JPS638382A - 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ２はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基
、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又は場合によ
りアシル化されたヒドロキシメチル基を表し、Ｒ２は水
素、場合によりエーテル化若しくはアシル化されたヒド
ロキシ基又は場合によりアシル化されたアミノ基を表す
か、又はＲ，は水素を表し、Ｒ２はカルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級ア
ルキルカルハモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバ
モイル基又は場合によりアシル化されたヒドロキシメチ
ル基を表し、Ｒ３は水素又は低級アルギル基を表し、ａ
ｌｋは低級アルキレン基又は低級アルキリデン基を表し
、環Ａは非置換又はヒドロキ、シ基、低級アルコキシ基
、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、低級アルキル
基及び／又はトリフルオロメチル基で単基置換もしくは
多基置換されており、点線は単結合又は二重結合の存在
を意味し、そしてＸ及びＹはそれぞれ酸素原子を表し、
ｎは１を表すか、又はＸはメチレン基を表し、Ｙは酸素
原子を表し、ｎは１を表すか、又はＸは酸素を表し、Ｙ
はメチレン基を表し、ｎはｌを表すか、又はＸは直接結
合を表し、Ｙは酸素原子を表し、ｎは２を表す〕の新規
水素添加１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカル
ボン酸化合物、その互変異性体及び／又は塩、これらの
化合物の用途、その製造方法及び一般式（１）の化合物
又はその互変異性体及び／又は薬学的に許容しうる塩を
含む医薬組成物に関する。

エーテル化ヒドロキシ基Ｒ２は、例えば低級アルコキシ
基又は場合により置換されたフェニル低級アルコキシ基
である。

アシル化ヒドロキシメチル５Ｒ，又はＲ２中及びアシル
化ヒドロキシ基Ｒ２及びアシル化アミノ基Ｒ２中のアシ
ル基は、それぞれ、例えば有機カルボン酸又はスルホン
酸から誘導されたアシル基である。

有機カルボン酸から誘導されたアシル基は、例えば脂肪
族又は単環式芳香族カルボン酸の基、例えば低級アルカ
ノイル基又は場合により置換されたベンゾイル基、更に
ピリドイル基である。

有機スルホン酸から誘導されたアシル基は、例えば低級
アルカンスルホニル基である。

本発明は、例えば、Ｒ１がカルボキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカ
ルバモイル基又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル
基を表し、Ｒ２が水素、場合によりエーテル化若しくは
アシル化されたヒドロキシ基又は場合によりアシル化さ
れたアミノ基を表し、Ｒ３が水素又は低級アルキル基を
表し、ａｌｋが低級アルキレン基又は低級アルキリデン
基を表し、環Ａが非置換又はヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、低級ア
ルキル基及び／又はトリフルオロメチル基で単基置換も
しくは多基置換されており、点線が単結合又は二重結合
の存在を表し、Ｘが酸素原子又はメチレン基を表し、Ｙ
が酸素原子を表し、ｎが１を表す一般式（１）の化合物
及びその互変異性体及び／又は塩、これらの化合物の用
途、その製造方法及び一般式（１）の化合物又はその互
変異性体及び／又は薬学的に許容しうる塩を含む医薬組
成物に関する。

一般式（１）の化合物の互変異性体の形態は、例えば、
Ｒ２がヒドロキシ基又はアミノ基を表し、点線が二重結
合の存在を表す場合に存在する。すなわち、−Ｇ式（Ｔ
）のエノール又はエナミンは一般式（Ｉ“）： 〔式中Ｒｚ’はオキソ基又はイミノ基を表す〕の対応す
るケト又はケトイミン互変異性体と平衡している。２種
の互変異性体の代表的なものを単離することができる。

本発明による化合物は、更に、立体異性体の形で存在し
うる。一般式（１）の化合物は、少なくとも１個のキラ
ール炭素原子（Ｃ−原子）を有する（例えば基Ｒ３を有
するＣ−原子）ので、例えば、純粋なエナンチオマー又
はエナンチオマー混合物、例えばラセミ化合物の形で存
在することができ、更に少なくとももう１個のキラール
中心（例えば４−置換ピペリジン基の４位の炭素原子及
び／又は３−置換ピペリジン基の３位の炭素原子）が存
在する場合、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合
物又はラセミ混合物として存在することができる。例え
ばＲＩ及びＲ２が水素以外のものである場合には、Ｒ１
及びＲ２に関して幾何異性体、例えばシス−及びトラン
ス−異性体が形成される。

一般式（１）の化合物の塩又はその互変異性体は、特に
対応する酸付加塩、好ましくは薬学的に許容しうる酸付
加塩である。これらは、例えば強無機酸、例えばＷ、酸
、例えば硫酸、燐酸又はハロゲン水素酸、強打機カルボ
ン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、場
合により不飽和のジカルボン酸、例えばマロン酸、マレ
イン酸若しくはフマル酸、又はヒドロキシカルボン酸、
例えば酒石酸若しくはクエン酸、又はスルホン酸、例え
ば低級アルカンスルホン酸又は場合により置換されたベ
ンゼンスルホン酸、例えはメタンスルホン酸又はｐ−ト
ルエンスルホン酸を用いて形成される。Ｒ２又はＲ２が
例えばカルボキシ基を表す場合、対応する化合物は塩基
と塩を形成することができる。塩基との適当な塩は、例
えば対応するアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、
例えばナトリウム塩、カリウム塩又はマグネシウム塩、
薬学的に許容しうる遷移金属塩、例えば亜鉛塩又は銅塩
、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えば環状アミ
ン、例えばモノ−、ジー若しくはトリ低級アルキルアミ
ン、ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ
ー若しくはトリーヒドロキシー低級アルキルアミン、ヒ
ドロキシ低級アルキル−低級アルキルアミン、又はポリ
ヒドロキシ低級アルキルアミンとの塩である。環状アミ
ンは、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン
又はピロリジンである。モノ低級アルキルアミンとして
は、例えばエチルアミン又はｔ−ブチルアミンが挙げら
れ、ジ低級アルキルアミンとしては、例えばジエチルア
ミン又はジイソプロピルアミン、トリ低級アルキルアミ
ンとしては、例えばトリメチルアミン又はトリエチルア
ミンが挙げられる。対応するヒドロキシ低級アルキルア
ミンは、例えばモノ−、ジー又はトリーエタノールアミ
ンであり、ヒドロキシ低級アルキル−低級アルキルアミ
ンは、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノ−エタノール又は
Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ−エタノールであり、ポリヒド
ロキシ低級アルキルアミンとしては、例えばゲルコサア
ミンが該当する。

更に、薬学的用途には不適当な塩は、例えば本発明によ
る化合物及びその薬学的に許容しうる塩の単離又は精製
するため使用することができるので、これらも包含され
る。

以上及び以下の記載において、“低級”を付けた基又は
化合物は、特に断らない限り、特に炭素原子数７個以下
、殊に４個以下を含む基又は化合物を意味するものとす
る。

低級アルコキシ基は、例えば炭素原子数１〜４のアルコ
キシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、インブトキ
シ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基である。

