JPS6368584A - 抗高コレステロール血症化合物のプロドラッグ - Google Patents
抗高コレステロール血症化合物のプロドラッグInfo
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- JPS6368584A JPS6368584A JP62218083A JP21808387A JPS6368584A JP S6368584 A JPS6368584 A JP S6368584A JP 62218083 A JP62218083 A JP 62218083A JP 21808387 A JP21808387 A JP 21808387A JP S6368584 A JPS6368584 A JP S6368584A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
高コレステロール血症は動脈硬化症のような虚血性心臓
血管疾患の主要危険因子の一つとして知られている。現
在においてもなお広範囲の患者に受は入れられる商業的
に入手可能な有効な抗高コレステロール血症剤はない。
血管疾患の主要危険因子の一つとして知られている。現
在においてもなお広範囲の患者に受は入れられる商業的
に入手可能な有効な抗高コレステロール血症剤はない。
胆汁酸封鎖剤は穏やかな効果があるように見えるが、そ
れは大量に例えば−回に数グラムを使用しなければなら
ず、又それらは極めて口当りがよいとはいえない。
れは大量に例えば−回に数グラムを使用しなければなら
ず、又それらは極めて口当りがよいとはいえない。
しかしながら、ＩＩＭＧ −ＣｏＡ還元酵素を阻害する
ことによってコレステロール生合成を制限することによ
り機能する極めて活性のある抗高コレステロール血症剤
が知られている。これらの薬剤は天然の醗酵生産物であ
るコンパクチン及びメビノリン並びに種々の半合成及び
全合成のその類似体である。
ことによってコレステロール生合成を制限することによ
り機能する極めて活性のある抗高コレステロール血症剤
が知られている。これらの薬剤は天然の醗酵生産物であ
るコンパクチン及びメビノリン並びに種々の半合成及び
全合成のその類似体である。
天然に存在する化合物及びその半合成類似体は次の一般
構造式 〔式中、 Ｘは水素、ＣＩ〜、アルキル基、又はフェニル基、ジメ
チルアミノ基若しくはアセチルアミノ基から成る群の一
員により置換されたＣ９〜．アルキル基であり、 Ｒ′は （式中、 基）であり、Ｒ１は水素又はメチル基であり、およびａ
、ｂ、ｃ及びｄは単結合であるが、ａ、 ｂ・Ｃ及び
ｄの一つは二重結合であるが、又はａが二重結合の場合
ＱがＣ）１．−Ｃ＝又はＨＣ＝であることを条件として
ａ及びＣ又はｂ及びｄは二重結合である。）である。〕
を存する。
構造式 〔式中、 Ｘは水素、ＣＩ〜、アルキル基、又はフェニル基、ジメ
チルアミノ基若しくはアセチルアミノ基から成る群の一
員により置換されたＣ９〜．アルキル基であり、 Ｒ′は （式中、 基）であり、Ｒ１は水素又はメチル基であり、およびａ
、ｂ、ｃ及びｄは単結合であるが、ａ、 ｂ・Ｃ及び
ｄの一つは二重結合であるが、又はａが二重結合の場合
ＱがＣ）１．−Ｃ＝又はＨＣ＝であることを条件として
ａ及びＣ又はｂ及びｄは二重結合である。）である。〕
を存する。
全合成抗高コレステロール血症化合物は米国特許第４，
３７５．４７５号で開示され、次の一般構造式〔式中、
Ｒ″は （式中、 Ｅは−Ｃ１、−１−ＣＨ２−ＣＩｌ□−又は−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ４’あり、 Ｒ３及びＲ４は独立にＣ１−３アルキル基、フルオロ、
ブロモ又はクロロであり、又 Ｒ１はフェニル基、ベンジルオキシ基、置換されたフェ
ニル基又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル基は
各々の場合、Ｃｌ−３アルキル基、フルオロ、ブロモ又
はクロロがら選ばれるーっもしくは複数の置換基により
置換される。）である。）である。〕を有する。
３７５．４７５号で開示され、次の一般構造式〔式中、
Ｒ″は （式中、 Ｅは−Ｃ１、−１−ＣＨ２−ＣＩｌ□−又は−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ４’あり、 Ｒ３及びＲ４は独立にＣ１−３アルキル基、フルオロ、
ブロモ又はクロロであり、又 Ｒ１はフェニル基、ベンジルオキシ基、置換されたフェ
ニル基又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル基は
各々の場合、Ｃｌ−３アルキル基、フルオロ、ブロモ又
はクロロがら選ばれるーっもしくは複数の置換基により
置換される。）である。）である。〕を有する。
本発明は既知のＨＭＧ −ＣｏＡ還元酵素阻害剤のプロ
ドラッグであって、全身系投与後有用な抗高コレステロ
ール血症剤に主変換される新規化合物に関する。特に本
発明の化合物はコンパクチン、メビノリン、Ｃ５５１４
、そのジヒドロ及びテトラヒドロアナログ及び全合成１
団Ｇ −ＣｏＡ還元酵素阻害剤のジヒドロキシ酸型のア
セタール及びケタール誘導体を含む。その外に単一の化
学療法剤として及び胆汁酸封鎖剤と組合せたこれらプロ
ドラッグの医薬組成物が開示されている。
ドラッグであって、全身系投与後有用な抗高コレステロ
ール血症剤に主変換される新規化合物に関する。特に本
発明の化合物はコンパクチン、メビノリン、Ｃ５５１４
、そのジヒドロ及びテトラヒドロアナログ及び全合成１
団Ｇ −ＣｏＡ還元酵素阻害剤のジヒドロキシ酸型のア
セタール及びケタール誘導体を含む。その外に単一の化
学療法剤として及び胆汁酸封鎖剤と組合せたこれらプロ
ドラッグの医薬組成物が開示されている。
本発明の特別のプロドラッグは次の一般構造式〔式中、
Ｒは ａｌ （式中、 ｎは１ないし５、 Ｒ１は水素又はメチル基、 酸基）； Ｂは−ＣＩＩＲ’（Ｒ３は水素又は水酸基）；ａ、ｂ、
ｃ及びｄは単結合であるか、ａ、ｂ。
Ｒは ａｌ （式中、 ｎは１ないし５、 Ｒ１は水素又はメチル基、 酸基）； Ｂは−ＣＩＩＲ’（Ｒ３は水素又は水酸基）；ａ、ｂ、
ｃ及びｄは単結合であるか、ａ、ｂ。
Ｃ及びｄの一つは二重結合を表わすか、又はａが二重結
合の場合ＡがＣ１ｈ−Ｃ＝もしくは１ｌｃ＝であり、及
びｂが二重結合の場合Ｂが＝ＣＨであることを条件とし
てａ及びＣ又はｂ及びｄば二重結合である。）、 （ｂｌ ν （式中、 Ｅは＝ＣＨ，−１−ＣＩｌ□Ｃ１１２−又は−Ｃ１ｌ
＝ ＣＩ＋−１Ｒ４及びＲ５は独立にＣｌ−ｆｆアルキ
ル基、フルオロ、ブロモ、又はクロロ、又 Ｒ６はフェニル基、ヘンシルオキシ基、置換されたフェ
ニル基、又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル基
は各々の場合、ＣＩ−３アルキル基、フルオロ、ブロモ
、又はクロロから選ばれる一つ又は複数の置換基により
