JPS6366319B2 - - Google Patents
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- JPS6366319B2 JPS6366319B2 JP56015837A JP1583781A JPS6366319B2 JP S6366319 B2 JPS6366319 B2 JP S6366319B2 JP 56015837 A JP56015837 A JP 56015837A JP 1583781 A JP1583781 A JP 1583781A JP S6366319 B2 JPS6366319 B2 JP S6366319B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、一般式
〔式中、R1はヒドロキシル基、カルボキシル基
もしくはビス（ヒドロキシアルキル）アミノ基で
置換されていてもよいアルキル、アリールまたは
アシル基を；R2は水素原子を、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を示す。〕 で表わされる１−ベンジル−４−〔４−（２−ピリ
ミジニルアミノ）ベンジル〕−２，３−ジオキソ
ピペラジン誘導体およびその塩、それらの製造法
ならびにそれらを含有する制癌剤に関する。而し
てその目的は優れた制癌作用を有しかつ低毒性で
あり、医薬としてまたその中間体として有用な化
合物を提供することにある。 以下更に詳細に本発明を説明する。一般式
〔〕のR1におけるアルキル基としてはたとえば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルなどの基を；
アリール基としてはたとえばフエニルまたはナフ
チルなどの基を；アシル基としてはたとえばアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ス
テアロイル、ベンゾイル、フロイル、テノイル、
ピリジルカルボニルまたはシクロヘキシルカルボ
ニルなどの基が挙げられる。そして上記したR1
はヒドロキシル基；カルボキシル基；またはビス
（ヒドロキシメチル）アミノ、ビス（ヒドロキシ
エチル）アミノなどのビス（ヒドロキシアルキ
ル）アミノ基などの一種以上の基で置換されてい
てもよい。 また、一般式〔〕で表わされる化合物の塩と
しては通常医薬品として許容されうるものであれ
ばよいがその酸および塩基付加塩が挙げられる。 その酸付加塩としては、たとえば塩化水素、臭
化水素、硫酸、リン酸またはｐ−トルエルスルホ
ン酸などの無機または有機酸との塩が好ましい。 また、塩基付加塩としてはたとえば、カリウム
ナトリウム、カルシウム、アンモニウムなどの無
機塩基、ピリジン、コリジン、トリエチルアミ
ン、トリエタノールアミン、プロカインなどの有
機塩基との塩が好ましい。 さらに、一般式〔〕で表わされる化合物およ
びその塩の水和物も本発明に包含される。 次に、本発明における代表的化合物の抗腫瘍効
果および急性毒性について説明する。 ａ HeLaS3細胞およびEhrlich細胞に対する最
小発育阻止濃度（MIC値）８×12のマイクロ
プレートを用い、１つのチエンバーにつき薬剤
を含む培養液0.1ml（EaglesMEM＋20％牛胎児
血清）と細胞懸濁培養液0.1ml（２×104細胞／
ml）を加える。薬剤濃度は100μｇ／mlを最高
濃度として２倍希釈（12段階希釈）で最低濃度
は、0.05μｇ／mlとなるようにした。薬剤検体
はすべて過滅菌を行つた。４日間培養後、培
養液を捨てハンクスの塩溶液で２回洗い、95％
エタノールで細胞を固定（５分）し、Giemsa
溶液で細胞の染色（15分間）を行つた後肉眼的
に判定した。 その結果を表−１に示す。 表中の構造式において、Meはメチル基、Et
はエチル基を示す。
もしくはビス（ヒドロキシアルキル）アミノ基で
置換されていてもよいアルキル、アリールまたは
アシル基を；R2は水素原子を、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を示す。〕 で表わされる１−ベンジル−４−〔４−（２−ピリ
ミジニルアミノ）ベンジル〕−２，３−ジオキソ
ピペラジン誘導体およびその塩、それらの製造法
ならびにそれらを含有する制癌剤に関する。而し
てその目的は優れた制癌作用を有しかつ低毒性で
あり、医薬としてまたその中間体として有用な化
合物を提供することにある。 以下更に詳細に本発明を説明する。一般式
〔〕のR1におけるアルキル基としてはたとえば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルなどの基を；
アリール基としてはたとえばフエニルまたはナフ
チルなどの基を；アシル基としてはたとえばアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ス
テアロイル、ベンゾイル、フロイル、テノイル、
ピリジルカルボニルまたはシクロヘキシルカルボ
ニルなどの基が挙げられる。そして上記したR1
はヒドロキシル基；カルボキシル基；またはビス
（ヒドロキシメチル）アミノ、ビス（ヒドロキシ
エチル）アミノなどのビス（ヒドロキシアルキ
ル）アミノ基などの一種以上の基で置換されてい
てもよい。 また、一般式〔〕で表わされる化合物の塩と
しては通常医薬品として許容されうるものであれ
ばよいがその酸および塩基付加塩が挙げられる。 その酸付加塩としては、たとえば塩化水素、臭
化水素、硫酸、リン酸またはｐ−トルエルスルホ
ン酸などの無機または有機酸との塩が好ましい。 また、塩基付加塩としてはたとえば、カリウム
ナトリウム、カルシウム、アンモニウムなどの無
機塩基、ピリジン、コリジン、トリエチルアミ
ン、トリエタノールアミン、プロカインなどの有
機塩基との塩が好ましい。 さらに、一般式〔〕で表わされる化合物およ
びその塩の水和物も本発明に包含される。 次に、本発明における代表的化合物の抗腫瘍効
果および急性毒性について説明する。 ａ HeLaS3細胞およびEhrlich細胞に対する最
小発育阻止濃度（MIC値）８×12のマイクロ
プレートを用い、１つのチエンバーにつき薬剤
を含む培養液0.1ml（EaglesMEM＋20％牛胎児
血清）と細胞懸濁培養液0.1ml（２×104細胞／
ml）を加える。薬剤濃度は100μｇ／mlを最高
濃度として２倍希釈（12段階希釈）で最低濃度
は、0.05μｇ／mlとなるようにした。薬剤検体
はすべて過滅菌を行つた。４日間培養後、培
養液を捨てハンクスの塩溶液で２回洗い、95％
エタノールで細胞を固定（５分）し、Giemsa
溶液で細胞の染色（15分間）を行つた後肉眼的
に判定した。 その結果を表−１に示す。 表中の構造式において、Meはメチル基、Et
はエチル基を示す。
【表】
【表】
ｂ マウス白血病L1210に対する効果
L1210腹水癌細胞１×105cells／headを７週
令のマウス（BDF1系、雄、１群５匹）の静脈
内に移植し、24時間後から供試薬剤を１日１回
７日間経口投与し、その平均生存日数から効果
を判定した。なお、供試薬剤は、生理食塩水ま
たは0.3％カルボキシセルローズ生理食塩水に
溶解または懸濁させて使用した。Ｔ／Ｃは次の
式にて求めた。 Ｔ／Ｃ＝供試薬剤投与群の平均生存日数／未処理群の平
均生存日数 ×100（％） その結果を表−２に示す。
令のマウス（BDF1系、雄、１群５匹）の静脈
内に移植し、24時間後から供試薬剤を１日１回
７日間経口投与し、その平均生存日数から効果
を判定した。なお、供試薬剤は、生理食塩水ま
たは0.3％カルボキシセルローズ生理食塩水に
溶解または懸濁させて使用した。Ｔ／Ｃは次の
式にて求めた。 Ｔ／Ｃ＝供試薬剤投与群の平均生存日数／未処理群の平
均生存日数 ×100（％） その結果を表−２に示す。
【表】
【表】
ｃ 急性毒性
７週令のマウス（ICR系、雄、１群５匹）に
供試薬剤を経口内１回投与し、７日間観察し
た。なお供試薬剤は生理食塩水または0.3％カ
ルボキシメチルセルローズ生理食塩水に溶解ま
たは懸濁させて使用した。その結果を表−３に
示す。
供試薬剤を経口内１回投与し、７日間観察し
た。なお供試薬剤は生理食塩水または0.3％カ
ルボキシメチルセルローズ生理食塩水に溶解ま
たは懸濁させて使用した。その結果を表−３に
示す。
で表わされる化合物を反応させて一般式
〔式中、R2、R4およびＸは前記した意味を有
する。〕 で表わされる１−ベンジル−４−〔４−（２−ピ
リミジニルアミノ）ベンジル〕−２，３−ジオ
キソピペラジン誘導体およびその塩を製造する
方法。 (3) 一般式 〔式中、R1、R2およびＸは前記した意味を有
する。〕 で表わされる化合物またはその反応性誘導体
と、一般式 〔式中、Ｙは反応性基を示す。〕 で表わされる化合物を反応させて、一般式
〔〕で表わされる１−ベンジル−４−〔４−
（２−ピリミジニルアミノ）ベンジル〕−２，３
−ジオキソピペラジン誘導体およびその塩を製
造する方法。 (4) 一般式 〔式中、R1、R2およびＸは前記した意味を有
する。〕 で表わされる化合物またはその反応性誘導体
と、一般式 〔式中、Ｙは反応性基を示す。〕 で表わされる化合物を反応させて一般式〔〕
で表わされる１−ベンジル−４−〔４−（２−ピ
リミジニルアミノ）ベンジル〕−２，３−ジオ
キソピペラジン誘導体およびその塩を製造する
方法。 上述した各製造法においてR1、R2およびＸは
前記した意味を有し、一般式〔〕、〔〕および
〔〕で表わされる化合物のR3またはR4として
は、R1またはR2で説明したと同じアルキルまた
はアリール基；シクロペンチル、シクロヘキシル
などのシクロアルキル基；ベンジル、フエネチル
などのアルアルキル基；ビニル、アリルなどのア
ルケニル基；１，３−ブタジエニル、２，４−ヘ
キサジニエルまたはゲラニルなどのアルカジエニ
ル基が挙げられる。そして上記したR3またはR4
はフツ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子などのハロゲン原子；ヒドロキシル基；カル
ボキシル基；メトキシカルボニルまたはエトキシ
カルボニルなどのアルコキシカルボニル基；ベン
ジルオキシカルボニルなどのアルアルキルオキシ
カルボニル基；フエノキシカルボニルなどのアリ
ールオキシカルボニル基；メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルまたはブチルなどのアルキル
基；ビニルまたはアリルなどのアルケニル基；ベ
ンジルまたはフエネチルなどのアルアルキル基；
シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのシク
ロアルキル基；シアノ基；メルカプト基；メチル
チオまたはエチルチオなどのアルキルチオ基；ニ
トロ基；オキソ基；アセトアミドなどのアシルア
ミノ基；メトキシまたはエトキシなどのアルコキ
シ基；ベンジルオキシ基などのアルアルキルオキ
シ基；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リルまたはベンゾイルなどのアシル基；アミノ
基；メチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシエ
チルアミノ、プロピルアミノなどのアルキルアミ
ノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ビス
（ヒドロキシエチル）アミノまたはジプロピルア
ミノなどのジアルキルアミノ基；アニリノなどの
アリールアミノ基；ベンジルアミノ、フエネチル
アミノなどのアルアルキルアミノ基；ピリジル、
ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラ
ジニル、オキサゾリル、フリル、チエニル、ピロ
リルまたはピリダジニルなどの複素環式基；また
はピリジルアミノもしくはピリミジニルアミノな
どの複素環アミノ基などの一種以上の基で置換さ
れていてもよい。また一般式〔〕、〔〕および
〔〕で表わされる化合物におけるＹの反応性基
としては、たとえば、塩素原子、臭素原子もしく
はヨウ素原子などのハロゲン原子、ｐ−トルエン
スルホニルオキシもしくはフエニルスルホニルオ
キシなどのアリールスルホニルオキシ基またはメ
タンスルホニルオキシもしくはエタンスルホニル
オキシなどのアルキルスルホニルオキシ基などが
挙げられる。 また、前述した製造法において１−ベンジル−
４−〔４−（２−ピリミジニルアミノ）ベンジル〕
−２，３−ジオキソピペラジンまたは一般式
〔〕および〔〕で表わされる化合物の反応性
誘導体としては、たとえば、リチウム、ナトリウ
ムもしくはカリウムなどのアルカリ金属原子、
（CH3）3Si−、（CH3）2Si、（CH3）2〔（CH3）2CH〕
Si−、（CH3O）3Si−、CH3（CH3O2）Si−もしく
は（CH3）2（CH3O）Si−などの有機シリル基また
は（CH3O）2P−、（C2H5O）2P−、
する。〕 で表わされる１−ベンジル−４−〔４−（２−ピ
リミジニルアミノ）ベンジル〕−２，３−ジオ
キソピペラジン誘導体およびその塩を製造する
方法。 (3) 一般式 〔式中、R1、R2およびＸは前記した意味を有
する。〕 で表わされる化合物またはその反応性誘導体
と、一般式 〔式中、Ｙは反応性基を示す。〕 で表わされる化合物を反応させて、一般式
〔〕で表わされる１−ベンジル−４−〔４−
（２−ピリミジニルアミノ）ベンジル〕−２，３
−ジオキソピペラジン誘導体およびその塩を製
造する方法。 (4) 一般式 〔式中、R1、R2およびＸは前記した意味を有
する。〕 で表わされる化合物またはその反応性誘導体
と、一般式 〔式中、Ｙは反応性基を示す。〕 で表わされる化合物を反応させて一般式〔〕
で表わされる１−ベンジル−４−〔４−（２−ピ
リミジニルアミノ）ベンジル〕−２，３−ジオ
キソピペラジン誘導体およびその塩を製造する
方法。 上述した各製造法においてR1、R2およびＸは
前記した意味を有し、一般式〔〕、〔〕および
〔〕で表わされる化合物のR3またはR4として
は、R1またはR2で説明したと同じアルキルまた
はアリール基；シクロペンチル、シクロヘキシル
などのシクロアルキル基；ベンジル、フエネチル
などのアルアルキル基；ビニル、アリルなどのア
ルケニル基；１，３−ブタジエニル、２，４−ヘ
キサジニエルまたはゲラニルなどのアルカジエニ
ル基が挙げられる。そして上記したR3またはR4
はフツ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子などのハロゲン原子；ヒドロキシル基；カル
ボキシル基；メトキシカルボニルまたはエトキシ
カルボニルなどのアルコキシカルボニル基；ベン
ジルオキシカルボニルなどのアルアルキルオキシ
カルボニル基；フエノキシカルボニルなどのアリ
ールオキシカルボニル基；メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルまたはブチルなどのアルキル
基；ビニルまたはアリルなどのアルケニル基；ベ
ンジルまたはフエネチルなどのアルアルキル基；
シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのシク
ロアルキル基；シアノ基；メルカプト基；メチル
チオまたはエチルチオなどのアルキルチオ基；ニ
トロ基；オキソ基；アセトアミドなどのアシルア
ミノ基；メトキシまたはエトキシなどのアルコキ
シ基；ベンジルオキシ基などのアルアルキルオキ
シ基；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リルまたはベンゾイルなどのアシル基；アミノ
基；メチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシエ
チルアミノ、プロピルアミノなどのアルキルアミ
ノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ビス
（ヒドロキシエチル）アミノまたはジプロピルア
ミノなどのジアルキルアミノ基；アニリノなどの
アリールアミノ基；ベンジルアミノ、フエネチル
アミノなどのアルアルキルアミノ基；ピリジル、
ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラ
ジニル、オキサゾリル、フリル、チエニル、ピロ
リルまたはピリダジニルなどの複素環式基；また
はピリジルアミノもしくはピリミジニルアミノな
どの複素環アミノ基などの一種以上の基で置換さ
れていてもよい。また一般式〔〕、〔〕および
〔〕で表わされる化合物におけるＹの反応性基
としては、たとえば、塩素原子、臭素原子もしく
はヨウ素原子などのハロゲン原子、ｐ−トルエン
スルホニルオキシもしくはフエニルスルホニルオ
キシなどのアリールスルホニルオキシ基またはメ
タンスルホニルオキシもしくはエタンスルホニル
オキシなどのアルキルスルホニルオキシ基などが
挙げられる。 また、前述した製造法において１−ベンジル−
４−〔４−（２−ピリミジニルアミノ）ベンジル〕
−２，３−ジオキソピペラジンまたは一般式
〔〕および〔〕で表わされる化合物の反応性
誘導体としては、たとえば、リチウム、ナトリウ
ムもしくはカリウムなどのアルカリ金属原子、
（CH3）3Si−、（CH3）2Si、（CH3）2〔（CH3）2CH〕
Si−、（CH3O）3Si−、CH3（CH3O2）Si−もしく
は（CH3）2（CH3O）Si−などの有機シリル基また
は（CH3O）2P−、（C2H5O）2P−、
【式】
【式】もしくは
【式】などの
有機リン基が、反応部位であるNH基に結合し
た化合物が挙げられる。そしてこれらの反応性誘
導体は、常法に従つて容易に合成され、単離する
ことなく後の反応に供してもよい。 また、上記各製造法において用いる１−ベンジ
ル−４−〔４−（２−ピリミジニルアミノ）ベンジ
ル〕−２，３−ジオキソピペラジンならびに一般
式〔〕、〔〕および〔〕の化合物は、たとえ
ば次の反応経路および上記各製造法に従つて容易
に得ることができる。 〔上記式中、R1、R2、ＸおよびＹは前記した意
味を有する。DMFはジメチルホルムアミドを、
AcNH−はCH3CONH−を示す。〕 次に各製造法の実施態様を説明する。 製造法(1)、(3)および(4)は反応に不活性な溶媒の
存在下または不存在下で同様に実施される。この
反応に使用される溶媒としては、たとえば、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシ
エチルエーテル、ジメトキシエタンもしくはジオ
キサンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルムもしくは１，２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミドもし
くはジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセ
トニトリルもしくはプロピオニトリルなどのニト
リル類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンな
どの芳香族炭化水素類、ニトロメタンもしくはニ
トロエタンなどのニトロアルカン類、ピリジンも
しくはキノリンなどの第三アミン類、ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類またはヘキサメ
チルホスホリツクアミドなどのリン酸アミド類な
どが挙げられる。上記した溶媒は二種以上を混合
して用いることもできる。 反応温度および反応時間は特に限定されないが
０℃〜150℃で行なうことが好ましく、このとき、
反応は通常５分〜12時間で完結する。 そして一般式〔〕、〔〕および〔〕で表わ
される化合物は、１−ベンジル−４−〔４−（２−
ピリミジニルアミノ）ベンジル〕−２，３−ジオ
キソピペラジンまたは一般式〔〕または〔〕
で表わされる化合物に対し、通常当モル以上、好
ましくは1.0〜1.2モル使用される。 また製造法(4)においては炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミ
ンまたはピリジンなどの無機ならびに有機塩基を
脱酸剤として使用してもよい。 製造法(2)は、反応に不活性な溶媒の存在下また
は不存在下で実施される。この反応に使用される
溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはジメトキ
シエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン
もしくはキシレンなどの芳香族炭化水素類、ニト
ロメタンもしくはニトロエタンなどのニトロアル
カン類、アセトニトリルもしくはプロピオニトリ
ルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミドもし
くはジメチルアセトアミドなどのアミド類、塩化
メチレンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類、酢酸もしくはプロピオン酸などの脂
肪酸類などが挙げられ、これらは二種以上の混合
