JPS6366318B2 - - Google Patents
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- JPS6366318B2 JPS6366318B2 JP56045842A JP4584281A JPS6366318B2 JP S6366318 B2 JPS6366318 B2 JP S6366318B2 JP 56045842 A JP56045842 A JP 56045842A JP 4584281 A JP4584281 A JP 4584281A JP S6366318 B2 JPS6366318 B2 JP S6366318B2
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Description
本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関す
る。 本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新
規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又はシクロ
アルキル基を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ
示す。カルボスチリル骨格の３位と４位との炭素
間結合は一重結合又は二重結合を示す。但しＲが
水素原子、Ａがプロピレン基且つカルボスチリル
の３位と４位との炭素間結合が一重結合を示す場
合、側鎖
る。 本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新
規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又はシクロ
アルキル基を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ
示す。カルボスチリル骨格の３位と４位との炭素
間結合は一重結合又は二重結合を示す。但しＲが
水素原子、Ａがプロピレン基且つカルボスチリル
の３位と４位との炭素間結合が一重結合を示す場
合、側鎖
【式】はカルボスチリル骨格
の６位に置換しないものとする。〕
上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導
体及びその塩は、血小板凝集阻害作用、トロンボ
キサンシンセターゼ阻害作用、降圧作用等を有
し、血栓予防薬、高血圧、狭心症、心筋硬塞等の
虚血性心疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、偏頭
痛等の脳疾患等の治療乃至予防薬等として有用で
ある。本発明の化合物はトロンボキサンシンセタ
ーゼ阻害作用が特に強い点において特徴を有す
る。 本明細書において示される各基としては具体的
には次の通りである。 低級アルキル基…メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等。 シクロアルキル基…シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル基等。 低級アルキレン基…メチレン、エチレン、トリ
メチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチル
メチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基
等。 以下に本発明の代表的な化合物を示す。尚各化
合物の３，４位脱水素体とはカルボスチリル骨格
の３位と４位との炭素間結合が二重結合である化
合物を意味するものとする。 Γ５−〔（２−シクロヘキシル−イミダゾール−１
−イル）メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔（２−エチル−イミダゾール−１−イル）
メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−シクロプロピル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−シクロオクチル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−tert−ブチル−イミダゾール−
１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−ヘキシル−イミダゾール−１−
イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔６−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔４−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔６−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔４−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔（イミダゾール−１−イル）メトキシ〕−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４位脱水素体 Γ６−〔２−シクロヘキシル−イミダゾール−１
−イル）メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及び３，４位脱水素体 Γ６−〔（２−エチル−イミダゾール−１−イル）
メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキ
シ〕−カルボスチリル Γ６−〔３−（２−シクロプロピル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔３−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔３−（２−シクロオクチル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔２−メチル−３−（２−シクロヘキシル−
イミダゾール−１−イル）プロポキシ〕−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその３，４位
脱水素体 Γ６−〔３−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔３−（２−イソプロピル−イミダゾール−
１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔３−（２−ヘキシル−イミダゾール−１−
イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔４−（イミダゾール−１−イル）ブトキ
シ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４位脱水素体 Γ６−〔４−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔６−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔６−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔（２−シクロヘキシル−イミダゾール−１
−イル）メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔（２−エチル−イミダゾール−１−イル）
メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４位脱水素体 Γ７−〔３−（２−シクロプロピル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔３−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔３−（２−シクロオクチル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔３−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔６−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔６−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔（２−シクロヘキシル−イミダゾール−１
−イル）メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔（２−メチル−イミダゾール−１−イル）
メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（２−シクロプロピル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（２−シクロオクチル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（２−ｔ−ブチル−イミダゾール−１
−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔６−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔６−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４位脱水素体 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は
種々の方法により製造されるが、その好ましい一
例を挙げれば下記反応行程式−１に示す通り一般
式(2)で表わされる化合物と一般式(3)で表わされる
イミダゾール誘導体とを反応させることにより製
造される。 反応行程式−１ 〔式中Ｘはハロゲン原子、基−OSO2R1（R1は低
級アルキル基又はアリール基）又は基−+N
（R2）3（R2は低級アルキル基）を示す。Ｒ、Ａ及
びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結
合は前記に同じ。〕 上記においてR1で示されるアリール基として
は例えばフエニル、ｐ−トリル、ｍ−トリル、ｏ
−トリル基等を挙げることができる。 一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との反応
は、塩基性化合物の存在下もしくは不存在下、好
ましくは塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて
行なうのがよい。一般式(2)の化合物と一般式(3)の
化合物との使用割合としては特に限定されず広い
範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対して後
者を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜２倍モ
ル量使用するのがよい。用いられる塩基性化合物
としては公知のものを広く使用でき、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエ
チラート、カリウムメチラート、カリウムエチラ
ート等のアルカリ金属アルコラート、ナトリウム
アミド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミ
ド、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水
素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金
属の水素化物、１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセン−５（DBU）等を挙げること
ができる。塩基性化合物の使用量としては特に限
定されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常一
般式(2)の化合物に対して等モル〜過剰量、好まし
くは等モル〜２倍モル量用いるのがよい。また用
いられる溶媒としては、慣用の不活性溶媒を広く
使用でき、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等の低級アルコール類、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミドを挙げることができる。
この反応は通常０℃〜150℃程度、好ましくは室
温〜100℃程度にて行なうのがよく、通常１〜24
時間程で反応は終了する。 また本発明の化合物は下記反応行程式−２に示
す通り一般式(4)の化合物と一般式(5)の化合物とを
反応させることによつても製造される。 反応行程式−２ 〔式中Ｒ、Ａ、Ｘ及びカルボスチリル骨格の３位
と４位との炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式(4)の化合物と一般式(5)の化合物との反応
は、前記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応と同様の条件下にて行なうことができる。 更に一般式(1)で表わされる本発明の化合物のう
ちカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結
合が二重結合である化合物は下記に示すようにラ
