JPS6366835B2 - - Google Patents
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- JPS6366835B2 JPS6366835B2 JP59027972A JP2797284A JPS6366835B2 JP S6366835 B2 JPS6366835 B2 JP S6366835B2 JP 59027972 A JP59027972 A JP 59027972A JP 2797284 A JP2797284 A JP 2797284A JP S6366835 B2 JPS6366835 B2 JP S6366835B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗真菌活性を有し、ヒトを含む動物
の真菌感染の治療に有用でありまた農業用殺菌剤
として有用な、新規なトリアゾール誘導体に関す
る。
の真菌感染の治療に有用でありまた農業用殺菌剤
として有用な、新規なトリアゾール誘導体に関す
る。
本発明に従えば、式：
（式中、Ｒはハロフエニル基であり；そしてR1
は、Ｈ、Cl、ハロフエニル基、または（C1−C4）
アルキルテトラゾリル基である） の化合物あるいはそれらの薬学的または農業的に
受容できる塩が得られる。
は、Ｈ、Cl、ハロフエニル基、または（C1−C4）
アルキルテトラゾリル基である） の化合物あるいはそれらの薬学的または農業的に
受容できる塩が得られる。
本発明はまた、式（）の化合物またはその薬
学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容でき
る希釈剤またはキヤリヤーより成る薬剤組成物を
与える。
学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容でき
る希釈剤またはキヤリヤーより成る薬剤組成物を
与える。
本発明はさらに、ヒトを含む動物の真菌感染を
治療するための式（）の化合物またはそれらの
薬学的に受容できる塩を与える。
治療するための式（）の化合物またはそれらの
薬学的に受容できる塩を与える。
ハロフエニル基Ｒは好適には、各々Ｆ、Cl、
BrおよびＩから独立して選択される置換基１な
いし３個、より好適には１ないし２個、で置換さ
れたフエニル基である。この観点において特に、
Ｒは４−フルオルフエニル基、４−クロルフエニ
ル基、４−ブロムフエニル基、４−ヨードフエニ
ル基、２−クロル−４−フルオルフエニル基、
２，４−ジクロルフエニル基、２，４−ジフルオ
ルフエニル基、２，46−トリフルオルフエニル基
または４−ブロム−２，５−ジフルオルフエニル
基である。
BrおよびＩから独立して選択される置換基１な
いし３個、より好適には１ないし２個、で置換さ
れたフエニル基である。この観点において特に、
Ｒは４−フルオルフエニル基、４−クロルフエニ
ル基、４−ブロムフエニル基、４−ヨードフエニ
ル基、２−クロル−４−フルオルフエニル基、
２，４−ジクロルフエニル基、２，４−ジフルオ
ルフエニル基、２，46−トリフルオルフエニル基
または４−ブロム−２，５−ジフルオルフエニル
基である。
R1が（C1−C4）アルキルテトラゾリルである
とき、１−メチルテトラゾール−５−イル基が特
に好ましい。
とき、１−メチルテトラゾール−５−イル基が特
に好ましい。
R1は好ましくは４−フルオルフエニル基であ
る。
る。
これらの化合物は、式：
のオキシラン（式中、ＲおよびR1は式（）に
関して定義した通りである）を、好ましくは塩
基、例えばK2CO3、の存在下において１，２，
４−トリアゾールと反応させることによつて製造
することができる。別法として、例えばトリアゾ
ールとNaHとから製造し得る１，２，４−トリ
アゾールのアルカリ金属塩を用いることができ
る。典型的にはこの反応は、これらの反応体を適
当な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中
で120℃までの温度に、約24時間まで、一緒に加
熱することによつて実施する。その後で生成物は
常法で単離し精製することができる。
関して定義した通りである）を、好ましくは塩
基、例えばK2CO3、の存在下において１，２，
４−トリアゾールと反応させることによつて製造
することができる。別法として、例えばトリアゾ
ールとNaHとから製造し得る１，２，４−トリ
アゾールのアルカリ金属塩を用いることができ
る。典型的にはこの反応は、これらの反応体を適
当な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中
で120℃までの温度に、約24時間まで、一緒に加
熱することによつて実施する。その後で生成物は
常法で単離し精製することができる。
オキシラン化合物（）は、一般的には式：
（式中、ＲおよびR1は先に定義した通りである）
のケトンから常法で得ることができる。これは化
合物（）をジメチルオキソスルホニウムメチリ
ドと反応させることによつて行なうことができる
がこのジメチルオキソスルホニウムメチリドは、
沃化トリメチルスルホキソニウムと、(a)ジメチル
スルホキシド中の水素化ナトリウム、または(b)水
およびトルエンの混合物または水および１，１，
１−トリクロルエタンの混合物中のセトリミド
（臭化セチルトリメチルアンモニウム）および水
酸化ナトリウム、のどちらか、とから製造され
る。水素化ナトリウムを用いる反応は、典型的に
は、例えば室温で水素化ナトリウムを沃化トリメ
チルスルホキソニウムとともにかくはんすること
によつて行なわれる。その後ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）を滴加して混合物を約30分間かく
はんし、その後ケトン（）をDMSO溶液とし
て加える。所望の生成物は普通、室温で約１時間
かくはんすることによつて得られる。セトリミド
を用いる反応は典型的には１，１，１−トリクロ
ルエタンおよび水酸化ナトリウム水溶液の混合物
中のケトン（）、沃化トリメチルスルホキソニ
ウムおよびセトリミドを例えば70−100℃で約２
時間かくはんすることによつて行なわれる。どち
らの場合にもオキシラン生成物（）は所望なら
ば単離することができるけれども、このものをそ
の場所で所望の生成物に変えるのがしばしばより
便利である。
合物（）をジメチルオキソスルホニウムメチリ
ドと反応させることによつて行なうことができる
がこのジメチルオキソスルホニウムメチリドは、
沃化トリメチルスルホキソニウムと、(a)ジメチル
スルホキシド中の水素化ナトリウム、または(b)水
およびトルエンの混合物または水および１，１，
１−トリクロルエタンの混合物中のセトリミド
（臭化セチルトリメチルアンモニウム）および水
酸化ナトリウム、のどちらか、とから製造され
る。水素化ナトリウムを用いる反応は、典型的に
は、例えば室温で水素化ナトリウムを沃化トリメ
チルスルホキソニウムとともにかくはんすること
によつて行なわれる。その後ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）を滴加して混合物を約30分間かく
はんし、その後ケトン（）をDMSO溶液とし
て加える。所望の生成物は普通、室温で約１時間
かくはんすることによつて得られる。セトリミド
を用いる反応は典型的には１，１，１−トリクロ
ルエタンおよび水酸化ナトリウム水溶液の混合物
中のケトン（）、沃化トリメチルスルホキソニ
ウムおよびセトリミドを例えば70−100℃で約２
時間かくはんすることによつて行なわれる。どち
らの場合にもオキシラン生成物（）は所望なら
ば単離することができるけれども、このものをそ
の場所で所望の生成物に変えるのがしばしばより
便利である。
ケトン（）は公知化合物であるかまたは文献
の先例に従つて一般的な方法によつて製造するこ
