JPS636548B2 - - Google Patents
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- JPS636548B2 JPS636548B2 JP54106123A JP10612379A JPS636548B2 JP S636548 B2 JPS636548 B2 JP S636548B2 JP 54106123 A JP54106123 A JP 54106123A JP 10612379 A JP10612379 A JP 10612379A JP S636548 B2 JPS636548 B2 JP S636548B2
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
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- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
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Description
本発明は、フリル置換ポリエン化合物、その製
造方法、該方法で使用する中間体および該化合物
を含有する製薬学的調製物に関する。 本発明の範囲内に包含されるポリエン化合物
は、式 式中、R1およびR2は各々低級アルキルであ
り：R3は水素または低級アルキルであり：そし
てＲは−CH2OH −COOR4 −CON（R5R6）
または−COO（CH2）nN（R7R8）であり、ここで
R4は水素または低級アルキルであり：R5および
R6は個々に水素であり；R7およびR8は個々に水
素または低級アルキルであり；R7およびR8は結
合している窒素原子と一緒になつてN′−低級ア
ルキル置換ピペラジン環を形成することができ、
そしてｎは２または３である、 のポリエン化合物、および製薬学的に許容しうる
その塩である。 本明細書において使用する場合、低級アルキル
は１〜７個の炭素原子を有するアルキル基（たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ
プロピル）を意味する。低級アルコキシ基は１〜
７個の炭素原子を有するアルコキシ基（たとえ
ば、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシ）
を意味する。アルコキシメチルおよびアルコキシ
カルボニルは１〜20個の炭素原子を有する直鎖状
または分岐鎖状のアルコキシ基（たとえば、メト
キシ、エトキシ、イソプロポキシおよびセチルオ
キシ）を包含する。低級アルコキシ基は、１〜７
個の炭素原子を含む。アリールは未置換の或いは
１または２以上の位置がハロゲン、窒素、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシで置換されていても
よい単核の芳香族炭化水素基、たとえば、フエニ
ル、ベンジルなど、および未置換の或いは１また
は２以上の前述の置換基で置換されていてもよい
多核の芳香族炭化水素基、たとえば、ナフチル、
アントリル、フエナントリル、アズリルなどを意
味する。 アルカノイルオキシメチル基のアルカノイルオ
キシ基は、１〜20個の炭素原子を有するアルカン
カルボン酸（たとえば、酢酸、プロピオン酸、ピ
バリン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）か
ら誘導されたものである。アルカンカルボン酸の
好ましい群は、１〜７個の炭素原子を有する低級
アルカンカルボン酸である。本発明の範囲内のカ
ルバモイル基は直鎖状または分岐鎖状の低級アル
キル基によつてモノ置換またはジ置換されている
ことができる。このような置換されたカルバモイ
ル基の例は、メチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、ジエチルカルバモイルおよびメチルエ
チルカルバモイルである。ハロゲンは４種のすべ
てのハロゲンを包含し、それらはフツ素、塩素、
臭素およびヨウ素である。アルカリ金属はリチウ
ム、ナトリウム、カリウムおよびルビジウムを包
含する。アルカリ土類金属はベリリウム、マグネ
シウム、カルシウムおよびストロンチウムを包含
する。製薬学的に許容しうる塩は任意の通常の製
薬学的に許容しうる塩を意味する。好ましい塩の
うちには、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩およびカ
ルシウム塩）および置換または未置換のアンモニ
ウム塩がある。 特記しないかぎり、すべての式はシス／トラン
ス混合物ならびに対応するシスおよびトランス化
合物を包含する。 式の全トランス化合物が好ましい。さらに、
Ｒが低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシ
ならびにそれらのアルカリ金属塩である式の化
合物も好ましい。さらに、Ｒが−COO（CH2）
nNR7・R8であり、ここでR7およびR8が結合して
いる窒素原子と一緒になつてN′−低級アルキル
置換ピペラジン環を形成し、そしてｎが２であ
る、式の化合物ならびにそれらの製薬学的に許
容しうる塩は特に魅力的である。 （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
〔（２・４・５−トリメチル−３−フリル〕−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸（nona
tetraenoic acid）４−メチル−１−（２−エチル
ピペリジニル）エステルならびに（Ｅ・Ｅ・Ｅ・
Ｅ）−３・７−ジメチル−９−〔２・４−トリメチ
ル）−３−フリル〕−２・４・６・８−ノナテトラ
エン酸４−メチル−１−（２−エチルピペラジニ
ル）エステルおよびそれらの二塩酸塩は特に好ま
しい化合物である。 本発明によれば、式の化合物は、 (a) 式 Ｂ−Ｃ（CH3）＝CH−CH＝CH −Ｃ（CH3）＝CH−COOR10 の化合物を式 式中R1、R2およびR3は前記のとおりであり、
R10は低級アルキルであり、そして記号Ａおよ
びＢの一方はホルミルであり、そして他方は−
CH2−P〔Ｙ〕3Zであり、Ｙはアリールであ
り、そしてZは無機酸または有機酸の陰イオ
ンである、 の化合物と反応させるか、あるいは (b) 式 の化合物を式 HO（CH2）nN（R7R8） または HN（R5R6） 式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7およびR8は
前記のとおりであり、そしてＸはハロゲンであ
る、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、カ
ルボン酸エステル基Ｒをヒドロキシメチル、カ
ルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ−
低級カルバモイル基に変えることからなる方法
によつて製造される。 方法態様(a)の反応は普通のウイツテイヒ
（Wittig）の方法および条件下に起こる。式お
よびの化合物を無機または有機の酸結合剤の存
在下に反応させる。式のＢがホルミルである式
の化合物を使用する場合、典型的な酸結合剤の
例は、アルキルリチウム（たとえば、ｎ−ブチル
リチウムおよびメチルリチウム）、アリールリチ
ウム（たとえば、フエニルリチウム）、アルカリ
金属の水酸化物およびアルコラート（たとえば、
水酸化ナトリウムおよびカリウムアルコラート）
である。必要ではないが、反応は不活性溶媒、た
とえば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフ
ランまたは脂肪族もしくは芳香族炭化水素、たと
えば、ヘキサン、ベンゼンまたはトルエン中で進
行させることがきる。反応温度は臨界的ではない
が、反応は一般に約０℃〜約35℃の間で起こる。
好ましくは反応は室温で進行する。Ａがホルミル
である式の化合物を使用する場合、アルカリ金
属の水素化物、水酸化物およびアルコラート（た
とえば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムお
よびカリウムアルコラート）およびアルカリ土類
金属の水素化物、水酸化物およびアルコラート
（たとえば、水素化マグネシウム、水酸化カルシ
ウムおよびマグネシウムアルコラート）は典型的
な酸結合剤の例である。低沸点のオキシラン、た
とえば、ブチレンオキシドも適当である。必要で
ないが、反応は不活性溶媒、たとえば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフランまたは脂肪族もし
くは芳香族炭化水素、たとえば、メタン、ヘキサ
ン、ベンゼンまたはトルエン中で進行しうる。反
応温度は臨界的でないが、約−20℃〜約35℃であ
る。反応は好ましくは約０℃で進行する。 方法態様(b)によれば、式の化合物は式の未
置換のアミドまたは低級アルキル置換アミドに変
えることができる。その対応する酸クロライドか
ら未置換のアミドまたは低級アルキル置換アミド
〔すなわち、モノ（低級アルキル）−カルバモイル
またはジ（低級アルキル）−カルバモイル〕を形
成する通常の任意の方法を利用することができ
る。たとえば、化合物はアンモニアまたはアミ
ンと、好ましくは溶媒、たとえばジエチルエーテ
ル中で反応させることができる。温度は臨界的で
はないが、温度は約−20℃〜約30℃の範囲である
ことができる。好ましい温度は０℃である。 化合物は化合物とエステル化を経て反応さ
せることができる。酸クロライドをアルキルアミ
ノアルコールと反応させてエステルを生成する通
常の任意の方法を用いることができる。たとえ
ば、式の酸クロライドは式のアルキルアミノ
アルコール（たとえば、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロ
キシエチルピペラジン、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロ
キシエチルピペラジン、Ｎ−ヒドロキシエチルモ
ルホリン、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン、Ｎ
−メチル−Ｎ−ヒドロキシプロピルピペラジン、
Ｎ−ヒドロキシプロピルモルホリンおよびＮ−ヒ
ドロキシプロピルピペラジン）とトリエチルアミ
ン中で反応させることができる。温度は臨界的で
ないが、約０℃〜約50℃の範囲で変化させること
ができる。室温が好ましい。 式のカルボン酸エステルは還元によりアルコ
ールに変えることができる。エステルをアルコー
ルへ還元する通常の任意の方法を利用して、この
還元を実施することができる。好ましい還元反応
は式のカルボン酸エステルを水素化アルミニウ
ムジイソブチルとジエーテル溶媒中で反応させて
アルコールＩ−Ｄを製造することにある。温度は
臨界的でないが、反応は約−50℃〜約40℃の温度
で進行する。０℃の温度が好ましい。 式のカルボン酸エステルを塩基性加水分解に
よつて対応する酸へ変えることもできる。エステ
ルを酸へ加水分解する通常の任意の方法を使用す
ることができる。典型的な方法はエステルをアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（た
とえば、水酸化カリウム）および水性アルコール
（たとえば、メタノールおよびプロパノール）中
で反応させることからなる。温度は臨界的ではな
いが、約50℃〜約100℃の間で変化させることが