置換される）から成る群より選ばれ、 Ｒ７は水素又はＣＩ〜６アルキル基、 Ｒ８はＣ，〜６アルキル基、又 Ｒ９はＣｌ−６アルキル基、Ｃ＋〜６アシルオキシー０
１〜．アルキル基、ＣＩ−ｂアルコキシアシルオキシ−
０１〜６アルキル基又は （１）（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、又は （２１２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル基から成
る群より選ばれる。〕で表される化合物である。
合の場合ＡがＣ１ｈ−Ｃ＝もしくは１ｌｃ＝であり、及
びｂが二重結合の場合Ｂが＝ＣＨであることを条件とし
てａ及びＣ又はｂ及びｄば二重結合である。）、 （ｂｌ ν （式中、 Ｅは＝ＣＨ，−１−ＣＩｌ□Ｃ１１２−又は−Ｃ１ｌ
＝ ＣＩ＋−１Ｒ４及びＲ５は独立にＣｌ−ｆｆアルキ
ル基、フルオロ、ブロモ、又はクロロ、又 Ｒ６はフェニル基、ヘンシルオキシ基、置換されたフェ
ニル基、又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル基
は各々の場合、ＣＩ−３アルキル基、フルオロ、ブロモ
、又はクロロから選ばれる一つ又は複数の置換基により
置換される）から成る群より選ばれ、 Ｒ７は水素又はＣＩ〜６アルキル基、 Ｒ８はＣ，〜６アルキル基、又 Ｒ９はＣｌ−６アルキル基、Ｃ＋〜６アシルオキシー０
１〜．アルキル基、ＣＩ−ｂアルコキシアシルオキシ−
０１〜６アルキル基又は （１）（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、又は （２１２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル基から成
る群より選ばれる。〕で表される化合物である。
この発明の一つの実施態様はＲが基（ｂｌである式（１
）の化合物である。この実施態様の例は、Ｅが＝ＣＨ＝
ＣＨ−； Ｒ’及びＲ５が独立に０１〜３アルキル基、
及びＲ６が置換されたフェニル基である化合物である。
）の化合物である。この実施態様の例は、Ｅが＝ＣＨ＝
ＣＨ−； Ｒ’及びＲ５が独立に０１〜３アルキル基、
及びＲ６が置換されたフェニル基である化合物である。
とりわけ、基（ｂｌは
ＣＨ。
である。
この実施態様の例示はＲ９がＣ３〜、アルキル基である
化合物の種類、とりわけエチル６ （Ｓ） −Ｅ（２−
〔（４’−フルオロ−３，３′、５−トリメチル）（１
，１′−ビフェニルツー２−イル〕エテニル〕−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ）−アセテー
トである。
化合物の種類、とりわけエチル６ （Ｓ） −Ｅ（２−
〔（４’−フルオロ−３，３′、５−トリメチル）（１
，１′−ビフェニルツー２−イル〕エテニル〕−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ）−アセテー
トである。
この実施態様を例示する第二の種類の化合物はＲ７がＣ
６〜６アシルオキシーＣＩ〜、アルキル基、とりわけ（
２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル ６
− （Ｓ）−Ｅ−［２−〔（４′−フルオロ−３，３′
、５−トリメチル）〔ｌ。
６〜６アシルオキシーＣＩ〜、アルキル基、とりわけ（
２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル ６
− （Ｓ）−Ｅ−［２−〔（４′−フルオロ−３，３′
、５−トリメチル）〔ｌ。
１′−ビフェニルツー２−イル〕エチニル〕−２゜２−
ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ） −アセテー
トである化合物を含む。
ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ） −アセテー
トである化合物を含む。
この実施態様を例示する第三の種類の化合物はＲ９が（
（（１，１′−ジメチルエトキシ）カルボニル〕オキシ
〕メチル ６− （Ｓ）−Ｅ−（２−（（４’−フルオ
ロ−３，３’、５−）ジメチル） （１，１′−ビフ
ェニルツー２−イル〕エテニル〕−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４、（Ｒ）−アセテートのような
０１〜ｂアルコキシアシルオキシ−０１〜１．アルキル
基である化合物が例となる。
（（１，１′−ジメチルエトキシ）カルボニル〕オキシ
〕メチル ６− （Ｓ）−Ｅ−（２−（（４’−フルオ
ロ−３，３’、５−）ジメチル） （１，１′−ビフ
ェニルツー２−イル〕エテニル〕−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４、（Ｒ）−アセテートのような
０１〜ｂアルコキシアシルオキシ−０１〜１．アルキル
基である化合物が例となる。
この実施態様を例示する第四の種類の化合物はＲ９が（
５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル〕−メチル ６− （Ｓ）−
Ｅ−（２−〔（４′−フルオロ−３．３′、５−トリメ
チル）（１，１′−ビフェニルツー２−イル〕エテニル
〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ）
−アセテートのような（５−（１，１−ジメチルエチル
）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルツー
メチル基である化合物を含む。
５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル〕−メチル ６− （Ｓ）−
Ｅ−（２−〔（４′−フルオロ−３．３′、５−トリメ
チル）（１，１′−ビフェニルツー２−イル〕エテニル
〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ）
−アセテートのような（５−（１，１−ジメチルエチル
）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルツー
メチル基である化合物を含む。
この実施態様を例示する他の種類の化合物はＲ９が２−
（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル６−（Ｓ）−Ｅ−（
２−〔（４′−フルオロ−３，３′、５−トリメチル）
−（１，１′−ビフェニルツー２−イル〕エテニル〕−
２，２−ジメチル−１゜３−ジオキサン−４（Ｒ）−ア
セテートのような２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチ
ル基である化合物を含む。
（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル６−（Ｓ）−Ｅ−（
２−〔（４′−フルオロ−３，３′、５−トリメチル）