クタム−ラクチム型の互変異性をとり得る。 〔式中Ｒ及びＡは前記に同じ。〕 斯して得られる本発明化合物は慣用の手段、例
えば抽出、再結晶、カラムクロマトグラフイー、
プリパラテイブ薄層クロマトグラフイー等により
分離、精製される。 一般式(1)で表わされる本発明化合物は、薬理的
に許容される酸と塩を形成させることができる。
斯かる酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール
酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸等の有機酸を例示
できる。 また本発明化合物のうち酸性基を有するもの
は、薬理的に許容される塩基と塩を形成させるこ
とができる。斯かる塩基としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のア
ルカリ金属乃至アルカリ土類金属の水酸化物を例
示できる。 以下に本発明の実施例を掲げる。 実施例 １ ジメチルホルムアミド50mlに２−エチルイミダ
ゾール1.75ｇを溶解させ、室温下にNaH0.11ｇを
加えて１時間撹拌する。この溶液に６−（３−ヨ
ードプロポキシ）カルボスチリル３ｇを添加し、
室温にて３時間、80℃にて１時間反応させる。
DMFを留去後、残渣に水を加える。希塩酸で中
和した後クロロホルムで抽出する。クロロホルム
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ワコウゲルC200、和光純薬(株)製）にか
ける（溶媒クロロホルム−メタノール（20：
１））。溶出液を留去後、クロロホルム−石油エー
テルから再結晶して無色粉末の６−〔３−（２−エ
チルイミダゾール−１−イル）プロポキシ〕カル
ボスチリル1.0ｇを得る。融点171〜172℃。 実施例 ２ ジメチルホルムアミド50mlにイミダゾール1.36
ｇを溶解させ、室温下にNaH0.12ｇを加えて１
時間撹拌する。この溶液に５−（３−ヨードプロ
ポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル3.31
ｇを添加し、室温にて３時間、80℃にて１時間反
応させる。DMFを留去後残渣に水を加える。希
塩酸で中和した後クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルムを留去し、残をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにかける（溶媒クロロホルム−メタ
ノール（20：１））。溶出液を留去後クロロホルム
−石油エーテルから再結晶して白色結晶の５−
〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロカルボスチリル1.08ｇを得る。 NMRデータ δ（ppm）、DMSO−d6、DSS 2.0〜3.0（ｍ、6H、カルボスチリルの３，４位
の水素及び−Ｏ−CH2−ＣH2 −CH2−） 3.75〜4.35（ｍ、4H、−Ｏ−ＣH2 −CH2−ＣH2
−） 6.4〜7.85（ｍ、6H、カルボスチリルの６，７，
８位の水素及びイミダゾールの２，４，５位の
水素） 9.95（ｓ、1H、CONＨ） 実施例 ３ ジメチルホルムアミド50mlに２−シクロイミダ
ゾール2.7ｇを溶解させ、室温下にNaH0.1ｇを加
えて１時間撹拌する。この溶液に６−（４−ヨー
ドブトキシ）カルボスチリル3.1ｇを添加し、室
温にて３時間、80℃にて１時間反応させる。
DMFと留去後残渣に水を加える。希塩酸で中和
した後、クロロホルムで抽出する。クロロホルム
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにかける（溶媒クロロホルム−メタノール
（20：１））。溶出液を留去後、クロロホルム−石
油エーテルから再結晶して白色結晶の６−〔４−
（２−シクロヘキシルイミダゾール−１−イル）
ブトキシ〕カルボスチリル1.3ｇを得る。 NMRデータ δ（ppm）、CDCl3（TMS） 0.9〜3.0（ｍ、15H、シクロヘキシル上の水素及
び−Ｏ−CH2−（CH2）2 −CH2−） 3.75〜4.3（ｍ、4H、−Ｏ−CH2 −（CH2）2−CH2
−） 6.5〜7.7（ｍ、7H、カルボスチリルの３，４，
５，７，８位の水素及びイミダゾールの４，５
位の水素） 12.6（ｓ、1H、CONＨ） 実施例 ４〜６ 実施例１と同様の操作により次の化合物を得
る。 Γ６−〔３−（２−シクロヘキシルイミダゾール−
１−イル）プロポキシ〕カルボスチリル mp 172.5〜173.5℃ 無色板状晶 Γ６−〔３−（２−シクロヘキシルイミダゾール−
１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル mp 153〜155℃ 無色粉末 Γ６−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキ
シ〕カルボスチリル mp 175〜176℃ 無色針状晶 実施例 ７ ジメチルホルムアミド32mlに６−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル1.63ｇを溶解さ
せ、室温下にNaOEt1.02ｇを加え30分間撹拌す
る。この溶液に１−（３−ブロモプロピル）−２−
シクロヘキシルイミダゾール5.42ｇを添加し、80
℃にて3.5時間撹拌反応させる。放冷減圧下濃縮
乾固し、残渣をクロロホルムに溶かし、クロロホ
ルムを水洗した後クロロホルムを留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにかける
（溶媒クロロホルム−メタノール（20：１））。溶
出液を留去後、クロロホルム−石油エーテルから
再結晶して、無色粉末の６−〔３−（２−シクロヘ
キシルイミダゾール−１−イル）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロカルボスチリル1.41ｇを得る。
融点153〜155℃ 実施例７と同様の操作により次の化合物を得
る。 実施例 ８〜10 Γ６−〔３−（２−エチルイミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル mp 171〜172℃ 無色粉末 Γ６−〔３−（２−シクロヘキシルイミダゾール−
１−イル）プロポキシ〕カルボスチリル mp 172.5〜173.5℃ 無色板状晶 Γ６−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキ
シ〕カルボスチリル mp 175〜176℃ 無色針状晶 以下本発明化合物の薬理試験結果を挙げる。 薬理試験（血小板凝集抑制作用） 本発明の化合物の血小板凝集抑制作用をボーン
の方法〔G.V.R.Born.Nature 927〜929頁（1962