低級アルキル基は、例えば炭素原子数１〜４のアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブ
チル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に炭素原子数
５〜７のアルキル基、すなわちペンチル基、ヘキシル基
又はヘプチル基を包含する。

低級アルキレン基ａｌｋは、特に２個の環系を３個以下
の炭素原子で架橋する炭素原子数１〜４のアルキレン基
であり、例えばメチレン基、エチレン基又は１，３−プ
ロピレン基、更にｌ、　　２−プロピレン基、１．２−
若しくは１．３−　（２−メチル）−プロピレン基又は
１．２−若しくは１゜３−ブチレン基であってよいが、
更に４個の炭素原子によって２個の環系を架橋すること
ができ、すなわち、１．４−ブチレン基を表してもよい
。

低級アルキリデン基ａｌｋは、例えば炭素原子数１〜４
のアルキリデン基であり、例えばメチレン基、エチリデ
ン基、１．１−若しくは２．２−プロピリデン基又は１
．１−若しくは２，２−ブチリデン基であってよい。

低級アルカノイル基は、例えば炭素原子数２〜５のアル
カノイル基、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、イソブチリル基又はピバロイル基である。

低級アルカノイルオキシ基は、例えば炭素原子数２〜５
のアルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ基、プロピ
オニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキ
シ基又はピバロイルオキシ基である。

低級アルコキシカルボニル基は、例えばアルコキシ部分
に２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基
、例えばメトキシ−、エトキシ−１ｎ−プロポキシ−、
インプロポキシ−１ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−又
はｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル基である。

Ｎ−低級アルキルカルバモイル基は、例えばアルキル基
に１〜４個の炭素原子を有するＮ−アルキルカルバモイ
ル基、例えばＮ−メチル−１Ｎ−エチル−１Ｎ−（ｎ−
プロピル）−１Ｎ−イソプロピル−２Ｎ−（ｎ−ブチル
）−１Ｎ−イソブチル−又はｐＪ−ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバモイル基である。

Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基は、例えばアル
キル基に１〜４個の炭素原子を有するＮ。

Ｎ−ジアルキルカルバモイル基（２個のＮ−アルキル基
は同−又は異なっていてよい）、例えばＮ。

Ｎ−ジメチル−１Ｎ、Ｎ−ジエチル−１Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピル−又はＮ−ブチル−Ｎ−メチル−カルバモイル
基である。

場合により置換されたフェニル低級アルコキシ基は、例
えば場合によりフェニル部分が置換されたフェニル−Ｃ
＋　　Ｃａ−アルコキシ基、例えばベンジルオキシ基、
ｐ−クロロベンジルオキシ基、■−フェニルエトキシ基
又は１−（ｐ−ブロモフェニル）−ｎ−ブトキシ基であ
る。

場合により置換されたベンゾイル基は、例えばベンゾイ
ル基、ｐ−クロロベンゾイル基又はｐ−ニトロベンゾイ
ル基である。

低級アルカンスルホニル基は、例えば炭素原子数１〜４
のアルカンスルホニル基、例えばメタンスルホニル基又
はエタンスルホニル基である。

ハロゲンは、特に３５までの原子番号を有するハロゲン
、例えば弗素、塩素又は臭素であり、更に沃素を包含す
る。

一般式（１）の化合物、その互変異性体及び／又はその
薬学的に許容しうる塩は、例えば有用な薬理学的性質、
特に向精神作用を有する。該化合物は、例えばＭｏｎｄ
ａｄｏｒｉ及びＣ１ａｓｓｅｎによる２区間受動回避試
験モデル（Ｔｗｏ−Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ　Ｐａｓｓ
ｉｖｅＡｖｏｉｄａｎｃｅ−Ｔｅｓｔｍｏｄｅｌ）（Ａ
ｃｔａ　　Ｎｅｕｒｏｌ、５ｃａｎｄ０．６９巻、追補
９９．１２５頁（１９８４））でマウスにおいて腹腔内
及び経口投与で約０．１　ｍｇ／　ｋｇ以上の投与量で
脳の電気シ’ＩＩ　’７りの記憶喪失作用を低減させる
。

従って、マウスにおける２区間受動回避試験で著しく顕
著で、対照群に比して有意な向精神作用が、例えば下記
の投与量範囲で観察される：１−（ベンゾ−１，４−ジ
オキサン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル塩酸塩：腹腔的投与で０．３〜３０
ｍｇ／ｋｇ及び経口投与で０．３　ｍｇ／　ｋｇ　；４
−ヒドロキシ−１−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２
−イルメチル’）−１，２，５，６−テトラヒドロビリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩又は１−（
ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−４−
オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸
塩：Ｉｔｉ腔内投与で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ　； ４−ヒドロキシ−１−（クロマン−３−イルメチル）−
１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３−カルボン
酸メチルエステル塩酸塩又は１−（クロマン−３−イル
メチル）−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル塩酸塩：経口投与で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ
、及び１−　（２−（クロマン−３−イル）−エチルゴ
ー１．２，５．６−チトラヒドロピリジンー３−カルボ
ン酸エチルエステル塩酸塩：経口投与で０、３〜３０　
ｍｇ／　ｋｇ。

本発明の化合物は、同様に著しい記憶改善作用を有し、
この作用はＭｏｎｄａｄｏｒｉ及び讐ａｓｅｒによるス
テップダウン受動回避試験（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、、６３巻、２９７頁（１９７９））でマウスに
おいて腹腔内及び経口投与で約０．１　ｍｇ／　ｋｇ以
上の投与量で検知することができる。

マウスにおけるステップ−ダウン受動回避試験で、学習
試験の６０分前に本発明による化合物を投与すると、例
えば下記の投与量範囲で著しく顕著で、対照群に比して
有意な記憶改善作用が観察される： １−（ヘンシー１．４−ジオキサン−２−イルメチル）
−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩：
腹腔的投与で０．１〜１０　ｍｇ／　ｋｇ　；４−ヒド
ロキシ−１−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル
メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル塩酸塩又は１−（ベンゾ−
１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−４−オキソピ
ペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩：腹腔
的投与で０．１〜１０　ｍｇ／　ｋｇ及び経口投与で０
．１〜３０ｍｇ／ｋｇ； ４−ヒドロキシ−１−（クロマン−３−イルメチル）−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
酸メチルエステル塩酸塩又は１−（クロマン−３−イル
メチル）−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル塩酸塩：経口投与で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ
　；１−（２−（クロマン−３−イル）−エチルゴー１
．２，５．６−チトラヒドロピリジンー３−カルボン酸
メチルエステル塩酸塩：経口投与で３〜３０ｍｇ／ｋｉ
ｒ、及び １−　（２−（クロマン−２−イル）−エチル〕−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル塩酸塩：経口投与で０．３〜３００ｍｇ／
ｋｇ。