溶媒として使用してもよい。反応温度および反応
時間は特に限定されないが、０℃〜150℃で行う
ことが好ましく、このとき、反応は通常30分〜24
時間で完結する。そして一般式〔〕で表わされ
る化合物は、一般式〔〕で表わされる化合物に
対し、通常当モル以上溶媒兼用量まで使用するこ
とができる。また触媒として塩化水素、臭化水素
および硫酸などのプロトン酸または塩化亜鉛、塩
化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタン、三フ
ツ化ホウ素などのルイス酸を用いてもよい。 上述した反応を行つた後、常法に従つて反応混
合物から一般式〔〕で表わされる化合物を単離
し、カラムクロマトグラフイーおよび再結晶など
の操作を施すことにより精製することができる。
更に一般式〔〕で表わされる化合物の酸付加塩
を得るには、塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリ
ン酸などの無機酸またはｐ−トルエンスルホン酸
もしくは酢酸などの有機酸を用いて常法に従つて
反応させ単離精製して得ることができる。また塩
基付加塩を得るには、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはアン
モニア水などの無機塩基またはピリジン、コリジ
ン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンも
しくはプロカインなどの有機塩基を用いて常法に
従つて反応させて得ることができる。尚、上記各
製造法に於いて一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔〕
および〔〕で表わされる化合物が、非反応部位
に活性基、たとえばアミノ基、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシル基などを有する場合は公知の保
護基で保護しておき、本発明方法を実施すれば、
保護基を有する化合物を得ることができ、これを
自体公知の方法で処理して保護基を脱離すれば遊
離の基を有する化合物が得られる。 以上のようにして得られる本発明化合物は、制
癌剤として極めて有用であり、製薬上常用される
添加剤を適宜使用し、経口剤（散剤、カプセル
剤、錠剤、シロツプ剤、顆粒剤等）および注射
剤、節肉注射剤、静脈注射剤、点滴剤等）の剤形
に調製して制癌剤として使用される。投与方法、
投与量および投与回数等は患者の症状に応じて適
宜選択されるが、特に経口投与が好ましく、通常
成人では１日あたり100〜200mgを１〜３回投与す
ればよい。 次に、実施例および製剤例を挙げて本発明を説
明する。 実施例 １ (1) 水素化ナトリウム0.88ｇ（純度60％）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、DMF
と略記する）23mlに懸濁し、１−ベンジル−
２，３−ジオキソピペラジン4.5ｇを加え80℃
で10分撹拌する。その後、65℃に冷却し、４−
アセチルアミノベンジルクロリド4.0ｇを含む
DMF溶液15mlを滴下し、60〜65℃で30分反応
を行う。反応終了後減圧下に溶媒を留去し、エ
タノール20mlを加え、析出する結晶を取す
る。得られた結晶を2N−塩酸60ml中に加え１
時間加熱還流を行う。反応終了後、室温に冷却
し、炭酸水素ナトリウム4.0ｇを加え析出する
結晶を取乾燥後、酢酸エチルから再結晶すれ
ば融点193〜194℃を示す１−（４−アミノベン
ジル）−４−ベンジル−２，３−ジオキソピペ
ラジン4.9ｇ（収率90％）を得る。 IR（KBr）cm-1：νNH3450、3350 νC=01660 元素分析値（C18H19N3O2） 計算値（％）Ｃ；69.88H；6.19N；13.58 実測値（％）Ｃ；69.82H；6.26N；13.52 NMR（d6−DMSO）ppm値； 3.34（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 4.38（2H、ｓ、CH2×１） 4.53（2H、ｓ、CH2×１） 4.99（2H、ｓ、NH2×１） 6.50（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hzベンゼン環Ｈ×２） 6.93（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hzベンゼン環Ｈ×２） 7.22（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） (2) １−（４−アミノベンジル）−４−ベンジル−
２，３−ジオキソピペラジン1.3ｇをエチレン
グリコール3.9mlに懸濁し、140℃に加熱撹拌下
２−クロロピリミジン0.57ｇを添加する。140
〜150℃で30分反応を行う。反応終了後100℃に
冷却し、水2.42mlを添加する。放冷後、再び水
17mlを加え撹拌し、析出する結晶を取する。
乾燥後、エタノールから再結晶すれば、融点
175〜176℃を示す１−ベンジル−４−〔４−（２
−ピリミジニルアミノ）ベンジル〕−２，３−
ジオキソピペラジン0.9ｇ（収率75％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νNH3320 νC=01670 元素分析値（C22H21N5O2） 計算値（％）Ｃ；68.20H；5.46N；18.08 実測値（％）Ｃ；68.24H；5.38N；17.89 NMR（d6−DMSO）ppm値； 3.42（4H、bs、ピペラジン環CH2×２） 4.51（2H、ｓ、CH2×１） 4.54（2H、ｓ、CH2×１） 6.75（1H、ｔ、Ｊ＝4.5Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.15（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、ベンゼン環Ｈ×
２） 7.25（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 7.70（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、ベンゼン環Ｈ×
２） 8.40（2H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） 9.68（1H、ｓ、NH×１） (3) 水素化ナトリウム（純度50％）372mgと
DMF30mlを混合し、撹拌下、１−ベンジル−
４−〔４−（２−ピリミジニルアミノ）ベンジ
ル〕−２，３−ジオキソピペラジン３ｇを含む
DMF20ml溶液を30分要して滴下し、60〜70℃
で１時間反応させる。反応終了後、同温度でピ
バロイルオキシメチルクロリド1.3ｇを10分を
要して滴下する。滴下終了後、70〜80℃で30分
間反応させる。反応終了後、溶媒を減圧下に留
去し、得られた残留物をクロロホルム100mlで
抽出する。クロロホルム層を水30mlついで飽和
食塩水40mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフイー（和光ゲルＣ
−200、クロロホルム溶出）にて精製し、酢酸
エチル−イソプロピルエーテルから再結晶すれ
ば、融点144〜146℃を示す１−ベンジル−４−
｛４−〔Ｎ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ−（２
−ピリミジニル）アミノ〕ベンジル｝−２，３
−ジオキソピペラジン2.5ｇ（収率64.3％）を
得る。 IR（KBr）cm-1；νC=01725、1670 元素分析値（C28H31N5O4） 計算値（％）Ｃ；67.05H；6.23N；13.96 実測値（％）Ｃ；66.99H；6.23N；13.85 NMR（CDCl3）ppm値； 1.17（9H、ｓ、CH3×３） 3.38（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 4.65（4H、ｓ、CH2×２） 5.95（2H、ｓ、CH2×１） 6.68（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.23（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４） 7.25（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 8.33（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） 同様にして次の化合物を得る。 Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−メトキシメチル
−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジル｝
−２，３−ジオキソピペラジン 融点：138〜140℃（酢酸エチルから再結晶） IR（KBr）cm-1；νC=01665 元素分析値（C24H25N5O3） 計算値（％）Ｃ；66.80H；5.84N；16.23 実測値（％）Ｃ；67.10H；5.82N；16.14 NMR（CDCl3）ppm値； 3.38（7H、ｓ、CH3×１、ピペラジン環CH2×
２） 4.62（4H、ｓ、CH2×２） 5.29（2H、ｓ、CH2×１） 6.60（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.23（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４） 7.26（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 8.26（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−エトキシメチル
−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジル｝
−２，３−ジオキソピペラジン 融点：135〜138℃（酢酸エチル−ジエチルエーテ