とができる。こうして、例えばR1がＨでありＲ
が２，４−ジフルオルフエニル基である式（）
のケトンは、２，４−ジフルオルブロムベンゼン
をｎ−ブチルリチウムと反応させ、次いでジフル
オル酢酸と反応させることによつて製造すること
ができる。R1が塩素である化合物は、適当な置
換ブロムベンゼンをマグネシウムと反応させてグ
リニヤール試薬を生成させた後このものを無水ク
ロルジフルオル酢酸と反応させることによつて製
造することができる。別法として、R1が置換フ
エニル基である式（）のケトンは、グリニヤー
ル試薬を、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、1981 22、3815に記載
されたナーム（Nahm）およびワインレープ
（Weinreb）の方法に従つて製造した適当な酸
R1CF2−CO2HのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミ
ドと反応させることによつて製造してもよい。
の先例に従つて一般的な方法によつて製造するこ
とができる。こうして、例えばR1がＨでありＲ
が２，４−ジフルオルフエニル基である式（）
のケトンは、２，４−ジフルオルブロムベンゼン
をｎ−ブチルリチウムと反応させ、次いでジフル
オル酢酸と反応させることによつて製造すること
ができる。R1が塩素である化合物は、適当な置
換ブロムベンゼンをマグネシウムと反応させてグ
リニヤール試薬を生成させた後このものを無水ク
ロルジフルオル酢酸と反応させることによつて製
造することができる。別法として、R1が置換フ
エニル基である式（）のケトンは、グリニヤー
ル試薬を、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、1981 22、3815に記載
されたナーム（Nahm）およびワインレープ
（Weinreb）の方法に従つて製造した適当な酸
R1CF2−CO2HのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミ
ドと反応させることによつて製造してもよい。
R1が（C1−C4）アルキルテトラゾリル基であ
る式のケトンは、相当する２−複素環−アセト
フエノンから、ペルクロリルフルオライドと反応
させることにより製造される。上記製法に含まれ
る工程は、生成物の単離および必要があればその
精製の実施および方法の条件同様に、当技術分野
に習熟した人々には周知である。
る式のケトンは、相当する２−複素環−アセト
フエノンから、ペルクロリルフルオライドと反応
させることにより製造される。上記製法に含まれ
る工程は、生成物の単離および必要があればその
精製の実施および方法の条件同様に、当技術分野
に習熟した人々には周知である。
本発明の化合物は光学活性中心をもち、本発明
は分割形および未分割形の双方を包含する。
は分割形および未分割形の双方を包含する。
式（）の化合物の薬学的に受容できる酸付加
塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタン
スルホン酸のように無毒性の酸付加塩を形成する
強酸から形成されるものである。
塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタン
スルホン酸のように無毒性の酸付加塩を形成する
強酸から形成されるものである。
塩は常法により、例えば等モル量の遊離塩基お
よび所望の酸を含有する溶液を混和することによ
り得られ、目的とされる塩は不溶性の場合は過
により、または溶剤の蒸発により集められる。
よび所望の酸を含有する溶液を混和することによ
り得られ、目的とされる塩は不溶性の場合は過
により、または溶剤の蒸発により集められる。
また、常法によつて製造し得るアルカリ金属塩
も包含される。
も包含される。
式（）の化合物とその薬学的に受容できる塩
は、ヒトを含む動物の真菌感染を防除するために
有用な抗真菌剤である。例えばこれらは特にカン
ジダ属（Candida）、白癬菌属（Trichophyton）、
小胞子菌属（Microsporum）または表皮糸状菌
属（Epidermophyton）の菌種によりひきおこさ
れるヒトにおける局所性真菌感染あるいはカンジ
ダ・アルビカンス（Candida albicans）により
ひきおこされる粘膜感染（例えば鵞口瘡および膣
カンジダ症）の治療に有用である。これらはまた
例えばガンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）、クリプトコツカス・ネオフオルマン
ス（Cryptococcus neoformans）、烟色麹菌ケム
カビ（Aspergillus fumigatus）、コクシジオイデ
ス属（Coccidioides）、パラコクシジオイデス属
（Paracoccidioides）、ヒストプラズマ属
（Histoplasma）または分芽菌属（Blastomyces）
によつてひきおこされる全身性真菌感染の治療に
用いることもできる。
は、ヒトを含む動物の真菌感染を防除するために
有用な抗真菌剤である。例えばこれらは特にカン
ジダ属（Candida）、白癬菌属（Trichophyton）、
小胞子菌属（Microsporum）または表皮糸状菌
属（Epidermophyton）の菌種によりひきおこさ
れるヒトにおける局所性真菌感染あるいはカンジ
ダ・アルビカンス（Candida albicans）により
ひきおこされる粘膜感染（例えば鵞口瘡および膣
カンジダ症）の治療に有用である。これらはまた
例えばガンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）、クリプトコツカス・ネオフオルマン
ス（Cryptococcus neoformans）、烟色麹菌ケム
カビ（Aspergillus fumigatus）、コクシジオイデ
ス属（Coccidioides）、パラコクシジオイデス属
（Paracoccidioides）、ヒストプラズマ属
（Histoplasma）または分芽菌属（Blastomyces）
によつてひきおこされる全身性真菌感染の治療に
用いることもできる。
本化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は、適
切な培地における特定の微生物の生育が起こらな
い、被験化合物の最低濃度を測定することにより
行なうことができる。実際には、それぞれ被験化
合物を特定濃度で含有する一連の寒天平板に、た
とえばカンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）の標準培養物を接種し、次いで各平板
を37℃で48時間培養する。次いで平板を菌類の生
育の有無につき検査し、特有のm.i.c.値を記録す
る。このような試験に用いられる他の微生物には
クリプトコツカス・ネオフオルマンス
（Gryptococcus neoformans）、烟色麹菌ケムカ
ビ（Aspergillus fumigatus）、白癬菌属
（Trichophyton）の種；小胞子菌属
（Microsporum）の種；有毛表皮糸状菌
（Epidermophyton floccosum）、コクシジオイデ
ス・イミチス（Coccidioides immitis）およびト
ルロプシス・グラブラータ（Torulopsis
glabrata）がある。
切な培地における特定の微生物の生育が起こらな
い、被験化合物の最低濃度を測定することにより
行なうことができる。実際には、それぞれ被験化
合物を特定濃度で含有する一連の寒天平板に、た
とえばカンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）の標準培養物を接種し、次いで各平板
を37℃で48時間培養する。次いで平板を菌類の生
育の有無につき検査し、特有のm.i.c.値を記録す