従って、一般式（１）の化合物又はその互変異性体及び
／又は薬学的に許容しうる塩は、医薬、例えば向精神薬
として、例えば脳不全症状、特に記憶障害の治療及び／
又は予防処置のために使用することができる。従って、
本発明は、更に、一般式（Ｈの化合物、その互変異性体
及び／又は薬学的に許容しうる塩を脳不全症状、特に記
憶障害の治療のため、薬剤、特に向精神薬の製造のため
使用することに関する。有効成分の工業的配合も本発明
に包含される。

本発明は、特に、Ｒ１がカルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、
ヒドロキシメチル基、低級アルカノイルオキシメチル基
、低級アルカンスルホニルオキシメチル基、ベンゾイル
オキシメチル基又はピリドイルオキシメチル基を表し、
Ｒ２が水素、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ベンジ
ルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカン
スルホニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ピリドイル
オキシ基、アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級
アルカンスルホニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基又は
ピリドイルアミノ基を表すか、又はＲ１が水素を表し、
Ｒ２がカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、
Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシメチル
基、低級アルカノイルオキシメチル基、低級アカルンス
ルホニルオキシメチル基、ベンゾイルオキシメチル基又
はピリドイルオキシメチル基を表し、Ｒ３が水素又は低
級アルキル基を表し、ａｌｋが２個の環系を３個以下の
炭素原子で架橋する低級アルキレン基を表すか又はａｌ
ｋが低級アルキリデン基を表し、環Ａが非置換又はヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、ハロゲン、低級アルキル基及び／又はトリフルオロ
メチル基で単基置換、二基置換もしくは多基置換されて
おり、点線が単結合又は二重結合の存在を表し、そして
Ｘ及びＹがそれぞれ酸素原子を表し、ｎが１を表すか、
又はＸがメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが
１を表すか、又はＸが酸素を表し、Ｙがメチレン基を表
し、ｎが１を表すか、又はＸが直接結合を表し、Ｙが酸
素原子を表し、ｎが２を表す一般式（１）の化合物、例
えばＲ１がカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基又
はＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基を表し、Ｒ２
が水素、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ベンジルオ
キシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカンスル
ホニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ピリドイルオキ
シ基、アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイ
ルアミノ基又はピリドイルアミノ基を表し、Ｒ３が水素
又は低級アルキル基を表し、ａｌｋが２個の環系を３個
以下の炭素原子で架橋する低級アルキレン基を表すか又
はａｌｋが低級アルキリデン基を表し、環Ａが非置換又
はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル
オキシ基、ハロゲン、低級アルキル基及び／又はトリフ
ルオロメチル基で単基置換、二基置換もしくは多基置換
されており、点線が単結合又は二重結合の存在を表し、
Ｘが酸素原子又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表
し、ｎが１を表す一般式（１）の化合物、及びその互変
異性体及び／又は塩に関する。

本発明は、殊に、Ｒ９がアルコキシ部分に１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基、例えばメトキ
シカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基、カルバ
モイル基、ヒドロキシメチル基又はアルカノイル部分に
２〜５個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル
基、例えばアセトキシメチル基を表し、Ｒ２が水素又は
ヒドロキシ基を表すか、又はＲ１が水素を表し、Ｒ２が
アルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル基、例えばエトキシカルボニル基を表し、
Ｒ１が水素又は炭素原子数１〜４のアルキル基、例えば
メチル基を表し、ａｌｋが２個の環系を３個以下の炭素
原子で架橋する炭素原子数１〜４のアルキレン基、例え
ばメチレン基又はエチレン基を表し、環Ａが非置換であ
るか、又は特に７−位が炭素原子数１〜４のアルコキシ
基、例えばメトキシ基で置換されており、点線が単結合
又は二重結合の存在を表し、そしてＸ及びＹがそれぞれ
酸素原子を表し、ｎが１を表すか、又はＸがメチレン基
を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが１を表すか、又はＸ
が酸素原子を表し、Ｙがメチレン基を表し、ｎが１を表
すか、又はＸが直接結合を表し、Ｙが酸素原子を表し、
ｎが２を表す一般式（１）の化合物、例えばＲ１がアル
コキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニル基、例えばメトキシカルボニル基を表し、Ｒ２
が水素又はヒドロキシ基を表し、Ｒ３が水素又は炭素原
子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基を表し、ａｌ
ｋが２個の環系を３個以下の炭素原子で架橋する炭素原
子数１〜４のアルキレン基、例えばメチレン基又はエチ
レン基を表し、環Ａが非置換であり、点線が単結合又は
二重結合の存在を意味し、Ｘが酸素原子又はメチレン基
を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが１を表す一般式（１
）の化合物、及びその互変異性体及び／又は塩に関する
。

本発明は、特に、Ｒ３がアルコキシ部分に１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基、例えばメトキ
シカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基を表し、
Ｒ２が水素又はヒドロキシ基を表し、Ｒ３が水素を表し
、ａｌｋがメチレン基又はエチレン基を表し、環Ａが非
置換であり、点線が単結合又は二重結合の存在を表し、
Ｘが酸素原子又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表
し、ｎが１を表す一般式（１）の化合物、及びその互変
異性体及び／又は塩に関する。

本発明は、殊に、Ｒ１がアルコキシ部分に１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基、例えばメトキ
シカルボニル基を表し、Ｒ２が水素を表し、Ｒ５が水素
を表し、ａｌｋがメチレン基又はエチレン基を表し、環
Ａが非置換であり、点線が単結合又は二重結合の存在を
表し、Ｘが酸素原子又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原
子を表し、ｎが１を表すか、又はＲ１がアルコキシ部分
に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基
、例えばメトキシカルボニル基を表し、Ｒ２がヒドロキ
シ基を表し、Ｒ３が水素を表し、ａｌｋがメチレン基を
表し、環Ａが非置換であり、点線が二重結合の存在を意
味し、Ｘが酸素原子又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原
子を表し、ｎが１を表す一般式（＋）の化合物、及びそ
のそれぞれの互変異性体及び／又は塩に関する。

本発明は、殊に、実施例に挙げた新規化合物及びその製
造方法に関する。

同様に、本発明は、一般式（１）の化合物、その互変異
性体及び／又は塩の製造方法に関し、該方法は、例えば
、 ａ）一般式（Ｉｌａ）： 〔式中Ｘ、はヒドロキシ基又は反応性エステル化ヒドロ
キシ基を表す〕の化合物又はその塩を一般式（ｆｉｂ）
： Ｒ。