−（１，１′−ビフェニルツー２−イル〕エテニル〕−
２，２−ジメチル−１゜３−ジオキサン−４（Ｒ）−ア
セテートのような２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチ
ル基である化合物を含む。
この発明の第二の実施態様はＲは基（ａ）である式（１
）の化合物である。
）の化合物である。
この発明の化合物は下記の合成経路により、（１）既知
のＩＩＭＧ −ＣｏＡ還元酵素阻害剤の開環したジヒド
ロキシエステル型のアセタール化又はケタール化、若し
くは（２）既知１１ＭＧ −ＣｏＡ還元酵素阻害剤の開
環したジヒドロキシ酸型のアセタール化又はケタール化
と次いでエステル化により好都合に製造される。
のＩＩＭＧ −ＣｏＡ還元酵素阻害剤の開環したジヒド
ロキシエステル型のアセタール化又はケタール化、若し
くは（２）既知１１ＭＧ −ＣｏＡ還元酵素阻害剤の開
環したジヒドロキシ酸型のアセタール化又はケタール化
と次いでエステル化により好都合に製造される。
ＲＩ？
（３）
（＋）式（１１の化合物は当該技術分野で公知であ
る。Ｒが５（ａｌの場合、式（１１の化合物はコンパク
チン、メビノリン、Ｃ３５１４並びにそれらのジヒドロ
及びテトラヒドロ類似体の開環したジヒドロキシ酸型で
あり、これらは容易に入手し得るか又は米国特許第３，
９８３，１４０号、４，０４９，４９５号、４，２３１
，９３８号、４ 、２９４ 、８４６号及び４，５１７
，３７３号に開示された醗酵法及び米国特許第４．３５
１，８４４号に開示された水素添加法により製造するこ
とができる。Ｒが基（ｂ）の場合、式（１）の化合物は
米国特許第４，３７５，４７５号に記載の方法を使用す
ることにより容易に入手することができる。
（＋）式（１１の化合物は当該技術分野で公知であ
る。Ｒが５（ａｌの場合、式（１１の化合物はコンパク
チン、メビノリン、Ｃ３５１４並びにそれらのジヒドロ
及びテトラヒドロ類似体の開環したジヒドロキシ酸型で
あり、これらは容易に入手し得るか又は米国特許第３，
９８３，１４０号、４，０４９，４９５号、４，２３１
，９３８号、４ 、２９４ 、８４６号及び４，５１７
，３７３号に開示された醗酵法及び米国特許第４．３５
１，８４４号に開示された水素添加法により製造するこ
とができる。Ｒが基（ｂ）の場合、式（１）の化合物は
米国特許第４，３７５，４７５号に記載の方法を使用す
ることにより容易に入手することができる。
第一の反応経路によると、式（１１の化合物をα−メチ
ルベンジルアミンのような第一級アミンで中和してアン
モニウム塩を形成し、次いでこれを適当な有機ハロゲン
化物であるＲ９ハライド（ハロゲンはブロモ又はクロロ
）で処理して式（２）の化合物を得る。次いで式（２）
の化合物は触媒的量のｐ−トルエンスルホン酸のような
酸の存在下で適当なアルデヒド、ケトン又はそのエノー
ルエーテルで処理して式（１）の化合物を得る。反応の
順序を逆にして式（３）のアセタールもしくはケタール
を製造し、次いでエステル化して式（１）の化合物を得
ることもできる。
ルベンジルアミンのような第一級アミンで中和してアン
モニウム塩を形成し、次いでこれを適当な有機ハロゲン
化物であるＲ９ハライド（ハロゲンはブロモ又はクロロ
）で処理して式（２）の化合物を得る。次いで式（２）
の化合物は触媒的量のｐ−トルエンスルホン酸のような
酸の存在下で適当なアルデヒド、ケトン又はそのエノー
ルエーテルで処理して式（１）の化合物を得る。反応の
順序を逆にして式（３）のアセタールもしくはケタール
を製造し、次いでエステル化して式（１）の化合物を得
ることもできる。
この発明の化合物は人間の動脈硬化症、高脂血症、家族
性高コレステロール血症などの疾患の治療のための抗高
コレステロール血症剤のプロドラッグとして有用である
。それらはカプセル、錠剤などのような形体で経口的に
投与することができる。投与量は人間愚者の年令、重篤
度、体重及び他の条件によって変動し得るが、成人の毎
日の投与量は約２０ｍｇないし２０００■（好ましくは
２０ないし１００■）の範囲内にあり、これを２ないし
４回の分割投与にすることができる。より高い投与量も
必要により有利に使用することができる。
性高コレステロール血症などの疾患の治療のための抗高
コレステロール血症剤のプロドラッグとして有用である
。それらはカプセル、錠剤などのような形体で経口的に
投与することができる。投与量は人間愚者の年令、重篤
度、体重及び他の条件によって変動し得るが、成人の毎
日の投与量は約２０ｍｇないし２０００■（好ましくは
２０ないし１００■）の範囲内にあり、これを２ないし
４回の分割投与にすることができる。より高い投与量も
必要により有利に使用することができる。
この発明の化合物は、胃腸管内で胆汁酸と結合して再吸
収不能な形体にすることができる医薬的に受容し得る無
毒なカチオン性ポリマーと共同投与することもできる。
収不能な形体にすることができる医薬的に受容し得る無
毒なカチオン性ポリマーと共同投与することもできる。
そのようなポリマーはコレスチラミン、コレスチラミン
及びポリ 〔メチル−（３−トリメチルアミノプロピル
）イミノ−トリメチレンシバライド〕を含む。本発明の
化合物とこれらポリマーの相対的量は１：１００及び１
：１５．０００の間にある。
及びポリ 〔メチル−（３−トリメチルアミノプロピル
）イミノ−トリメチレンシバライド〕を含む。本発明の
化合物とこれらポリマーの相対的量は１：１００及び１
：１５．０００の間にある。
抗高コレステロール血症剤のプロドラッグとして作用す
る本発明の化合物の能力はイヌにおける標準のイン・ビ
ポ薬理学的定量法により明示される。
る本発明の化合物の能力はイヌにおける標準のイン・ビ
ポ薬理学的定量法により明示される。
約４〜５１令、体重が７．２〜１２．９ ｋｇの８匹の
雄のピーグル大に１日に１回、朝十分量の低コレステロ
ールの半合成食料を与えて体重を一定に保つ。動物は毎
日全食料を食べるよう訓練する。コレスチラミンの１２
ｇを毎日食料中に投与する。
雄のピーグル大に１日に１回、朝十分量の低コレステロ
ールの半合成食料を与えて体重を一定に保つ。動物は毎
日全食料を食べるよう訓練する。コレスチラミンの１２
ｇを毎日食料中に投与する。
この量は毎日血禁中総コレステロール量を平均して約３
５％減少させる結果となる。イヌは週２回頚動脈から採
血し、血漿中コレステロールを抽出し鹸化後比色法〔リ
ーベルマン・バーチヤード（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ Ｂｕ
ｒｃｈａｒｄ） ）により測定する。処理前血父中コレ
ステロール水準の確立後、１匹又は複数匹のイヌに、試
験化合物を食料中に直接混合して１４日間毎日投与する
処理を行った。
５％減少させる結果となる。イヌは週２回頚動脈から採
血し、血漿中コレステロールを抽出し鹸化後比色法〔リ
ーベルマン・バーチヤード（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ Ｂｕ
