JPS6365050B2

JPS6365050B2 -

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Publication number: JPS6365050B2
Application number: JP57180547A
Authority: JP
Priority date: 1981-10-13
Filing date: 1982-10-13
Publication date: 1988-12-14
Also published as: JPS5877824A; CA1190148A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はヒトにおけるヘルペス単純感染症を治
療するための組成物および方法に関するものであ
る。更に詳しく述べれば、本発明はインターフエ
ロンと抗ウイルス性界面活性剤を含む医薬組成物
および該医薬組成物を患部に局部的に投与するこ
とによつてヒトにおけるヘルペス単純感染症を治
療するための方法に関するものである。

ヘルペス単純ウイルスによる感染症はヒトにお
いては甚だ一般的なものである。該ウイルスは感
染した個体による直接的な接触によつて伝染し、
全人口の半分以上が一度や二度はヘルペス単純ウ
イルスによつて感染したことがあるものと見積ら
れている。

個体が一度感染すれば、生体の色々な部分に炎
症または疾患としてウイルス自体が発現する。ヘ
ルペスラビアリスはヘルペス単純ウイルス感染
症の最も臨床的な態様である。該症候は口部発疹
（口辺疱疹）のみならず口部や歯齦の炎症を含む。
口辺疱疹は屡々痛みがひどく、また顔が醜くな
る。

他の通常の臨床的な態様においては、ヘルペス
ゲニタリス発疹は外陰部に生ずる。それは屡々苛
酷な心理学的そして社会的問題を冒された個体に
おいて惹起す。免疫の欠如した系を有する患者に
とつてはそれは致命的なものともなり得る。加う
るに、感染している母体の新生児に対する感染の
危険をはらみ、幼児にとつては屡々致命的な病気
となる。

ヘルペス単純ウイルスはまた目に感染して急性
角膜炎の原因となり、そして中枢神経系に感染し
て重症の脳炎を惹起す。

かつては只一つの型のヘルペス単純ウイルスが
存在すると考えられていたが、現在では二つの主
な型のウイルスが存在することが知られている。
ヘルペス単純ウイルス一型（以後HSV−１とす
る）は通常ヘルペスラビアリスに関連する。ヘ
ルペス単純ウイルス二型（以後HSV−２とする）
は通常ヘルペスゲニタリスに関連する。しかし
ながら、HSV−１はいくらかの例においては外
陰患部から単離され、一方HHSV−２は外陰部
よりも他の人体部分の患部から単離されている。
いくらかの報文において、HSV−１は口唇癌と
関連し、一方HSV−２は子宮頚部および陰門癌
と関連しているとされている。

HSV−１もしくはHSV−２による初期感染に
続いて、疾患が発現するかも知れないし、発現し
ないかも知れない。しかしながら、ウイルスは死
滅することなく神経節中に潜伏形態をなして生存
を続けている。再発は例えば体温の変化、ストレ
ス、紫外線放射、ホルモン変化等の非特定刺激に
呼応して生涯を通じて起る可能性がある。宿主の
免疫系が抑制された時、再発が起ると云うことも
いくらかの人によつて信じられている。その時、
神経節中の潜伏ウイルスは神経末端から外出する
に至るまでそれらを損傷することなく神経細細胞
に沿つて移動する。そして外出するにつれ、該ウ
イルスは隣接する細胞に感染し増殖を始める。

ウイルス増殖は疾患において結果として起る二
つの段階において進行する。前駆段階として知ら
れている第一段階においては、ウイルス粒子の数
は第一最大値に達する迄増加する。この段階の
間、患者はウイルス増殖の場所で疼痛を感じるで
あろう。ウイルス粒子の数はその後減少する。該
前駆段階の約２日から３日の後に、ウイルス粒子
は増殖の第二段階を行なう。該第二段階において
は、ウイルス粒子の数は第一最大値よりもはるか
に大きい第二最大値に達するまで増殖する。該増
殖の第二段階は多くの細胞の死滅の原因となり、
疾患を惹起す。通常、該疾患は10日から14日以内
に治瘉するが、いくらかの場合には該疾患はもつ
と長期間継続する。

多くの要求が有効な抗ヘルペス性組成物に対し
てなされてきた。疑いなく、生体試験においてこ
れら組成物の多くのものによつて実証せられた効
果は気安め的なものと考えられるであろう。この
効果はヘルペス単純ウイルス感染症に対して50％
程度のものであろう。試験管内の試験において、
ヘルペス単純ウイルスに対する効果を証明する化
学的試薬の一つの組はリピドに溶解しているアニ
オン性およびカチオン性界面活性剤からなる組で
ある。これら試薬の有効性はHSV−１および
HSV−２の両者のヌクレオキヤプシドを取り囲
むリピドを含む膜を溶解するそれらの能力にある
ものと考えられている。