ルから再結晶） IR（KBr）cm-1；νC=01665 元素分析値（C25H27N5O3） 計算値（％）Ｃ；67.40H；6.11N；15.72 実測値（％）Ｃ；67.32H；6.12N；15.59 NMR（CDCl3）ppm値； 1.16（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、−CH3×１） 4.38（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 3.60（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2×１） 4.62（4H、ｓ、CH2×２） 5.35（2H、ｓ、CH2×１） 6.57（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.23（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４） 7.26（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 8.26（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−イソブトキシメ
チル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベン
ジル｝−２，３−ジオキソピペラジン 融点：145℃（酢酸エチルから再結晶） IR（KBr）cm-1；νC=01660 NMR（CDCl3）ppm値； 0.88（6H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、−CH3×２） 1.85（1H、ｍ、CH×１） 3.33（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH2×１） 3.40（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 4.65（4H、ｓ、CH2×２） 5.38（2H、ｓ、CH2×１） 6.63（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.25（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４） 7.29（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 8.27（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−ステアロイルオ
キシメチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕
ベンジル｝−２，３−ジオキソピペラジン 融点：116℃（酢酸エチルから再結晶） IR（KBr）cm-1；νC=01735、1660 元素分析値（C41H57N5O4） 計算値（％）Ｃ；72.00H；8.40N；10.24 実測値（％）Ｃ；71.14H；8.61N；10.23 Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−イソプロピルオ
キシメチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕
ベンジル｝−２，３−ジオキソピペラジン（イ
ソプロピルアルコールから再結晶） 融点：147℃ IR（KBr）cm-1；νC=O1670 元素分析値（C26H29N5O3） 計算値（％）Ｃ；67.95H；6.36N；15.24 実測値（％）Ｃ；67.92H；6.32N；15.21 NMR（CDCl3）ppm値； 1.17（6H、ｄ、CH3×２）、 3.39（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２）、 3.54〜4.04（1H、ｍ、CH×１）、 4.63（4H、ｓ、CH2×２）、 5.37（2H、ｓ、CH2×１）、 6.59（1H、ｔ、ピリミジン環Ｈ×１）、 7.23（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５）、 7.28（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４）、 8.27（2H、ｄ、ピリミジン環Ｈ×２）、 Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−メチルチオメチ
ル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジ
ル｝−２，３−ジオキソピペラジン 融点：156℃（イソプロピルアルコールから再結
晶） IR（KBr）cm-1；νC=O1670 元素分析値（C24H25N5O2S1） 計算値（％）Ｃ；64.41H；5.63N；15.65 実測値（％）Ｃ；64.38H；5.61N；15.60 NMR（CDCl3）ppm値； 2.10（3H、ｓ、CH3×１）、 3.40（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２）、 4.63（4H、ｓ、CH2×２）、 5.15（2H、ｓ、CH2×１）、 6.58（1H、ｔ、ピリミジン環Ｈ×１）、 7.10〜7.35（9H、ｍ、ベンゼン環Ｈ×９）、 8.26（2H、ｄ、ピリミジン環Ｈ×２） Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−イソプロピルチ
オメチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕
ベンジル｝−２，３−ジオキソピペラジン 融点：135℃（イソプロピルアルコールから再結
晶） IR（KBr）cm-1；νC=O1670 元素分析値（C26H29N5O2S1） 計算値（％）Ｃ；65.66H；6.14N；14.72 実測値（％）Ｃ；65.64H；6.12N；14.68 NMR（CDCl3）ppm値； 1.25（6H、ｄ、CH3×２）、 2.97（1H、ｑ、CH×１）、 3.37（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２）、 4.63（4H、ｓ、CH2×２）、 5.16（2H、ｓ、CH2×１）、 6.56（1H、ｔ、ピリミジン環Ｈ×１）、 7.22〜7.27（9H、ｍ、ベンゼン環Ｈ×９）、 8.26（2H、ｄ、ピリミジン環Ｈ×２） 実施例 ２ 実施例１−(3)で得た１−ベンジル−４−｛４−
〔Ｎ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）〕アミノベンジル｝−２，３−ジオキソピ
ペラジン１ｇをエタノール20mlに溶解させ、Ｎ−
塩化水素−エタノール溶液0.02mlを加え、室温で
２時間撹拌下に反応させる。 反応終了後、溶媒を減圧下に留去し、得られた
白色結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルより再
結晶して、実施例１に示した１−ベンジル−４−
｛４−〔Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−（２−ピリミジ
ニル）アミノ〕ベンジル｝−２，３−ジオキソピ
ペラジン0.7ｇ（収率79％）を得る。尚、このも
のの物性は、実施例１で得られたものと一致し
た。 同様にして次の化合物を得る。 Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−エチルチオメチ
ル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジ
ル｝−２，３−ジオキソピペラジン 融点：144℃（イソプロピルアルコールから再結
晶） IR（KBr）cm-1；νC=O1670 元素分析値（C25H27N5O2S1） 計算値（％）Ｃ；65.05H；5.89N；15.17 実測値（％）Ｃ；65.02H；5.84N；15.12 NMR（CDCl3）ppm値； 1.14（3H、ｔ、CH2×１）、 2.53（2H、ｑ、CH2×１）、 3.39（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２）、 4.62（4H、ｓ、CH2×２）、 5.15（2H、ｓ、CH2×１）、 6.57（1H、ｔ、ピリミジン環Ｈ×１）、 7.23〜7.27（9H、ｍ、ベンゼン環Ｈ×９）、 8.25（2H、ｄ、ピリミジン環Ｈ×２） Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−フエニルチオメ
チル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベン
ジル｝−２，３−ジオキソピペラジン 融点：64〜65℃（イソプロピルアルコールから再
結晶） IR（KBr）cm-1；νC=O1670 元素分析値（C29H27N5O2S1） 計算値（％）Ｃ；68.34H；5.34N；13.74 実測値（％）Ｃ；68.36H；5.32N；13.71 NMR（CDCl3）ppm値； 3.33（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２）、 4.61（2H、ｓ、CH2×１）、 4.65（2H、ｓ、CH2×１）、 5.50（2H、ｓ、CH2×１）、 6.60（1H、ｔ、ピリミジン環Ｈ×１）、 6.98〜7.28（14H、ｍ、ベンゼン環Ｈ×14）、 8.30（2H、ｄ、ピリミジン環Ｈ×２） 実施例 ３ 実施例１−(3)で得た１−ベンジル−４−｛４−
〔Ｎ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）アミノ〕ベンジル｝−２，３−ジオキソ
ピペラジン１ｇを酢酸エチル30mlに溶解させ、つ
いでグリコール酸１ｇおよびＮ−塩化水素−エタ
ノール溶液0.02mlを加え、室温で３時間撹拌下に
反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を塩化メチレン100mlで抽出
する。塩化メチレン層を水30mlついで飽和食塩水
30mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（和光ゲルＣ−200、クロ
ロホルム−エタノール溶出）にて精製し、酢酸エ
チル−イソプロピルエーテルから結晶化させれ
ば、融点85〜90℃を示す１−ベンジル−４−｛４
−〔Ｎ−カルボキシメトキシメチル−Ｎ−（２−ピ
リミジニル）アミノ〕ベンジル｝−２，３−ジオ