の化合物、その互変異性体及び／又は塩と反応させるか
、又は ｂ）一般式（１）： 〔式中Ｘ２は水素以外のＲ，に変換可能な基を表し、Ｘ
、は基Ｒ，（Ｒ，は水素、場合によりエーテル化若しく
はアシル化されたヒドロキシ基又は場合によりアシル化
されたアミノ基を表す）を表す〕の化合物、その互変異
性体及び／又は塩において、Ｘ２を水素以外のＲ１に変
えるか、又はＸ２が水素であり、Ｘ、が基Ｒｂ　　（Ｒ
ｂは基Ｒ３以外の基Ｒ２を表す）を表す一般式（ＩＩＩ
）の化合物において、Ｘ、をＲ１に変えるか、又は、ｃ
）Ｒ２がヒドロキシ基又はアミノ基を表し、Ｒ３が水素
以外のものを表し、特に低級アルコキシカルボニル基を
表す一般式（１）の化合物、その互変異性体及び／又は
塩を製造するため、一般式％式％）： 〔式中Ｙ、は式−ＣＨ＝Ｒｇ’　、　Ｃ（Ｙｚ）＝Ｒｚ
’、ＣＨ（Ｙｚ）　　Ｒｚの基（式中Ｒ、Ｉはオキソ基
又はイミノ基を表し、Ｙｚは脱離可能な基を表す）又は
シアン基を表す〕の化合物又はその塩を閉環させるか、
又は ｄ）Ｒ２’がオキソ基又はイミノ基を表し、点線が単結
合の存在を表し、Ｒ，が水素以外のものを表し、特に低
級アルコキシカルボニル基を表す一般式（ビ）の化合物
、その互変異性体及び／又は塩を製造するため、一般式
（Ｖａ）：の化合物又はその互変異性体又はそれぞれの
塩を一般式（Ｖｂ） Ｘ：ｌ　　Ｒ１（Ｖｂ） 〔式中Ｒ１は水素以外のものを表し、Ｘ３は）λロゲン
又は低級アルコキシ基を表す〕の化合物と反応させるか
、又は ｅ）Ｒ，が場合によりエーテル化若しくはアシル化され
たヒドロキシ基又は場合によりアシル化されたアミノ基
を表す一般式Ｎ）の化合物、その互変異性体及び／又は
塩を製造するため、一般式（）： 〔式中Ｘ４はＲ２に変換されうる基を表す〕の化合物又
はその塩中のＸ４をＲ２に変換するか、又は ｆ）特に、Ｒ２がエーテル化若しくはアシル化ヒドロキ
シ基以外のもの、アシル化アミノ基以外のもの及びアシ
ル化ヒドロキシメチル基以外のものを表す一般式（Ｉ）
の化合物、その互変異性体及び／又は塩を製造するため
、一般式（■）：Ｉ 〔式中Ａｅは酸の陰イオンを表し、Ｒ２″は水素、エー
テル化、エステル化若しくは保護されたヒドロキシ基又
はアシル化若しくは保護されたアミノ基又はカルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ
−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキ
ルカルバモイル基又はエーテル化、アシル化若しくは保
護されたヒドロキシメチル基を表す〕の化合物において
、過剰の二重結合を単結合に還元するか、又はｇ）Ｒｚ
がカルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカ
ルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基
又は特に低級アルコキシカルボニル基を表す一般式（Ｉ
）、の化合物、その互変異性体及び／又は塩を製造する
ため、一般式（）： 〔式中Ｙ２は脱離可能な基を表す〕の化合物又はその塩
を閉環させ、方法ａ）〜ｇ）のそれぞれの場合に、存在
する保護基を脱離させ、必要に応じて、本発明方法又は
他の方法で得られた化合物を一般式（１）の異なる化合
物に変え、本発明方法により得られた異性体混合物をそ
の成分に分離し、本発明方法により得られたエナンチオ
マー混合物又はジアステレオマー混合物をそれぞれエナ
ンチオマー又はジアステレオマーに分離し、本発明方法
により得られた一般式（Ｉ）の遊離化合物を塩に変え、
及び／又は本発明方法により得られた塩を一般式（［）
の遊離化合物又は異なる塩に変えることを特徴とする。

以上及び以下に変法として記載する反応は、自体公知の
方法で、例えば適当な溶剤又は希釈剤又はその混合物の
不存在で又は通常、存在で実施され、その際、必要に応
じて冷却下、室温で又は加熱しながら、例えば約−１０
℃から反応媒体の沸騰温度まで温度範囲、好ましくは約
り０℃〜約１５０°Ｃの温度範囲で、必要に応じて密閉
容器中で加圧下に不活性ガス雰囲気中で及び／又は無水
条件下に操作する。

一般式（１）の化合物、その互変異性体及び塩の製造の
ため開発された、以上及び以下に挙げる一般式（Ｉｌａ
）及び（Ｉｔ　ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）
及び（Ｖｂ）、（ＶＩ）、く■）及び（■）の出発原料
は、一部分は公知であるか又は自体公知の方法で同様に
、例えば前記の変法と同様にして製造することができる
。

塩基性中心を有する出発原料は、例えは酸付加塩、例え
ば前記の酸との酸付加塩の形で存在し、酸性基を有する
出発化合物は、塩基、例えば前記種類の塩基と塩を形成
することができる。更に、出発化合物は、特にＲｔがヒ
ドロキシ基を表し、点線が二重結合の存在を示す一般式
（Ｉ［ｂ）の化合物の場合には、互変異性体の形で存在
しうる。

変抜土と上 反応性エステル化ヒドロキシ基は、特に、強無機酸又は
有機スルホン酸でエステル化されたヒドロキシ基、例え
ばハロゲン、例えば塩素、臭素若しくは沃素、スルホニ
ルオキシ基、例えばヒドロキシスルホニルオキシ基、ハ
ロゲンスルホニルオキシ基、例えばフルオロスルホニル
オキシ基、場合により例えばハロゲンで置換された低級
アルカンスルホニルオキシ基、例えばメタン−若しくは
トリフルオロメタン−スルホニルオキシ基、シクロアル
カンスルホニルオキシ基、例えばシクロヘキサンスルホ
ニルオキシ基、又は場合により例えば低級アルキル基若
しくはハロゲンで置換されたベンゼンスルホニルオキシ
基、例えばｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ基若し
くはｐ−１−ルエンスルホニルオキシ基を表す。

Ｎ−アルキル化は、特に、縮合剤、例えば適当な塩基の
存在で実施される。適当な塩基は、例えばアルカリ金属
の水酸化物、水素化物、アミド、アルコキシド、炭酸塩
、トリフェニルメチリド、ジ低級アルキルアミド、アミ
ノ低級アルキルアミド又は低級アルキルシリルアミド、
又はナフタリンアミド、低級アルキルアミン、塩基性へ
テロ環式化合物、水酸化アンモニウム及び炭素同素環式
アミンである。例えば、ナトリウムの水酸化物、水素化
物、アミド若しくはエトキシド、カリウムのｔｅｒｔ−
ブトキシド若しくは炭酸塩、リチウムトリフェニルメチ
リド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム−３−
（アミノプロピル）−アミド又はビス−（トリメチルシ
リル）−アミド、ジメチルアミノナフタリン、ジー若し
くはトリーエチルアミン、ピリジン、ベンジルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシド、１．５−ジアザビシクロ
（４，３，０）ノン−５−エン（ＤＢＮ）及び１．５−
ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−５−エン（Ｄ
　Ｂ　Ｕ）が挙げられる。