る。このような試験に用いられる他の微生物には
クリプトコツカス・ネオフオルマンス
（Gryptococcus neoformans）、烟色麹菌ケムカ
ビ（Aspergillus fumigatus）、白癬菌属
（Trichophyton）の種；小胞子菌属
（Microsporum）の種；有毛表皮糸状菌
（Epidermophyton floccosum）、コクシジオイデ
ス・イミチス（Coccidioides immitis）およびト
ルロプシス・グラブラータ（Torulopsis
glabrata）がある。
本化合物のインビボ評価は、カンジダ・アルビ
カンス（Candida albicans）の一菌株を接種し
たマウスに、一連の投与量水準で腹腔内もしくは
静脈内注射することにより、または経口投与する
ことにより行なうことができる。活性は、48時間
の観察後に未処理グループのマウスが死亡したの
ち処理グループのマウスが生存していることに基
づく。化合物が感染の致死作用に対して50％の保
護を与える用量水準を記録する。
カンス（Candida albicans）の一菌株を接種し
たマウスに、一連の投与量水準で腹腔内もしくは
静脈内注射することにより、または経口投与する
ことにより行なうことができる。活性は、48時間
の観察後に未処理グループのマウスが死亡したの
ち処理グループのマウスが生存していることに基
づく。化合物が感染の致死作用に対して50％の保
護を与える用量水準を記録する。
ヒトに用いる場合、式（）の抗真菌化合物を
単独で投与することができるが、一般には意図す
る投与経路および標準的な製剤実務に関して選択
される製剤用キヤリヤーとの混合物として投与さ
れるであろう。例えば、これらをでんぷんもしく
は乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、ま
たは単独のもしくは賦形剤と混和したカプセル剤
または小卵状態で、または香味剤もしくは着色剤
を含有するエリキシルもしくは懸濁剤の形で、経
口投与することができる。これらを非経口的に、
例えば静脈内、筋肉内または皮下に、注射するこ
とができる。非経口投与するには、これらを無菌
水溶液の形で用いることが最もよく、この無菌水
溶液は他の物質、例えばこの溶液と等張にするの
に十分な塩またはグルコースを含有してもよい。
単独で投与することができるが、一般には意図す
る投与経路および標準的な製剤実務に関して選択
される製剤用キヤリヤーとの混合物として投与さ
れるであろう。例えば、これらをでんぷんもしく
は乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、ま
たは単独のもしくは賦形剤と混和したカプセル剤
または小卵状態で、または香味剤もしくは着色剤
を含有するエリキシルもしくは懸濁剤の形で、経
口投与することができる。これらを非経口的に、
例えば静脈内、筋肉内または皮下に、注射するこ
とができる。非経口投与するには、これらを無菌
水溶液の形で用いることが最もよく、この無菌水
溶液は他の物質、例えばこの溶液と等張にするの
に十分な塩またはグルコースを含有してもよい。
人間の患者に経口および非経口投与するために
は、経口または非経口いずれの経路で投与する場
合でも、式（）の抗真菌化合物の１日量は0.1
ないし10mg／Kg（分割用量で）であろう。したが
つて、本化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜
１回に１個または２個以上を投与するために５mg
ないし0.5ｇの活性化合物を含有するであろう。
いずれにしろ医師が各患者に最適と思われる実際
の用量を決定するであろう。そしてこれはその患
者の年令、体重および反応に応じて変わるであろ
う。上記の用量は平均的な場合の例であり、もち
ろんこれよりも高いかまたは低い投与量範囲が有
益である個々の場合もあり、これらも本発明の範
囲内にある。
は、経口または非経口いずれの経路で投与する場
合でも、式（）の抗真菌化合物の１日量は0.1
ないし10mg／Kg（分割用量で）であろう。したが
つて、本化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜
１回に１個または２個以上を投与するために５mg
ないし0.5ｇの活性化合物を含有するであろう。
いずれにしろ医師が各患者に最適と思われる実際
の用量を決定するであろう。そしてこれはその患
者の年令、体重および反応に応じて変わるであろ
う。上記の用量は平均的な場合の例であり、もち
ろんこれよりも高いかまたは低い投与量範囲が有
益である個々の場合もあり、これらも本発明の範
囲内にある。
別法として、式（）の抗真菌化合物を坐薬ま
たは膣坐薬の形で投与することができ、あるいは
これらをローシヨン、液剤、クリーム、軟膏また
は散布剤の形で局所的に使用してもよい。例え
ば、これらをポリエチレングリコールまたは流動
パラフインの水性エマルジヨンよりなるクリーム
に含有させることができ、あるいはこれらを１な
いし10％の濃度で、白ろうまたは白色液性パラフ
イン基剤ならびに必要な安定剤および防腐剤より
成る軟膏に含有させることもできる。
たは膣坐薬の形で投与することができ、あるいは
これらをローシヨン、液剤、クリーム、軟膏また
は散布剤の形で局所的に使用してもよい。例え
ば、これらをポリエチレングリコールまたは流動
パラフインの水性エマルジヨンよりなるクリーム
に含有させることができ、あるいはこれらを１な
いし10％の濃度で、白ろうまたは白色液性パラフ
イン基剤ならびに必要な安定剤および防腐剤より
成る軟膏に含有させることもできる。
式（）の化合物およびそれらの塩は、例えば
種々のさび菌、うどん粉病およびカビを含む各種
の植物の病原菌類に対しても活性を有し、したが
つて式（）の化合物およびそれらの農業的に受
容できる塩は、植物および種子を処理してこの種
の病気を駆除しあるいは予防するための農業用殺
菌剤として有用である。
種々のさび菌、うどん粉病およびカビを含む各種
の植物の病原菌類に対しても活性を有し、したが
つて式（）の化合物およびそれらの農業的に受
容できる塩は、植物および種子を処理してこの種
の病気を駆除しあるいは予防するための農業用殺
菌剤として有用である。
以下の実施例により本発明を具体的に説明す
る； 実施例 １ １，１−ジフルオル−１，２−ビス−（４−フ
ルオルフエニル）−３−（1H−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−プロパン−２−オー
ル 窒素下で、ジメチルスルホキシド（６ml）を５
分かけて、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散
液、0.087ｇ、2.2ミリモル）と沃化トリメチルス
ルホキソニウム（0.53ｇ、2.4ミリモル）との混
合物に加えて、この混合物をさらに15分間45℃に
あたためた。この溶液を冷却し、ジメチルスルホ
キシド（５ml）中の２−（４−フルオルフエニル）
−２，２，4′−トリフルオルアセトフエノン
（0.53ｇ、2.0ミリモル）を５分かけて添加した。
混合物を室温で１時間かくはんした後水（20ml）
を加え、混合物をトルエン（３×25ml）で抽出し
た。合わせたトルエン抽出物を水（２×20ml）で
洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、エ
ポキシドを無色の油（0.53ｇ）として得た。１，
２，４−トリアゾール（0.5ｇ、7.ミリモル）、無
水炭酸カリウム（1.0ｇ、7.2ミリモル）および乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）を加
え、混合物を90分間50℃に加熱した。その後、溶
媒を減圧下で蒸発させ、生成物を水（20ml）に溶