キソピペラジン0.5ｇ（収率52.8％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νC=01735、1665 元素分析値（C25H25N5O5） 計算値（％）Ｃ；63.15H；5.30N；14.73 実測値（％）Ｃ；63.22H；5.38N；14.62 NMR（CDCl3）ppm値 3.40（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 4.17（2H、ｓ、CH2×１） 4.63（4H、ｓ、CH2×２） 5.25（2H、ｓ、CH2×１） 6.75（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.22（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 7.28（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４） 8.34（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） 9.82（1H、bs、カルボン酸Ｈ×１） 実施例 ４ 実施例１−(3)で得た１−ベンジル−４−｛４−
〔Ｎ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）アミノ〕ベンジル｝−２，３−ジオキソ
ピペラジン２ｇをDMF20mlに溶解させ、ついで
グリセリン20mlおよびＮ−塩化水素−エタノール
溶液0.02mlを加え、室温で10時間撹拌下に反応さ
せる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物に水50mlを加え、塩化メチレン100ml
で２回抽出する。 塩化メチレン層を飽和食塩水30mlで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
イー（和光ゲルＣ−200、クロロホルム−エタノ
ール溶出）にて精製し、塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させれば、融点75〜83
℃を示す１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−（２，３
−ジヒドロオキシ−１−プロピル）オキシメチル
−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジル｝−
２，３−ジオキソピペラジン1.8ｇ（収率92％）
を得る。 IR（KBr）cm-1；νC=01665 NMR（CDCl3−D2O）ppm値； 3.24〜3.87（5H、ｍ、CH2×２、CH×１） 3.38（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 4.60（4H、ｓ、CH2×２） 5.34（2H、ｓ、CH2×１） 6.62（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.18〜7.32（9H、bs、ベンゼン環Ｈ×９） 8.28（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） 実施例 ５ 実施例１−(3)で得た１−ベンジル−４−｛４−
〔Ｎ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）アミノ〕ベンジル｝−２，３−ジオキソ
ピペラジン2.4ｇを酢酸30mlおよびトリエタノー
ルアミン10mlに溶解させ、室温で１日、撹拌下に
反応させる。反応終了後、酢酸を減圧下に留去
し、得られた残留物に氷水100mlを加え、炭酸水
素ナトリウムでPH7.5に調整した後、クロロホル
ム100mlで２回抽出する。クロロホルム層を水100
mlおよび飽和食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
（和光ゲルＣ−200、クロロホルム−エタノール溶
出）にて精製し、無色油状の１−ベンジル−４−
｛４−｛Ｎ−β−〔Ｎ，Ｎ−ビス（β−ヒドロキシ
エチル）アミノ〕エトキシメチル−Ｎ−（２−ピ
リミジニル）アミノ｝ベンジル｝−２，３−ジオ
キソピペラジン１，３ｇ（収率49.6％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νC=01650 NMR（CDCl3−D2O）ppm値； 2.5〜2.86（6H、ｍ、CH2×３） 3.27〜3.72（6H、ｍ、CH2×３） 3.41（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 4.64（4H、ｓ、CH2×２） 5.37（2H、ｓ、CH2×１） 6.67（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.26（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 7.30（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４） 8.31（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） 製剤例 １ １−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−メトキシメチル
−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジル｝−
２，３−ジオキソピペラジン100mg、乳糖50mg、
トウモロコシデンプン48mgおよびステアリン酸マ
グネシウム２mgを１カプセル当り混合し、カプセ
ルに充填してカプセル剤を得る。 製剤例 ２ １−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−エトキシメチル
−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジル｝−
２，３−ジオキソピペラジン250mg、乳糖50mg、
トウモロコシデンプン38mg、ポリビニールピロリ
ドン10mgおよびステアリン酸マグネシウム２mgを
１錠当り混合し、錠剤を得る。
た化合物が挙げられる。そしてこれらの反応性誘
導体は、常法に従つて容易に合成され、単離する
ことなく後の反応に供してもよい。 また、上記各製造法において用いる１−ベンジ
ル−４−〔４−（２−ピリミジニルアミノ）ベンジ
ル〕−２，３−ジオキソピペラジンならびに一般
式〔〕、〔〕および〔〕の化合物は、たとえ
ば次の反応経路および上記各製造法に従つて容易
に得ることができる。 〔上記式中、R1、R2、ＸおよびＹは前記した意
味を有する。DMFはジメチルホルムアミドを、
AcNH−はCH3CONH−を示す。〕 次に各製造法の実施態様を説明する。 製造法(1)、(3)および(4)は反応に不活性な溶媒の
存在下または不存在下で同様に実施される。この
反応に使用される溶媒としては、たとえば、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシ
エチルエーテル、ジメトキシエタンもしくはジオ
キサンなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルムもしくは１，２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミドもし
くはジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセ
トニトリルもしくはプロピオニトリルなどのニト
リル類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンな
どの芳香族炭化水素類、ニトロメタンもしくはニ
トロエタンなどのニトロアルカン類、ピリジンも
しくはキノリンなどの第三アミン類、ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類またはヘキサメ
チルホスホリツクアミドなどのリン酸アミド類な
どが挙げられる。上記した溶媒は二種以上を混合
して用いることもできる。 反応温度および反応時間は特に限定されないが
０℃〜150℃で行なうことが好ましく、このとき、
反応は通常５分〜12時間で完結する。 そして一般式〔〕、〔〕および〔〕で表わ
される化合物は、１−ベンジル−４−〔４−（２−
ピリミジニルアミノ）ベンジル〕−２，３−ジオ
キソピペラジンまたは一般式〔〕または〔〕
で表わされる化合物に対し、通常当モル以上、好
ましくは1.0〜1.2モル使用される。 また製造法(4)においては炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミ
ンまたはピリジンなどの無機ならびに有機塩基を
脱酸剤として使用してもよい。 製造法(2)は、反応に不活性な溶媒の存在下また
は不存在下で実施される。この反応に使用される
溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはジメトキ
シエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン
もしくはキシレンなどの芳香族炭化水素類、ニト
ロメタンもしくはニトロエタンなどのニトロアル
カン類、アセトニトリルもしくはプロピオニトリ
ルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミドもし
くはジメチルアセトアミドなどのアミド類、塩化
メチレンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類、酢酸もしくはプロピオン酸などの脂
肪酸類などが挙げられ、これらは二種以上の混合
溶媒として使用してもよい。反応温度および反応
時間は特に限定されないが、０℃〜150℃で行う
ことが好ましく、このとき、反応は通常30分〜24
時間で完結する。そして一般式〔〕で表わされ
る化合物は、一般式〔〕で表わされる化合物に
対し、通常当モル以上溶媒兼用量まで使用するこ
とができる。また触媒として塩化水素、臭化水素
および硫酸などのプロトン酸または塩化亜鉛、塩
化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタン、三フ
ツ化ホウ素などのルイス酸を用いてもよい。 上述した反応を行つた後、常法に従つて反応混
合物から一般式〔〕で表わされる化合物を単離
し、カラムクロマトグラフイーおよび再結晶など
の操作を施すことにより精製することができる。