一般式（Ｉｌａ）及び（ｎｂ）の出発原料は、一部分公
知であるか又は公知の出発原料と同様にして製造するこ
とができる。

変店］ユ電 水素以外のＲ３に変換可能な基Ｘ２又は基Ｒ６に変換可
能な基Ｘ、は、それぞれ例えばＲ，又はＲ１以外の、官
能基で変形されたカルボキシ基、例えばシアノ基、無水
物化カルボキシ基、場合により置換されたアミジノ基、
場合によりエステル化若しくは無水物化されたカルボキ
シイミドイル基、エステル化若しくはアミド化カルボキ
シ基Ｒ。

以外のエステル化若しくはアミド化カルボキシ基、トリ
低級アルコキシメチル基又はトリハロメチル基である。

無水物化カルボキシ基は、例えば鉱酸、例えばハロゲン
水素酸、又はカルボン酸、例えば場合により置換された
低級アルカン酸若しくは安息香酸又は炭酸ハライド低級
アルキル半エステルで無水物化されたカルボキシ基であ
る。例えば、ハロカルボニル基、例えはクロロカルボニ
ル基、低級アルカノイルオキシカルボニル基、例えばア
セトキシカルボニル基、又は低級アルコキシカルボ三ル
オキシ力ルボニル基、例えばエトキシカルボニルオキシ
カルボニル基が挙げられる。

置換されたアミジノ基は、例えば脂肪族基、例エバ低級
アルキル基で置換されたアミジノ基、例えば低級アルキ
ルアミジノ基、例えばエチルアミジノ基である。

エステル化又は無水物化カルボキシイミドイル基とは、
例えばアルコキシカルボキシイミドイル基又はハロカル
ボキシイミドイル基、例えば低級アルコキシカルボキシ
イミドイル基、例えばエトキシカルボキシイミドイル基
、又はクロロカルボキシイミドイル基を意味する。

トリ低級アルコキシメチル基又はトリハロメチル基は、
例えばトリメトキシメチル基又はトリクロロメチル基で
ある。

基Ｒ１は、例えばカルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又は場合
によりアシル化されたヒドロキシメチル基Ｒ２である。

Ｘ、が例えば加溶媒分解によって基Ｒ６に変えられるの
と全く同様に、Ｘ２を、例えば加溶媒分解によって水素
以外のＲ，に変えることができる。

加溶媒分解剤は、例えば水、所望のエステル化カルボキ
シ基Ｒ，又はＲ２に対応する低級アルカ、ｌ−ル、アン
モニア又は所望のアミド化カルボキシ基Ｒ８又はＲ２に
対応するアミンである。対応する加溶媒分解剤での処理
は、場合により酸又は塩基の存在で実施する。適当な酸
は、例えば無機又は有機プロトン酸、例えば鉱酸、例え
ば硫酸若しくはハロゲン水素酸、例えば塩酸、スルホン
酸、例えば低級アルカンスルホン酸若しくは場合により
置換されたベンゼンスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、又はカルボン酸、
例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸であり、塩
基としては例えば変法ａ）に挙げたもの、特に水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムを使用することができる。

加溶媒分解する際には、シアノ基、無水物化カルボキシ
基、場合により置換されたアミジノ基、場合によりエス
テル化若しくは無水物化されたカルボキシイミドイル基
、エステル化若しくはアミド化カルボキシ基Ｒ１若しく
はＲ２以外のエステル化若しくはアミド化カルボキシ基
、トリ低級アルコキシメチル基又はトリハロメチル基は
カルボキシ基に加水分解される。環Ａに存在しうる低級
アルカノイルオキシ基を、加水分解の経過中にヒドロキ
シ基に加水分解することができる。

シアノ基、無水物化カルボキシ基及びエステル化若しく
はアミド化されたカルボキシ基Ｒ，及びＲ２以外のエス
テル化若しくはアミド化カルボキシ基は、例えば適当な
低級アルカノールでエステル化カルボキシ基Ｒ５及びＲ
２にアルコーリシス処理され、シアノ基及び無水物化カ
ルボキシ基は、例えばアンモニア又はアミド化カルボキ
シ基Ｒ１又はＲ２に対応するアミンでそれぞれアンモノ
リシス又はアミツリシス処理される。

−ｉ式（ＩＩＩ）の出発原料は、例えば変法ａ）に記載
したのと同様の方法で、一般式（■ａ）二の化合物を一
般式（ＩＩｌａ）　　： 交２ の化合物、その互変異性体及び／又は塩と前記の塩基の
存在で反応させることによって製造することができる。

Ｘ２が水素以外のＲ，に変換されうる基を表し、Ｘ、が
ヒドロキシ基又はアミン基を表す一般式（Ｉ［Ｉ）の化
合物は、一般式（ｌＶｇ）：〔式中Ｙ、は式−ＣＨ＝Ｒ
ｚ’　、−Ｃ（Ｙ２）−Ｒｚ’、ＣＨ（Ｙ　ｚ）　　Ｒ
２の基（式中Ｒ２＋　はオキソ基又はイミノ基を表し、
Ｒ２はヒドロキシ基又はアミノ基を表し、Ｙ２は脱離可
能な基を表す）又はシアノ基を表す〕の化合物又はその
塩を閉環させることによっても有利に製造することがで
き、その際、例えば変法Ｃ）に記載するのと同様の方法
で操作する。

変汰土と＝ 式：　　Ｃ（Ｙｔ）　”’　Ｒ２’又は−ＣＨ（Ｙ２）
−ＲＺの基における脱離可能な基Ｙ２は、例えば反応性
エステル化ヒドロキシ基、例えば強無機酸又は有機スル
ホン酸でエステル化されたヒドロキシ基、例えはハロゲ
ン、例えば塩素、臭素若しくは沃素、スルホニルオキシ
基、例えばヒドロキシスルホニルオキシ基、ハロスルホ
ニルオキシ基、例えばフルオロスルホニルオキシ基、場
合により例えばハロゲンで置換された低級アルカンスル
ホニルオキシ基、例えばメタン−若しくはトリフルオロ
メタン−スルホニルオキシ基、シクロアルカンスルホニ
ルｔ−ｔ−シ基、例えばシクロヘキサンスルホニルオキ
シ基、又は場合により、例えば低級アルキル基若しくは
ハロゲンで置換されたベンゼンスルホニルオキシ基、例
えばｐ−ブロモフェニル−若しくはｐ−トルエン−スル
ホニルオキシ基、又はエーテル化ヒドロキシ基、例えば
低級アルコキシ基又は場合によりＭ　ｊｌＪされたフェ
ニル低級アルコキシ基である。