より最近、本発明者の一人は他の発明者の協力
によつて非イオン性界面活性剤はまたヘルペス単
純ウイルスの感染性を減少させる効果を有するこ
とを発見した。例えば、Asculai、S.S.、等、
Antimicrobial Agents and Chemotherapy
13686（1978）、において、ある種の非イオン性界
面活性剤は試験管内においてHSV−１やHSV−
２の感染性を急速に減少せしめることが報告され
ている。ヘルペス単純ウイルスの感染性を不活性
化する非イオン性界面活性剤は該分子の親水部分
と疎水部分との間にエーテル結合もしくはアミド
結合を有するものである。U.S.4020183（Asculai
等）およびU.S4139630（Asculai等）も参照のこ
と。これら非イオン性界面活性剤の治療学的効果
はまたヘルペス単純ウイルスのリピドを含む外殻
を溶解する能力によるものと考えられている。該
非イオン性界面活性剤はまたウイルスのヌクレオ
キヤプシドを部分的に崩壊することが報告されて
いる。該非イオン性界面活性剤は腟挿入避妊薬に
おける殺精虫剤としての用途が発見されている。
非イオン性界面活性剤を含む避妊薬処方はまたヘ
ルペス単純ウイルスに対しても有効であることが
実証されている。アニオン性、カチオン性、もし
くは非イオン性のいずれの界面活性剤の局部的投
与によるヘルペス単純ウイルス感染症の治療も完
全に満足するものではない。最とも有効な結果は
結果は該界面活性剤が疾患の現われる前の前駆段
階の間に塗布される時に得られる。しかしなが
ら、ウイルスが増殖の前駆段階にあることを見分
けることは屡々困難である。更に、該界面活性剤
が感染している細胞の最上位の層に塗布される。
希釈効果の故に、最上位の層より下の細胞はウイ
ルス粒子を死滅させるための該界面活性剤の充分
な量を及ぼされない。かくして、表面層より下の
細胞には保護が与えられず、そしてヘルペス単純
ウイルスは表面層より下のこれら細胞において増
殖を続ける。加うるに、抗ウイルス性界面活性剤
による治療は、再発の頻度を減少させるようには
見えない。しかしながら再発はもし増殖している
ウイルス粒子の可成りの数が死滅すれば防げるで
あろう。

かくしてヘルペス単純ウイルスの負荷を減少せ
しめ、それ故に潜伏状態が回復しないような医薬
的組成物を提供することが望まれるのである。

また表面層より下の細胞に対するウイルスの拡
散を防止する医薬的組成物を提供することも望ま
れるのである。

ヒトインターフエロンはウイルス感染に対して
細胞を保護することが知られている。ヒトインタ
ーフエロンは例えばウイルスのような特有な誘導
体の存在における反応において細胞により生成さ
れる。それは生体の細胞によつて生体内で生成さ
れるか、もしくは誘導体の存在下における細胞培
養によつて試験管的に生成されるであろう。ヒト
インターフエロンには三つの主な種類、白血球ま
たはα、フイブロブラストまたはβ、および免疫
またはγインターフエロンが存在することが現在
知られている。

ヒトインターフエロンはヒトにおいて比較的無
毒性および非抗原性のものである。それはまた非
常に低い濃度においてすらもヘルペス単純ウイル
スを含む広い範囲のウイルスに対して甚だ効果的
である。現在に至る迄、ヒトインターフエロンに
よるヘルペス疾患の治療は二つの主な課題、(a)患
者における内因性インターフエロンの医学的誘
導、および(b)患者に対する外因性インターフエロ
ンの投与、に沿つて進んで来た。

例えば、U.S.4053582（Stickl）は患者に対して
弱体化した鶏痘ウイルスを投与することによつて
ヒトにおけるヘルペス単純ウイルス感染症を治療
するための方法を開示している。該弱体化ウイル
スは患者に彼自身のインターフエロンを生成する
ことを誘導する。該ヘルペス疾患は誘導後短時間
以内に治癒する。

U.S.4061538（Dorner等）および4184917
（Dorner等）は患者に対して構造的に変性したイ
ンターフエロンを投与することによつてヘルペス
単純ウイルス感染症を治療する方法を開示してい
る。これらの特許において、該変性インターフエ
ロンは患者に対して系統的に投与される。

いくらかの刊行されている報文はまたヒトイン
ターフエロンの局部的投与によるヘルペス眼部感
染症の治療を開示している。例えば、D.
Naumann−Haefelin等、Infection and
Immunity、17468（1977）およびB.R.Jones等
Lancet ii、128（1976）を参照。

これら開示のいずれもインターフエロンを含む
医薬的組成物を局部的に投与することによるヒト
におけるヘルペスラビアリスおよびヘルペス
ゲニタリスの治療を暗示してはいない。更にこれ
ら開示のいずれもヒトインターフエロンと抗ウイ
ルス性界面活性剤の組合せたものを局部的に投与
することによるヘルペス単純ウイルス感染症の治
療を暗示してはいない。

本発明はまた鱗片状細胞癌腫、基礎細胞癌腫、
化学線角質化症、およびロイコプラキアを含む悪
性皮膚疾患および前悪性皮膚疾患の治療の方法に
関するものである。この発明はまた乾癬および帯
状ヘルペスの治療の方法に関するものである。

基礎細胞癌腫、それは皮膚面において小さな光
沢のある堅い結節もしくは潰瘍化した外皮で覆わ
れた疾患として発現するのであるが、一般的には
電極乾燥および掻爬、外科的切除、もしくはＸ線
治療法によつて措置される。それらの場合の約５
％が再発する。かゝる再発は更なる切除もしくは
モーの化学的外科、即ち組織の化学的固定の後の
顕微鏡的に調節された切除によつて局部的に措置
される。

鱗片状細胞癌腫は上皮のマルピーキ細胞から発
生する。該腫瘍は一般的には鱗片状のもしくは堅
い外皮で覆われた表面をともなう小さい赤色の吹
出ものまたは斑局面として開始する。続いてそれ
は結節となる。結局は該疾患は皮下組織に潰瘍を
生じさせそしてそれを侵蝕する。基礎細胞癌腫に
おけると同様に、鱗片状細胞癌腫は電極乾燥およ
び掻爬、外科的切除、もしくはＸ線治療法によつ
て治療される。