解させた。この水溶液を塩化メチレン（３×30
ml）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（15ml）
で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、
無色の油（0.67ｇ）を得た。このものを酢酸エチ
ルで溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけ
た。この生成物を塩化メチレンと石油エーテル
（沸点60−80℃）との混合物から再結晶させて、
表題化合物（0.3ｇ、44％）を得た。融点128−
130℃、Ｍ／e352（Ｍ＋１）。
る； 実施例 １ １，１−ジフルオル−１，２−ビス−（４−フ
ルオルフエニル）−３−（1H−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−プロパン−２−オー
ル 窒素下で、ジメチルスルホキシド（６ml）を５
分かけて、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散
液、0.087ｇ、2.2ミリモル）と沃化トリメチルス
ルホキソニウム（0.53ｇ、2.4ミリモル）との混
合物に加えて、この混合物をさらに15分間45℃に
あたためた。この溶液を冷却し、ジメチルスルホ
キシド（５ml）中の２−（４−フルオルフエニル）
−２，２，4′−トリフルオルアセトフエノン
（0.53ｇ、2.0ミリモル）を５分かけて添加した。
混合物を室温で１時間かくはんした後水（20ml）
を加え、混合物をトルエン（３×25ml）で抽出し
た。合わせたトルエン抽出物を水（２×20ml）で
洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、エ
ポキシドを無色の油（0.53ｇ）として得た。１，
２，４−トリアゾール（0.5ｇ、7.ミリモル）、無
水炭酸カリウム（1.0ｇ、7.2ミリモル）および乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）を加
え、混合物を90分間50℃に加熱した。その後、溶
媒を減圧下で蒸発させ、生成物を水（20ml）に溶
解させた。この水溶液を塩化メチレン（３×30
ml）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（15ml）
で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、
無色の油（0.67ｇ）を得た。このものを酢酸エチ
ルで溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけ
た。この生成物を塩化メチレンと石油エーテル
（沸点60−80℃）との混合物から再結晶させて、
表題化合物（0.3ｇ、44％）を得た。融点128−
130℃、Ｍ／e352（Ｍ＋１）。
実験値：Ｃ、58.22；Ｈ、3.57；Ｎ、11.71；
C17H13F4N3Oの必要値；Ｃ、58.12；Ｈ、3.73；
Ｎ、11.96％ 実施例 ２ １−クロル−２−（２，４−ジフルオルフエニ
ル）−１，１−ジフルオル−３−（1H−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−
オール 水素化ナトリウム（鉱油中の50％懸濁液、195
mg）を窒素下で少量の乾燥ジエチルエーテルで洗
浄した後、ジメチルスルホキシド（８ml）および
沃化トリメチルスルホキソニウム（850mg）を加
え、混合物を水素の発生が止むまで（１時間）60
℃）にあたためた。乾燥テトラヒドロフラン（８
ml）を加えて、混合物を−40℃まで冷却した。２
−クロル−２，２，2′，4′−テトラフルオルアセ
トフエノン（835mg）を加えて混合物を−40℃で
15分間かくはんし、１時間10℃にあたためて、氷
（100ｇ）上に注いだ。こうして得た混合物をジエ
チルエーテル（３×20ml）で抽出し、このエーテ
ル抽出物をブライン（２×10ml）で洗浄し、
MgSO4上で乾燥させ蒸発させて、粗製エポキシ
ドを粘稠な油として得た。１，２，４−トリアゾ
ール（400mg）、無水炭酸カリウム（400mg）およ
び乾燥テトラヒドロフラン（10ml）を加えて、混
合物を18時間加熱して還流させた。溶媒を蒸発さ
せて、残留物を酢酸エチルで抽出し、過しそし
て蒸発させた。生成物をシリカ上のクロマトグラ
フにかけて、２％（体積で）のイソプロパノール
と痕跡量の水酸化アンモニウムを含有する塩化メ
チレンで溶離して、無色の固体（210mg）を得た。
このものをシクロヘキサンから再結晶させると、
表題生成物が無色の結晶（0.15ｇ）として得られ
た。融点103−105℃。実験値：Ｃ、43.0；Ｈ、
2.7；Ｎ、13.4；C11H8ClF4N3Oとしての必要値：
Ｃ、42.7；Ｈ、2.6；Ｎ、13.6％ 実施例 ３ １，１−ジフルオル−２−（２，４−ジフルオ
ルフエニル）−３−（1H−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール ２，２，2′，4′−テトラフルオルアセトフエノ
ン（1.6ｇ）から出発し、実施例１および２の一
般的な方法に従つて表題生成物（0.53ｇ）、融点
122℃を製造した。実験値：Ｃ、48.1；Ｈ、3.4；
Ｎ、15.0；C11H9F4N3Oとしての必要値：Ｃ、
48.0；Ｈ、3.3；Ｎ、15.3％ 実施例 ４ １，１−ジフルオル−２−（２，４−ジフルオ
ルフエニル）−１−（１−メチルテトラゾール−
５−イル）−３−（1H−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−プロパン−２−オール 窒素下でジメチルスルホキシド（２ml）を、水
素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、0.021ｇ、
0.52ミリモル）と沃化トリメチルスルホキソニウ
ム（0.125ｇ、0.57ミリモル）との混合物に滴加
した。沸騰が終つた時、乾燥テトラヒドロフラン
（４ml）を加え、溶液を−10℃まで冷却し、乾燥
テトラヒドロフラン（２ml）中の２，２−ジフル
オル−２−（１−メチル−テトラゾール−５−イ
ル）−2′，4′−ジフルオルアセトフエノン（0.13
ｇ、0.47ミリモル）の溶液を加えた。この混合物
をかくはんし、30分かけて徐々に10℃まであたた
めた。
C17H13F4N3Oの必要値；Ｃ、58.12；Ｈ、3.73；
Ｎ、11.96％ 実施例 ２ １−クロル−２−（２，４−ジフルオルフエニ
ル）−１，１−ジフルオル−３−（1H−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−
オール 水素化ナトリウム（鉱油中の50％懸濁液、195
mg）を窒素下で少量の乾燥ジエチルエーテルで洗
浄した後、ジメチルスルホキシド（８ml）および
沃化トリメチルスルホキソニウム（850mg）を加
え、混合物を水素の発生が止むまで（１時間）60
℃）にあたためた。乾燥テトラヒドロフラン（８
ml）を加えて、混合物を−40℃まで冷却した。２
−クロル−２，２，2′，4′−テトラフルオルアセ
トフエノン（835mg）を加えて混合物を−40℃で
15分間かくはんし、１時間10℃にあたためて、氷
（100ｇ）上に注いだ。こうして得た混合物をジエ
チルエーテル（３×20ml）で抽出し、このエーテ
ル抽出物をブライン（２×10ml）で洗浄し、
MgSO4上で乾燥させ蒸発させて、粗製エポキシ
ドを粘稠な油として得た。１，２，４−トリアゾ
ール（400mg）、無水炭酸カリウム（400mg）およ
び乾燥テトラヒドロフラン（10ml）を加えて、混
合物を18時間加熱して還流させた。溶媒を蒸発さ
せて、残留物を酢酸エチルで抽出し、過しそし