閉環は、例えば、ディークマン反応と同様にして、特に
変法ａ）の下に挙げた塩基の存在で実施され、その後、
加水分解により後処理される。

好ましい実施態様においては、例えば一般式以下余白 （ｒＶａ）　　： 〔式中Ｒ２′はオキソ基又はイミノ基を表す〕の化合物
を前記の塩基、特にアルカリ金属低級アルコキシド、例
えばナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドで
処理することができる。この処理の間、−Ｃ式（ＩＶａ
）の化合物は閉環されて点線が二重結合が存在しないこ
とを表し、Ｒ２がヒドロキシ基又はアミノ基を表す一般
式（１）の化合物が生しる。一般式（ＩＶａ）の出発原
料は、例えば一般式（ｌｅａ）： 〔式中ｘ１は反応性エステル化ヒドロキシ基を表す〕の
反応性アルキルエステルを一般式（ＩＶｂ）Ｈ２Ｎ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ１（ＩＶｂ）の化合物と反応させ、得
られる一般式（ＩＶｃ）：嗜 の中間生成物をアクロレイン又は場合により一般式（ｌ
Ｖｄ）　： Ｙ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｒ２’　　　　　　　　
　（１’Ｖｄ）（式中Ｙ、は反応性エステル化ヒドロキ
シ基を表し、Ｒ２′はオキソ基又はイミノ基を表す）の
場合により官能基で変形されたアルデヒドと反応させる
ことによって得られる。

変法Ｃ）の他の好ましい実施態様では、Ｙｌ及びＲ３が
低級アルコキシカルボニル基を表す、すなわち、Ｙｌが
弐−Ｃ（Ｙｚ）＝Ｒｚ’　（式中Ｒ、ｌはオキソ基を表
し、脱離可能の基Ｙ２は低級アルコキシ基の形のエーテ
ル化ヒドロキシ基を表す）の基を表す一般式（ＩＶ）の
化合物を閉環して、Ｒ２１がオキソ基を表す一般式（丁
゛）の対応する化合物を生成する。

一般式（■）の前記の出発原料を製造するため例えば一
般式（ｒＶｅ）： の化合物受なくとも２モルと反応させることができる。

遣方Ｓり二二 この方法によるＣ−アシル化は、特に変法ａ）に記載し
た塩基の存在で、特に好ましくは金属塩基、例えばリチ
ウムジイソプロピルアミン又はｎ−ブチルリチウムを用
いて、場合によりクロロトリメチルシランの存在で行う
ことができる。

一般式（■ａ）： の化合物と一般式（Ｖｃ）： の化合物又はその塩との反応を、変法ａ）にょるＮ−ア
ルキル化と同様にして、前記塩基の存在で実施すると、
一般式（Ｖａ）の出発原料が生成する。

変刀口つ一二 Ｒ２に変換されうる基Ｘ４は、例えば加溶媒分解、すな
わち、式Ｒ２Ｈの化合物又はその塩との反応によって基
Ｒ２に変換されうる基、例えば反応性エステル化ヒドロ
キシ基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素又は沃
素である。ヒドロキシ基Ｒ２に変換されうる基Ｘ４は、
更に、例えば式−ＮｚｅＡθ（式中Ａｅは強酸、例えば
鉱酸の陰イオン、例えば塩化物イオン又は硫酸イオンを
表す）のジアゾニウム基である。

加溶媒分解は、常法で例えば塩基、例えばアルカリ金属
若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えばナトリウ
ム若しくはカリウムの水酸化物、又は第三級窒素塩基、
例えばトリ低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、又はヘテロ芳香族窒素塩基、例えばピリジン、又は
第四級アンモニウム水酸化物、例えばベンジルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシドの存在で、又は一般式（Ｖ
ｉａ）の化合物を、例えハ式Ｒｚ　ｅＭ　ｅ（Ｖｌ　ｂ
　）（式中Ｍｅがアルカリ金属陽イオン、例えばナトリ
ウムイオンを表す）の金属塩の形で使用することによっ
て行われる。溶剤又は希釈剤の存在で、例えば一般式（
Ｖｉａ）の反応体の過剰及び／又はこれと混和しうる不
活性溶剤中で、必要に応じて冷却又は加熱しながら、例
えば約Ｏ℃〜１２０℃の温度範囲で及び／又は不活性ガ
ス、例えば窒素ガス下に操作するのが有利である。

基Ｘ４から基Ｒ２への力旧容媒分解は、場合により、加
溶媒分解されうる基Ｒ１を本発明による他の基Ｒ１に加
溶媒分解により変換する反応と組み合わせることができ
、例えば、基Ｘ４をアンモノリシスによりアミノ基Ｒ２
にする際には、場合により低級アルコキシカルボニル基
Ｒ１又は他ノ、カルバモイル基Ｒ１に加溶媒分解可能な
基Ｒ１を同時にアンモノリシスによりカルバモイル基Ｒ
１に変えることができる。

一般式（Ｖｌ）の出発化合物及びその塩を製造するため
、例えば一般式（Ｉ［ａ）　　：の化合物を出発原料と
して使用し、これを一般式％式％）： の対応する化合物又はその塩と前記の塩基の存在で反応
させ、その際、例えは変法ａ）に記載した方法と同様の
方法で操作する。

好ましい態様では、Ｘ４がハロゲンを表し、点線が単結
合の存在を表す一般式（Ｖｌ）の化合物及びその塩は、
Ｒ２がヒドロキシ基を表し、点線が単結合の存在を表す
一般式（１）の化合物又はその塩をハロゲン化剤、例え
ば三塩化燐、五塩化燐又は塩化チオニルと反応させるこ
とによって得られ、その際一般式（１）の対応する化合
物及びその塩は例えば変法ａ）又はＣ）に記載したのと
同様の方法で得ることができる。

変」辷ＬＬゴー 陰イオンＡｅは、例えば強プロトン酸の陰イオン、例え
ばハロゲン化物イオン、例えば塩化物イオン、臭化物イ
オン若しくは沃化物イオン、又はスルホン酸イオン、例
えば場合により置換された低級アルカンスルホン酸イオ
ン若しくはベンゼンスルホン酸イオン、例えばメタンス
ルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ｐ−ブロモ
フェニルスルホン酸イオン若しくはｐ−トルエンスルホ
ン酸イオンである。Ｒ２″は、特に水素、エーテル化ヒ
ドロキシ基Ｒ２又は保護されたヒドロキシ基であるが、
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ
低級アルキルカルバモイル基Ｒ２又はエーテル化若しく
は保護されたヒドロキシメチル基であってよい。保護さ
れたヒドロキシ基は、例えばシリルオキシ基、例えばト
リ低級アルキルシリルオキシ基、例えばトリメチルシリ
ルオキシ基であるが、トリフェニル低級アルコキシ基、
例えばトリチルオキシ基であってもよい。保護されたア
ミノ基は、例えばシリルアミノ基、例えばトリ低級アル
キルシリルアミノ基、例えばトリメチルシリルアミノ基
であるが、フェニル−、ジフェニル−又はトリフェニル
低級アルキルアミノ基、例えばヘンシルアミノ基、ジフ
ェニルアミノ基又はトリチルアミノ基であってもよい。