できる。約80℃の温度が好ましい。 本発明の方法において使用する出発化合物は、
次の反応式に示すようにして製造することがで
き、ここでR9は低級アルキルであり、そして残
りの記号は上に示すとおりである。 反応式に従えば、クロロ−ケトン１をβ−ケ
ト−エステル２とアルキル化反応を経て反応させ
て化合物３を生成させる。適当な方法は化合物１
および２を塩酸または臭化水素酸と反応させるこ
とからなる。温度は臨界的でないが、反応は一般
に約−10℃〜約23℃、好ましくは約０℃において
起こる。 次いで化合物３を内部アルキル化を経て化合物
４に変える。任意の無機塩基（たとえば、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または
炭酸塩）または有機塩基（たとえば、第三級アミ
ン、たとえば、トリアルキルアミンおよびピリジ
ン）をこの転化に使用することができる。この反
応は不活性有機溶媒中でまたは過剰の有機塩基の
存在下に進行する。温度は臨界的でないが、化合
物３の化合物４への転化のための温度は約０℃〜
約100℃の範囲内で一般に変化する。室温が好ま
しい。 化合物４は、エステルをアルコールへ還元する
通常の任意の方法により、化合物５に還元され
る。応用できる方法は、化合物４を水素化ジイソ
ブチルアルミニウムまたは水素化リチウムアルミ
ニウムで処理することからなる。この方法を用い
る場合、反応は臨界的でなく、約−20℃〜約30℃
の範囲で変化させることができる。好ましくは温
度を約０℃に維持する。 化合物５をウイツテイヒ反応を経て化合物−
Ａに変える。この転化は通常のウイツテイヒの方
法および条件下に実施する。たとえば、化合物５
をトリアリールホスフインハイドロハライドまた
はトリアリールホスフインハイドロサルフエー
ト、たとえば、トリフエニルホスフインハイドロ
ブロミドおよびトリフエニルホスフインハイドロ
サルフアイトの存在下に反応させることができ
る。温度は臨界的でなく、反応は一般に約−10℃
〜約40℃の間で進行する。室温が好ましい。 Ｙで表わされるアリールはすべてのアリール
基、好ましくは単核の置換または未置換のアリー
ル基、たとえば、フエニル、低級アルキルフエニ
ルおよび低級アルコキシフエニル基（たとえば、
トリル、キシリル、ミシチルおよびｐ−メトキシ
フエニル）を包含する。Ｚで表わされる無機酸の
陰イオンは、たとえば、塩素イオン、臭素イオ
ン、ヨウ素イオンおよびハイドロサルフエートイ
オンを包含する。Ｚの好ましい有機酸の陰イオン
はトシルオキシイオンである。 反応式２によれば、ハロケトン６はβ−ケトエ
ステルとアルキル化を経て反応し、化合物７を生
成する。典型的なアルキル化法は化合物６と化合
物２とをアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
アルコキシド（たとえば、カリウムメトキシドお
よびナトリウムエトキシド）の存在下で反応させ
ることからなる。反応は溶媒、たとえば、有機ア
ルコール（たとえば、メタノール、エタノールお
よびイソプロパノール）の存在下で進行する。温
度は臨界的ではないが、反応は一般に約室温乃至
反応混合物の還流温度間の温度において進行す
る。室温が好ましい。 化合物７は環化を経て化合物８に変わる。反応
は任意の強い有機酸（たとえば、パラトルエンス
ルホン酸または無機酸（たとえば、塩酸、硫酸お
よび過塩素酸）の存在下で起こりうる。反応は好
ましい水性条件下で起こる。臨界的でないが、反
応温度の範囲は一般にほぼ室温〜約110℃である。
反応は好ましくは水性条件下で起こる。好ましく
は、反応は約100℃で進行する。 化合物８はエステルをアルコールに還元する通
常の任意の方法で化合物９に変えられる。適当な
方法は、化合物８を水素化ジイソブチルアルミニ
ウムまたは水素化リチウムアルミニウムの存在下
で反応させることを包含する。反応の温度は臨界
的ではないが、反応は一般に約−20℃〜約30℃間
で起こる。０℃の温度が好ましい。 化合物９は次いでウイツテイヒ反応により化合
物−Ｂに変えることができる。 化合物９の化合物−Ｂへの反応は、通常のウ
イツテイヒの方法および条件下で進行する。ウイ
ツテイヒ反応によれば、化合物９は酸結合剤、た
とえば、化合物−Ａへの転化において前述した
ようにトリアリールホスフインハイドロハライド
またはトリアリールホスフインハイドロサルフエ
イトの存在下に反応させる。 化合物９はまたアリルアルコールをアルデヒド
に酸化する通常の任意の方法により化合物Ｃに
酸化することもできる。適当な方法は、化合物９
を炭化水素またはハロゲン化溶媒中で二酸化マン
ガンで処理することからなる。典型的な溶媒はジ
クロロメタン、クロロホルム、ヘキサンおよびト
ルエンである。温度は臨界的でなく、約−20℃〜
約30℃の範囲内で変化させることができる。室温
（約23℃）が好ましい。別法として、化合物８は
選択的還元により化合物Ｃに直接に転化するこ
とができる。たとえば、化合物８を有機溶媒中に
おいて１〜1.3モル当量の水素化ジイソブチルア
ルミニウムで処理して、化合物Ｃを生ずる。適
当な溶媒の例はエーテル（たとえば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン）および芳香族炭化
水素（たとえば、ベンゼンおよびトルエン）であ
る。還元反応は−100℃〜約−60℃の間の温度で
実施する。約−70℃の温度が好ましい。 化合物の化合物は、式の対応するカルボン
酸から、カルボン酸から酸ハライドを生成させる
ための通常の任意の方法によつて製造することか
らできる。好ましい方法は、塩化オキサリルをハ
ロゲン化剤としてベンゼン中で触媒量のジメチル
ホルアミドの存在下に使用することからなる。温
度は臨界的でないが、一般的温度範囲は約−10℃
〜約30℃である。好ましい温度は約５℃である。 式の化合物はシス−トランス混合物として生
ずることがあり、この混合物は既知の方法で対応
するシス成分とトランス成分に分離することがで
き、あるいは既知の方法で異性化して全トランス
化合物に異性化することができる。二重結合の異
性化の通常の任意の方法を用いて、全トランス化
合物を生成せしめることができる。たとえば、化
合物のシス／トランス混合物は有機溶媒（たと
えば、ベンゼンおよびトルエノ）中で触媒量のヨ
ウ素で処理して所望の全トランス生成物を製造す
ることができる。温度は臨界的でないが、異性化
は一般に約10℃〜約60℃の間で起こる。好ましい
温度の値は約25℃〜約35℃である。 式の化合物は薬力学的に価値あるものであ
る。該化合物は腫瘍（tumor）、たとえば、乳頭
腫（papillomas）の増殖の後退ならびに軟骨肉
腫（chondrosarcoma）の増殖の後退において有
効である。 また、式の化合物は、座瘡（acne）、乾癬
（psoriasis）および増大したまたは病理学的に変
質した角化（cornification）によつて特徴つけら
れる他の関係した皮膚科学的障害、ならびに炎症
およびアレルギー性の皮膚科学的状態の局所的お
よび全身的治療のための薬物として有用である。
それらはまた粘膜の炎症的または変性的変質
（degenerative alteration）によつて特徴づけら
れる障害を処置するために使用できる。有利に
は、本発明の化合物はごくわずかに毒性であるだ
けである。 本発明の化合物の薬力学的性質を検査するため
に、本発明の化合物を、W.Bollag、
Experimentia、Vol.27（1971）90ページ以降に記
載されているような皮膚の乳頭腫の試験、および
W.Bollag、Europ.J.Cancer、Vol.10（1974）731
〜737ページに記載されているビタミンＡ過多症
投与実験（hypervitaminosis−Adosage
experiment）に付した。下記の表はこれらの試
験を利用した本発明の化合物から得られた結果を
示すものである。ビタミンＡ過多症は本発明の化
合物を動物に過剰に投与したときに生ずる症状で
あり、ついには動物を死に至らしめるものであ
る。従つて、ビタミンＡ過多症投与量は本発明の
化合物の毒性の指標である。
造方法、該方法で使用する中間体および該化合物
を含有する製薬学的調製物に関する。 本発明の範囲内に包含されるポリエン化合物
は、式 式中、R1およびR2は各々低級アルキルであ
り：R3は水素または低級アルキルであり：そし
てＲは−CH2OH −COOR4 −CON（R5R6）
または−COO（CH2）nN（R7R8）であり、ここで
R4は水素または低級アルキルであり：R5および
R6は個々に水素であり；R7およびR8は個々に水
素または低級アルキルであり；R7およびR8は結
合している窒素原子と一緒になつてN′−低級ア
ルキル置換ピペラジン環を形成することができ、
そしてｎは２または３である、 のポリエン化合物、および製薬学的に許容しうる
その塩である。 本明細書において使用する場合、低級アルキル
は１〜７個の炭素原子を有するアルキル基（たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ
プロピル）を意味する。低級アルコキシ基は１〜
７個の炭素原子を有するアルコキシ基（たとえ
ば、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシ）
を意味する。アルコキシメチルおよびアルコキシ
カルボニルは１〜20個の炭素原子を有する直鎖状
または分岐鎖状のアルコキシ基（たとえば、メト
キシ、エトキシ、イソプロポキシおよびセチルオ
キシ）を包含する。低級アルコキシ基は、１〜７
個の炭素原子を含む。アリールは未置換の或いは
１または２以上の位置がハロゲン、窒素、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシで置換されていても
よい単核の芳香族炭化水素基、たとえば、フエニ
ル、ベンジルなど、および未置換の或いは１また
は２以上の前述の置換基で置換されていてもよい
多核の芳香族炭化水素基、たとえば、ナフチル、
アントリル、フエナントリル、アズリルなどを意
味する。 アルカノイルオキシメチル基のアルカノイルオ
キシ基は、１〜20個の炭素原子を有するアルカン
カルボン酸（たとえば、酢酸、プロピオン酸、ピ
バリン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）か
ら誘導されたものである。アルカンカルボン酸の
好ましい群は、１〜７個の炭素原子を有する低級
アルカンカルボン酸である。本発明の範囲内のカ
ルバモイル基は直鎖状または分岐鎖状の低級アル
キル基によつてモノ置換またはジ置換されている
ことができる。このような置換されたカルバモイ
ル基の例は、メチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、ジエチルカルバモイルおよびメチルエ
チルカルバモイルである。ハロゲンは４種のすべ
てのハロゲンを包含し、それらはフツ素、塩素、
臭素およびヨウ素である。アルカリ金属はリチウ
ム、ナトリウム、カリウムおよびルビジウムを包
含する。アルカリ土類金属はベリリウム、マグネ
シウム、カルシウムおよびストロンチウムを包含
する。製薬学的に許容しうる塩は任意の通常の製
薬学的に許容しうる塩を意味する。好ましい塩の
うちには、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩およびカ
ルシウム塩）および置換または未置換のアンモニ
ウム塩がある。 特記しないかぎり、すべての式はシス／トラン
ス混合物ならびに対応するシスおよびトランス化