て蒸発させた。生成物をシリカ上のクロマトグラ
フにかけて、２％（体積で）のイソプロパノール
と痕跡量の水酸化アンモニウムを含有する塩化メ
チレンで溶離して、無色の固体（210mg）を得た。
このものをシクロヘキサンから再結晶させると、
表題生成物が無色の結晶（0.15ｇ）として得られ
た。融点103−105℃。実験値：Ｃ、43.0；Ｈ、
2.7；Ｎ、13.4；C11H8ClF4N3Oとしての必要値：
Ｃ、42.7；Ｈ、2.6；Ｎ、13.6％ 実施例 ３ １，１−ジフルオル−２−（２，４−ジフルオ
ルフエニル）−３−（1H−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール ２，２，2′，4′−テトラフルオルアセトフエノ
ン（1.6ｇ）から出発し、実施例１および２の一
般的な方法に従つて表題生成物（0.53ｇ）、融点
122℃を製造した。実験値：Ｃ、48.1；Ｈ、3.4；
Ｎ、15.0；C11H9F4N3Oとしての必要値：Ｃ、
48.0；Ｈ、3.3；Ｎ、15.3％ 実施例 ４ １，１−ジフルオル−２−（２，４−ジフルオ
ルフエニル）−１−（１−メチルテトラゾール−
５−イル）−３−（1H−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−プロパン−２−オール 窒素下でジメチルスルホキシド（２ml）を、水
素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、0.021ｇ、
0.52ミリモル）と沃化トリメチルスルホキソニウ
ム（0.125ｇ、0.57ミリモル）との混合物に滴加
した。沸騰が終つた時、乾燥テトラヒドロフラン
（４ml）を加え、溶液を−10℃まで冷却し、乾燥
テトラヒドロフラン（２ml）中の２，２−ジフル
オル−２−（１−メチル−テトラゾール−５−イ
ル）−2′，4′−ジフルオルアセトフエノン（0.13
ｇ、0.47ミリモル）の溶液を加えた。この混合物
をかくはんし、30分かけて徐々に10℃まであたた
めた。
１，２，４−トリアゾール（0.1ｇ、1.45ミリ
モル）および無水炭酸カリウム（0.1ｇ、0.72ミ
リモル）を加えて、混合物を１時間70℃に加熱し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を水（５
ml）に溶解させ、酢酸エチル（２×10ml）で抽出
した。合わせた有機抽出物を水（３ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて
粗生成物を淡黄色の油として得た。シリカ上のク
ロマトグラフにかけて、塩化メチレン、メタノー
ルおよび濃水酸化アンモニウムの混合物（93：
７：１）で溶離し、次いでさらに酢酸エチルで溶
離するクロマトグラフにかけて、白色固体を得
た。このものを酢酸エチルと石油エーテル（沸点
60−80℃）との混合物から再結晶させると、表題
化合物（18mg）が得られた。融点160−165℃、
Ｍ／e358（Ｍ＋１）。実験値：Ｃ、43.68；Ｈ、
3.14；Ｎ、27.74、C13H11N7F4Oとしての必要
値：Ｃ、43.70；Ｈ、3.10；Ｎ、27.44％ 実施例 ５ 下記のものは真菌感染の治療のための薬剤組成
物を具体的に示す： (a) カプセル剤：実施例１の化合物71重量部を３
部のとうもろこしでんぷんおよび22部の乳糖と
ともに粒状化してから、さらに３部のとうもろ
こしでんぷんと１部のステアリン酸マグネシウ
ムを加える。この混合物を再粒状化して硬質の
ゼラチンカプセル中につめる。
モル）および無水炭酸カリウム（0.1ｇ、0.72ミ
リモル）を加えて、混合物を１時間70℃に加熱し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を水（５
ml）に溶解させ、酢酸エチル（２×10ml）で抽出
した。合わせた有機抽出物を水（３ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて
粗生成物を淡黄色の油として得た。シリカ上のク
ロマトグラフにかけて、塩化メチレン、メタノー
ルおよび濃水酸化アンモニウムの混合物（93：
７：１）で溶離し、次いでさらに酢酸エチルで溶
離するクロマトグラフにかけて、白色固体を得
た。このものを酢酸エチルと石油エーテル（沸点
60−80℃）との混合物から再結晶させると、表題
化合物（18mg）が得られた。融点160−165℃、
Ｍ／e358（Ｍ＋１）。実験値：Ｃ、43.68；Ｈ、
3.14；Ｎ、27.74、C13H11N7F4Oとしての必要
値：Ｃ、43.70；Ｈ、3.10；Ｎ、27.44％ 実施例 ５ 下記のものは真菌感染の治療のための薬剤組成
物を具体的に示す： (a) カプセル剤：実施例１の化合物71重量部を３
部のとうもろこしでんぷんおよび22部の乳糖と
ともに粒状化してから、さらに３部のとうもろ
こしでんぷんと１部のステアリン酸マグネシウ
ムを加える。この混合物を再粒状化して硬質の
ゼラチンカプセル中につめる。
(b) クリーム：実施例１の化合物２重量部を、10
部のプロピレングリコールに溶解させ、88部の
バニシングクリーム基剤に混ぜる。
部のプロピレングリコールに溶解させ、88部の
バニシングクリーム基剤に混ぜる。
(c) 膣坐薬：実施例２の化合物２重量部を、温か
い液化坐薬基剤98部に懸濁させ、この基剤を型
に注入し、固化させる。
い液化坐薬基剤98部に懸濁させ、この基剤を型
に注入し、固化させる。
製造例 １
２−（４−フルオルフエニル）−２，２，4′−ト
リフルオルアセトフエノン α，α−ジフルオル−４−フルオルフエニル酢
酸〔1.0ｇ、ミドルトン（Middleton）およびビ
ンガム（Bingham）、J.Org.Chem.、1980、45、
2883の方法に従つて４−フルオルブロムベンゼン
から製造〕を、塩化チオニル（0.69ｇ）および乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.036ｇ）と
ともに窒素下、室温で15分間かくはんした後70−
75℃で１時間かくはんした。この溶液を氷中で冷
却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩（0.62ｇ）、乾燥ピリジン（1.5ｇ）および塩化
メチレン（15ml）を加えて、混合物を０℃で20分
間かくはんし、さらに室温で30分間かくはんし
た。水（10ml）を加え、塩化メチレン層を分離し
た。水性相を塩化メチレン（２×20ml）で抽出
し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、
蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフ
にかけて塩化メチレンで溶離すると、Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチル−α，α−ジフルオル−４−フル
オルフエニルアセトアミド（1.13ｇ）が得られ
た。
リフルオルアセトフエノン α，α−ジフルオル−４−フルオルフエニル酢
酸〔1.0ｇ、ミドルトン（Middleton）およびビ
ンガム（Bingham）、J.Org.Chem.、1980、45、
2883の方法に従つて４−フルオルブロムベンゼン
から製造〕を、塩化チオニル（0.69ｇ）および乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.036ｇ）と
ともに窒素下、室温で15分間かくはんした後70−
75℃で１時間かくはんした。この溶液を氷中で冷
却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩（0.62ｇ）、乾燥ピリジン（1.5ｇ）および塩化
メチレン（15ml）を加えて、混合物を０℃で20分