エーテル化ヒドロキシメチル基は、例えば低級アルコキ
シメチル基、例えばメトキシ−若しくはエトキシメチル
基、又は場合により置換されたフェニル低級アルコキシ
メチル基、例えばフェニル部分が置換されたフェニル−
Ｃ，−Ｃ４−アルコキシメチル基、例えばベンジルオキ
シ−１ｐ−クロロベンジルオキシ−１１−フェニルエト
キシ−又は１−（ｐ−ブロモフェニル）−ｎ−ブトキシ
メチル基である。保護されたヒドロキシメチル基は、例
えばシリルオキシメチル基、例えばトリ低級アルキルシ
リルオキシメチル基、例えばトリメチルシリルオキシメ
チル基であるが、トリフェニル低級アルコキシメチル基
、例えばトリチルオキシメチル基であってよい。

過剰の二重結合の還元は、適当な還元剤での処理、例え
ば水素添加触媒の存在での水素添加、水素化物−移動試
薬での還元又は金属及びプロトン除去剤からの金属還元
系での還元によって行われる。

水素添加触媒としては、例えば、元素の周期律表の■亜
族の元素又はその誘導体、例えばパラジウム、白金、酸
化白金、ルテニウム、ロジウム、トリス（トリフェニル
ホスフィン）ロジウム（１）ハライド、例えばクロリド
、又はラネーニッケルが挙げられ、これらは場合により
担体、例えば活性炭、アルカリ金属炭酸塩若しくは硫酸
塩又はシリカゲル上に阻持されている。水素化物−移動
試薬としては、例えば適当な軽金属水素化物、特にアル
カリ金属アルミニウム水素化物若しくは硼水素化物、例
えばリチウムアルミニウムヒドリド、硼水素化トリエチ
ルリチウム、硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナト
リウム又は水素化錫、例えばトリエチル−若しくはトリ
ブチル−錫ヒドリド、又はジボランが適当である。金属
還元系の金属成分は、例えば塩基性金属、例えばアルカ
リ金属若しくはアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム若しくはカルシウム
、又は遷移金属、例えば亜鉛、錫、鉄若しくはチタンで
あり、プロトン除去剤としては、例えば前記種類のプロ
トン酸、例えば塩酸芳しくは酢酸、低級ブルカノール、
例えばエタノール、及び／又はアミン又はアンモニアが
適当である。

このような系は、例えばナトリウム／アンモニア、亜鉛
／塩酸、亜鉛／酢酸又は亜鉛／エタノールである。

一般式（■）の出発化合物の製造は、例えば−以下余白 般式（ＩＩａ）： 〔式中Ｘｌは陰イオンＡｅに対応する反応性エステル化
ヒドロキシ基を表す］の化合物と一般式（）： の化合物又はその塩との反応により行われ、その際、例
えば変法ａ）に記載したのと同様の方法で燥作する。

変擢辷ＬＬヨー 化合物（■）中の脱離可能な基Ｙ２は、例えば反応性エ
ステル化ヒドロキシ基、例えば強無機酸又は有機スルホ
ン酸でエステル化されたヒドロキシ基、例えばハロゲン
、例えば塩素、臭素若しくは沃素、スルホニルオキシ基
、例えばヒドロキシスルホニルオキシ基、ハロスルホニ
ルオキシ基、例えばフルオロスルホニルオキシ基、場合
により例えばハロゲンで置換された低級アルカンスルホ
ニルオキシ基、例えばメタン−若しくはトリフルオロメ
タン−スルホニルオキシ基、シクロアルカンスルホニル
オキシ基、例えばシクロヘキサンスルホニルオキシ基、
又は場合により、例えば低級アルキル基若しくはハロゲ
ンで置換されたベンゼンスルホニルオキシ基、例えばｐ
−ブロモフェニル−若しくはＩ）−トルエンスルホニル
オキシ基、又はエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級ア
ルコキシ基若しくは場合により置換されたフェニル低級
アルコキシ基である。

閉環は、例えば変法ａ）に挙げた塩基の存在で、特にア
ルカリ金属低級アルコキシド、例えばナトリウムメトキ
シド又はエトキシドの存在で実施することができる。

一般式（■）の出発原料は、例えば、一般式以下余白 （ｌＶｈ）　　： 曜 の化合物又はその塩を一般式（ＩＶｉ）：Ｙ２−ＣＩ（
□−ＣＨ（Ｙｚ）−Ｒ＋　　　　（ＩＶ　ｉ）の化合物
と反応させることによって得られる。

一般式（［１ｂ）の化合物中のヒドロキシメチルＭＲ２
がエーテル化又は中間に保護された形で存在しうるのと
全く同様に、一般式（［１ｂ）　、（Ｉｌｌ）及び（［
Ｉ［ａ）の出発原料中のヒドロキシ基Ｒ２はエーテル化
された形で存在するか、又はヒドロキシ基若しくはアミ
ノ基Ｒ２は中間に保護された形で存在することができる
。保護されたヒドロキシ基は、例えばシリルオキシ基、
例えばトリ低級アルキルシリルオキシ基、例えばトリメ
チルシリルオキシ基であるが、トリフェニル低級アルコ
キシ基、例えばトリチルオキシ基であってもよい。保護
されたアミノ基は、例えばシリルアミノ基、例えばトリ
低級アルキルシリルアミノ基、例えばトリメチルシリル
アミノ基であるが、フェニル−、ジフェニル−又はトリ
フェニル−低級アルキルアミノ基、例えばベンジルアミ
ノ基、ジフェニルメチルアミノ基又はトリチルアミノ基
であってもよい。エーテル化ヒドロキシメチル基は、例
えば低級アルコキシメチル基、例えばメトキシ−若しく
はエトキシ−メチル基、又は場合により置換されたフェ
ニル低級アルコキシメチル基、例えばフェニル部分が置
換されたフェニル−Ｃ＋　　Ｃ４フルコキシメチル基、
例えばヘンシルオキシ−１ｐ−クロロペンジルオキシー
、■−フェニルエトキシー又ハ１−（ｐ−ブロモフェニ
ル）−ｎ−ブトキシメチル基である。保護されたヒドロ
キシメチル基は、例えばシリルオキシメヂル基、例えば
トリ低級アルキルシリル−１例えばトリメチルシリルオ
キシメチル基であるが、トリフェニル低級アルコキシメ
チル基、例えばトリチルオキシメチル基であってよい。