前癌症状の角質化疾患、化学線的角質繊維は長
年にわたる度々の日光に対する過度の露出の結果
である。角質繊維は通常固く、そして灰色から暗
色を呈する。このような疾患は一般的に弗化ウラ
シル（５弗化ウラシル）の局部的塗布によつて治
療される。しかしながら、もし該疾患が悪性にな
つたならば、弗化ウラシルの局部的塗布は再発の
割合がこのような治療法が受入れられる程度より
高いので勧められない。

ロイコプラキア、口内粘膜の過度の角質化は一
般に例えばタバコ、アルコール、ほおを噛むこと
のような原因からの慢性の刺激、うまく適合しな
い義歯、尖つた、破壊された、もしくはすり切れ
てしまつた歯もしくは薬味のきいた食物、梅毒、
ビタミン欠乏症、ホルモン変化、およびカンジ
ダ、アルビカンスのような局所的な、系統的な
各々独立にもしくは組合せにおいて作用するいく
つかの因子が原因になるものと信じられている。
ロイコプラキア疾患は小さな、極めて局部的な白
い斑点から口内粘膜の殆んどを含む広がつた領域
まで、そして滑らかな平たい、または若干盛り上
つた半透明の白い斑局面から厚い亀裂のある触診
によつて堅く感ずる乳頭腫様の疾患まで種々のも
のがある。ロイコプラキアの治療は一般的に例え
ばタバコもしくは欠陥のある修復具や補綴具、化
学刺激物のようなそれとわかる刺激要因を取除い
たり排除したりすること、および局部化されてい
る疾患を総合的に切除もしくは焼灼することから
なる。大きな疾患が一連の「ストリツピング」手
術によつて取除かれるであろう。患者は加うるに
定期的に再検査され、そして続いて見付けられる
いかなる疾患についても該病気の前癌性質のため
に生体組織切片鏡検が行われる。更にロイコプラ
キアは腟および肛門の疾患に含まれる。腟に含ま
れた場合、ロイコプラキアは総合腟切除手術によ
つて治療される。

乾癬は重ね合つた、銀色または若干乳白色の光
沢ある鱗片で覆われた、通常は境界のはつきりし
た掻痒性のない、紅斑状の吹出ものもしくは斑局
面である皮膚疾患によつて特徴づけられる。乾癬
の典型的な課程は周期的にそして持続的に変化す
る慢性的な軽い症状の再発である。乾癬は症状の
程度において一個もしくは二個の疾患から大きく
拡大した皮膚病迄、乾癬性関節炎もしくは鱗脱迄
種々のものがある。治療は患部の範囲と症状の程
度に依存する。潤滑剤、ケラトリテイツク、そし
てコルチコステロイド等の局部的塗布のような治
療の最とも単純な様式が最初用いられた。全身的
な抗代謝物質はそれらの可能性ある副作用のため
に重症の皮膚もしくは関節患部にのみ用いられる
べきである。紫外線に対する曝露は乾癬の治療に
おいて有用であることが見出されている。経口的
摂取されるメトトレキセイトは一般に局部的な治
療法では感応しなかつた重症の無能になつた乾癬
において有効な治療である。しかしながらメトト
レキセイトの毒性のために、患者の血液学的な、
腎臓の、あるいは肝臓の機能は注意深く監視され
なければならない。

帯状ヘルペスは主として背部の根節腫を含むウ
イルス関与急性CNS感染性であり、そして小胞
発疹および冒された根節腫において発生する末梢
感覚神経によつて与えられる皮膚領域の神経痛に
よつて特徴づけられる。帯状ヘルペスは他に種々
の理由があるが、とりわけ局部的疾患もしくは全
身的な疾病によつて活性化せられるであろう。悪
寒そして発熱、不快感そして胃腸の変調等の前駆
症状は疾病の進行の特徴的様相の３日もしくは４
日前から存在するであろう。約４日もしくは５日
目で、紅斑の生じた基礎上に特徴的な小胞が次々
と発生し、次いで一個もしくは二個以上の背部根
節腫の皮膚への分布が起る。帯状ヘルペスに対す
る特有な治療法はない。しかしながらコルチコス
テロイドの初期の全身的な適用は一般に苦痛を軽
減する。

かくして有効な薬剤の局部的投与からなる悪性
および前悪性皮膚疾患の治療のための方法を提供
することが望まれるであろう。

また無毒性薬剤の局部的適用を用いる悪性およ
び前悪性皮膚疾患の治療のための有効な方法を提
供することも望まれるであろう。

また無毒性および比較的非抗原性薬剤の局部的
投与からなる乾癬の治療のための有効な方法を提
供することも望まれるであろう。

また有効な治療学的薬剤の局部的投与からなる
帯状ヘルペスの治療のための方法を提供すること
も望まれるであろう。

ヒトインターフエロンはウイルス感染症に対し
て細胞を保護することが知られている。ヒトイン
ターフエロンは例えばウイルスのような特有な誘
導体の存在における反応において細胞により生成
される。それは生体の細胞によつて生体内で生成
されるか、もしくは誘導体の存在下における細胞
培養によつて試験管的に生成されるであろう。ヒ
トインターフエロンには三つの主な種類、白血球
（α）、フイブロブラスト（β）、および免疫（γ）
が存在することが現在知られている。更にヒト白
血球（α）およびフイブロブラスト（β）インタ
ーフエロンのいくらかの副種類が存在することが
また知られている。