間かくはんし、さらに室温で30分間かくはんし
た。水（10ml）を加え、塩化メチレン層を分離し
た。水性相を塩化メチレン（２×20ml）で抽出
し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、
蒸発させた。残留物をシリカ上のクロマトグラフ
にかけて塩化メチレンで溶離すると、Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチル−α，α−ジフルオル−４−フル
オルフエニルアセトアミド（1.13ｇ）が得られ
た。
生成物を乾燥テトラヒドロフラン（25ml）に溶
解させ、−80℃に冷却して、乾燥ジエチルエーテ
ル（10ml）中のｐ−フルオルブロムベンゼン
（0.9ｇ）およびマグネシウム屑（0.2ｇ）から製
造したグリニヤール試薬を用いて窒素下で激しく
かくはんしながら処理した。
解させ、−80℃に冷却して、乾燥ジエチルエーテ
ル（10ml）中のｐ−フルオルブロムベンゼン
（0.9ｇ）およびマグネシウム屑（0.2ｇ）から製
造したグリニヤール試薬を用いて窒素下で激しく
かくはんしながら処理した。
この溶液を室温まであたため、一夜放置した。
その後、水（20ml）中の塩化アンモニウム（２
ｇ）の溶液を加え、混合物をジエチルエーテル
（３×30ml）で抽出した。合わせたエーテル性抽
出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。この
粗生成物をシリカ上のクロマトグラフにかけて、
塩化メチレンとヘキサンとの混合物（１：３）で
溶離して、表題化合物（0.6ｇ、4.8％）を得た。
Ｍ／e268。
その後、水（20ml）中の塩化アンモニウム（２
ｇ）の溶液を加え、混合物をジエチルエーテル
（３×30ml）で抽出した。合わせたエーテル性抽
出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。この
粗生成物をシリカ上のクロマトグラフにかけて、
塩化メチレンとヘキサンとの混合物（１：３）で
溶離して、表題化合物（0.6ｇ、4.8％）を得た。
Ｍ／e268。
製造例 ２
２−クロル−２，２，2′，4′−テトラフルオル
アセトフエノン ブロム−２，４−ジフルオルベンゼン（10ｇ）
を、乾燥ジエチルエーテル（100ml）中のマグネ
シウム屑（1.5ｇ）に加えた。それから、窒素下
−72℃でかくはんしながらグリニヤール試薬の透
明な溶液を乾燥ジエチルエーテル（50ml）中の無
水クロル−ジフルオル酢酸（10ｇ）の溶液に滴加
した。15分後に、この反応混合物を１時間かけて
−10℃まであたためてから、氷（200ｇ）と2N−
塩酸（50ml）との混合物上に注加した。この混合
物をジエチルエーテル（３：100ml）で抽出し、
エーテル抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発さ
せて黄色の油とした。この油を蒸留して、表題生
成物を無色の油（3.6ｇ）として得た。沸点50−
80℃、14mmHg。
アセトフエノン ブロム−２，４−ジフルオルベンゼン（10ｇ）
を、乾燥ジエチルエーテル（100ml）中のマグネ
シウム屑（1.5ｇ）に加えた。それから、窒素下
−72℃でかくはんしながらグリニヤール試薬の透
明な溶液を乾燥ジエチルエーテル（50ml）中の無
水クロル−ジフルオル酢酸（10ｇ）の溶液に滴加
した。15分後に、この反応混合物を１時間かけて
−10℃まであたためてから、氷（200ｇ）と2N−
塩酸（50ml）との混合物上に注加した。この混合
物をジエチルエーテル（３：100ml）で抽出し、
エーテル抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発さ
せて黄色の油とした。この油を蒸留して、表題生
成物を無色の油（3.6ｇ）として得た。沸点50−
80℃、14mmHg。
製造例 ３
２，２−ジフルオル−２−（１−メチル−テト
ラゾール−５−イル）−2′，4′−ジフルオルア
セトフエノン (1) ２，４−ジフルオルベンズアルデヒド ２，４−ジフルオルブロムベンゼン（18.5
ｇ）を乾燥ジエチルエーテル（150ml）に加え
て−75℃まで冷却し、45分間にわたつて乾燥窒
素下でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.55
モル溶液61.5ml）を加えた。混合物を−70℃で
さらに20分間かくはんし、−70℃で30分かけて
乾燥ジエチルエーテル（30ml）中の乾燥ジメチ
ルホルムアミド（7.65ｇ）を加えた。この混合
物を40分間かくはんし、さらに15分かけて−50
℃まであたためた。水（100ml）中の塩化アン
モニウム（30ｇ）の溶液を加え、エーテル層を
分離した。水性層をさらにジエチルエーテル
（２×150ml）で抽出して、合わせたエーテル性
抽出物を乾燥させ蒸発させると、淡黄色の油が
得られた。このものを水流ポンプで蒸留する
と、所望の生成物（13.0ｇ）、14mmHgで沸点52
−55℃、が得られた。
ラゾール−５−イル）−2′，4′−ジフルオルア
セトフエノン (1) ２，４−ジフルオルベンズアルデヒド ２，４−ジフルオルブロムベンゼン（18.5
ｇ）を乾燥ジエチルエーテル（150ml）に加え
て−75℃まで冷却し、45分間にわたつて乾燥窒
素下でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.55
モル溶液61.5ml）を加えた。混合物を−70℃で
さらに20分間かくはんし、−70℃で30分かけて
乾燥ジエチルエーテル（30ml）中の乾燥ジメチ
ルホルムアミド（7.65ｇ）を加えた。この混合
物を40分間かくはんし、さらに15分かけて−50
℃まであたためた。水（100ml）中の塩化アン
モニウム（30ｇ）の溶液を加え、エーテル層を
分離した。水性層をさらにジエチルエーテル
（２×150ml）で抽出して、合わせたエーテル性
抽出物を乾燥させ蒸発させると、淡黄色の油が
得られた。このものを水流ポンプで蒸留する
と、所望の生成物（13.0ｇ）、14mmHgで沸点52
−55℃、が得られた。
(2) シアン化α−トリメチルシリルオキシ−２，
４−ジフルオルベンジル ２，４−ジフルオルベンズアルデヒド（13.0
ｇ）、トリメチルシリルニトリル（10.0ｇ）お
よび無水沃化亜鉛（0.6ｇ）の混合物を窒素下
室温で２日間かくはんした。さらに、トリメチ
ルシリルニトリル（４ｇ）および沃化亜鉛
（0.2ｇ）を加えて、混合物を18時間かくはん
し、それからさらにトリメチルシリルニトリル
（４ｇ）および沃化亜鉛（0.2ｇ）を加えた。こ
の反応混合物をさらに18時間かくはんしたと
き、NMRにより反応が実質的に完了している
ことが示された。この混合物を水流ポンプで蒸
留して、生成物を淡黄色の液体（10ｇ、沸点
118−119℃、14mmHg）として得た。
４−ジフルオルベンジル ２，４−ジフルオルベンズアルデヒド（13.0
ｇ）、トリメチルシリルニトリル（10.0ｇ）お
よび無水沃化亜鉛（0.6ｇ）の混合物を窒素下
室温で２日間かくはんした。さらに、トリメチ
ルシリルニトリル（４ｇ）および沃化亜鉛
（0.2ｇ）を加えて、混合物を18時間かくはん
し、それからさらにトリメチルシリルニトリル
（４ｇ）および沃化亜鉛（0.2ｇ）を加えた。こ
の反応混合物をさらに18時間かくはんしたと
き、NMRにより反応が実質的に完了している
ことが示された。この混合物を水流ポンプで蒸
留して、生成物を淡黄色の液体（10ｇ、沸点
118−119℃、14mmHg）として得た。
(3) ２−（１−メチル−テトラゾール−５−イル）
−2′，4′−ジフルオルアセトフエノン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6モル