合物を包含する。 式の全トランス化合物が好ましい。さらに、
Ｒが低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシ
ならびにそれらのアルカリ金属塩である式の化
合物も好ましい。さらに、Ｒが−COO（CH2）
nNR7・R8であり、ここでR7およびR8が結合して
いる窒素原子と一緒になつてN′−低級アルキル
置換ピペラジン環を形成し、そしてｎが２であ
る、式の化合物ならびにそれらの製薬学的に許
容しうる塩は特に魅力的である。 （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
〔（２・４・５−トリメチル−３−フリル〕−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸（nona
tetraenoic acid）４−メチル−１−（２−エチル
ピペリジニル）エステルならびに（Ｅ・Ｅ・Ｅ・
Ｅ）−３・７−ジメチル−９−〔２・４−トリメチ
ル）−３−フリル〕−２・４・６・８−ノナテトラ
エン酸４−メチル−１−（２−エチルピペラジニ
ル）エステルおよびそれらの二塩酸塩は特に好ま
しい化合物である。 本発明によれば、式の化合物は、 (a) 式 Ｂ−Ｃ（CH3）＝CH−CH＝CH −Ｃ（CH3）＝CH−COOR10 の化合物を式 式中R1、R2およびR3は前記のとおりであり、
R10は低級アルキルであり、そして記号Ａおよ
びＢの一方はホルミルであり、そして他方は−
CH2−P〔Ｙ〕3Zであり、Ｙはアリールであ
り、そしてZは無機酸または有機酸の陰イオ
ンである、 の化合物と反応させるか、あるいは (b) 式 の化合物を式 HO（CH2）nN（R7R8） または HN（R5R6） 式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7およびR8は
前記のとおりであり、そしてＸはハロゲンであ
る、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、カ
ルボン酸エステル基Ｒをヒドロキシメチル、カ
ルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ−
低級カルバモイル基に変えることからなる方法
によつて製造される。 方法態様(a)の反応は普通のウイツテイヒ
（Wittig）の方法および条件下に起こる。式お
よびの化合物を無機または有機の酸結合剤の存
在下に反応させる。式のＢがホルミルである式
の化合物を使用する場合、典型的な酸結合剤の
例は、アルキルリチウム（たとえば、ｎ−ブチル
リチウムおよびメチルリチウム）、アリールリチ
ウム（たとえば、フエニルリチウム）、アルカリ
金属の水酸化物およびアルコラート（たとえば、
水酸化ナトリウムおよびカリウムアルコラート）
である。必要ではないが、反応は不活性溶媒、た
とえば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフ
ランまたは脂肪族もしくは芳香族炭化水素、たと
えば、ヘキサン、ベンゼンまたはトルエン中で進
行させることがきる。反応温度は臨界的ではない
が、反応は一般に約０℃〜約35℃の間で起こる。
好ましくは反応は室温で進行する。Ａがホルミル
である式の化合物を使用する場合、アルカリ金
属の水素化物、水酸化物およびアルコラート（た
とえば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムお
よびカリウムアルコラート）およびアルカリ土類
金属の水素化物、水酸化物およびアルコラート
（たとえば、水素化マグネシウム、水酸化カルシ
ウムおよびマグネシウムアルコラート）は典型的
な酸結合剤の例である。低沸点のオキシラン、た
とえば、ブチレンオキシドも適当である。必要で
ないが、反応は不活性溶媒、たとえば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフランまたは脂肪族もし
くは芳香族炭化水素、たとえば、メタン、ヘキサ
ン、ベンゼンまたはトルエン中で進行しうる。反
応温度は臨界的でないが、約−20℃〜約35℃であ
る。反応は好ましくは約０℃で進行する。 方法態様(b)によれば、式の化合物は式の未
置換のアミドまたは低級アルキル置換アミドに変
えることができる。その対応する酸クロライドか
ら未置換のアミドまたは低級アルキル置換アミド
〔すなわち、モノ（低級アルキル）−カルバモイル
またはジ（低級アルキル）−カルバモイル〕を形
成する通常の任意の方法を利用することができ
る。たとえば、化合物はアンモニアまたはアミ
ンと、好ましくは溶媒、たとえばジエチルエーテ
ル中で反応させることができる。温度は臨界的で
はないが、温度は約−20℃〜約30℃の範囲である
ことができる。好ましい温度は０℃である。 化合物は化合物とエステル化を経て反応さ
せることができる。酸クロライドをアルキルアミ
ノアルコールと反応させてエステルを生成する通
常の任意の方法を用いることができる。たとえ
ば、式の酸クロライドは式のアルキルアミノ
アルコール（たとえば、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロ
キシエチルピペラジン、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロ
キシエチルピペラジン、Ｎ−ヒドロキシエチルモ
ルホリン、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン、Ｎ
−メチル−Ｎ−ヒドロキシプロピルピペラジン、
Ｎ−ヒドロキシプロピルモルホリンおよびＮ−ヒ
ドロキシプロピルピペラジン）とトリエチルアミ
ン中で反応させることができる。温度は臨界的で
ないが、約０℃〜約50℃の範囲で変化させること
ができる。室温が好ましい。 式のカルボン酸エステルは還元によりアルコ
ールに変えることができる。エステルをアルコー
ルへ還元する通常の任意の方法を利用して、この
還元を実施することができる。好ましい還元反応
は式のカルボン酸エステルを水素化アルミニウ
ムジイソブチルとジエーテル溶媒中で反応させて
アルコールＩ−Ｄを製造することにある。温度は
臨界的でないが、反応は約−50℃〜約40℃の温度
で進行する。０℃の温度が好ましい。 式のカルボン酸エステルを塩基性加水分解に
よつて対応する酸へ変えることもできる。エステ
ルを酸へ加水分解する通常の任意の方法を使用す
ることができる。典型的な方法はエステルをアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（た
とえば、水酸化カリウム）および水性アルコール
（たとえば、メタノールおよびプロパノール）中
で反応させることからなる。温度は臨界的ではな
いが、約50℃〜約100℃の間で変化させることが
できる。約80℃の温度が好ましい。 本発明の方法において使用する出発化合物は、
次の反応式に示すようにして製造することがで
き、ここでR9は低級アルキルであり、そして残
りの記号は上に示すとおりである。 反応式に従えば、クロロ−ケトン１をβ−ケ
ト−エステル２とアルキル化反応を経て反応させ
て化合物３を生成させる。適当な方法は化合物１
および２を塩酸または臭化水素酸と反応させるこ
とからなる。温度は臨界的でないが、反応は一般
に約−10℃〜約23℃、好ましくは約０℃において
起こる。 次いで化合物３を内部アルキル化を経て化合物
４に変える。任意の無機塩基（たとえば、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または
炭酸塩）または有機塩基（たとえば、第三級アミ
ン、たとえば、トリアルキルアミンおよびピリジ
ン）をこの転化に使用することができる。この反
応は不活性有機溶媒中でまたは過剰の有機塩基の
存在下に進行する。温度は臨界的でないが、化合
物３の化合物４への転化のための温度は約０℃〜
約100℃の範囲内で一般に変化する。室温が好ま
しい。 化合物４は、エステルをアルコールへ還元する
通常の任意の方法により、化合物５に還元され
る。応用できる方法は、化合物４を水素化ジイソ
ブチルアルミニウムまたは水素化リチウムアルミ
ニウムで処理することからなる。この方法を用い
る場合、反応は臨界的でなく、約−20℃〜約30℃
の範囲で変化させることができる。好ましくは温
度を約０℃に維持する。 化合物５をウイツテイヒ反応を経て化合物−
Ａに変える。この転化は通常のウイツテイヒの方
法および条件下に実施する。たとえば、化合物５
をトリアリールホスフインハイドロハライドまた
はトリアリールホスフインハイドロサルフエー
ト、たとえば、トリフエニルホスフインハイドロ
ブロミドおよびトリフエニルホスフインハイドロ
サルフアイトの存在下に反応させることができ
る。温度は臨界的でなく、反応は一般に約−10℃
〜約40℃の間で進行する。室温が好ましい。 Ｙで表わされるアリールはすべてのアリール
基、好ましくは単核の置換または未置換のアリー
ル基、たとえば、フエニル、低級アルキルフエニ
ルおよび低級アルコキシフエニル基（たとえば、
トリル、キシリル、ミシチルおよびｐ−メトキシ
フエニル）を包含する。Ｚで表わされる無機酸の
陰イオンは、たとえば、塩素イオン、臭素イオ
ン、ヨウ素イオンおよびハイドロサルフエートイ
オンを包含する。Ｚの好ましい有機酸の陰イオン
はトシルオキシイオンである。 反応式２によれば、ハロケトン６はβ−ケトエ
ステルとアルキル化を経て反応し、化合物７を生
成する。典型的なアルキル化法は化合物６と化合
物２とをアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
アルコキシド（たとえば、カリウムメトキシドお
よびナトリウムエトキシド）の存在下で反応させ
ることからなる。反応は溶媒、たとえば、有機ア
ルコール（たとえば、メタノール、エタノールお
よびイソプロパノール）の存在下で進行する。温
度は臨界的ではないが、反応は一般に約室温乃至
反応混合物の還流温度間の温度において進行す
る。室温が好ましい。 化合物７は環化を経て化合物８に変わる。反応
は任意の強い有機酸（たとえば、パラトルエンス
ルホン酸または無機酸（たとえば、塩酸、硫酸お
よび過塩素酸）の存在下で起こりうる。反応は好
ましい水性条件下で起こる。臨界的でないが、反
応温度の範囲は一般にほぼ室温〜約110℃である。
反応は好ましくは水性条件下で起こる。好ましく
は、反応は約100℃で進行する。 化合物８はエステルをアルコールに還元する通
常の任意の方法で化合物９に変えられる。適当な
方法は、化合物８を水素化ジイソブチルアルミニ
ウムまたは水素化リチウムアルミニウムの存在下
で反応させることを包含する。反応の温度は臨界
的ではないが、反応は一般に約−20℃〜約30℃間
で起こる。０℃の温度が好ましい。 化合物９は次いでウイツテイヒ反応により化合
物−Ｂに変えることができる。 化合物９の化合物−Ｂへの反応は、通常のウ
イツテイヒの方法および条件下で進行する。ウイ
ツテイヒ反応によれば、化合物９は酸結合剤、た
とえば、化合物−Ａへの転化において前述した
ようにトリアリールホスフインハイドロハライド
またはトリアリールホスフインハイドロサルフエ
イトの存在下に反応させる。 化合物９はまたアリルアルコールをアルデヒド
に酸化する通常の任意の方法により化合物Ｃに
酸化することもできる。適当な方法は、化合物９
を炭化水素またはハロゲン化溶媒中で二酸化マン
ガンで処理することからなる。典型的な溶媒はジ
クロロメタン、クロロホルム、ヘキサンおよびト