年）〕により測定した。 即ち兎から採取した血液試料を1000rpmで10分
間遠心分離して、血小板濃度の高い血清
〔platelet rich plasma（PRP）〕を得、さらに
3000rpmで15分間遠心分離して血小板濃度の低い
血清〔platelet poor plasma（PPP）〕を得る。得
られたPRPをPPPで希釈してアデノシン・ジホ
スフエート（ADP）−誘発凝集試験に供するため
300000／mm2の血小板を含むPRP試料を調製し、
またコラーゲン−誘発凝集試験に供するため
450000／mm2の血小板を含むPRP試料を調製する。 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有する
溶液0.01mlに上記で調製したPRPの試料0.6mlを
加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入れ
る。次に該混合物にADPまたはコラーゲン溶液
を0.07ml加える。この混合物の透過度を測定す
る。これらの結果及び、別途測定したPPP及び
PRPの透過度より下式に従い凝集率を算出する。 凝集率＝ｃ−ａ／ｂ−ａ×100 ここで ａ：PRPの透過度 ｂ：試験化合物及びコラーゲン又はADP含有液
の透過度 ｃ：PPPの透過度 試験化合物を加えない場合（コントロール）の
凝集率に対する阻止率（％）をもつて凝集抑制作
用をみた。 試験化合物No. １：６−〔３−（２−シクロヘキシルイミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕カルボスチリル ２：６−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポ
キシ〕カルボスチリル ３：６−〔３−（１，２，３，４−テトラゾール−
１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル（特開昭54−30183号公報に記載
の製造例２の化合物） ４：６−〔３−（５−メチルチオ−１，２，３，４
−テトラゾール−１−イル）プロポキシ〕−３，
４−ジヒドロカルボスチリル（特開昭54−
30183号公報に記載の製造例３の化合物） ５：６−〔３−（５−メチルチオ−１，２，３，４
−テトラゾール−２−イル）プロポキシ〕−３，
４−ジヒドロカルボスチリル（特開昭54−
30183号公報に記載の製造例４の化合物） 結果は以下の通りである。
体及びその塩は、血小板凝集阻害作用、トロンボ
キサンシンセターゼ阻害作用、降圧作用等を有
し、血栓予防薬、高血圧、狭心症、心筋硬塞等の
虚血性心疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、偏頭
痛等の脳疾患等の治療乃至予防薬等として有用で
ある。本発明の化合物はトロンボキサンシンセタ
ーゼ阻害作用が特に強い点において特徴を有す
る。 本明細書において示される各基としては具体的
には次の通りである。 低級アルキル基…メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等。 シクロアルキル基…シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル基等。 低級アルキレン基…メチレン、エチレン、トリ
メチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチル
メチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基
等。 以下に本発明の代表的な化合物を示す。尚各化
合物の３，４位脱水素体とはカルボスチリル骨格
の３位と４位との炭素間結合が二重結合である化
合物を意味するものとする。 Γ５−〔（２−シクロヘキシル−イミダゾール−１
−イル）メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔（２−エチル−イミダゾール−１−イル）
メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−シクロプロピル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−シクロオクチル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−tert−ブチル−イミダゾール−
１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔３−（２−ヘキシル−イミダゾール−１−
イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔６−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔４−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔６−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ５−〔４−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔（イミダゾール−１−イル）メトキシ〕−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその３，
４位脱水素体 Γ６−〔２−シクロヘキシル−イミダゾール−１
−イル）メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及び３，４位脱水素体 Γ６−〔（２−エチル−イミダゾール−１−イル）
メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキ
シ〕−カルボスチリル Γ６−〔３−（２−シクロプロピル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔３−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔３−（２−シクロオクチル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔２−メチル−３−（２−シクロヘキシル−
イミダゾール−１−イル）プロポキシ〕−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその３，４位
脱水素体 Γ６−〔３−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔３−（２−イソプロピル−イミダゾール−
１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔３−（２−ヘキシル−イミダゾール−１−
イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔４−（イミダゾール−１−イル）ブトキ
シ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４位脱水素体 Γ６−〔４−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔６−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ６−〔６−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔（２−シクロヘキシル−イミダゾール−１
−イル）メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔（２−エチル−イミダゾール−１−イル）
メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４位脱水素体 Γ７−〔３−（２−シクロプロピル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔３−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔３−（２−シクロオクチル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔３−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔６−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ７−〔６−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔（２−シクロヘキシル−イミダゾール−１
−イル）メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔（２−メチル−イミダゾール−１−イル）
メトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びそ
の３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（２−シクロプロピル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（２−シクロオクチル−イミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔３−（２−ｔ−ブチル−イミダゾール−１
−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔６−（２−シクロヘキシル−イミダゾール
−１−イル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３，４位脱水素体 Γ８−〔６−（２−エチル−イミダゾール−１−イ
ル）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３，４位脱水素体 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は
種々の方法により製造されるが、その好ましい一
例を挙げれば下記反応行程式−１に示す通り一般
式(2)で表わされる化合物と一般式(3)で表わされる
イミダゾール誘導体とを反応させることにより製
造される。 反応行程式−１ 〔式中Ｘはハロゲン原子、基−OSO2R1（R1は低
級アルキル基又はアリール基）又は基−+N
（R2）3（R2は低級アルキル基）を示す。Ｒ、Ａ及
びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結
合は前記に同じ。〕 上記においてR1で示されるアリール基として
は例えばフエニル、ｐ−トリル、ｍ−トリル、ｏ
−トリル基等を挙げることができる。 一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との反応
は、塩基性化合物の存在下もしくは不存在下、好
ましくは塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて
行なうのがよい。一般式(2)の化合物と一般式(3)の
化合物との使用割合としては特に限定されず広い
範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対して後
者を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜２倍モ
ル量使用するのがよい。用いられる塩基性化合物
としては公知のものを広く使用でき、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエ
チラート、カリウムメチラート、カリウムエチラ
ート等のアルカリ金属アルコラート、ナトリウム
アミド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミ
ド、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水
素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金
属の水素化物、１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセン−５（DBU）等を挙げること
ができる。塩基性化合物の使用量としては特に限
定されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常一
般式(2)の化合物に対して等モル〜過剰量、好まし
くは等モル〜２倍モル量用いるのがよい。また用
いられる溶媒としては、慣用の不活性溶媒を広く
使用でき、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等の低級アルコール類、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミドを挙げることができる。
この反応は通常０℃〜150℃程度、好ましくは室
温〜100℃程度にて行なうのがよく、通常１〜24
時間程で反応は終了する。 また本発明の化合物は下記反応行程式−２に示
す通り一般式(4)の化合物と一般式(5)の化合物とを
反応させることによつても製造される。 反応行程式−２ 〔式中Ｒ、Ａ、Ｘ及びカルボスチリル骨格の３位
と４位との炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式(4)の化合物と一般式(5)の化合物との反応