溶液10ml）を、窒素下−10ないし−15℃で、乾
燥テトラヒドロフラン（30ml）中の乾燥ジイソ
プロピルアミン（1.63ｇ）の溶液にゆつくり加
えた。この混合物を−10℃で30分間かくはん
し、−75℃まで冷却し、テトラヒドロフラン
（20ml）中の(2)からの生成物（3.68ｇ）の溶液
を10分かけて加えた。混合物を−75℃で30分間
かくはんし、乾燥テトラヒドロフラン（20ml）
中の５−クロルメチル−１−メチル−テトラゾ
ール（2.0ｇ）の溶液を30分かけて、温度を−
75ないし−70℃に保ちながら加えた。この混合
物を−75℃でさらに50分間かくはんし、45分か
けて室温まであたためて、室温でさらに30分間
かくはんした。塩酸（36ml、2N）を加えて、
混合物を室温で18時間かくはんした。それから
この溶液をジエチルエーテル（２×100ml）で
抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させた。未反応の５−クロルメチル−
１−メチルテトラゾールを、160℃および0.4mm
Hgでの蒸留により除去して、約30％の未反応
５−クロルメチル−１−メチルテトラゾールを
含む所望生成物（1.9ｇ）を含有する粗製残留
物を得た。このものを直接次の段階に使用し
た。
−2′，4′−ジフルオルアセトフエノン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6モル
溶液10ml）を、窒素下−10ないし−15℃で、乾
燥テトラヒドロフラン（30ml）中の乾燥ジイソ
プロピルアミン（1.63ｇ）の溶液にゆつくり加
えた。この混合物を−10℃で30分間かくはん
し、−75℃まで冷却し、テトラヒドロフラン
（20ml）中の(2)からの生成物（3.68ｇ）の溶液
を10分かけて加えた。混合物を−75℃で30分間
かくはんし、乾燥テトラヒドロフラン（20ml）
中の５−クロルメチル−１−メチル−テトラゾ
ール（2.0ｇ）の溶液を30分かけて、温度を−
75ないし−70℃に保ちながら加えた。この混合
物を−75℃でさらに50分間かくはんし、45分か
けて室温まであたためて、室温でさらに30分間
かくはんした。塩酸（36ml、2N）を加えて、
混合物を室温で18時間かくはんした。それから
この溶液をジエチルエーテル（２×100ml）で
抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させた。未反応の５−クロルメチル−
１−メチルテトラゾールを、160℃および0.4mm
Hgでの蒸留により除去して、約30％の未反応
５−クロルメチル−１−メチルテトラゾールを
含む所望生成物（1.9ｇ）を含有する粗製残留
物を得た。このものを直接次の段階に使用し
た。
(4) ２，２−ジフルオル−２−（１−メチル−テ
トラゾール−５−イル）−2′，4′−ジフルオル
アセトフエノン 水素化ナトリウム（60mg、油中の60％分散
液）を、室温、乾燥窒素下で、乾燥テトラヒド
ロフラン（25ml）中の段階３）からの生成物
（0.35ｇ）の溶液に加えた。起沸が止んだとき、
混合物をそれ以上吸収されなくなるまで（30
分）ペルクロリルフルオライドの雰囲気にさら
した。溶媒を真空蒸発させて、残留物を乾燥ジ
エチルエーテルで抽出した。
トラゾール−５−イル）−2′，4′−ジフルオル
アセトフエノン 水素化ナトリウム（60mg、油中の60％分散
液）を、室温、乾燥窒素下で、乾燥テトラヒド
ロフラン（25ml）中の段階３）からの生成物
（0.35ｇ）の溶液に加えた。起沸が止んだとき、
混合物をそれ以上吸収されなくなるまで（30
分）ペルクロリルフルオライドの雰囲気にさら
した。溶媒を真空蒸発させて、残留物を乾燥ジ
エチルエーテルで抽出した。
エーテル溶液をデカントし、蒸発させて油を
得た。水素化ナトリウムでの処理とペルクロリ
ルフルオライドへの暴露をくり返した。生成物
を再び蒸発させ、ジエチルエーテル中に抽出し
て蒸発させると、油が得られた。この油をシリ
カ上のクロマトグラフにかけて、ヘキサンと酢
酸エチルとの混合物で溶離して、所望の生成物
（0.13ｇ）を得た。Ｍ／e275（Ｍ＋１）。
得た。水素化ナトリウムでの処理とペルクロリ
ルフルオライドへの暴露をくり返した。生成物
を再び蒸発させ、ジエチルエーテル中に抽出し
て蒸発させると、油が得られた。この油をシリ
カ上のクロマトグラフにかけて、ヘキサンと酢
酸エチルとの混合物で溶離して、所望の生成物
（0.13ｇ）を得た。Ｍ／e275（Ｍ＋１）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式１： （式中、Ｒはハロフエニル基であり；そしてR1
は、Ｈ、Cl、ハロフエニル基、または（C1−C4）
アルキルテトラゾリル基である） の化合物あるいはそれらの薬学的または農業的に
受容できる塩。 ２ Ｒが、４−フルオルフエニル基または２，４
−ジフルオルフエニル基である、特許請求の範囲
第１項に記載の化合物または塩。 ３ R1が４−フルオルフエニル基である、特許
請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ４ １，１−ジフルオル−１，２−ビス−（４−
フルオルフエニル）−３−（1H−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
である特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ R1が、１−メチルテトラゾール−５−イル
基である、特許請求の範囲第１項または第２項に
記載の化合物。 ６ １，１−ジフルオル−２−（２，４−ジフル
オルフエニル）−１−（１−メチルテトラゾール−
５−イル）−３−（1H−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−プロパン−２−オールである特
許請求の範囲第１項の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8304282 | 1983-02-16 | ||
| GB838304282A GB8304282D0 (en) | 1983-02-16 | 1983-02-16 | Antifungal agents |
| GB8317446 | 1983-06-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59163374A JPS59163374A (ja) | 1984-09-14 |
| JPS6366835B2 true JPS6366835B2 (ja) | 1988-12-22 |
Family
ID=10538079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59027972A Granted JPS59163374A (ja) | 1983-02-16 | 1984-02-16 | トリアゾ−ル抗真菌剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4616026A (ja) |
| JP (1) | JPS59163374A (ja) |
| GB (1) | GB8304282D0 (ja) |
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| EP0194064A3 (en) * | 1985-03-06 | 1988-11-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Azolyl substituted aralkyl compounds |