ｒｃｈａｒｄ） ）により測定する。処理前血父中コレ
ステロール水準の確立後、１匹又は複数匹のイヌに、試
験化合物を食料中に直接混合して１４日間毎日投与する
処理を行った。
下表に示したこの発明の化合物の薬理学的活性の代表例
は、化合物の数及び指定した投与量で１４日間の治療後
におけるイヌのコレステロール水準の減少百分率を示し
ている。
は、化合物の数及び指定した投与量で１４日間の治療後
におけるイヌのコレステロール水準の減少百分率を示し
ている。
し■３
八 −役ノＬ里−血づ【中コレステロＭｅ
Ｍｅ −Ｃ１ｌｚＣＩ１． ８
３２Ｍｅ Ｍｅ −ＣＩＩｚＯＣＣ
（Ｃ１ｈ） ｚ ８ ２７この発
明の範囲には、式（１）の化合物又はその医薬組成物を
、それを必要とする患者に投与することから成る動脈硬
化症、家族性高コレステロール血症又は高脂血症を治療
する方法が含まれる。
Ｍｅ −Ｃ１ｌｚＣＩ１． ８
３２Ｍｅ Ｍｅ −ＣＩＩｚＯＣＣ
（Ｃ１ｈ） ｚ ８ ２７この発
明の範囲には、式（１）の化合物又はその医薬組成物を
、それを必要とする患者に投与することから成る動脈硬
化症、家族性高コレステロール血症又は高脂血症を治療
する方法が含まれる。
次の実施例は式（１）の化合物の製造及び医薬組成物へ
の結合を示しているが、それは添付の特許請求の範囲に
示した発明を限定するものと考える可きではない。
の結合を示しているが、それは添付の特許請求の範囲に
示した発明を限定するものと考える可きではない。
２５＋ｍ／のＤＭＦにン容解した２、０ｇ（５ミリモル
）のエチル７−Ｃ（４’−フルオロ−３，３’。
）のエチル７−Ｃ（４’−フルオロ−３，３’。
５−トリメチル）（１，ｌ’−ビフェニルシー２−イル
） −３（Ｒ） 、５ （Ｓ） −ジヒドロキシ−
６−（Ｅ）−ヘプテ）Ｉ−一ト及び０．７２ｇ（１０ミ
リモル）の２−メトキシプロペンにｌ０ｍｇのｐ−トル
エンスルホン酸−水和物を室温で添加した。
） −３（Ｒ） 、５ （Ｓ） −ジヒドロキシ−
６−（Ｅ）−ヘプテ）Ｉ−一ト及び０．７２ｇ（１０ミ
リモル）の２−メトキシプロペンにｌ０ｍｇのｐ−トル
エンスルホン酸−水和物を室温で添加した。
１６時間攪拌後、反応混合物を１２５ｍ１′のジエチル
エーテルにとり、２５ｍｊ！の水で３回、２５ｍ１の飽
和重炭酸ナトリウム溶液、２５ｍｆｆの水、ブラインで
洗浄し乾燥した。溶媒を真空下で除去して油状物を得、
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフとヘキサン：
ＥｔｚＯ（４： １）で７８離することにより精製した
。溶媒を除去すると油状物が残留し、これをこねて上記
化合物を白色固形物として得た。ｍ、ｐ、 ７６〜７８
°であった。
エーテルにとり、２５ｍｊ！の水で３回、２５ｍ１の飽
和重炭酸ナトリウム溶液、２５ｍｆｆの水、ブラインで
洗浄し乾燥した。溶媒を真空下で除去して油状物を得、
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフとヘキサン：
ＥｔｚＯ（４： １）で７８離することにより精製した
。溶媒を除去すると油状物が残留し、これをこねて上記
化合物を白色固形物として得た。ｍ、ｐ、 ７６〜７８
°であった。
元素分析、 ＣＺ ７ ＩＩ ｘ ３ Ｆ Ｏａ とし
て計算計算値、 Ｃ： ７３．６１． ＩＩ： ７．
５５゜実測値、 Ｃ： ７３．６７、 Ｈ： ７．８
７゜尖犯±１ （２，２−ジメチル−１−オキソプロポチシ）メチル
６ （Ｓ）−Ｅ−Ｃ２−（（４’−フルオロトの製造 ト （２ａ） １６５ ｍβのＤＭＦ中７−（（４’−フルオロ−３，
３’、５−トリメチル）（１，１′−ビフェニルシー２
−イル） −３（Ｒ） 、５ （Ｓ）−ジヒドロキシ−
６−（Ｅ）−ヘプテン酸のα−メチルヘンシルアンモニ
ウム塩２９．６２ｇ（６０ミリモル）に１８．０７ｇ（
１２０ミリモル）のクロロメチルビバレート、０．８ｇ
の炭酸カリウム及び４．８ｒａｌの１０％ヨウ化カリウ
ム水溶液を添加し、得られる混合物を室温で１８時間攪
拌した。反応混合物を４００ｍＪのジエチルエーテルで
希釈し、これを２００ｍＡの水で３回、１５ｍ１の飽和
ＮａＨＣＯ：＋溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶
媒を真空下で除去して油状物を得、これをシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフで精製し、５％イソプロパ
ツール／ヘキサンで溶離して油状物を得た。これをヘキ
サンでこねて純粋な所望の生帝物を白色固形物として得
た。１．１１１．９７〜９８°であった。
て計算計算値、 Ｃ： ７３．６１． ＩＩ： ７．
５５゜実測値、 Ｃ： ７３．６７、 Ｈ： ７．８
７゜尖犯±１ （２，２−ジメチル−１−オキソプロポチシ）メチル
６ （Ｓ）−Ｅ−Ｃ２−（（４’−フルオロトの製造 ト （２ａ） １６５ ｍβのＤＭＦ中７−（（４’−フルオロ−３，
３’、５−トリメチル）（１，１′−ビフェニルシー２
−イル） −３（Ｒ） 、５ （Ｓ）−ジヒドロキシ−
６−（Ｅ）−ヘプテン酸のα−メチルヘンシルアンモニ
ウム塩２９．６２ｇ（６０ミリモル）に１８．０７ｇ（
１２０ミリモル）のクロロメチルビバレート、０．８ｇ
の炭酸カリウム及び４．８ｒａｌの１０％ヨウ化カリウ
ム水溶液を添加し、得られる混合物を室温で１８時間攪
拌した。反応混合物を４００ｍＪのジエチルエーテルで
希釈し、これを２００ｍＡの水で３回、１５ｍ１の飽和
ＮａＨＣＯ：＋溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶
媒を真空下で除去して油状物を得、これをシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフで精製し、５％イソプロパ
ツール／ヘキサンで溶離して油状物を得た。これをヘキ
サンでこねて純粋な所望の生帝物を白色固形物として得
た。１．１１１．９７〜９８°であった。
セテート
１５ｍＪのＤＭＦ中１．４６ｇ（３，０ミリモル）の化
合物２ａに０．４３ｇ（６，０ミリモル）の２−、メト
キシプロペンと１０■のｐ−トルエンスルホン酸−水和
物を攪拌しながら添加した。室温で１８時間後、反応混
合物を７５ｍ７！のＥｔ２０にとり、１５ｍｊｌ！の水
で３回、１５＋ｎＡ’の飽和ＮａｔｌＣＯ１？容液、１
５ｍ７！の水、ブラインで順次洗浄し乾燥した。溶媒を
真空下で除去して油状物を得、これをシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフで精製し、２５％イソプロパツ
ール／ヘキサンで溶離して固形物を得た。これをヘキサ
ンから再結晶させて上記の標記化合物を得た。ｍ、２．
１２０〜１２１゜であった。
合物２ａに０．４３ｇ（６，０ミリモル）の２−、メト
キシプロペンと１０■のｐ−トルエンスルホン酸−水和
物を攪拌しながら添加した。室温で１８時間後、反応混
合物を７５ｍ７！のＥｔ２０にとり、１５ｍｊｌ！の水
で３回、１５＋ｎＡ’の飽和ＮａｔｌＣＯ１？容液、１