ルエンである。温度は臨界的でなく、約−20℃〜
約30℃の範囲内で変化させることができる。室温
（約23℃）が好ましい。別法として、化合物８は
選択的還元により化合物Ｃに直接に転化するこ
とができる。たとえば、化合物８を有機溶媒中に
おいて１〜1.3モル当量の水素化ジイソブチルア
ルミニウムで処理して、化合物Ｃを生ずる。適
当な溶媒の例はエーテル（たとえば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン）および芳香族炭化
水素（たとえば、ベンゼンおよびトルエン）であ
る。還元反応は−100℃〜約−60℃の間の温度で
実施する。約−70℃の温度が好ましい。 化合物の化合物は、式の対応するカルボン
酸から、カルボン酸から酸ハライドを生成させる
ための通常の任意の方法によつて製造することか
らできる。好ましい方法は、塩化オキサリルをハ
ロゲン化剤としてベンゼン中で触媒量のジメチル
ホルアミドの存在下に使用することからなる。温
度は臨界的でないが、一般的温度範囲は約−10℃
〜約30℃である。好ましい温度は約５℃である。 式の化合物はシス−トランス混合物として生
ずることがあり、この混合物は既知の方法で対応
するシス成分とトランス成分に分離することがで
き、あるいは既知の方法で異性化して全トランス
化合物に異性化することができる。二重結合の異
性化の通常の任意の方法を用いて、全トランス化
合物を生成せしめることができる。たとえば、化
合物のシス／トランス混合物は有機溶媒（たと
えば、ベンゼンおよびトルエノ）中で触媒量のヨ
ウ素で処理して所望の全トランス生成物を製造す
ることができる。温度は臨界的でないが、異性化
は一般に約10℃〜約60℃の間で起こる。好ましい
温度の値は約25℃〜約35℃である。 式の化合物は薬力学的に価値あるものであ
る。該化合物は腫瘍（tumor）、たとえば、乳頭
腫（papillomas）の増殖の後退ならびに軟骨肉
腫（chondrosarcoma）の増殖の後退において有
効である。 また、式の化合物は、座瘡（acne）、乾癬
（psoriasis）および増大したまたは病理学的に変
質した角化（cornification）によつて特徴つけら
れる他の関係した皮膚科学的障害、ならびに炎症
およびアレルギー性の皮膚科学的状態の局所的お
よび全身的治療のための薬物として有用である。
それらはまた粘膜の炎症的または変性的変質
（degenerative alteration）によつて特徴づけら
れる障害を処置するために使用できる。有利に
は、本発明の化合物はごくわずかに毒性であるだ
けである。 本発明の化合物の薬力学的性質を検査するため
に、本発明の化合物を、W.Bollag、
Experimentia、Vol.27（1971）90ページ以降に記
載されているような皮膚の乳頭腫の試験、および
W.Bollag、Europ.J.Cancer、Vol.10（1974）731
〜737ページに記載されているビタミンＡ過多症
投与実験（hypervitaminosis−Adosage
experiment）に付した。下記の表はこれらの試
験を利用した本発明の化合物から得られた結果を
示すものである。ビタミンＡ過多症は本発明の化
合物を動物に過剰に投与したときに生ずる症状で
あり、ついには動物を死に至らしめるものであ
る。従つて、ビタミンＡ過多症投与量は本発明の
化合物の毒性の指標である。
【表】
−３−フリル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸
式の化合物は、製薬学的調製物の形態で薬物
として使用することができる。式の化合物の少
なくとも１種を適合する担体材料と共に使用して
製薬学的調製物を形成することができる。 たとえば、全身系の投与のための製薬学的調製
物は、式のポリエン化合物を活性成分として、
通常このような製剤に含まれる製薬学的に許容し
うる、非毒性の、不活性の固体または液体の担体
に加えることによつて調製することができる。該
製薬学的調製物は経腸的に、非経口的にまたは局
所的に投与することができる。経腸的投与のため
の適当な製剤は、たとえば、錠剤、カプセル剤、
糖剤、シロツプ剤、懸濁液、溶液および坐薬であ
る。非経口投与のための適当な製薬学的調製物は
注入溶液である。 該化合物の投与量は、投与の方法および経路に
従い、そして患者の要求に応じて変化させること
ができる。たとえば、該化合物は１または２回以
上の投与において毎日0.5mg〜100mgの量で投与す
ることができる。 本発明の活性化合物に加えて、該製薬学的調製
物は製薬学的に許容しうる不活性な添加剤または
薬力学的に活性な添加剤を含有することができ
る。たとえば、錠剤または粒剤は一連の製薬学的
に許容しうる結合剤、充てん剤、担体または希釈
剤を含有することができる。液体の製剤は、たと
えば、滅菌した水混和性溶液の形態を取ることが
できる。カプセル剤は製薬学的に許容しうる充て
ん剤またはシツクナー（thickener）を含有する
ことができる。さらに、製薬学的に許容しうる香
味改良添加剤、および防腐剤、安定剤、湿気保持
剤または乳剤、浸透圧、緩衝剤および製薬学的に
許容しうる添加剤として通常使用される製薬学的
に許容しうる物質はまた該製薬学的調製物中に存
在することができる。 前述の製薬学的に許容しうる担体および希釈剤
は、製剤配合技術においてよく知られており、そ
して有機または無機の物質、たとえば、水、ゼラ
チン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコー
ルであることができる。もちろん、製薬学的調製
物の調製において使用されるすべての助剤は非毒
性でありかつ製薬学的に許容しうることが必要条
件である。 局所投与のために、本発明の化合物は軟こう、
チンキ剤、クリーム、溶液、ローシヨン、スプレ
ー、懸濁液などとして好都合に調製される。軟こ
う、クリームおよび溶液が好ましい。これらの局
所投与量のための製薬学的調製物は、本発明の化
合物を活性成分として、これらの製剤において慣
用されており且つ局所投与に適した製薬学的に許
容しうる非毒性で不活性な固体または液体の担体
と混合することによつて調製することができる。 通常の製薬学的に許容しうる酸化防止剤（たと
えば、トコフエノール、Ｎ−メチル−α−トコフ
エラミンブチル化ヒドロキシアニソールおよびブ
チル化ヒドロキシトルエン）もまた、本発明のポ
リエン化合物を含有する製薬学的調製物に混入す
ることができる。 次の実施例により本発明をさらに説明する。特
記しないかぎり、エーテルはジエチルエーテルで
ある。 実施例 １ （２・４−ジメチル−３−フリル）メチルトリ
フエニルホスホニウムブロミド ２・４−ジメチル−３−カルボエトキシフラン
（42.8ｇ）（J.Amer.Chem.Soc.、v.73、356（1951）
に従つて製造した）をエーテル（100ml）中に溶
かし、エーテル（200ml）中の水素化リチウムア
ルミニウム（10ｇ）の冷却した（０℃）のスラリ
ーへゆつくり加え、次いでこの混合物を室温にお
いて18時間かきまぜた。この時間後、混合物を氷
浴中で冷却し、硫酸ナトリウムの水溶液（60ml；
飽和）で急冷し、次いで固体の硫酸マグネシウム
を加えた。固体を過し、追加のエーテルでよく
洗い、そして合わせたエーテル抽出液を濃縮して
２・４−ジメチル−３−ヒドロキシメチルフラン
を得た。蒸留すると、純粋な２・４−ジメチル−
３−ヒドロキシメチルフラン（21.1ｇ）沸点63〜
65℃／２mmHgが得られた。 ジクロロメタン（25ml）中の２・４−ジメチル
−３−ヒドロキシメチルフラン（11ｇ）の溶液を
ジクロロメタン中のトリフエニルホスフインハイ
ドロブロミド（34ｇ）の冷却したスラリーへ加え
た。室温でさらに30分間静置後、溶媒を蒸留し、
残留物をメタノールおよび酢酸エチルの１：４容
量部の混合物から結晶化すると、（２・４−ジメ
チル−３−フリル）メチルトリフエニルホスホニ
ウムブロミド、融点248〜249℃の淡黄色の固体
（27.2ｇ）が生じた。 実施例 ２ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル テトラヒドロフラン（200ml）中の（２・４−
ジメチル−３−フリル）メチルトリフエニルホス
ホニウムブロミド（21.3ｇ）の懸濁液を−20℃に
冷却し、そしてヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
の溶液（33.5ml；1.6モル）で処理し、次いで−
20℃でさらに15分間かきまぜた。この溶液にテト
ラヒドロフラン（50ml）中に溶けた（Ｅ・Ｅ・
Ｅ）−３−メチル−７−ホルミル−２・４・６−
オクタトリエン酸エチルエステル（9.1ｇ）を加
え、次いで反応混合物を−20℃でさらに30分間か
きまぜた。 次いでエーテルを加え、この混合物を飽和ブラ
イン溶液で洗い、次いで濃縮すると、トリフエニ
ルホスフインオキシドと（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−
３・７−ジメチル−９−（２・４−ジメチル−３
−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラエン酸
エチルエステルの混合物（28.2ｇ）が生じた。こ
の粗製物質をヘキサンで数回（５×100ml）抽出
し、そしてヘキサン抽出液を蒸発乾固した。残留
物（16.4ｇ）をヘキサン−酢酸エチル混合物
（４：１容量部）中に溶かし、そしてシリカゲル
のカラム（200ｇ）に通して過した。同じ溶媒
系（700ml）で溶離すると、レチノイド留分
（13.5ｇ）が生じた。ヘキサンから結晶化すると、
純粋な（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−
９−（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル（7.93
ｇ）、融点98〜101℃得られた。 実施例 ３ （２・４・５−トリメチル−３−フリル）メチ
ルトリフエニルホスホニウムブロミド ２・４・５−トリメチル−３−カルボエトキシ
フラン（40ｇ）（Helv.Chim.Acta.、v.15、1112
（1932）に従つて製造した）をエーテル（200ml）
中に溶かし、そしてエーテル（200ml）中の水素
化リチウムアルミニウム（10ｇ）の冷却したスラ
リーに加えた。室温でさらに16時間かきまぜた
後、飽和した硫酸ナトリウムの水溶液を加え、次
いで硫酸マグネシウム（50ｇ）を加えた。固体を
過し、溶媒を濃縮すると、粗製アルコールの
２・４・５−トリメチル−３−ヒドロキシメチル
フラン（31ｇ）が得られた。このアルコール
（4.2ｇ）のジクロロメタン（10ml）中の溶液をジ
クロロメタン（40ml）中のトリフエニルホスフイ
ンハイドロブロミド（10ｇ）の冷却したスラリー
に加え、次いで室温に15分間放置した。次いでエ
ーテルを加え、形成した固体をメタノールおよび
酢酸エチルの混合物の１：５容量部の混合物から
結晶化して、純粋な（２・４・５−トリメチル−
５−フリル）メチルトリフエニルホスホニウムブ
ロミド（10.2ｇ）融点223〜224℃が得られた。 実施例 ４ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル テトラヒドロフラン50ml）中の（２・４・５−
トリメチル−３−フリル）メチルトリフエニルホ
スホニウムブロミド（8.2ｇ）のスラリーを−20
℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（11ml；1.6モル）の溶液で処理し、−20℃でさら