ヒトインターフエロンはヒトにおいて比較的無
毒性および非抗原性のものである。それはヘルペ
ス単純ウイルスを含む広い範囲のウイルスに対し
て効果的な薬剤である。例えばU.S.Pat.No.
4061538（Dorner等）およびU.S.Pat.No.4184917
（Dorner等）は患者に対して構造的に変性したイ
ンターフエロンを投与することによつてヘルペス
単純ウイルス感染症を治療する方法を開示してい
る。該Dorner特許において開示される投与の方
法は全身的である。

いくらかの刊行されている報文はまたヒトイン
ターフエロンの局部的投与によるヘルペス眼部感
染症の治療を開示している。例えばD.Naumann
−Haefelin等、Infection and Immunity、17468
（1977）およびB.R.Jones等Lancet ii、128（1976）
を参照。

また最近非イオン性界面活性剤（例えば腟挿入
避妊薬における殺精虫剤として用いられている）
はウイルス皮膚疾病の治療に有効であることが見
出されている。例えば、Asculai、S.S.、等、
Antimicrobial Agents and、Chemotherapy、
13686（1978）、において、ある種の非イオン性界
面活性剤は試験管内においてヘルペス単純ウイル
ス（HSV−１およびHSV−２）の感染性を急速
に減少せしめることが報告されている。該ウイル
スの感染性を不活性化する非イオン性界面活性剤
は該分子の親水部分と疎水部分との間にエーテル
結合もしくはアミド結合を有するものである。

U.S.4020183（Asculai等）およびU.S.4139630
（Asculai等）も参照のこと。かような非イオン
性界面活性剤の治療学的効果はまたいくぶんかは
該ウイルスのリピドを含む包皮を溶解する能力に
よるものと考えられている。該非イオン性界面活
性剤はまた該ウイルスのヌクレオキヤプシドを部
分的に崩壊することが報告されている。

したがつて本発明の目的はヒトインターフエロ
ンと抗ウイルス性界面活性剤とを含む新規な医薬
的組成物を提供することにある。

また本発明の目的は上記医薬組成物を局部的に
投与することによるヘルペス単純ウイルスによる
疾患を治療するための方法をを提供することにあ
る。

更に本発明の目的は疾患を治癒するだけでなく
再発を減少させるであろうヘルペス疾患を治癒す
るための組成物を提供することにある。

更にまた本発明の目的は悪性および前悪性皮膚
疾患、帯状ヘルペスおよび乾癬の治療のための方
法を提供することにある。

また本発明の目的は冒された皮膚領域を医薬品
組成物で局部的に治療することからなる悪性およ
び前悪性皮膚疾患の治療の方法を提供することに
ある。

また本発明の目的は無毒性医薬組成物の局部的
投与によつて悪性および前悪性皮膚疾患の治療の
ための方法を提供することにある。

また本発明の目的は比較的非抗原性の医薬調合
剤の投与からなる鱗片状細胞癌腫、基礎細胞癌
腫、化学線角質化症、ロイコプラキア、乾癬、お
よび帯状ヘルペスによつて生じた皮膚疾患の治療
のための方法を提供するものである。

本発明のこれらおよびその他の目的がいかに達
成せられるかは以下の記載、および請求の範囲か
ら見て明らかになるであろう。

ヘルペス単純ウイルス感染症を治療するための
組成物は約10²から10⁸I.U.のヒトインターフエロ
ン、約0.1重量％から20重量％の抗ウイルス性界
面活性剤、そして生理学的上容認可能な担体とか
らなる。更に詳しく述べれば、ヘルペス単純ウイ
ルス感染症を治療するための組成物は約10⁴から
10⁶I.U.のヒト白血球インターフエロン、約１重
量％から５重量％の少くとも一個のエーテルもし
くはアミド結合を有する非イオン性界面活性剤、
および生理学上容認可能な担体からなる。ヒトに
おけるヘルペス単純ウイルス感染性を治療する方
法は該組成物の有効量を患部に局部的に投与する
ことからなる。更に詳しく述べれば、ヒトにおけ
るヘルペス単純ウイルス感染症を治療する方法は
ウイルス増殖の前駆段階の間に該組成物の有効量
を患部に局部的に投与することからなる。

悪性皮膚疾患、前悪性皮膚疾患、および乾癬と
帯状ヘルペスに関連する疾患を治療するための方
法は10²から10⁸I.U.のヒトインターフエロン、約
0.1重量％から20重量％の抗ウイルス性界面活性
剤、および生理学上容認可能な担体からなる組成
物の有効量を皮膚患部に局部的に投与することか
らなる。該局部投与は閉鎖包帯を用いるかもしく
は用いることなく該医薬製品の直接的塗布によつ
て達成されることが出来よう。悪性および前悪性
皮膚疾患に対する治療の方法は望ましくはヒトイ
ンターフエロンと抗ウイルス性界面活性剤を含む
組成物を閉鎖包帯と共に毎日適用することを包含
する。このような疾患の治療は望ましくは治療の
評価がなされ得る10日間継続される。

本発明の新規な医薬組成物はヒトインターフエ
ロンの有効量、抗ウイルス性界面活性剤、および
生理学上容認可能な担体を含む。該医薬組成物は
ヒトインターフエロンの既知の種類もしくは副種
類のいかなるものも含むであろう。かくして、該
組成物はヒト白血球、フイブロブラスト、もしく
は免疫インターフエロンを含んでいるであろう。
加うるに、該インターフエロンは古典的な培養法
もしくは再結合DNA法によつて調製されるであ
ろう。本発明の実際によるヘルペス疾患を治療す
るためのヒトインターフエロンの有効な投薬量は
約10²から10⁸、望ましくは約10⁴から10⁶I.U.であ
る。