更に一般式〔〕で表わされる化合物の酸付加塩
を得るには、塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリ
ン酸などの無機酸またはｐ−トルエンスルホン酸
もしくは酢酸などの有機酸を用いて常法に従つて
反応させ単離精製して得ることができる。また塩
基付加塩を得るには、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはアン
モニア水などの無機塩基またはピリジン、コリジ
ン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンも
しくはプロカインなどの有機塩基を用いて常法に
従つて反応させて得ることができる。尚、上記各
製造法に於いて一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔〕
および〔〕で表わされる化合物が、非反応部位
に活性基、たとえばアミノ基、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシル基などを有する場合は公知の保
護基で保護しておき、本発明方法を実施すれば、
保護基を有する化合物を得ることができ、これを
自体公知の方法で処理して保護基を脱離すれば遊
離の基を有する化合物が得られる。 以上のようにして得られる本発明化合物は、制
癌剤として極めて有用であり、製薬上常用される
添加剤を適宜使用し、経口剤（散剤、カプセル
剤、錠剤、シロツプ剤、顆粒剤等）および注射
剤、節肉注射剤、静脈注射剤、点滴剤等）の剤形
に調製して制癌剤として使用される。投与方法、
投与量および投与回数等は患者の症状に応じて適
宜選択されるが、特に経口投与が好ましく、通常
成人では１日あたり100〜200mgを１〜３回投与す
ればよい。 次に、実施例および製剤例を挙げて本発明を説
明する。 実施例 １ (1) 水素化ナトリウム0.88ｇ（純度60％）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、DMF
と略記する）23mlに懸濁し、１−ベンジル−
２，３−ジオキソピペラジン4.5ｇを加え80℃
で10分撹拌する。その後、65℃に冷却し、４−
アセチルアミノベンジルクロリド4.0ｇを含む
DMF溶液15mlを滴下し、60〜65℃で30分反応
を行う。反応終了後減圧下に溶媒を留去し、エ
タノール20mlを加え、析出する結晶を取す
る。得られた結晶を2N−塩酸60ml中に加え１
時間加熱還流を行う。反応終了後、室温に冷却
し、炭酸水素ナトリウム4.0ｇを加え析出する
結晶を取乾燥後、酢酸エチルから再結晶すれ
ば融点193〜194℃を示す１−（４−アミノベン
ジル）−４−ベンジル−２，３−ジオキソピペ
ラジン4.9ｇ（収率90％）を得る。 IR（KBr）cm-1：νNH3450、3350 νC=01660 元素分析値（C18H19N3O2） 計算値（％）Ｃ；69.88H；6.19N；13.58 実測値（％）Ｃ；69.82H；6.26N；13.52 NMR（d6−DMSO）ppm値； 3.34（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 4.38（2H、ｓ、CH2×１） 4.53（2H、ｓ、CH2×１） 4.99（2H、ｓ、NH2×１） 6.50（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hzベンゼン環Ｈ×２） 6.93（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hzベンゼン環Ｈ×２） 7.22（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） (2) １−（４−アミノベンジル）−４−ベンジル−
２，３−ジオキソピペラジン1.3ｇをエチレン
グリコール3.9mlに懸濁し、140℃に加熱撹拌下
２−クロロピリミジン0.57ｇを添加する。140
〜150℃で30分反応を行う。反応終了後100℃に
冷却し、水2.42mlを添加する。放冷後、再び水
17mlを加え撹拌し、析出する結晶を取する。
乾燥後、エタノールから再結晶すれば、融点
175〜176℃を示す１−ベンジル−４−〔４−（２
−ピリミジニルアミノ）ベンジル〕−２，３−
ジオキソピペラジン0.9ｇ（収率75％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νNH3320 νC=01670 元素分析値（C22H21N5O2） 計算値（％）Ｃ；68.20H；5.46N；18.08 実測値（％）Ｃ；68.24H；5.38N；17.89 NMR（d6−DMSO）ppm値； 3.42（4H、bs、ピペラジン環CH2×２） 4.51（2H、ｓ、CH2×１） 4.54（2H、ｓ、CH2×１） 6.75（1H、ｔ、Ｊ＝4.5Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.15（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、ベンゼン環Ｈ×
２） 7.25（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 7.70（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、ベンゼン環Ｈ×
２） 8.40（2H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） 9.68（1H、ｓ、NH×１） (3) 水素化ナトリウム（純度50％）372mgと
DMF30mlを混合し、撹拌下、１−ベンジル−
４−〔４−（２−ピリミジニルアミノ）ベンジ
ル〕−２，３−ジオキソピペラジン３ｇを含む
DMF20ml溶液を30分要して滴下し、60〜70℃
で１時間反応させる。反応終了後、同温度でピ
バロイルオキシメチルクロリド1.3ｇを10分を
要して滴下する。滴下終了後、70〜80℃で30分
間反応させる。反応終了後、溶媒を減圧下に留
去し、得られた残留物をクロロホルム100mlで
抽出する。クロロホルム層を水30mlついで飽和
食塩水40mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフイー（和光ゲルＣ
−200、クロロホルム溶出）にて精製し、酢酸
エチル−イソプロピルエーテルから再結晶すれ
ば、融点144〜146℃を示す１−ベンジル−４−
｛４−〔Ｎ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ−（２
−ピリミジニル）アミノ〕ベンジル｝−２，３
−ジオキソピペラジン2.5ｇ（収率64.3％）を
得る。 IR（KBr）cm-1；νC=01725、1670 元素分析値（C28H31N5O4） 計算値（％）Ｃ；67.05H；6.23N；13.96 実測値（％）Ｃ；66.99H；6.23N；13.85 NMR（CDCl3）ppm値； 1.17（9H、ｓ、CH3×３） 3.38（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 4.65（4H、ｓ、CH2×２） 5.95（2H、ｓ、CH2×１） 6.68（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.23（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４） 7.25（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 8.33（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） 同様にして次の化合物を得る。 Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−メトキシメチル
−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジル｝
−２，３−ジオキソピペラジン 融点：138〜140℃（酢酸エチルから再結晶） IR（KBr）cm-1；νC=01665 元素分析値（C24H25N5O3） 計算値（％）Ｃ；66.80H；5.84N；16.23 実測値（％）Ｃ；67.10H；5.82N；16.14 NMR（CDCl3）ppm値； 3.38（7H、ｓ、CH3×１、ピペラジン環CH2×
２） 4.62（4H、ｓ、CH2×２） 5.29（2H、ｓ、CH2×１） 6.60（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.23（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４） 7.26（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 8.26（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−エトキシメチル
−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジル｝
−２，３−ジオキソピペラジン 融点：135〜138℃（酢酸エチル−ジエチルエーテ
ルから再結晶） IR（KBr）cm-1；νC=01665 元素分析値（C25H27N5O3） 計算値（％）Ｃ；67.40H；6.11N；15.72 実測値（％）Ｃ；67.32H；6.12N；15.59 NMR（CDCl3）ppm値； 1.16（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、−CH3×１） 4.38（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 3.60（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2×１） 4.62（4H、ｓ、CH2×２） 5.35（2H、ｓ、CH2×１） 6.57（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.23（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４） 7.26（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 8.26（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−イソブトキシメ