に15分間かきまぜた。次いでテトラヒドロフラン
（10ml）中の（Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３−メチル−７−ホ
ルミル−２・４・６−オクタトリエン酸エチルエ
ステル（3.1ｇ）の溶液を加え、生ずる混合物を
さらに10分間−10℃でかきまぜた。 次いでヘキサン（400ml）を加え、固体を過
した。溶媒を蒸発乾固すると、粗製のレチノイド
（5.8ｇ）が生じた。この物質をシリカゲル（500
ｇ）で酢酸エチルおよびヘキサンの２：３容量部
の混合物を用いてクロマトグラフイーに付し、ヘ
キサンから結晶化する（２回）と、（Ｅ・Ｅ・
Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４・５−
トリメチル−３−フリル）−２・４・６・８−ノ
ナテトラエン酸エチルエステル（2.2ｇ）融点89
〜91℃が生じた。 実施例 ５ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸 （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
（2.8ｇ）をエタノール（50ml）中に溶かし、水
（５ml）中の水酸化カリウム（1.6ｇ）で処理し、
30分間加熱還流した。室温に冷却した後、水、次
いで酢酸（酸性になるまで）加え、そして固体を
過した。酢酸エチルから結晶化すると、純粋な
（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸（1.5ｇ）融点213
〜214℃が得られた。 実施例 ６ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸 実施例５の手順と同様にして、（Ｅ・Ｅ・Ｅ・
Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４−ジメチル
−３−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラエ
ン酸、融点201〜203℃を（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−
３・７−ジメチル−９−（２・４−ジメチル−３
−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラエン酸
エチルエステルから製造し、そしてメタノール−
酢酸エチル混合物から結晶化した。 実施例 ７ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトエン酸（４−メチル−１
−ピペラジニル）エチルエステルおよび（Ｅ・
Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・
４・５−トリメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸（４−メチル−１−
ピラジニル）エチルエステル二塩酸塩 （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸（1.5ｇ）をベンゼン
（10ml）中の塩化オキサリル（１ml）の溶液と混
合し、そしてすべての固体が溶けてしまうまで室
温でかきまぜた（約２時間；２mlのジメチルホル
ムアミドは反応を加速した）。 次いで溶液を「真空」除去して粗製（Ｅ・Ｅ・
Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４・５−
ジメチル−３−フリル）−２・４・６・８−ノナ
テトラエン酸クロライドを生成させ、これをエー
テル（25ml）に溶かし、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロ
オキシエチルピペラジン（1.5ｇ）、トリエチルア
ミン（３ml）およびエーテル（５ml）の混合物で
処理し、そして室温で処理した。水と炭酸ナトリ
ウム溶液を加え、有機物質をエーテル中に抽出し
た。溶媒を除去すると、固体として粗製アミノエ
ステルが得られた。イソプロピルエーテルから結
晶化すると、純粋な（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７
−ジメチル−９−（２・４・５−トリメチル−３
−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラエン酸
（４−メチル−１−ピペラジニル）エチルエステ
ル（0.6ｇ）融点100〜105℃が得られた。 二塩酸塩をつくるため、上記アミノエステルを
エーテル中に溶かし、エーテル中の塩化水素の冷
溶液に加えた。黄色の水溶性沈殿を過し、さら
にエーテルで洗い、乾燥すると（Ｅ・Ｅ・Ｅ・
Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４・５−トリ
メチル−３−フリル）−２・４・６・８−ノナテ
トラエン酸（４−メチル−１−ピペラジニル）エ
チルエステル二塩酸塩、融点200℃（分解）が得
られた。 実施例 ８ カリウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチ
ル−９−（２・４−ジメチル−３−フリル）−
２・４・６・８−ノナテトラエノートおよびナ
トリウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチ
ル−９−（２・４−ジメチル−３−フリル）−
２・４・６・８−ノナテトラエノエート （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・６・
８−ノナテトラエン酸エチルエステル（16ｇ）
を、水酸化カリウム（10ｇ）と水（20ml）とを含
有するメタノール（100ml）中に溶かし、そして
生ずる混合物を１時間還流加熱した。冷却し、カ
リウム塩が晶出した。これを過し、メタノール
で洗い、イソプロパノール−水から結晶化する
と、純粋なカリウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７
−ジメチル−９−（２・４−ジメチル−３−フリ
ル）−２・４・６・８−ノナテトラエノエート、
融点265〜270℃（分解）が生じた。 （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・６・
８−ノナテトラエン酸クロライド（1.5ｇ）をメ
タノールおよびナトリウムエトキシド（0.3ｇ）
の溶液中に溶かし、次いで生ずる混合物を濃縮乾
固して、ナトリウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７
−ジメチル−９−（２・４−ジメチル−３−フリ
ル）−２・４・６・８−ノナテトラエノエート、
融点280℃（分解）が非晶質として得られた。 実施例 ９ カリウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチ
ル−９−（２・４・５−トリメチル−３−フリ
ル）−２・４・６・８−ノナテトラエノエート
およびナトリウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７
−ジメチル−９−（２・４・５−トリメチル−
３−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラエ
ノエート 実施例８に記載した方法に類似する方法で、カ
リウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−
９−（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−
２・４・６・８−ノナテトラエノエート、融点
200〜250℃（分解）およびナトリウム（Ｅ・Ｅ・
Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４・５−
トリメチル−３−フリル）−２・４・６・８−ノ
ナテトラエノエート、融点210〜260℃（分解）
が、（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステルか
ら生成した。 実施例 10 ２・４−ジメチル−３−ヒドロキシメチルフラ
ン テトラヒドロフラン（２）中の２・４−ジメ
チル−３−カルボエトキシフラン（１モル）の溶
液を−70℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム溶液（1.1モル当量；25％のトルエン溶液）
で30分間かけて注意して処理し、次いで添加完了
後この温度においてさらに５分間かきまぜた。次
いでメタノール（100ml）をゆつくりこの溶液に
加え、次いで硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加え
た。次いで固体を過した。溶媒を真空除去し、
そして残留物を蒸留すると、２・４−ジメチル−
３−ヒドロキシメチルフランを生成し、これは
NMRスペクトル中にδ9.5ppmにおいて特徴的な
アルデヒドのダウンフイールド（down field）
のプロトンを示した。 実施例 11 ２・４−ジメチル−３−ホルミル−フラン ジクロロメタン（100ml）中に溶けた２・４−
ジメチル−３−ヒドロキシメチルフラン（10ｇ）
を、より多くのジクロロメタン（300ml）中の二
酸化マンガン（100ｇ）のスラリーに加え、この
混合物を室温で１時間かきまぜた。固体を過
し、より多くの溶媒で洗い、次いで合わせた液
を濃縮し、蒸留して２・４−ジメチル−３−ホル
ミル−フラン（６ｇ）を得た。 同様な方法で、２・４・５−ジメチル−３−カ
ルボエトキシフランを２・４・５−トリメチル−
３−ホルミルフランに変える。 実施例 12 （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル 〔７−（エトキシカルボニル）−２・６−ジメチ
ル−２・４・６−ヘプタトリエニル〕−トリフエ
ニルホスホニウムブロミドを水素化ナトリウムで
ジメトキシエタン中においてそのイリドに変え、
次いで生ずる混合物を２・４−ジメチル−３−ホ
ルミル−フランに変え、より多くのジメトキシエ
タン中に０℃で溶かした。生ずる混合物を室温
（23℃）に加温し、さらに１時間かきまぜ、次い
で水で冷却した。有機溶媒を除去するとトリフエ
ニルホスフインオキシドならびに（Ｅ・Ｅ・Ｅ・
Ｅ）および（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｚ）−３・７−ジメチ
ル−９−（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステルの
混合物が得られる。高性能液体クロマトグラフイ
ーによる精製すると、実施例２と同じ純粋な全ト
ランス異性体、（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメ
チル−９−（２・４−メチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステルが
得られた。 実施例 13 （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル 〔７−（エトキシカルボニル）−２・６−ジメチ
ル−２・４・６−ヘプタトリエニル〕−トリフエ