５ｍ７！の水、ブラインで順次洗浄し乾燥した。溶媒を
真空下で除去して油状物を得、これをシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフで精製し、２５％イソプロパツ
ール／ヘキサンで溶離して固形物を得た。これをヘキサ
ンから再結晶させて上記の標記化合物を得た。ｍ、２．
１２０〜１２１゜であった。
元素分析、Ｃ３１Ｈ３９ＦＯ６として計算計算値、 Ｃ
： ７０．７０． Ｈ： ７．４６゜実測値、 Ｃ：
７０．６２． Ｈ： ７．５３゜実施例３ ル〕−２−イル） −３（Ｒ） 、５ （Ｓ）−ジヒ
６１ＴＩＩ！のＤＭＦ中７−［：（４’−フルオロ−３
゜３’、５−）ジメチル）（１，Ｉ−ビフェニルツー２
−イル） −３（Ｒ） 、５ （Ｓ） −ジヒドロキ
シ−６（Ｅ）−へブタン酸のα−メチルベンジルアンモ
ニウム塩０．７９ｇ（２ミリモル）に室温で０．６７ｇ
（４ミリモル）のクロロメチル−も−ブチルカーボネー
ト、６０ｎ＋ｇのヨウ化ナトリウム及び２０ｎｖの炭酸
カリウムを攪拌しながら添加した。
： ７０．７０． Ｈ： ７．４６゜実測値、 Ｃ：
７０．６２． Ｈ： ７．５３゜実施例３ ル〕−２−イル） −３（Ｒ） 、５ （Ｓ）−ジヒ
６１ＴＩＩ！のＤＭＦ中７−［：（４’−フルオロ−３
゜３’、５−）ジメチル）（１，Ｉ−ビフェニルツー２
−イル） −３（Ｒ） 、５ （Ｓ） −ジヒドロキ
シ−６（Ｅ）−へブタン酸のα−メチルベンジルアンモ
ニウム塩０．７９ｇ（２ミリモル）に室温で０．６７ｇ
（４ミリモル）のクロロメチル−も−ブチルカーボネー
ト、６０ｎ＋ｇのヨウ化ナトリウム及び２０ｎｖの炭酸
カリウムを攪拌しながら添加した。
室温で２４時間後反応混合物を２５ｎｌの水に注入し、
これを３０ｍ２のジエチルエーテルで５回抽出した。合
併した有機抽出液を２５ｍ１の水で２回、ブラインで洗
浄し乾燥した。溶媒を真空下で除去して黄色油状物を得
、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフで精
製し、５％イソプロパツール／ヘキサンで溶離して白色
残留物を得た。これを５％イソプロパツール／ヘキサン
でこねて所望の生産物を白色固形物として得た。
これを３０ｍ２のジエチルエーテルで５回抽出した。合
併した有機抽出液を２５ｍ１の水で２回、ブラインで洗
浄し乾燥した。溶媒を真空下で除去して黄色油状物を得
、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフで精
製し、５％イソプロパツール／ヘキサンで溶離して白色
残留物を得た。これを５％イソプロパツール／ヘキサン
でこねて所望の生産物を白色固形物として得た。
腸、ｐ、 １０３〜１０４°であった。
（ｂｌ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルポル５ｍｌ
のＤＭＦ中１．０２ｇ（２ミリモル）の化合物３ａに室
温で０．２８８ｇ（４ミリモル）の２−メトキシプロペ
ン及び２０ｇのｐ−トルエンスルホン酸−水和物を添加
し、得られる溶液を一夜攪拌した。これを７５ｎｊ！の
冷水中に注入し、７５ｍ６のジエチルエーテルで４回抽
出した。合併した有機抽出液を５Ｏｎ／！の水で３回、
２５ｍ１！の飽和Ｎａ１ｌＣＯ，溶液で２回、ブライン
で洗浄し乾燥した。溶媒を真空下で除去して黄色油状物
を得、これをシリカゲル上でフランシュクロマトグラフ
で精製し、ヘキサン：ジエチルエーテル（５：１）で溶
離して、油状物を得た。これをヘキサンでこねて上記の
標記化合物を白色固形物として得た。ｍ、ｐ、 ９８〜
１００°であった。
のＤＭＦ中１．０２ｇ（２ミリモル）の化合物３ａに室
温で０．２８８ｇ（４ミリモル）の２−メトキシプロペ
ン及び２０ｇのｐ−トルエンスルホン酸−水和物を添加
し、得られる溶液を一夜攪拌した。これを７５ｎｊ！の
冷水中に注入し、７５ｍ６のジエチルエーテルで４回抽
出した。合併した有機抽出液を５Ｏｎ／！の水で３回、
２５ｍ１！の飽和Ｎａ１ｌＣＯ，溶液で２回、ブライン
で洗浄し乾燥した。溶媒を真空下で除去して黄色油状物
を得、これをシリカゲル上でフランシュクロマトグラフ
で精製し、ヘキサン：ジエチルエーテル（５：１）で溶
離して、油状物を得た。これをヘキサンでこねて上記の
標記化合物を白色固形物として得た。ｍ、ｐ、 ９８〜
１００°であった。
元素分析、 Ｃ３１１１３９ＦＯ７として計算、計算値
、 Ｃ： ６８．６Ｌ ＩＩ： ７．２４実測値、
Ｃ： ６８．７２． Ｉｔ： ７．４５゜ＤＭＦ
３５ｍ６中、１．９４ｇ （１０ミリモル）の７−［４
’−フルオロ−３，３’、５−）ジメチル）（］、］１
′−ビフェニル〕−２−イル〕３（Ｒ）、５ （Ｓ）−
ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸のα−メチルヘン
シルアンモニウム塩４．９４ｇ（１０ミリモル）に室温
で、２．５９ ｇ（１１ミリモル）の４−ブロモメチル
−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレンを滴下添加し、次いで１００■の炭酸カリウムを
添加した。この懸濁液を室温で１６時間攪拌した。
、 Ｃ： ６８．６Ｌ ＩＩ： ７．２４実測値、
Ｃ： ６８．７２． Ｉｔ： ７．４５゜ＤＭＦ
３５ｍ６中、１．９４ｇ （１０ミリモル）の７−［４
’−フルオロ−３，３’、５−）ジメチル）（］、］１
′−ビフェニル〕−２−イル〕３（Ｒ）、５ （Ｓ）−
ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸のα−メチルヘン
シルアンモニウム塩４．９４ｇ（１０ミリモル）に室温
で、２．５９ ｇ（１１ミリモル）の４−ブロモメチル
−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレンを滴下添加し、次いで１００■の炭酸カリウムを
添加した。この懸濁液を室温で１６時間攪拌した。
溶媒を真空下（く５０℃）で除去し、残留物を３５０ｍ
ｆｆのジエチルエーテルにとった。これを７５ｍｊ！の
水で４回、ブラインで洗浄し乾燥した。
ｆｆのジエチルエーテルにとった。これを７５ｍｊ！の
水で４回、ブラインで洗浄し乾燥した。
溶媒を真空下で除去して油状物を得、これをシリカゲル
上でフランシュクロマトグラフで精製し８％イソプロパ
ツール／ヘキサンで溶離して所望の生産物を透明な油状
物として得た。
上でフランシュクロマトグラフで精製し８％イソプロパ
ツール／ヘキサンで溶離して所望の生産物を透明な油状
物として得た。
セテート
５ ｍｌのＤＭＦ中１．６ｇ（３ミリモル）の化合物４
ａに室温で０．４３３ｇ（６ミリーｔ−ｕｚ）ノ２−メ
トキシプロペン及び２０■のｐ−トルエンスルホン酸−
水和物を攪拌しながら添加した。２４時間後反応混合物
を７５ｍ／の冷水中に注入し、１５ｍ１のジエチルエー
テルで４回抽出した。合併した有機抽出液を５０＋＋１
の水で３回、２５１１１１の飽和ＮａＨＣＯ，溶液で２
回、５０ｍ１の水、プラインで洗浄し乾燥した。溶媒を