チル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベン
ジル｝−２，３−ジオキソピペラジン 融点：145℃（酢酸エチルから再結晶） IR（KBr）cm-1；νC=01660 NMR（CDCl3）ppm値； 0.88（6H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、−CH3×２） 1.85（1H、ｍ、CH×１） 3.33（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH2×１） 3.40（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 4.65（4H、ｓ、CH2×２） 5.38（2H、ｓ、CH2×１） 6.63（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.25（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４） 7.29（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 8.27（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−ステアロイルオ
キシメチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕
ベンジル｝−２，３−ジオキソピペラジン 融点：116℃（酢酸エチルから再結晶） IR（KBr）cm-1；νC=01735、1660 元素分析値（C41H57N5O4） 計算値（％）Ｃ；72.00H；8.40N；10.24 実測値（％）Ｃ；71.14H；8.61N；10.23 Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−イソプロピルオ
キシメチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕
ベンジル｝−２，３−ジオキソピペラジン（イ
ソプロピルアルコールから再結晶） 融点：147℃ IR（KBr）cm-1；νC=O1670 元素分析値（C26H29N5O3） 計算値（％）Ｃ；67.95H；6.36N；15.24 実測値（％）Ｃ；67.92H；6.32N；15.21 NMR（CDCl3）ppm値； 1.17（6H、ｄ、CH3×２）、 3.39（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２）、 3.54〜4.04（1H、ｍ、CH×１）、 4.63（4H、ｓ、CH2×２）、 5.37（2H、ｓ、CH2×１）、 6.59（1H、ｔ、ピリミジン環Ｈ×１）、 7.23（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５）、 7.28（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４）、 8.27（2H、ｄ、ピリミジン環Ｈ×２）、 Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−メチルチオメチ
ル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジ
ル｝−２，３−ジオキソピペラジン 融点：156℃（イソプロピルアルコールから再結
晶） IR（KBr）cm-1；νC=O1670 元素分析値（C24H25N5O2S1） 計算値（％）Ｃ；64.41H；5.63N；15.65 実測値（％）Ｃ；64.38H；5.61N；15.60 NMR（CDCl3）ppm値； 2.10（3H、ｓ、CH3×１）、 3.40（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２）、 4.63（4H、ｓ、CH2×２）、 5.15（2H、ｓ、CH2×１）、 6.58（1H、ｔ、ピリミジン環Ｈ×１）、 7.10〜7.35（9H、ｍ、ベンゼン環Ｈ×９）、 8.26（2H、ｄ、ピリミジン環Ｈ×２） Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−イソプロピルチ
オメチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕
ベンジル｝−２，３−ジオキソピペラジン 融点：135℃（イソプロピルアルコールから再結
晶） IR（KBr）cm-1；νC=O1670 元素分析値（C26H29N5O2S1） 計算値（％）Ｃ；65.66H；6.14N；14.72 実測値（％）Ｃ；65.64H；6.12N；14.68 NMR（CDCl3）ppm値； 1.25（6H、ｄ、CH3×２）、 2.97（1H、ｑ、CH×１）、 3.37（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２）、 4.63（4H、ｓ、CH2×２）、 5.16（2H、ｓ、CH2×１）、 6.56（1H、ｔ、ピリミジン環Ｈ×１）、 7.22〜7.27（9H、ｍ、ベンゼン環Ｈ×９）、 8.26（2H、ｄ、ピリミジン環Ｈ×２） 実施例 ２ 実施例１−(3)で得た１−ベンジル−４−｛４−
〔Ｎ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）〕アミノベンジル｝−２，３−ジオキソピ
ペラジン１ｇをエタノール20mlに溶解させ、Ｎ−
塩化水素−エタノール溶液0.02mlを加え、室温で
２時間撹拌下に反応させる。 反応終了後、溶媒を減圧下に留去し、得られた
白色結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルより再
結晶して、実施例１に示した１−ベンジル−４−
｛４−〔Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−（２−ピリミジ
ニル）アミノ〕ベンジル｝−２，３−ジオキソピ
ペラジン0.7ｇ（収率79％）を得る。尚、このも
のの物性は、実施例１で得られたものと一致し
た。 同様にして次の化合物を得る。 Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−エチルチオメチ
ル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジ
ル｝−２，３−ジオキソピペラジン 融点：144℃（イソプロピルアルコールから再結
晶） IR（KBr）cm-1；νC=O1670 元素分析値（C25H27N5O2S1） 計算値（％）Ｃ；65.05H；5.89N；15.17 実測値（％）Ｃ；65.02H；5.84N；15.12 NMR（CDCl3）ppm値； 1.14（3H、ｔ、CH2×１）、 2.53（2H、ｑ、CH2×１）、 3.39（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２）、 4.62（4H、ｓ、CH2×２）、 5.15（2H、ｓ、CH2×１）、 6.57（1H、ｔ、ピリミジン環Ｈ×１）、 7.23〜7.27（9H、ｍ、ベンゼン環Ｈ×９）、 8.25（2H、ｄ、ピリミジン環Ｈ×２） Γ１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−フエニルチオメ
チル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベン
ジル｝−２，３−ジオキソピペラジン 融点：64〜65℃（イソプロピルアルコールから再
結晶） IR（KBr）cm-1；νC=O1670 元素分析値（C29H27N5O2S1） 計算値（％）Ｃ；68.34H；5.34N；13.74 実測値（％）Ｃ；68.36H；5.32N；13.71 NMR（CDCl3）ppm値； 3.33（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２）、 4.61（2H、ｓ、CH2×１）、 4.65（2H、ｓ、CH2×１）、 5.50（2H、ｓ、CH2×１）、 6.60（1H、ｔ、ピリミジン環Ｈ×１）、 6.98〜7.28（14H、ｍ、ベンゼン環Ｈ×14）、 8.30（2H、ｄ、ピリミジン環Ｈ×２） 実施例 ３ 実施例１−(3)で得た１−ベンジル−４−｛４−
〔Ｎ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）アミノ〕ベンジル｝−２，３−ジオキソ
ピペラジン１ｇを酢酸エチル30mlに溶解させ、つ
いでグリコール酸１ｇおよびＮ−塩化水素−エタ
ノール溶液0.02mlを加え、室温で３時間撹拌下に
反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を塩化メチレン100mlで抽出
する。塩化メチレン層を水30mlついで飽和食塩水
30mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（和光ゲルＣ−200、クロ
ロホルム−エタノール溶出）にて精製し、酢酸エ
チル−イソプロピルエーテルから結晶化させれ
ば、融点85〜90℃を示す１−ベンジル−４−｛４
−〔Ｎ−カルボキシメトキシメチル−Ｎ−（２−ピ
リミジニル）アミノ〕ベンジル｝−２，３−ジオ
キソピペラジン0.5ｇ（収率52.8％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νC=01735、1665 元素分析値（C25H25N5O5） 計算値（％）Ｃ；63.15H；5.30N；14.73 実測値（％）Ｃ；63.22H；5.38N；14.62 NMR（CDCl3）ppm値 3.40（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 4.17（2H、ｓ、CH2×１） 4.63（4H、ｓ、CH2×２） 5.25（2H、ｓ、CH2×１） 6.75（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.22（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 7.28（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４） 8.34（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） 9.82（1H、bs、カルボン酸Ｈ×１） 実施例 ４ 実施例１−(3)で得た１−ベンジル−４−｛４−