ニルホスホニウムブロミドおよび２・４・５−ト
リメチル−３−ホルミルフランをブチレンオキシ
ド（10ml／ｇ）で処理し、３時間加熱還流した。
溶媒を真空除去し、残留物を精製すると、実施例
４と同じトランス異性体の（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−
３・７−ジメチル−９−（２・４・５−トリメチ
ル−３−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラ
エン酸エチルエステルが得られた。 同様な方法で、〔７−（エトキシカルボニル）−
２・６−ジメチル−２・４・６−ヘプタトリエニ
ル〕−トリフエニルホスホニウムブロミドのイラ
イドを２・４−ジメチル−３−ホルミル−フラン
と反応させて、実施例２と同じ（Ｅ・Ｅ・Ｅ・
Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４−ジメチル
−３−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラエ
ン酸エチルエステルを得ることができる。 実施例 Ａ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
式の化合物は、製薬学的調製物の形態で薬物
として使用することができる。式の化合物の少
なくとも１種を適合する担体材料と共に使用して
製薬学的調製物を形成することができる。 たとえば、全身系の投与のための製薬学的調製
物は、式のポリエン化合物を活性成分として、
通常このような製剤に含まれる製薬学的に許容し
うる、非毒性の、不活性の固体または液体の担体
に加えることによつて調製することができる。該
製薬学的調製物は経腸的に、非経口的にまたは局
所的に投与することができる。経腸的投与のため
の適当な製剤は、たとえば、錠剤、カプセル剤、
糖剤、シロツプ剤、懸濁液、溶液および坐薬であ
る。非経口投与のための適当な製薬学的調製物は
注入溶液である。 該化合物の投与量は、投与の方法および経路に
従い、そして患者の要求に応じて変化させること
ができる。たとえば、該化合物は１または２回以
上の投与において毎日0.5mg〜100mgの量で投与す
ることができる。 本発明の活性化合物に加えて、該製薬学的調製
物は製薬学的に許容しうる不活性な添加剤または
薬力学的に活性な添加剤を含有することができ
る。たとえば、錠剤または粒剤は一連の製薬学的
に許容しうる結合剤、充てん剤、担体または希釈
剤を含有することができる。液体の製剤は、たと
えば、滅菌した水混和性溶液の形態を取ることが
できる。カプセル剤は製薬学的に許容しうる充て
ん剤またはシツクナー（thickener）を含有する
ことができる。さらに、製薬学的に許容しうる香
味改良添加剤、および防腐剤、安定剤、湿気保持
剤または乳剤、浸透圧、緩衝剤および製薬学的に
許容しうる添加剤として通常使用される製薬学的
に許容しうる物質はまた該製薬学的調製物中に存
在することができる。 前述の製薬学的に許容しうる担体および希釈剤
は、製剤配合技術においてよく知られており、そ
して有機または無機の物質、たとえば、水、ゼラ
チン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコー
ルであることができる。もちろん、製薬学的調製
物の調製において使用されるすべての助剤は非毒
性でありかつ製薬学的に許容しうることが必要条
件である。 局所投与のために、本発明の化合物は軟こう、
チンキ剤、クリーム、溶液、ローシヨン、スプレ
ー、懸濁液などとして好都合に調製される。軟こ
う、クリームおよび溶液が好ましい。これらの局
所投与量のための製薬学的調製物は、本発明の化
合物を活性成分として、これらの製剤において慣
用されており且つ局所投与に適した製薬学的に許
容しうる非毒性で不活性な固体または液体の担体
と混合することによつて調製することができる。 通常の製薬学的に許容しうる酸化防止剤（たと
えば、トコフエノール、Ｎ−メチル−α−トコフ
エラミンブチル化ヒドロキシアニソールおよびブ
チル化ヒドロキシトルエン）もまた、本発明のポ
リエン化合物を含有する製薬学的調製物に混入す
ることができる。 次の実施例により本発明をさらに説明する。特
記しないかぎり、エーテルはジエチルエーテルで
ある。 実施例 １ （２・４−ジメチル−３−フリル）メチルトリ
フエニルホスホニウムブロミド ２・４−ジメチル−３−カルボエトキシフラン
（42.8ｇ）（J.Amer.Chem.Soc.、v.73、356（1951）
に従つて製造した）をエーテル（100ml）中に溶
かし、エーテル（200ml）中の水素化リチウムア
ルミニウム（10ｇ）の冷却した（０℃）のスラリ
ーへゆつくり加え、次いでこの混合物を室温にお
いて18時間かきまぜた。この時間後、混合物を氷
浴中で冷却し、硫酸ナトリウムの水溶液（60ml；
飽和）で急冷し、次いで固体の硫酸マグネシウム
を加えた。固体を過し、追加のエーテルでよく
洗い、そして合わせたエーテル抽出液を濃縮して
２・４−ジメチル−３−ヒドロキシメチルフラン
を得た。蒸留すると、純粋な２・４−ジメチル−
３−ヒドロキシメチルフラン（21.1ｇ）沸点63〜
65℃／２mmHgが得られた。 ジクロロメタン（25ml）中の２・４−ジメチル
−３−ヒドロキシメチルフラン（11ｇ）の溶液を
ジクロロメタン中のトリフエニルホスフインハイ
ドロブロミド（34ｇ）の冷却したスラリーへ加え
た。室温でさらに30分間静置後、溶媒を蒸留し、
残留物をメタノールおよび酢酸エチルの１：４容
量部の混合物から結晶化すると、（２・４−ジメ
チル−３−フリル）メチルトリフエニルホスホニ
ウムブロミド、融点248〜249℃の淡黄色の固体
（27.2ｇ）が生じた。 実施例 ２ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル テトラヒドロフラン（200ml）中の（２・４−
ジメチル−３−フリル）メチルトリフエニルホス
ホニウムブロミド（21.3ｇ）の懸濁液を−20℃に
冷却し、そしてヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
の溶液（33.5ml；1.6モル）で処理し、次いで−
20℃でさらに15分間かきまぜた。この溶液にテト
ラヒドロフラン（50ml）中に溶けた（Ｅ・Ｅ・
Ｅ）−３−メチル−７−ホルミル−２・４・６−
オクタトリエン酸エチルエステル（9.1ｇ）を加
え、次いで反応混合物を−20℃でさらに30分間か
きまぜた。 次いでエーテルを加え、この混合物を飽和ブラ
イン溶液で洗い、次いで濃縮すると、トリフエニ
ルホスフインオキシドと（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−
３・７−ジメチル−９−（２・４−ジメチル−３
−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラエン酸
エチルエステルの混合物（28.2ｇ）が生じた。こ
の粗製物質をヘキサンで数回（５×100ml）抽出
し、そしてヘキサン抽出液を蒸発乾固した。残留
物（16.4ｇ）をヘキサン−酢酸エチル混合物
（４：１容量部）中に溶かし、そしてシリカゲル
のカラム（200ｇ）に通して過した。同じ溶媒
系（700ml）で溶離すると、レチノイド留分
（13.5ｇ）が生じた。ヘキサンから結晶化すると、
純粋な（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−
９−（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル（7.93
ｇ）、融点98〜101℃得られた。 実施例 ３ （２・４・５−トリメチル−３−フリル）メチ
ルトリフエニルホスホニウムブロミド ２・４・５−トリメチル−３−カルボエトキシ
フラン（40ｇ）（Helv.Chim.Acta.、v.15、1112
（1932）に従つて製造した）をエーテル（200ml）
中に溶かし、そしてエーテル（200ml）中の水素
化リチウムアルミニウム（10ｇ）の冷却したスラ
リーに加えた。室温でさらに16時間かきまぜた
後、飽和した硫酸ナトリウムの水溶液を加え、次
いで硫酸マグネシウム（50ｇ）を加えた。固体を
過し、溶媒を濃縮すると、粗製アルコールの
２・４・５−トリメチル−３−ヒドロキシメチル
フラン（31ｇ）が得られた。このアルコール
（4.2ｇ）のジクロロメタン（10ml）中の溶液をジ
クロロメタン（40ml）中のトリフエニルホスフイ
ンハイドロブロミド（10ｇ）の冷却したスラリー
に加え、次いで室温に15分間放置した。次いでエ
ーテルを加え、形成した固体をメタノールおよび
酢酸エチルの混合物の１：５容量部の混合物から
結晶化して、純粋な（２・４・５−トリメチル−
５−フリル）メチルトリフエニルホスホニウムブ
ロミド（10.2ｇ）融点223〜224℃が得られた。 実施例 ４ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル テトラヒドロフラン50ml）中の（２・４・５−
トリメチル−３−フリル）メチルトリフエニルホ
スホニウムブロミド（8.2ｇ）のスラリーを−20
℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（11ml；1.6モル）の溶液で処理し、−20℃でさら
に15分間かきまぜた。次いでテトラヒドロフラン
（10ml）中の（Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３−メチル−７−ホ
ルミル−２・４・６−オクタトリエン酸エチルエ
ステル（3.1ｇ）の溶液を加え、生ずる混合物を
さらに10分間−10℃でかきまぜた。 次いでヘキサン（400ml）を加え、固体を過
した。溶媒を蒸発乾固すると、粗製のレチノイド
（5.8ｇ）が生じた。この物質をシリカゲル（500
ｇ）で酢酸エチルおよびヘキサンの２：３容量部
の混合物を用いてクロマトグラフイーに付し、ヘ
キサンから結晶化する（２回）と、（Ｅ・Ｅ・
Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４・５−
トリメチル−３−フリル）−２・４・６・８−ノ
ナテトラエン酸エチルエステル（2.2ｇ）融点89
〜91℃が生じた。 実施例 ５ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸 （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
（2.8ｇ）をエタノール（50ml）中に溶かし、水
（５ml）中の水酸化カリウム（1.6ｇ）で処理し、
30分間加熱還流した。室温に冷却した後、水、次
いで酢酸（酸性になるまで）加え、そして固体を
過した。酢酸エチルから結晶化すると、純粋な
（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸（1.5ｇ）融点213
〜214℃が得られた。 実施例 ６ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸 実施例５の手順と同様にして、（Ｅ・Ｅ・Ｅ・
Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４−ジメチル
−３−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラエ
ン酸、融点201〜203℃を（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−
３・７−ジメチル−９−（２・４−ジメチル−３
−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラエン酸
エチルエステルから製造し、そしてメタノール−
酢酸エチル混合物から結晶化した。 実施例 ７ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトエン酸（４−メチル−１
−ピペラジニル）エチルエステルおよび（Ｅ・
Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・
４・５−トリメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸（４−メチル−１−
ピラジニル）エチルエステル二塩酸塩 （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸（1.5ｇ）をベンゼン
（10ml）中の塩化オキサリル（１ml）の溶液と混
合し、そしてすべての固体が溶けてしまうまで室
温でかきまぜた（約２時間；２mlのジメチルホル
ムアミドは反応を加速した）。 次いで溶液を「真空」除去して粗製（Ｅ・Ｅ・
Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４・５−
ジメチル−３−フリル）−２・４・６・８−ノナ
テトラエン酸クロライドを生成させ、これをエー
テル（25ml）に溶かし、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロ
オキシエチルピペラジン（1.5ｇ）、トリエチルア
ミン（３ml）およびエーテル（５ml）の混合物で
処理し、そして室温で処理した。水と炭酸ナトリ
ウム溶液を加え、有機物質をエーテル中に抽出し
た。溶媒を除去すると、固体として粗製アミノエ
ステルが得られた。イソプロピルエーテルから結
晶化すると、純粋な（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７
−ジメチル−９−（２・４・５−トリメチル−３
−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラエン酸
（４−メチル−１−ピペラジニル）エチルエステ
ル（0.6ｇ）融点100〜105℃が得られた。 二塩酸塩をつくるため、上記アミノエステルを
エーテル中に溶かし、エーテル中の塩化水素の冷
溶液に加えた。黄色の水溶性沈殿を過し、さら
にエーテルで洗い、乾燥すると（Ｅ・Ｅ・Ｅ・
Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４・５−トリ
メチル−３−フリル）−２・４・６・８−ノナテ
トラエン酸（４−メチル−１−ピペラジニル）エ
チルエステル二塩酸塩、融点200℃（分解）が得
られた。 実施例 ８ カリウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチ
ル−９−（２・４−ジメチル−３−フリル）−
２・４・６・８−ノナテトラエノートおよびナ
トリウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチ
ル−９−（２・４−ジメチル−３−フリル）−
２・４・６・８−ノナテトラエノエート （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・６・
８−ノナテトラエン酸エチルエステル（16ｇ）
を、水酸化カリウム（10ｇ）と水（20ml）とを含
有するメタノール（100ml）中に溶かし、そして
生ずる混合物を１時間還流加熱した。冷却し、カ
リウム塩が晶出した。これを過し、メタノール
で洗い、イソプロパノール−水から結晶化する
と、純粋なカリウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７
−ジメチル−９−（２・４−ジメチル−３−フリ
ル）−２・４・６・８−ノナテトラエノエート、
融点265〜270℃（分解）が生じた。 （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・６・
８−ノナテトラエン酸クロライド（1.5ｇ）をメ
タノールおよびナトリウムエトキシド（0.3ｇ）
の溶液中に溶かし、次いで生ずる混合物を濃縮乾
固して、ナトリウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７
−ジメチル−９−（２・４−ジメチル−３−フリ
ル）−２・４・６・８−ノナテトラエノエート、
融点280℃（分解）が非晶質として得られた。 実施例 ９ カリウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチ
ル−９−（２・４・５−トリメチル−３−フリ
ル）−２・４・６・８−ノナテトラエノエート
およびナトリウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７
−ジメチル−９−（２・４・５−トリメチル−
３−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラエ
ノエート 実施例８に記載した方法に類似する方法で、カ
リウム（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−
９−（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−
２・４・６・８−ノナテトラエノエート、融点
200〜250℃（分解）およびナトリウム（Ｅ・Ｅ・
Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４・５−
トリメチル−３−フリル）−２・４・６・８−ノ
ナテトラエノエート、融点210〜260℃（分解）
が、（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステルか
ら生成した。 実施例 10 ２・４−ジメチル−３−ヒドロキシメチルフラ
ン テトラヒドロフラン（２）中の２・４−ジメ
チル−３−カルボエトキシフラン（１モル）の溶
液を−70℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム溶液（1.1モル当量；25％のトルエン溶液）
で30分間かけて注意して処理し、次いで添加完了
後この温度においてさらに５分間かきまぜた。次
いでメタノール（100ml）をゆつくりこの溶液に
加え、次いで硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加え
た。次いで固体を過した。溶媒を真空除去し、
そして残留物を蒸留すると、２・４−ジメチル−
３−ヒドロキシメチルフランを生成し、これは
NMRスペクトル中にδ9.5ppmにおいて特徴的な
アルデヒドのダウンフイールド（down field）
のプロトンを示した。 実施例 11 ２・４−ジメチル−３−ホルミル−フラン ジクロロメタン（100ml）中に溶けた２・４−
ジメチル−３−ヒドロキシメチルフラン（10ｇ）
を、より多くのジクロロメタン（300ml）中の二
酸化マンガン（100ｇ）のスラリーに加え、この
混合物を室温で１時間かきまぜた。固体を過
し、より多くの溶媒で洗い、次いで合わせた液
を濃縮し、蒸留して２・４−ジメチル−３−ホル
ミル−フラン（６ｇ）を得た。 同様な方法で、２・４・５−ジメチル−３−カ
ルボエトキシフランを２・４・５−トリメチル−
３−ホルミルフランに変える。 実施例 12 （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル 〔７−（エトキシカルボニル）−２・６−ジメチ
ル−２・４・６−ヘプタトリエニル〕−トリフエ
ニルホスホニウムブロミドを水素化ナトリウムで
ジメトキシエタン中においてそのイリドに変え、
次いで生ずる混合物を２・４−ジメチル−３−ホ
ルミル−フランに変え、より多くのジメトキシエ
タン中に０℃で溶かした。生ずる混合物を室温
（23℃）に加温し、さらに１時間かきまぜ、次い
で水で冷却した。有機溶媒を除去するとトリフエ
ニルホスフインオキシドならびに（Ｅ・Ｅ・Ｅ・
Ｅ）および（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｚ）−３・７−ジメチ
ル−９−（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステルの
混合物が得られる。高性能液体クロマトグラフイ
ーによる精製すると、実施例２と同じ純粋な全ト
ランス異性体、（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメ
チル−９−（２・４−メチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステルが
得られた。 実施例 13 （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル 〔７−（エトキシカルボニル）−２・６−ジメチ
ル−２・４・６−ヘプタトリエニル〕−トリフエ
ニルホスホニウムブロミドおよび２・４・５−ト
リメチル−３−ホルミルフランをブチレンオキシ
ド（10ml／ｇ）で処理し、３時間加熱還流した。
溶媒を真空除去し、残留物を精製すると、実施例
４と同じトランス異性体の（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−
３・７−ジメチル−９−（２・４・５−トリメチ
ル−３−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラ
エン酸エチルエステルが得られた。 同様な方法で、〔７−（エトキシカルボニル）−
２・６−ジメチル−２・４・６−ヘプタトリエニ
ル〕−トリフエニルホスホニウムブロミドのイラ
イドを２・４−ジメチル−３−ホルミル−フラン
と反応させて、実施例２と同じ（Ｅ・Ｅ・Ｅ・
Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４−ジメチル
−３−フリル）−２・４・６・８−ノナテトラエ
ン酸エチルエステルを得ることができる。 実施例 Ａ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
【表】
適当なプレスで圧縮する。
実施例 Ｂ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
実施例 Ｂ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
【表】
実施例 Ｃ
（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
【表】
実施例 Ｄ
（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
【表】
【表】
手順：
1． 項1−5を適当なミキサー中で混合し、水
で造粒する。乾燥し、ミリングする。
2． 項5と混合し、適当なプレスで圧縮する。
実施例 Ｅ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
1． 項1−5を適当なミキサー中で混合し、水
で造粒する。乾燥し、ミリングする。
2． 項5と混合し、適当なプレスで圧縮する。