は、前記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応と同様の条件下にて行なうことができる。 更に一般式(1)で表わされる本発明の化合物のう
ちカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結
合が二重結合である化合物は下記に示すようにラ
クタム−ラクチム型の互変異性をとり得る。 〔式中Ｒ及びＡは前記に同じ。〕 斯して得られる本発明化合物は慣用の手段、例
えば抽出、再結晶、カラムクロマトグラフイー、
プリパラテイブ薄層クロマトグラフイー等により
分離、精製される。 一般式(1)で表わされる本発明化合物は、薬理的
に許容される酸と塩を形成させることができる。
斯かる酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール
酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸等の有機酸を例示
できる。 また本発明化合物のうち酸性基を有するもの
は、薬理的に許容される塩基と塩を形成させるこ
とができる。斯かる塩基としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のア
ルカリ金属乃至アルカリ土類金属の水酸化物を例
示できる。 以下に本発明の実施例を掲げる。 実施例 １ ジメチルホルムアミド50mlに２−エチルイミダ
ゾール1.75ｇを溶解させ、室温下にNaH0.11ｇを
加えて１時間撹拌する。この溶液に６−（３−ヨ
ードプロポキシ）カルボスチリル３ｇを添加し、
室温にて３時間、80℃にて１時間反応させる。
DMFを留去後、残渣に水を加える。希塩酸で中
和した後クロロホルムで抽出する。クロロホルム
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ワコウゲルC200、和光純薬(株)製）にか
ける（溶媒クロロホルム−メタノール（20：
１））。溶出液を留去後、クロロホルム−石油エー
テルから再結晶して無色粉末の６−〔３−（２−エ
チルイミダゾール−１−イル）プロポキシ〕カル
ボスチリル1.0ｇを得る。融点171〜172℃。 実施例 ２ ジメチルホルムアミド50mlにイミダゾール1.36
ｇを溶解させ、室温下にNaH0.12ｇを加えて１
時間撹拌する。この溶液に５−（３−ヨードプロ
ポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル3.31
ｇを添加し、室温にて３時間、80℃にて１時間反
応させる。DMFを留去後残渣に水を加える。希
塩酸で中和した後クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルムを留去し、残をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにかける（溶媒クロロホルム−メタ
ノール（20：１））。溶出液を留去後クロロホルム
−石油エーテルから再結晶して白色結晶の５−
〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロカルボスチリル1.08ｇを得る。 NMRデータ δ（ppm）、DMSO−d6、DSS 2.0〜3.0（ｍ、6H、カルボスチリルの３，４位
の水素及び−Ｏ−CH2−ＣH2 −CH2−） 3.75〜4.35（ｍ、4H、−Ｏ−ＣH2 −CH2−ＣH2
−） 6.4〜7.85（ｍ、6H、カルボスチリルの６，７，
８位の水素及びイミダゾールの２，４，５位の
水素） 9.95（ｓ、1H、CONＨ） 実施例 ３ ジメチルホルムアミド50mlに２−シクロイミダ
ゾール2.7ｇを溶解させ、室温下にNaH0.1ｇを加
えて１時間撹拌する。この溶液に６−（４−ヨー
ドブトキシ）カルボスチリル3.1ｇを添加し、室
温にて３時間、80℃にて１時間反応させる。
DMFと留去後残渣に水を加える。希塩酸で中和
した後、クロロホルムで抽出する。クロロホルム
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにかける（溶媒クロロホルム−メタノール
（20：１））。溶出液を留去後、クロロホルム−石
油エーテルから再結晶して白色結晶の６−〔４−
（２−シクロヘキシルイミダゾール−１−イル）
ブトキシ〕カルボスチリル1.3ｇを得る。 NMRデータ δ（ppm）、CDCl3（TMS） 0.9〜3.0（ｍ、15H、シクロヘキシル上の水素及
び−Ｏ−CH2−（CH2）2 −CH2−） 3.75〜4.3（ｍ、4H、−Ｏ−CH2 −（CH2）2−CH2
−） 6.5〜7.7（ｍ、7H、カルボスチリルの３，４，
５，７，８位の水素及びイミダゾールの４，５
位の水素） 12.6（ｓ、1H、CONＨ） 実施例 ４〜６ 実施例１と同様の操作により次の化合物を得
る。 Γ６−〔３−（２−シクロヘキシルイミダゾール−
１−イル）プロポキシ〕カルボスチリル mp 172.5〜173.5℃ 無色板状晶 Γ６−〔３−（２−シクロヘキシルイミダゾール−
１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル mp 153〜155℃ 無色粉末 Γ６−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキ
シ〕カルボスチリル mp 175〜176℃ 無色針状晶 実施例 ７ ジメチルホルムアミド32mlに６−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル1.63ｇを溶解さ
せ、室温下にNaOEt1.02ｇを加え30分間撹拌す
る。この溶液に１−（３−ブロモプロピル）−２−
シクロヘキシルイミダゾール5.42ｇを添加し、80
℃にて3.5時間撹拌反応させる。放冷減圧下濃縮
乾固し、残渣をクロロホルムに溶かし、クロロホ
ルムを水洗した後クロロホルムを留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにかける
（溶媒クロロホルム−メタノール（20：１））。溶
出液を留去後、クロロホルム−石油エーテルから
再結晶して、無色粉末の６−〔３−（２−シクロヘ
キシルイミダゾール−１−イル）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロカルボスチリル1.41ｇを得る。
融点153〜155℃ 実施例７と同様の操作により次の化合物を得
る。 実施例 ８〜10 Γ６−〔３−（２−エチルイミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル mp 171〜172℃ 無色粉末 Γ６−〔３−（２−シクロヘキシルイミダゾール−
１−イル）プロポキシ〕カルボスチリル mp 172.5〜173.5℃ 無色板状晶 Γ６−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポキ
シ〕カルボスチリル mp 175〜176℃ 無色針状晶 以下本発明化合物の薬理試験結果を挙げる。 薬理試験（血小板凝集抑制作用） 本発明の化合物の血小板凝集抑制作用をボーン
の方法〔G.V.R.Born.Nature 927〜929頁（1962
年）〕により測定した。 即ち兎から採取した血液試料を1000rpmで10分
間遠心分離して、血小板濃度の高い血清
〔platelet rich plasma（PRP）〕を得、さらに
3000rpmで15分間遠心分離して血小板濃度の低い
血清〔platelet poor plasma（PPP）〕を得る。得
られたPRPをPPPで希釈してアデノシン・ジホ
スフエート（ADP）−誘発凝集試験に供するため
300000／mm2の血小板を含むPRP試料を調製し、
またコラーゲン−誘発凝集試験に供するため
450000／mm2の血小板を含むPRP試料を調製する。 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有する
溶液0.01mlに上記で調製したPRPの試料0.6mlを
加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入れ
る。次に該混合物にADPまたはコラーゲン溶液
を0.07ml加える。この混合物の透過度を測定す
る。これらの結果及び、別途測定したPPP及び
PRPの透過度より下式に従い凝集率を算出する。 凝集率＝ｃ−ａ／ｂ−ａ×100 ここで ａ：PRPの透過度 ｂ：試験化合物及びコラーゲン又はADP含有液
の透過度 ｃ：PPPの透過度 試験化合物を加えない場合（コントロール）の
凝集率に対する阻止率（％）をもつて凝集抑制作
用をみた。 試験化合物No. １：６−〔３−（２−シクロヘキシルイミダゾール
−１−イル）プロポキシ〕カルボスチリル ２：６−〔３−（イミダゾール−１−イル）プロポ
キシ〕カルボスチリル ３：６−〔３−（１，２，３，４−テトラゾール−
１−イル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル（特開昭54−30183号公報に記載
の製造例２の化合物） ４：６−〔３−（５−メチルチオ−１，２，３，４
−テトラゾール−１−イル）プロポキシ〕−３，
４−ジヒドロカルボスチリル（特開昭54−
30183号公報に記載の製造例３の化合物） ５：６−〔３−（５−メチルチオ−１，２，３，４
−テトラゾール−２−イル）プロポキシ〕−３，
４−ジヒドロカルボスチリル（特開昭54−
30183号公報に記載の製造例４の化合物） 結果は以下の通りである。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又はシクロ
アルキル基を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ
示す。カルボスチリル骨格の３位と４位との炭素
間結合は一重結合又は二重結合を示す。但しＲが
水素原子、Ａがプロピレン基且つカルボスチリル
の３位と４位との炭素間結合が一重結合を示す場
合、側鎖【式】はカルボスチリル骨格 の６位に置換しないものとする。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4584281A JPS57159778A (en) | 1981-03-27 | 1981-03-27 | Carbostyril derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4584281A JPS57159778A (en) | 1981-03-27 | 1981-03-27 | Carbostyril derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57159778A JPS57159778A (en) | 1982-10-01 |
| JPS6366318B2 true JPS6366318B2 (ja) | 1988-12-20 |
Family
ID=12730467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4584281A Granted JPS57159778A (en) | 1981-03-27 | 1981-03-27 | Carbostyril derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57159778A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK167187A (da) * | 1986-04-02 | 1987-10-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse |
| JPH0681752B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1994-10-19 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
| KR940000785B1 (ko) * | 1986-04-02 | 1994-01-31 | 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 | 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법 |
| JPH0681727B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1994-10-19 | 大塚製薬株式会社 | 血小板粘着抑制剤 |
| US4792561A (en) * | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
| TW289019B (ja) * | 1993-05-19 | 1996-10-21 | Otsuka Pharma Co Ltd |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5430183A (en) * | 1977-08-10 | 1979-03-06 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril derivative |
-
1981
- 1981-03-27 JP JP4584281A patent/JPS57159778A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57159778A (en) | 1982-10-01 |
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