒ＝エチル）
1.98ｇと5′−CMP0.96ｇをジメチルアセトアミド
３mlに加え、120℃、３時間撹拌下反応せしめる。
反応後、実施例１と同様に処理して、CDP−コ
リン0.88ｇを得た。こうして得られたCDP−コリ
ンは実施例１と同様に、標品のCDP−コリンと
比較同定したところ、完全に一致した。

実施例５ β−クロロエチルホスホリルジクロリド10ｇに
ベンゼン20mlを加え、氷冷下撹拌しながらモルホ
リン17.7ｇをベンゼン60mlに溶かした溶液を徐々
に滴下する。滴下終了後室温で１時間撹拌し、析
出したモルホリンの塩酸塩を濾取する。濾液を濃
縮乾固し10℃以下で放置すると結晶が析出する。
エーテルで結晶を洗滌し乾燥すると、融点53゜〜
58℃のβ−クロロエチルホスホリルジモルホリデ
ート（一般式〔〕、Ｎ（Ｒ）₂＝モルホリノ基）の
白色結晶13.1ｇが得られた。

元素分析（C₁₀H₂₀ClN₂O₄Pとして）理論値Ｃ：40.21％、Ｈ：6.75％、Ｎ：9.37％分析値Ｃ：40.14％、Ｈ：6.83％、Ｎ：9.38％次にこのβ−クロロエチルホスホリルジモルホ
リデート５ｇに、トリメチルアミンの30％アセト
ニトリル溶液20ｇを加え、封管中70℃で48時間反
応させる。反応後析出物を濾取し、濾液を濃縮
し、少量のジオキサンを加え10℃以下で放置する
と結晶化し、融点64゜〜70℃のホスホリルコリン
ジモルホリデートクロライド（一般式〔〕Ｎ
（Ｒ）₂＝モルホリノ基）の白色結晶5.4ｇが得られ
た。

元素分析（C₁₃H₂₉ClN₃O₄P・H₂Oとして）理論値Ｃ：41.73％、Ｈ：8.36％、Ｎ：11.22％分析値Ｃ：41.85％、Ｈ：8.41％、Ｎ：11.39％得られたホスホリルコリンジモルホリデートク
ロライドを用い実施例１〜３のとおり実施し同じ
くシチジンジリン酸コリンを得た。

実施例６ β−クロロエチルホスホロジクロライド10ｇに
ベンゼン20mlを加え、氷冷下撹拌しながら、ジエ
チルアミン15.6ｇをベンゼン60mlに溶かした溶液
を滴下する。滴下終了後室温で１時間撹拌し、析
出した沈澱を濾取し、濾液を濃緒する。残渣を減
圧蒸留することにより、沸点108℃（７mmHg）の
無色オイル状のβ−クロロエチルホスホロ−Ｎ・
N′−ジエチルジアミデート（一般式〔〕Ｒ＝
エチル）9.6ｇが得られた。

次にこのβ−クロロエチルホスホロ−Ｎ・
N′−ジエチルジアミデート５ｇに、トリメチル
アミンの30％アセトニトリル溶液20ｇを加え、封
管中70℃にて48時間反応せしめる。反応後、反応
液を濃縮し、ジオキサンを加え、不溶物を濾取す
る。濾液を濃縮乾固すると、ホスホリルコリン−
Ｎ・N′−ジエチルジアミデートクロライド（一
般式〔〕Ｒ＝エチル）が3.65ｇ得られた。この
ものはペーパークロマトグラフイーでモノスポツ
トであり（エタノール：0.5M−酢酸アンモン、
10：１、HI試薬で検出、）、ガス、シリカゲル薄
層クロマトグラフイーでもモノスポツトであつた
（クロロホルム：メタノール、１：２、HI試薬、
ヨウ素で検出、）。核磁気共鳴吸収スペクトル、
δ1.17（12H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、δ3.1（8H、ｍ、）、
δ3.27（9H、ｓ）、δ3.72（2H、ｍ）、δ4.35（2H、
ｍ）、〔溶媒メタノール−d₄、内部標準TMS、
Varian Ｔ−60〕得られたホスホリルコリン−Ｎ・N′−ジエチ
ルジアミデートクロライドを用い実施例４のとお
り実施し同じくシチジンジリン酸コリンを得た。

実施例７コリンクロリド1.4ｇとクロロホスホリルジモ
ルホリデート2.55ｇをジメチルスルホキシド５ml
に混和し、撹拌しながら水素化ナトリウム0.24ｇ
を加え、室温で８時間撹拌下反応させる。反応後
析出した少量の沈澱を濾取し、濾液を減圧下濃縮
乾固する。残渣に少量のアセトニトリルを加え、
濾過し、濾液を濃縮し、10℃以下で放置すると、
白色結晶のホスホリルコリンジモルホリデートク
ロライド（一般式〔〕Ｎ（Ｒ）₂＝モルホリノ基）
が2.05ｇ得られた。このものは実施例５で得られ
た結晶と融点、ペーパークロマトグラフイー（エ
タノール：0.5M−酢酸アンモン、10：１、HI試
薬で検出）、で完全に一致した。

得られたホスホリルコリンジモルホリデートク
ロライドを用い実施例１〜３のとおり実施し同じ
くシチジンジリン酸コリンを得た。

実施例８ホスホリルコリンジクロリデート１ｇをアセト
ニトリル４mlに加え、撹拌下、冷却しながらモル
ホリン1.36ｇを滴下する。滴下終了後室温で３時
間撹拌し、ベンゼン10mlを加え、室温で更に30分
間撹拌し、析出した白色結晶を濾取する。濾液を
濃縮乾固し、残渣に少量のアセトニトリルを加え
濾過し、濾液を10℃上下で放置すると、白色結晶
のホスホリルコリンジモルホリデートクロライド
0.56ｇが得られた。この結晶は実施例５で得られ
た結晶と融点、ペーパークロマトグラフイー、核
磁気共鳴吸収スペクトルで完全に一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕（式中Ｎ（Ｒ）₂はモルホリノ基、または低級ジア
ルキルアミノ基を示す。）で表わされるホスホリ
ルコリンジアミデート類とシチジン−5′−モノリ
ン酸を反応せしめることを特徴とするシチジンジ
リン酸コリンの製造方法。２一般式〔〕（式中Ｎ（Ｒ）₂はモルホリノ基、または低級ジア
ルキルアミノ基を示す。）で表わされるβ−クロ
ロエチルホスホリルジアミデートをトリメチルア
ミンと反応させ一般式〔〕で表わされるホスホ
リルコリンジアミデート類とし、ついでシチジン
−5′−モノリン酸と反応せしめることを特徴とす
るシチジンジリン酸コリンの製造方法。３一般式〔〕（式中Ｎ（Ｒ）₂はモルホリノ基、または低級ジア
ルキルアミノ基を示す。）で表わされるクロロホ
スホリルジアミデート類とコリンクロリドを反応
させ一般式〔〕で表わされるホスホリルコリン
ジアミデート類とし、ついでシチジン−5′−モノ
リン酸と反応せしめることを特徴とするシチジン
ジリン酸コリンの製造方法。４ホスホリルコリンジクロリデートとモルホリ
ンまたは低級ジアルキルアミンを反応させ一般式
〔〕で表わされるホスホリルコリンジアミデー
ト類とし、ついでシチジン−5′−モノリン酸と反
応せしめることを特徴とするシチジンジリン酸コ
リンの製造方法。