実施例 Ｅ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
【表】
プレスで圧縮する。
実施例 Ｆ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
実施例 Ｆ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸エチルエステル
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R1およびR2は各々低級アルキルであ
り；R3は水素または低級アルキルであり；そし
てＲは−CH2OH −COOR4 −CON（R5R6）
または−COO（CH2）nN（R7R8）であり、ここで
R4は水素または低級アルキルであり；R5および
R6は個々に水素であり；R7およびR8は個々に水
素または低級アルキルであり；R7およびR8は結
合している窒素原子と一緒になつてN′−低級ア
ルキル置換ピペラジン環を形成することができ、
そしてｎは２または３である、 の化合物および製薬学的に許容しうるその塩。 ２ 側鎖中の二重結合がすべてトランスである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒが低級アルコキシカルボニル、カルボキシ
ルまたはアルカリ金属カルボキシレートである特
許請求の範囲第１または２項記載の化合物。 ４ Ｒが−COO（CH2）ｎ、Ｎ（R7・R8）であり、
そしてR7およびR8が結合している窒素原子と一
緒になつてN′−低級アルキル置換ピペラジン環
を形成し、そしてｎが２である特許請求の範囲第
１または２項記載の化合物。 ５ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９
−（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸、そのカリウム
塩、ナトリウム塩およびエチルエステルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９
−（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸、そのカリウム塩、ナ
トリウム塩およびエチルエステルである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ７ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９
−（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・
６・８−ノナテトラエン酸４−メチル−１−（２
−エチルピペラジニル）エステルおよびその二塩
酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ （Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９
−（２・４・５−トリメチル−３−フリル）−２・
４・６・８−ノナテトラエン酸４−メチル−１−
（２−エチルピペラジニル）エステルおよびその
二塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ９ 化合物、（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチ
ル−９−（２・４・５−トリメチル−３−フリル）
−２・４・６・８−ノナテトラエン酸アミド；
（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−
（２・４−ジメチル−３−フリル）−２・４・６・
８−ノナテトラテトラエン酸アミド；（Ｅ・Ｅ・
Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチル−９−（２・４−ジメ
チル−３−フリル）−２・４・６・８−ノナテト
ラエノール；（Ｅ・Ｅ・Ｅ・Ｅ）−３・７−ジメチ
ル−９−（２・４・５−トリメチル−３−フリル）
−２・４・６・８−ノナテトラエノールである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 式 Ｂ−Ｃ（CH3）＝CH−CH＝CH −Ｃ（CH3）＝CH−COOR10 の化合物を式 式中、R1およびR2は各々低級アルキルであ
り；R3は水素または低級アルキルであり；R10は
低級アルキルであり；そして記号ＡおよびＢの一
方はホルミルであり且つ他方は−CH2−P［Ｙ］
3Zであり；Ｙはアリールであり；そしてZは
無機酸または有機酸の陰イオンである、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、カル
ボン酸エステル基−COOR10をヒドロキシメチ
ル、カルボキシルまたはカルバモイル基に変える
ことを特徴とする式 式中、R1、R2およびR3は前記のとおりであ
り；そしてR′は−CH2OH −COOR4または−
CON（R5R6）であり、ここでR4は水素または低
級アルキルであり；R5およびR6は個々に水素で
ある、 の化合物の製造方法。 １１ 式 式中、R1およびR2は各々低級アルキルであ
り；R3は水素または低級アルキルであり；そし
てＸはハロゲンである、 の化合物を式 HO（CH2）nN（R7R8） または HN（R5R6） 式中、R5およびR6は個々に水素であり；R7お
よびR8は個々に水素または低級アルキルであ
り；R7およびR8は結合している窒素原子と一緒
になつてN′−低級アルキル置換ピペラジン環を
形成することができ、そしてｎは２または３であ
る、 の化合物と反応させることを特徴とする式 式中、R″は−CON（R5R6）または−COO
（CH2）nN（R7R8）であり、そしてR1、R2、R3、
R5、R6、R7、R8およびｎは前記のとおりであ
る、 の化合物の製造方法。 １３ 式 式中、R1およびR2は各々低級アルキルであ
り；R3は水素または低級アルキルであり；そし
てＲは−CH2OH −COOR4 −CON（R5R6）
または−COO（CH2）nN（R7R8）であり、ここで
R4は水素または低級アルキルであり；R5および
R6は個々に水素であり；R7およびR8は個々に水
素または低級アルキルであり；R7およびR8は結
合している窒素原子と一緒になつてN′−低級ア
ルキル置換ピペラジン環を形成することができ、
そしてｎは２または３である、 の化合物または製薬学的に許容しうるその塩を有
効成分として含有することを特徴とする乳頭腫の
処置剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/936,467 US4216312A (en) | 1978-08-24 | 1978-08-24 | Furyl substituted polyenes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5531089A JPS5531089A (en) | 1980-03-05 |
| JPS636548B2 true JPS636548B2 (ja) | 1988-02-10 |
Family
ID=25468687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10612379A Granted JPS5531089A (en) | 1978-08-24 | 1979-08-22 | Furil substituted polyene compound |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4216312A (ja) |
| EP (1) | EP0008665B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5531089A (ja) |
| AT (1) | ATE3768T1 (ja) |
| AU (1) | AU526146B2 (ja) |
| CA (1) | CA1163643A (ja) |
| DE (1) | DE2965657D1 (ja) |
| DK (1) | DK158946C (ja) |
| IE (1) | IE48808B1 (ja) |
| IL (1) | IL58065A (ja) |
| NZ (1) | NZ191346A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4299995A (en) * | 1979-05-10 | 1981-11-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorinated polyenes |
| US4335248A (en) * | 1975-11-14 | 1982-06-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorinated polyenes |
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| US7056954B2 (en) * | 1991-12-18 | 2006-06-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor |
| US6506917B1 (en) * | 1991-12-18 | 2003-01-14 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds and compositions useful for modulation of processes mediated by RXR |
| JP2003055367A (ja) * | 2001-08-15 | 2003-02-26 | Kuraray Co Ltd | ３−ホルミルフラン類の製造方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US3948758A (en) * | 1974-06-17 | 1976-04-06 | Mobil Oil Corporation | Production of alkyl aromatic hydrocarbons |
| US4086420A (en) * | 1975-01-23 | 1978-04-25 | Sagami Chemical Research Center | Thioprene or furan derivatives and process for preparation thereof |
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-
1978
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-
1979
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- 1979-07-27 DE DE7979102681T patent/DE2965657D1/de not_active Expired
- 1979-07-27 EP EP79102681A patent/EP0008665B1/en not_active Expired
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