真空下で除去して黄色の油状物を得、これをシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフで精製し、ヘキサン：ジ
エチルエーテル（３：１）で溶離して透明な油状物を得
た。これをヘキサンでこねて上記の標記化合物を白色固
形物として得た。 ｍ、ｐ、 ８８〜９０゜であった。
ａに室温で０．４３３ｇ（６ミリーｔ−ｕｚ）ノ２−メ
トキシプロペン及び２０■のｐ−トルエンスルホン酸−
水和物を攪拌しながら添加した。２４時間後反応混合物
を７５ｍ／の冷水中に注入し、１５ｍ１のジエチルエー
テルで４回抽出した。合併した有機抽出液を５０＋＋１
の水で３回、２５１１１１の飽和ＮａＨＣＯ，溶液で２
回、５０ｍ１の水、プラインで洗浄し乾燥した。溶媒を
真空下で除去して黄色の油状物を得、これをシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフで精製し、ヘキサン：ジ
エチルエーテル（３：１）で溶離して透明な油状物を得
た。これをヘキサンでこねて上記の標記化合物を白色固
形物として得た。 ｍ、ｐ、 ８８〜９０゜であった。
元素分析、Ｃ＊ＪｉＪ（ｌｒとして計算、計算値、
Ｃ： ６９．９４． Ｈ： ６．９４゜実測値、
Ｃ： ７０．０６． Ｈ： ７．１５゜実応糎工 ２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル ６ （Ｓ）−
Ｅ−（２−〔（４′−フルオロ−３．３’、５５ ｍｌ
のＤＭＦ中７−（（４’−フルオロ−３゜３’、５−）
リメチル）（１，１−ビフェニル〕−２〜イル） −３
（Ｒ） 、 ５ （Ｓ）−ジヒドロキシ−６（Ｅ）
−ヘプテン酸のα−メチルベンジルアンモニウム塩０．
２ｇ（０，５モル）に０．０７２ｇ（１，０ミリモル）
の２−メトキシプロペン及び２■の１）−）ルエンスル
ホン酸−水和物を室温で添加し、得られる溶液を室温で
一夜攪拌した。１８時間後、反応混合物を１５ｎｌのジ
エチルエーテルで希釈し、３ ｍｌｌの水で３回、ＩＩ
ＩＩＩ！の飽和ＮａＨＣＯｓ溶液、３ ｍｌの水、プラ
インで順次洗浄し乾燥した。溶媒を除去してガム状物を
得、これをヘキサンから再結して所望の生産物を固形物
として得た。
Ｃ： ６９．９４． Ｈ： ６．９４゜実測値、
Ｃ： ７０．０６． Ｈ： ７．１５゜実応糎工 ２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル ６ （Ｓ）−
Ｅ−（２−〔（４′−フルオロ−３．３’、５５ ｍｌ
のＤＭＦ中７−（（４’−フルオロ−３゜３’、５−）
リメチル）（１，１−ビフェニル〕−２〜イル） −３
（Ｒ） 、 ５ （Ｓ）−ジヒドロキシ−６（Ｅ）
−ヘプテン酸のα−メチルベンジルアンモニウム塩０．
２ｇ（０，５モル）に０．０７２ｇ（１，０ミリモル）
の２−メトキシプロペン及び２■の１）−）ルエンスル
ホン酸−水和物を室温で添加し、得られる溶液を室温で
一夜攪拌した。１８時間後、反応混合物を１５ｎｌのジ
エチルエーテルで希釈し、３ ｍｌｌの水で３回、ＩＩ
ＩＩＩ！の飽和ＮａＨＣＯｓ溶液、３ ｍｌの水、プラ
インで順次洗浄し乾燥した。溶媒を除去してガム状物を
得、これをヘキサンから再結して所望の生産物を固形物
として得た。
ｌ０ＬｌｌのＤＭＦに溶解した１、０３ｇ（２，５ミリ
モル）の２−ブロモエチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ド〔ジー・マグマフソン（Ｇ、 Ｍａｇ＋＊ｕｓｓｏｎ
）外、カーボハイドレート・リサーチ（Ｃｏｒｂｏｈｙ
ｄｒ；Ｒｅｓ、） 、１２５巻、２３７ページ、１９８
４年の方法により製造〕に２．５ｍＡ’の１規定ＮａＯ
Ｈ溶液を添加（わずかに発熱）し、これを１時間攪拌し
た。次いで０．０３５ ｇ （０，２５ミリモル）のＫ
ｚＣ（ｈを添加し、次いで０．２ｍｊ！の１０％Ｎａｌ
溶液及び５ ｍｌｌのＤＭＦ中０．８６ｇ（３，０ミリ
モル）の化合物５ａの溶液を添加した。得られる混合物
を室温で３日間攪拌した。
モル）の２−ブロモエチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ド〔ジー・マグマフソン（Ｇ、 Ｍａｇ＋＊ｕｓｓｏｎ
）外、カーボハイドレート・リサーチ（Ｃｏｒｂｏｈｙ
ｄｒ；Ｒｅｓ、） 、１２５巻、２３７ページ、１９８
４年の方法により製造〕に２．５ｍＡ’の１規定ＮａＯ
Ｈ溶液を添加（わずかに発熱）し、これを１時間攪拌し
た。次いで０．０３５ ｇ （０，２５ミリモル）のＫ
ｚＣ（ｈを添加し、次いで０．２ｍｊ！の１０％Ｎａｌ
溶液及び５ ｍｌｌのＤＭＦ中０．８６ｇ（３，０ミリ
モル）の化合物５ａの溶液を添加した。得られる混合物
を室温で３日間攪拌した。
溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフで製造し、ｌＯ％ＭｅＯＩｌ ／
ＣＨＣｌ ｘで溶離して上記の標記化合物を白色固形物
として得た。ｍ、ｐ、 ７１〜７３°であった。
シュクロマトグラフで製造し、ｌＯ％ＭｅＯＩｌ ／
ＣＨＣｌ ｘで溶離して上記の標記化合物を白色固形物
として得た。ｍ、ｐ、 ７１〜７３°であった。
元素分析、ＣｚＪ４ＪＯ，。・２ＨｚＯとして計算計算
値、 Ｃ： ６０．５４． 旧７．２４゜実測値、
Ｃ： ６０．６１． Ｈ： ７．０２゜災止班旦
二土生 次の第−表及び第二表に記載の化合物は適当な出発物質
を使用し、実施例１及び２の一般的方法により製造する
。
値、 Ｃ： ６０．５４． 旧７．２４゜実測値、
Ｃ： ６０．６１． Ｈ： ７．０２゜災止班旦
二土生 次の第−表及び第二表に記載の化合物は適当な出発物質
を使用し、実施例１及び２の一般的方法により製造する
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは （ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｎは１ないし５、 Ｒ＾１は水素又はメチル基、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
学式、表等があります▼（Ｒ＾２は水素又は 水酸基）： Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は水素
又は水酸基）： ａ，ｂ，ｃ及びｄは単結合を表わすか、又はａ，ｂ，ｃ
及びｄの一つが二重結合を表わすか、又はａが二重結合
の場合Ａが▲数式、化学式、表等があります▼若しくは
▲数式、化学式、表等があります▼及びｂが二重結合の
場合Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼であること
を条件としてａ及びｃの双方若しくはｂ及びｄの双方は
二重結合を表わす。）、又は （ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｅは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝
ＣＨ−、Ｒ＾４及びＲ＾５は独立にＣ＿１＿〜＿３アル
キル基、フルオロ、ブロモ、又はクロロであり、また、
Ｒ＾６はフェニル基、ベンジルオキシ基、置換されたフ
ェニル基、又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル
基は各々の場合、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、フルオロ
、ブロモ、又はクロロから選ばれる一つ又は複数の置換
基により置換される。）から成る群より選ばれる）から
成る群から選ばれ、 Ｒ＾７は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｒ＾８は
Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であり、また、Ｒ＾９はＣ＿
１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿６アシルオキシ−
Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ
アシルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基又は （１）（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、もしく
は （２）２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル基から成
る群から選ばれる。〕で表される化合物。 ２、Ｒは基（ｂ）である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３、Ｅは−ＣＨ＝ＣＨ−である特許請求の範囲第２項記
載の化合物。 ４、Ｒ＾４及びＲ＾５は独立にＣ＿１＿〜＿３アルキル
基であり、Ｒ＾６は置換されたフェニル基である特許請
求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＾９はＣ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿
６アシルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿
〜＿６アルコキシアシルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
ル基、〔５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル〕−メチル基又は２
−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル基である特許請求
の範囲第５項記載の化合物。 ７、（１）エチル６（Ｓ）−Ｅ−〔２−〔（４′−フル
オロ−３，３′，５−トリメチル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−２−イル〕エテニル〕−２，２−ジメチル−１
，３−ジオキサン−４（Ｒ）−アセテート、 （２）（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
チル６−（Ｓ）−Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ−３，
３′，５−トリメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−２
−イル］エテニル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサン−４（Ｒ）−アセテート、 （３）〔５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル〕−メチル６（Ｓ）
−Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ−３，３′，５−トリ
メチル）〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エテニ
ル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ
）−アセテート、 （４）２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル６（Ｓ）
−Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ−３，３′，５−トリ
メチル）〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エテニ
ル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ
）−アセテートである特許請求の範囲第６項記載の化合
物。 ８、Ｒは基（ａ）である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ９、一般構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは （ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｎは１ないし５、 Ｒ＾１は水素又はメチル基、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
学式、表等があります▼（Ｒ＾２は水素又は 水酸基）； Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は水素
又は水酸基）； ａ、ｂ、ｃ及びｄは単結合であるか、又はａ、ｂ、ｃ及
びｄの一つが二重結合を表わすか、又はａが二重結合の
場合Ａが▲数式、化学式、表等があります▼若しくは▲
数式、化学式、表等があります▼及びｂか二重結合の場
合Ｂか＝ＣＨであることを条件としてａ及びｃの双方若
しくはｂ及びｄの双方は二重結合を表わす。）、又は （ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｅは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝
ＣＨ−、Ｒ＾４及びＲ＾５は独立にＣ＿１＿〜＿３アル
キル基、フルオロ、ブロモ、又はクロロであり、また、
Ｒ＾６はフェニル基、ベンジルオキシ基、置換されたフ
ェニル基、又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル
基は各々の場合、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、フルオロ
、ブロモ又はクロロから選ばれる一つ又は複数の置換基
により置換される。）から成る群より選ばれる）から成