該抗ウイルス性界面活性剤はアニオン性、カチ
オン性、もしくは望ましくは非イオン性である。
抗ウイルス性界面活性剤は当業界では既知であ
る。これら界面活性剤はウイルスのリピド外殻を
損傷もしくは破壊することによつてHSV−１お
よびHSV−２の感染性を劇的に減少する。適当
なアニオン性界面活性剤はアルキルスルホン酸ソ
ーダ、およびアルキルベンゼンスルホン酸ソーダ
を含む。適当なカチオン性界面活性剤は例えばセ
チルピリヂニウムクロライド、およびベンザ
ルコニウムクロライドのような第４級アンモニ
ウム洗剤を含む。

非イオン界面活性剤は本発明の医薬調剤におい
て望ましいものである。カチオン性、アニオン
性、および両性界面活性剤に対して、該非イオン
性界面活性剤はイオン化可能な基を含んでいず、
そして界面電荷も持たない。それらの界面活性は
それらの分子全体によるものである。その構造中
にカルボキシ、ハイドロキシ、窒素原子に結合し
ている自由水素原子を有するアミドもしくはアミ
ノ基を有する殆んどのいかなる疎水性化合物もエ
チレンオキサイドと反応して非イオン性界面活性
剤を生成することが出来る。非イオン性界面活性
剤の少くとも三つのグループが認められている。
(a)分子中の親水性部分と疎水性部分との間にエー
テル結合を有するもの、(b)エステルもしくはエー
テル−エステル結合を有するもの、および(c)アミ
ド結合を有するもの。少くとも一個のエーテルも
しくはアミド結合を有する非イオン性界面活性剤
は本発明の目的にとつて望ましいものである。望
ましい非イオン性界面活性剤の例は次のものを含
む。ノニル−フエノキシ−ポリエトキシエタノー
ル（Nonoxynol−９なる商品名で上市されてい
る）、Ｐ−ジイソブチルフエノキシポリエトキシ
エタノール（TritonX−100なる商品名で上市さ
れている）、ポリオキシエチレン(10)オレイルエー
テル（Brij−97なる商品名で上市されている）、
およびオニツクス−オール（Onyx−ol 345なる
商品名で上市されている）。

本発明の目的にとつて抗ウイルス性界面活性剤
の有効量は該医薬組成物の約0.1重量％から20重
量％からなる。該望ましい範囲は約１重量％から
５重量％である。

該医薬組成物の残余は不活性な、生理学上容認
可能な担体よりなる。該担体は該活性成分と反応
すべきでなくそしてそれらの効力を減少させるべ
きでない。適当な生理学上容認可能な担体は水、
エタノール、ポリエチレングリコール、鉱油、半
固体鉱油、プロピレングリコール等を含む。該医
薬組成物は望ましくはローシヨン、クリーム、オ
イル、もしくはエマルジヨン処方によつて投与さ
れる。

次に示すのは非イオン性界面活性剤とヒトイン
ターフエロンを含む適当な処方の例である。

薬用ローシヨンプロピレングリコール 24.75ml トリエタノールアミン 1.00ml 水 7.00ml オレイン酸 1.50ｇｍポリエチレングリコールモノステアレート
10.50ｇｍ流動性シリコン 10.00ml カーボポール−934（２％粘液） 50.00ml ヒト白血球インターフエロン 10⁶〜10⁸I.U. 薬用クリームＡ白ワセリン 41.00ｇｍ微結晶体ワツクス 3.00ｇｍ流動性ラノリン 10.00ｇｍソルビタンモノオレエート 4.75ｇｍポリソルベート−80 0.25ｇｍ精製水 41.00ｇｍヒト白血球インターフエロン 10⁶〜10⁸I.U. 薬用クリームＢ鯨蝋 7.5％白ワツクス 12.0％ミネラルオイル 56.0％硼酸ソーダ 0.5％ソルビタンモノオレエート 5.0％水 19.0％ヒト白血球インターフエロン 10⁵〜10⁷I.U. 本発明の医薬組成物の局部的投与は該組成物の
少量（例えば約１ml）を直接にそして疾患の位置
の近接領域に綿棒、柔かいブラシ、スポンジ等に
よつて塗布することによつてもたらされる。疾患
の領域を覆うに充分ないかなる量も有効である。
こゝに開示される該医薬組成物による治療は
屡々、例えば約３日から４日の間、２ないし４時
間毎になされるべきである。望ましくは、該医薬
組成物はウイルス増殖の初期に塗布されるべきで
ある。例えば、該組成物は疼痛感が感じられる領
域に前駆段階の間に塗布されるであろう。該組成
物が疾患部に塗布される時、痛みは殆んどすべて
の場合１時間以内に実質的に減少する。該領域は
４ないし12時間以内に顕著によくなり、そして殆
んどあるいはまつたく傷が残ることなく４ないし
５日以内に完全に治癒する。該組成物が前駆段階
において塗布される時、疼痛感は通常１時間以内
に消失しそして該組成物は疾患の出現に対する予
防を行なう。ある場合においては、いかなる疾患
も全く現われない。他の場合においては、２ない
し３日以内に消減する小さな水ぶくれが現れる。
更に本発明によるヘルペス単純ウイルス感染症の
治療は再発の頻度を減少させるようにみえ、そし
ていくらかの場合においてはウイルス全部を明ら
かに排除する。禁忌は見出されていない。

本発明の該医薬組成物は抗ウイルス活性のみな
らず抗微生物活性をも示す。例えば、それらはバ
クテリア感染性のみならずいぼの治療にも効果的
である。こゝに用いられているように、抗微生物
活性なる言葉はウイルス以外の例えばバクテリア
や菌のような微生物に対しての活性をさして言
う。