〔Ｎ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）アミノ〕ベンジル｝−２，３−ジオキソ
ピペラジン２ｇをDMF20mlに溶解させ、ついで
グリセリン20mlおよびＮ−塩化水素−エタノール
溶液0.02mlを加え、室温で10時間撹拌下に反応さ
せる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物に水50mlを加え、塩化メチレン100ml
で２回抽出する。 塩化メチレン層を飽和食塩水30mlで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
イー（和光ゲルＣ−200、クロロホルム−エタノ
ール溶出）にて精製し、塩化メチレン−ジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させれば、融点75〜83
℃を示す１−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−（２，３
−ジヒドロオキシ−１−プロピル）オキシメチル
−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジル｝−
２，３−ジオキソピペラジン1.8ｇ（収率92％）
を得る。 IR（KBr）cm-1；νC=01665 NMR（CDCl3−D2O）ppm値； 3.24〜3.87（5H、ｍ、CH2×２、CH×１） 3.38（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 4.60（4H、ｓ、CH2×２） 5.34（2H、ｓ、CH2×１） 6.62（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.18〜7.32（9H、bs、ベンゼン環Ｈ×９） 8.28（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） 実施例 ５ 実施例１−(3)で得た１−ベンジル−４−｛４−
〔Ｎ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）アミノ〕ベンジル｝−２，３−ジオキソ
ピペラジン2.4ｇを酢酸30mlおよびトリエタノー
ルアミン10mlに溶解させ、室温で１日、撹拌下に
反応させる。反応終了後、酢酸を減圧下に留去
し、得られた残留物に氷水100mlを加え、炭酸水
素ナトリウムでPH7.5に調整した後、クロロホル
ム100mlで２回抽出する。クロロホルム層を水100
mlおよび飽和食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
（和光ゲルＣ−200、クロロホルム−エタノール溶
出）にて精製し、無色油状の１−ベンジル−４−
｛４−｛Ｎ−β−〔Ｎ，Ｎ−ビス（β−ヒドロキシ
エチル）アミノ〕エトキシメチル−Ｎ−（２−ピ
リミジニル）アミノ｝ベンジル｝−２，３−ジオ
キソピペラジン１，３ｇ（収率49.6％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νC=01650 NMR（CDCl3−D2O）ppm値； 2.5〜2.86（6H、ｍ、CH2×３） 3.27〜3.72（6H、ｍ、CH2×３） 3.41（4H、ｓ、ピペラジン環CH2×２） 4.64（4H、ｓ、CH2×２） 5.37（2H、ｓ、CH2×１） 6.67（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
１） 7.26（5H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×５） 7.30（4H、ｓ、ベンゼン環Ｈ×４） 8.31（2H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、ピリミジン環Ｈ×
２） 製剤例 １ １−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−メトキシメチル
−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジル｝−
２，３−ジオキソピペラジン100mg、乳糖50mg、
トウモロコシデンプン48mgおよびステアリン酸マ
グネシウム２mgを１カプセル当り混合し、カプセ
ルに充填してカプセル剤を得る。 製剤例 ２ １−ベンジル−４−｛４−〔Ｎ−エトキシメチル
−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ〕ベンジル｝−
２，３−ジオキソピペラジン250mg、乳糖50mg、
トウモロコシデンプン38mg、ポリビニールピロリ
ドン10mgおよびステアリン酸マグネシウム２mgを
１錠当り混合し、錠剤を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1はヒドロキシル基、カルボキシル基
もしくはビス（ヒドロキシアルキル）アミノ基が
置換されていてもよいアルキル、アリールまたは
アシル基を、R2は水素原子を、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を示す。］ で表わされる１−ベンジル−４−［４−（２−ピリ
ミジニルアミノ）ベンジル］−２，３−ジオキソ
ピペラジン誘導体およびその塩。 ２ Ｘが酸素原子である特許請求の範囲第１項記
載の１−ベンジル−４−［４−（２−ピリミジニル
アミノ）ベンジル］−２，３−ジオキソピペラジ
ン誘導体およびその塩。 ３ R1がアシル基である特許請求の範囲第２項
記載の１−ベンジル−４−［４−（２−ピリミジニ
ルアミノ）ベンジル］−２，３−ジオキソピペラ
ジン誘導体およびその塩。 ４ R1がヒドロキシル基、カルボキシル基また
はビス（ヒドロキシアルキル）アミノ基で置換さ
れていてもよいアルキル基である特許請求の範囲
第２項記載の１−ベンジル−４−［４−（２−ピリ
ミジニルアミノ）ベンジル］−２，３−ジオキソ
ピペラジン誘導体およびその塩。 ５ １−ベンジル−４−｛４−［Ｎ−メトキシメチ
ル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ］ベンジル｝
−２，３−ジオキソピペラジンおよびその塩であ
る特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ １−ベンジル−４−｛４−［Ｎ−エトキシメチ
ル−Ｎ−（２−ピリミジニル）アミノ］ベンジル｝
−２，３−ジオキソピペラジンおよびその塩であ
る特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７ １−ベンジル−４−［４−（２−ピリミジニル
アミノ）ベンジル］−２，３−ジオキソピペラジ
ンまたはその反応性誘導体と、 一般式 ［式中、R1はヒドロキシル基、カルボキシル基
もしくはビス（ヒドロキシアルキル）アミノ基で
置換されていてもよいアルキル、アリールまたは
アシル基を、R2は水素原子を、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を、Ｙは反応性を示す。］ で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る一般式 ［式中、R1、R2およびＸは前記した意味を有す
る。］ で表わされる１−ベンジル−４−［４−（２−ピリ
ミジニルアミノ）ベンジル］−２，３−ジオキソ
ピペラジン誘導体およびその塩の製造法。 ８ 一般式 ［式中、R2は水素原子を、R3は置換基を有する
かもしくは有しないアルキル、シクロアルキル、
アルアルキル、アルケニル、アルカジエニルまた
はアリール基を示す。］ で表わされる化合物と、 一般式 Ｈ−Ｘ−R4 ［式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を、R4は
ヒドロキシル基、カルボキシル基もしくはビス
（ヒドロキシアルキル）アミノ基で置換されてい
てもよいアルキルまたはアリール基を示す。］ で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る、 一般式 ［式中、R2、R4およびＸは前記した意味を有す
る。］ で表わされる１−ベンジル−４−［４−（２−ピリ
ミジニルアミノ）ベンジル］−２，３−ジオキソ
ピペラジン誘導体およびその塩の製造法。 ９ 一般式 ［式中、R1はヒドロキシル基、カルボキシル基
もしくはビス（ヒドロキシアルキル）アミノ基で
置換されていてもよいアルキル、アリールまたは
アシル基を、R2は水素原子を、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を示す。］ で表わされる１−ベンジル−４−［４−（２−ピリ
ミジニルアミノ）ベンジル］−２，３−ジオキソ
ピペラジン誘導体またはその塩を含有する制癌
剤。 １０ 経口投与形態にある特許請求の範囲第９項
記載の１−ベンジル−４−［４−（２−ピリミジニ
ルアミノ）ベンジル］−２，３−ジオキソピペラ
ジン誘導体またはその塩を含有する制癌剤。
Priority Applications (14)
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| JP56015837A JPS57140783A (en) | 1981-02-06 | 1981-02-06 | 1-benzyl-4-(4-(2-pyrimidinylamino)benzyl)-2, 3-dioxopiperazine derivative and its salt, their preparation, and carcinostatic agent containing the same |
| US06/345,055 US4459407A (en) | 1979-07-24 | 1982-02-02 | 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivatives and salts thereof |
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