る群から選ばれ、 Ｒ＾７は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｒ＾８は
Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であり、また、Ｒ＾９はＣ＿
１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿６アシルオキシ−
Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ
アシルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基又は （１）（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、もしく
は （２）２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル基から成
る群から選ばれる。〕で表される化合物の無毒で治療法
的有効量と医薬的に受容し得る担体とから成る低コレス
テロール血性、低脂血性医薬組成物。 １０、活性成分は （１）エチル６（Ｓ）−Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ
−３，３′，５−トリメチル）〔１，１′−ビフェニル
〕−２−イル〕エテニル〕−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキサン−４（Ｒ）−アセテート、 （２）（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
チル６−（Ｓ）−Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ−３，
３′，５−トリメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−２
−イル〕エテニル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサン−４（Ｒ）−アセテート、 （３）〔５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル〕−メチル６（Ｓ）
−Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ−３，３′，５−トリ
メチル）〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エテニ
ル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ
）−アセテート、又は （４）２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル６（Ｓ）
−Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ−３，３′，５−トリ
メチル）〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エテニ
ル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ
）−アセテートから選ばれる特許請求の範囲第９項記載
の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/902,894 US4837205A (en) | 1986-09-02 | 1986-09-02 | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
| US902894 | 1986-09-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6368584A true JPS6368584A (ja) | 1988-03-28 |
Family
ID=25416576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62218083A Pending JPS6368584A (ja) | 1986-09-02 | 1987-09-02 | 抗高コレステロール血症化合物のプロドラッグ |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4837205A (ja) |
| EP (1) | EP0259087B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6368584A (ja) |
| CA (1) | CA1284497C (ja) |
| DE (1) | DE3785275D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| MX9202156A (es) * | 1991-05-10 | 1993-08-01 | Merck & Co Inc | Novedosos compuestos para reducir el colesterol. |
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|---|---|---|---|---|
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-
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-
1987
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- 1987-08-25 DE DE8787307501T patent/DE3785275D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-01 CA CA000545875A patent/CA1284497C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-02 JP JP62218083A patent/JPS6368584A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8770221B2 (en) | 2004-12-15 | 2014-07-08 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Pressure regulating valve |
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|---|---|
| DE3785275D1 (de) | 1993-05-13 |
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