| GB8819308D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| JP3471831B2 (ja) * | 1991-12-09 | 2003-12-02 | 富山化学工業株式会社 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
| ES2159676T3 (es) * | 1995-12-22 | 2001-10-16 | Ss Pharmaceutical Co | Derivados de triazol con actividad antimicotica e intermediarios. |
| US6002028A (en) * | 1995-12-22 | 1999-12-14 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazole derivative, preparation process thereof and pharmaceutical comprising the same as an effective ingredient |
| JP2000344744A (ja) * | 1999-06-04 | 2000-12-12 | Ss Pharmaceut Co Ltd | アセトフェノン誘導体およびその製法 |
| EP2051964A4 (en) * | 2006-07-28 | 2012-03-07 | Univ Connecticut | INHIBITORS OF FATTY ACID AMIDHYDROLASE |
| AU2011242562B2 (en) * | 2010-04-24 | 2016-10-13 | Mycovia Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| AU2012273100B2 (en) * | 2011-06-19 | 2017-05-25 | Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| KR20140040235A (ko) | 2011-06-19 | 2014-04-02 | 비아멧 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 금속효소 억제제 화합물 |
| US8940735B2 (en) * | 2011-06-23 | 2015-01-27 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| IN2014MN01378A (ja) | 2011-12-11 | 2015-07-03 | Viamet Pharmaceuticals Inc | |
| US9414596B2 (en) * | 2012-01-20 | 2016-08-16 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| WO2013109998A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| US20150246898A1 (en) * | 2012-09-12 | 2015-09-03 | Dow Agrosciences Llc | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| US9655363B2 (en) | 2013-02-04 | 2017-05-23 | Syngenta Participations Ag | Microbiocides |
| CA2909213A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Novel triazole derivatives |
| CR20170574A (es) | 2015-05-18 | 2018-07-19 | Viamet Pharmaceuticals Inc | Compuestos antifíngicos |
| CN108289457B (zh) | 2015-09-18 | 2021-08-06 | 迈科维亚医药公司 | 抗真菌化合物制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE45765B1 (en) * | 1976-08-19 | 1982-11-17 | Ici Ltd | Triazoles and imidazoles useful as plant fungicides and growth regulating agents |
| DE2832234A1 (de) * | 1978-07-21 | 1980-01-31 | Bayer Ag | Alpha -azolyl-keto-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| US4654332A (en) * | 1979-03-07 | 1987-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| DE2951164A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-07-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte triazolylmethyl-tert.-butyl-ketone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel sowie als zwischenprodukte |
| NZ198085A (en) * | 1980-08-18 | 1985-09-13 | Ici Plc | Regulation of plant growth with certain 2,2-di(hydrocarbyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)ethan-2-ols |
| AU553482B2 (en) * | 1980-08-28 | 1986-07-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions of fungicidal triazole derivatives |
| EP0069442B1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-02-20 | Pfizer Limited | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| US4483863A (en) * | 1984-01-20 | 1984-11-20 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
-
1983
- 1983-02-16 GB GB838304282A patent/GB8304282D0/en active Pending
- 1983-07-25 US US06/517,175 patent/US4616026A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-16 JP JP59027972A patent/JPS59163374A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8304282D0 (en) | 1983-03-23 |
| JPS59163374A (ja) | 1984-09-14 |
| US4616026A (en) | 1986-10-07 |
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