直接塗布に加えて、該医薬組成物は種々な他の
方法によつて局部的に投与されるであろう。例え
ば、該組成物は微細カプセル化形態によつて患部
へ供給されるであろう。それらはまた泡状で、ス
プレーによつて、タンポン、腟座薬等において供
給される。

完全には理解されていないけれども、こゝに開
示される該医薬組成物は次の態様で作用するもの
と考えられる。該抗ウイルス性界面活性剤はヘル
ペス単純ウイルスのリピドを含む外殻を溶解しそ
れによつてその感染能力を破壊する。該インター
フエロンはウイルスの再現を防ぐことにおいて細
胞を救助する。加うるに、細胞を保護するために
必要とされるインターフエロン分子は非常に少量
であるから、該インターフエロンは最上層以下の
細胞に対してのウイルスの拡散を防止する。かく
して例えば非イオン性界面活性剤とヒトインター
フエロンのような界面活性剤の組合せは二種の活
性成分の効力を単純に加えることによつて予期さ
れるであろうよりもヘルペス単純ウイルスに対し
てより効果的である。この共同作用効果は該ウイ
ルスの再発を妨害するものと思われる。

他の実施例においては、本発明はヒトインター
フエロンの有効量、抗ウイルス性界面活性剤、お
よび生理学上容認可能な化粧品担体を含む化粧品
組成物からなる。例えば、スキンソフナーのよう
な更に他の組成が該化粧品処方において含まれる
であろう。

化粧品処方は当業界では既知のものであり、一
般的に低アレルギー性でありそしてPHが調節され
ている。本発明の化粧品処方はヘルペス性疾患の
発生を防止するための予防剤として用いられる。
これらは毎晩塗布されるであろう。本発明による
化粧品処方は一般的に医薬処方よりもヒトインタ
ーフエロンと抗ウイルス性界面活性剤を少ししか
含んでいない。ヒトインターフエロンの望ましい
範囲は10³から10⁵I.U.であり、抗ウイルス性界面
活性剤も上記望ましい範囲が望ましい。本発明に
よる典型的な化粧品処方は次の通りである。

化粧クリーム密蝋 12.1％鯨蝋 12.6％芳香性アーモンドオイル 54.4％硼砂 0.5％バラ水 19.4％オニツクスオール 1.0％ヒト白血球インターフエロン 10³〜10⁵I.U. 以下の実施例は本発明の実際の更なる説明を行
なうものである。

実施例１ヒトインターフエロンが抗ウイルス性界面活性
剤と相溶するかどうかを調べるために、ヒト胎児
細胞の単層が培養された。ヒト白血球インターフ
エロン（10⁵I.U.）をノニルフエノキシポリエト
キシエタノールの１％溶液（担体なし）と、１％
ノニルフエノキシポリエトキシエタノール１％を
含む特許クリーム処方（Stearox）とに混合し
た。該インターフエロンは一晩該非イオン性抗ウ
イルス性界面活性剤との接触を維持されそして該
混合物はそれから標準媒体塩溶液によつて１：
10⁴に希釈された。該混合物はそれから37℃で一
晩ヒト胎児細胞の単層に塗布された。翌日、該ヒ
ト胎児細胞は小胞口内炎ウイルスに曝露されそし
て適当な時間の後該培養物はウイルス斑局面に対
する検定が行われた。該検定は該細胞がいかなる
抗ウイルス性試薬の利益なくして、およびヒト白
血球インターフエロン（上記のごとく希釈され
た）による利益と共に小胞口内炎ウイルスに対し
て曝露した時に行なつた検定を比較するものであ
つた。その結果は該非イオン性界面活性剤が結合
した時ヒトインターフエロンの活性における減少
はみられないと云うことを示す。

実施例２小胞口内炎ウイルスの代りにヘルペス単純ウイ
ルスの一型および二型にヒト胎児細胞を曝露する
ことを除いては実施例１と同様な方法が行われ
た。その結果はヒトインターフエロンは抗ウイル
ス性界面活性剤の存在下においてもヘルペス単純
ウイルスに対する活性が維持されていることを示
す。該試験はヒトインターフエロンが抗ウイルス
性界面活性剤と相溶性を有することを示すもので
ある。

実施例３患者Ａ、女性、は顔面のヘルペス単純ウイルス
感染症が再発した。疾患は彼女の顔の殆んどを覆
つて約３ないし４ケ月毎に発生した。次いで彼女
はウイルス増殖の前駆段階を示す疼痛感を感じ、
彼女は上記の医薬ローシヨンを直接に彼女の顔全
面に塗布した。該ローシヨンは３日間にわたつて
彼女が起きている間２時間毎に塗布された。該疼
痛感は第１回目の塗布の後１時間以内に消失し
た。第１回目塗布の２日後、小さい水胞が彼女の
唇上に現われた。該水胞は一日後に跡かたもなく
消失した。患者は後に続く症状を報告しなかつ
た。

実施例４患者Ｂ、女性、はヘルペスゲニタリスが再発
した。平均して、症状は８週間毎に起りそして微
候は約２週間続いた。彼女には上記の医薬クリー
ムＡによる治療を彼女の次の症状の前駆段階の間
に行なわれた。該クリームは３日間、４時間毎に
塗布された。疼痛感は殆んど直ちに消失しそして
その後症状の発生は観察されなかつた。また症状
の再発も報告されていない。

実施例５患者Ｃ、男性、はヘルペスゲニタリスが再発
した。吹出物は平均して３ないし４個月毎に発現
しそして約10ないし14日間継続した。次の症状の
起つた時点で、上記の医薬クリームが吹出物が出
現し始めるや否や塗布された。該医薬クリームは
２時間毎に塗布された。該吹出物は通常現れるよ
りもずつと小さく、数においても少なく、そして
たつた２日間続いただけであつた。患者Ｃはその
後上記された化粧クリームを一日一度塗布した。
いかなるその後の症状も報告されていない。

悪性皮膚疾患、前悪性皮膚疾患、そして乾癬お
よび帯状ヘルペスにともなう皮膚疾患の治療の新
規な方法は生理学上容認可能な担体中に含まれる
ヒトインターフエロンおよび抗ウイルス性界面活
性剤を含有する医薬組成物の有効量の局部的投与
からなる。該医薬組成物中に用いられる該インタ
ーフエロンはヒトインターフエロンの既知の種類
もしくは副種類のいづれかであろう。かくして該
医薬組成物はヒト白血球（α）、フイブロブラス
ト（β）、もしくは免疫（γ）インターフエロン
を含んでいるであろう。加うるに、該インターフ
エロンは古典的な培養法もしくは再結合DNA法
によつて調製されるであろう。本発明の実際によ
る皮膚疾患を治療するためのヒトインターフエロ
ンの有効な投薬量は約10²から10⁸、望ましくは約
10⁴から10⁶I.U.である。

該抗ウイルス性界面活性剤はアニオン性、カチ
オン性、もしくは望ましくは非イオン性である。
抗ウイルス性界面活性剤は当業界では既知であ
る。適当なアニオン性界面活性剤はアルキルスル
ホン酸ソーダ、およびアルキルベンゼンスルホン
酸ソーダを含む。適当なカチオン性界面活性剤は
例えばセチルピリヂニウムクロライド、およ
びベンザルコニウムクロライドのような第４級
アンモニウム洗剤を含む。

非イオン界面活性剤は本発明の方法に用いられ
る医薬調剤において望ましいものである。カチオ
ン性、アニオン性（そしてまた両性）界面活性剤
に対して、該非イオン性界面活性剤はイオン化可
能な基を含んでいず、そして界面電荷も持たな
い。それらの界面活性剤はそれらの分子全体によ
るものである。その構造中にカルボキシ、ハイド
ロキシ、窒素原子に結合している自由水素原子を
有するアミドもしくはアミノ基を有する殆んどの
いかなる疎水性化合物もエチレンオキサイドと反
応して非イオン性界面活性剤を生成することが出
来る。非イオン性界面活性剤の少くとも三つのグ
ループが認められている。(a)分子中の親水性部分
と疎水性部分との間にエーテル結合を有するも
の、(b)エステルもしくはエーテル−エステル結合
を有するもの、および(c)アミド結合を有するも
の。少くとも一個のエーテルもしくはアミド結合
を有する非イオン性界面活性剤は本発明の目的に
とつて望ましいものである。このような望ましい
非イオン性界面活性剤の例は次のものを含む。ノ
ニルフエノキシ−ポリエトキシエタノール
（Nonoxynol−９なる商品名で上市されている）、
Ｐ−ジイソブチルフエノキシ−ポリエトキシエタ
ノール（Triton Ｘ−100なる商品名で上市され
ている）、ポリオキシエチレン(10)オレイルエーテ
ル（Brij−97なる商品名で上市されている）、お
よびオニツクス−オール（Onyx−ol345なる商品
名で上市されている）。

本発明の方法に用いられる医薬組成物におい
て、抗ウイルス性界面活性剤の有効量は該医薬組
成物の約0.1重量％から20重量％からなる。該望
ましい範囲は約１重量％から５重量％である。

本発明の方法に用いられる該医薬組成物の残余
は不活性な、生理学上容認可能な担体よりなる。
該担体は該活性成分と反応すべきでなく、さもな
ければそれらの効力を減少させるべきでない。適
当な生理学上容認可能な担体は水、エタノール、
ポリエチレングリコール、鉱油、半固体鉱油、プ
ロピレングリコール等を含む。該医薬組成物は本
発明による投与のために望ましくはローシヨン、
クリーム、オイル、もしくはエマルジヨン処方に
おいて調製される。

例えば鱗片状細胞癌腫および基礎細胞癌腫のよ
うな悪性皮膚疾患、および例えば化学線角質化症
およびロイコプラキアのような前悪性皮膚疾患の
本発明による治療方法は上記したようなヒトイン
ターフエロンの有効量と抗ウイルス性界面活性剤
を含む医薬組成物の局部的塗布を包含するもので
ある。該局部的塗布は閉鎖包帯とともにもしくは
閉鎖包帯なくして達成され得るであろうが、閉鎖
包帯を用いることが好ましい。該疾患はインター
フエロンと抗ウイルス性界面活性剤を含む医薬組
成物の局部的投与によつて約10日の期間毎日措置
されることが好ましい。その後、該疾患は評価さ
れ更に措置を継続するかどうかの調べがなされ
る。例えば疾患におけるもしくは可能性ある新ら
しい疾患の治癒のために観察がなされるべきであ
る。

本発明の治療の方法はまた鱗片状もしくは基礎
細胞癌腫が外科的に除去されたけれども標本の腫
瘍の周縁に腫瘍細胞が見出された場合に有用であ
る。本方法は再発のための監視をともなう予防療
法の一態様として用いられるであろう。

閉鎖包帯を用いた毎日塗布の10日間課程は悪性
皮膚疾患および前悪性皮膚疾患の治療には望まし
いものではあるが、特別な場合の治療においては
改変が必要に応じて容易になされる。

本発明による帯状ヘルペスの治療において、望
ましくは閉鎖包帯を用いた局部的塗布が上記した
インターフエロンと抗ウイルス性界面活性剤を含
む医薬組成物によりなされるであろう。塗布は治
癒の証拠が認められるまで日に２ないし３回行わ
れる。本発明の方法を用いることによつて、帯状
ヘルペスによる痛みは局所的治癒のために緩和さ
れる。更に、帯状ヘルペスの治療における本発明
の方法の使用は後ヘルペス性神経痛を防ぐことが
見出された。帯状ヘルペスにともなう疾患はもし
本発明の方法を用いた治療がなされずに残つてい
る場合よりも速く治癒することが測定されてい
る。

本発明による乾癬の治療においては、本発明に
よる生理学上容認可能な担体中のインターフエロ
ンと抗ウイルス性界面活性剤の局部的塗布の繰返
し課題が要求されるであろう。乾癬は慢性的再発
状態にあり、そのための治療は知られていない。
皮膚の大きな領域を屡々包含するので、望ましく
はプラスチツク閉鎖包帯がヒトインターフエロン
と抗ウイルス性界面活性剤とを含む該医薬組成物
の皮膚への吸収を確実にするために用いられる。
更に、大きな領域が包含され、それゆえに治療が
必要とされるので、ヒトインターフエロンの可成
りの量が血液流の中へ吸収されるであろう。この
ようなことは乾癬の全身症状、即ち乾癬性関節炎
には好ましい効果を有するであろう。

本発明による局部的投与はヒトインターフエロ
ンと抗ウイルス性界面活性剤を含む該組成物の小
量（例えば約１ml）を直接にそして疾患の位置の
近接領域に綿棒、柔かいブラシ、スポンジ等によ
つて塗布することによつてもたらされる。塗布量
は治療される疾患の大きさによるであろう。疾患
の領域を覆うに充分ないかなる量も有効である。

直接塗布に加えて、ヒトインターフエロンと抗
ウイルス性界面活性剤とを含む該医薬組成物は
種々な他の方法によつて局部的に投与されるであ
ろう。例えば、該組成物は微細カプセル化形態に
よつて患部へ供給されるであろう。該医薬組成物
はまた泡状で、スプレーによつて、タンポン等に
おいて供給される。

他の実施例においては、本発明はヒトインター
フエロンの有効量、抗ウイルス性界面活性剤、お
よび生理学上容認可能な化粧品担体を含む化粧品
組成物による悪性皮膚疾患もしくは前悪性皮膚疾
患の治療からなる。例えば、スキンソフナーのよ
うな更に他の組成が該化粧品処方において含まれ
るであろう。化粧品処方は当業界では既知のもの
であり、一般的に低アレルギー性でありそしてPH
が調節されている。本発明による化粧品処方は医
薬処方よりもヒトインターフエロンと抗ウイルス
性界面活性剤を少ししか含んでいない。ヒトイン
ターフエロンの投薬量の望ましい範囲は10³から
10⁵I.U.であり、抗ウイルス性界面活性剤の量の
望ましい範囲は該組成物の0.1重量％から１重量
％である。非イオン性抗ウイルス性界面活性剤が
望ましい。

上記に示したように、本発明のインターフエロ
ン含有組成物は原位置子宮頚部癌腫の予防薬とし
て、およびその治療に有用である。この応用にお
いては、該インターフエロン含有組成物は直接子
宮頚部もしくは生殖器領域に塗布されるであろ
う。

本発明は特有な実施例を参照することによつて
記述されたけれども、これは単に説明の目的のた
めであり、そして本発明の開示の精神もしくは範
囲を限定するためのものであると解釈されるべき
ではない。

Claims

【特許請求の範囲】１ヒトインターフエロンの抗ウイルス性有効量
と、抗ウイルス性界面活性剤の抗ウイルス性有効
量、および生理学上容認可能な担体とからなるヒ
トにおけるヘルペス単純ウイルス感染症を治療す
るための治療学的組成物。２該ヒトインターフエロンの量は約10²から
10⁸I.U.であり、該抗ウイルス性界面活性剤の量
は約0.1重量％から約20重量％である「特許請求
の範囲１」の組成物。３該ヒトインターフエロンの量は約10⁴から
10⁶I.U.である「特許請求の範囲１」の組成物。４該抗ウイルス性界面活性剤の量は約１％から
５％である「特許請求の範囲１」の組成物。５該抗ウイルス性界面活性剤は非イオン性であ
る「特許請求の範囲１」の組成物。６該非イオン性界面活性剤は少くとも一個のエ
ーテルもしくはアミド結合を有している「特許請
求の範囲５」の組成物。７該非イオン性界面活性剤はノニルフエノキシ
−ポリエトキシエタノールである「特許請求の範
囲５」の組成物。８該非イオン性界面活性剤はＰ−ジイソブチル
フエノキシ−ポリエトキシエタノールである「特
許請求の範囲５」の組成物。９該非イオン性界面活性剤はポリオキシエチレ
ン(10)オレイルエーテルである「特許請求の範囲
５」の組成物。１０該非イオン性界面活性剤はオニツクス−オ
ールである「特許請求の範囲５」の組成物。１１該ヒトインターフエロンは白血球インター
フエロンである「特許請求の範囲１」の組成物。１２該担体は水、エタノール、ポリエチレング
リコール、鉱油、半固体鉱油、もしくはプロピレ
ングリコールである「特許請求の範囲１」の組成
物。