中間に保護された基Ｒ２のＴｉ　Ｌ’＋１、すなわち中
間保護基の脱離は、常法で、例えば加溶媒分解、例えば
緩和な加水分解、例えば中性又は弱酸性条件下に水での
処理、例えば希鉱酸又はカルボン酸水溶液、例えば希塩
酸又は酢酸の作用によって行われる。一般式（■）又は
（■ａ）の出発原料中の中間に保護されたヒドロキシ基
、アミノ基又はヒドロキシメチル基Ｒ２″はそれぞれ、
同様の方法で遊離される。

本発明方法により又は他の方法により得られた一般式（
Ｉ）の化合物を常法で一般式（１）の他の化合物に変え
ることができる。

例えば、エステル化又はアミド化カルボキシ基Ｒ１及び
Ｒ２をそれぞれ常法で、例えば塩基性又は酸性加水分解
試薬、例えばアルカリ金属水酸化物若しくは炭酸塩、例
えば水酸化ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又は鉱酸
、例えば塩酸若しくは硫酸の存在でカルボキシ基Ｒ８及
びＲ２に加水分解することができる。エステル化カルボ
キシ基Ｒ１及びＲ２をそれぞれエステル交換、すなわち
、酸性又は塩基性加溶媒分解試薬、例えば鉱酸、例えば
硫酸の存在でアルコール又は対応するアルカリ金属アル
コレート又はアルカリ金属水酸化物での処理によってそ
れぞれ他のエステル化カルボキシ基Ｒ１及びＲ２に変え
るか、又はアンモニア又は少なくとも１個の水素原子を
有する対応するアミンとの反応によりアミド化カルボキ
シ基Ｒ３及びＲ２に変えることができる。

遊離カルボキシ基Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、常法で、例
えば鉱酸、例えば硫酸の存在で対応するアルコールで処
理するか、又はハロゲン化物に変え、その後対応するア
ルコールと、例えばピリジン又はトリエチルアミンの存
在で反応させるか、又はアルカリ金属塩に変え、次いで
対応するアルコールの反応性エステル、例えば対応する
ハロゲン化物と反応させてエステル化カルボキシ基Ｒ。

及びＲ２に変えることができる。同様に、カルボキシ化
合物は、脱水剤、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドを使用して対応するアルコールでエステル
化することができる。遊離又はエステル化カルボキシ基
Ｒ５及びＲ２をそれぞれ、アンモニア又は少なくとも一
個の水素原子を有するアミンと反応させ、中間に形成し
たアンモニウム塩を、例えば加熱又は脱水剤、例えばＮ
。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドを用いて脱水す
るか、又はハロゲン化物に変え、その後アンモニア又は
少なくとも一個の水素原子を有するアミンと反応させる
ことによってそれぞれアミド化カルボキシ基Ｒ１及びＲ
２に変えることができる。

更に、場合により存在するヒドロキシ基を、例えば低級
アルカンカルボン酸無水物又はハロゲン化物で処理する
ことにより低級アルカノイルオキシ基に変えるか、又は
低級アルカノールの反応性エステル、特に臭化水素酸エ
ステル又は塩酸エステルと反応させることにより対応す
るエーテル化ヒドロキシ基に変えることができる。逆に
、エステル化又はエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級
アルカノイルオキシ基又は低級アルコキシ基からヒドロ
キシ基を、好ましくは酸性条件下に加溶媒分解によりＮ
　離させることができる。同様の方法で、エーテル化又
はアシル化ヒドロキシ基Ｒ２をヒドロキシ基に加水分解
することができる。

従って、更に、ヒドロキシメチル基Ｒ１及びＲ２をそれ
ぞれ、例えば低級アルカンカルボン酸無水物又はハロゲ
ン化物で処理することにより低級アルカノイルオキシメ
チル基Ｒ１及びＲ２に変えることができる。逆に、アシ
ル化ヒドロキシメチル基Ｒ１及びＲ２、例えば低級アル
カノイルオキシメチル基からヒドロキシ基を、好ましく
は酸性条件下に、加溶媒分解により′Ｍ離させることが
できる。

更に、ヒドロキシメチル基Ｒ３及びＲ２をそれぞれ、常
法で低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ
−低級アルキルカルバモイル基又はＮ、　Ｎ−ジ低級ア
ルキルカルバモイルｉＲ，及びＲ２に変えることができ
、その際例えば、まずヒドロキシメチル基Ｒ１及びＲ２
を常法で、例えば酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム
又は重クロム酸カリウムの存在でカルボキシ基に酸化し
、次いでカルボキシ基を常法で、例えば鉱酸、例えば硫
酸の存在で対応するアルコールで処理することによって
、又はハロゲン化物に変え、次いで、例えばピリジン又
は１−リエチルアミンの存在で対応するアルコールと反
応させるか、又はアルカリ金属塩に変え、次いで対応す
るアルコールの反応性エステル、例えば対応するハロゲ
ン化物と反応させるか、又は脱水剤、例えばＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミドを用いて対応するアル
コールと反応させて低級アルコキシカルボニル基Ｒ，及
びＲ２に変えるか、又はアンモニア又は少なくとも１個
の水素原子を有するアミンと反応させ、中間に生成した
アンモニウム塩を、例えば加熱又は脱水剤、例えばＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを用いて脱水す
るか、又はハロゲン化物に変え２次いでアンモニア又は
少なくとも１個の水素原子を有するアミンと反応させて
アミド化カルボキシ基Ｒ３及びＲｔに変える。同様に、
まず、アシル化ヒドロキシメチル基を、例えば前記のよ
うにして加溶媒分解により遊離させ、次いで、得られた
遊離ヒドロキシメチル基を前記のようにしてカルボキシ
基に変え、これを更にエステル化又はアミド化カルボキ
シ基に変えることによって、アシル化ヒドロキシメチル
５Ｒ，及びＲ２をエステル化又はアミド化カルボキシ基
Ｒ１及びＲ２に変えることができる。逆に、まず、エス
テル化又はアミド化カルボキシＭＲ，及びＲ２をそれぞ
れ、常法で、例えば塩基性又は酸性加水分解試薬、例え
ばアルカリ金属水酸化物若しくは炭酸塩、例えば水酸化
ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又は鉱酸、例えば塩
酸若しくは硫酸の存在でカルボキシ基に加水分解し、次
いで得られたカルボキシ基を常法で、例えば還元剤、例
えば前記種類の還元剤の存在でヒドロキシメチル基Ｒ１
及びＲ２に還元し、必要に応じて、このヒドロキシメチ
ル基を例えば前記のように、更にアシル化ヒドロキシメ
チル基Ｒ８及びＲ２に変えることによって、エステル化
又はアミド化カルボキシ基Ｒ１及びＲ２を場合によりア
シル化されたヒドロキシメチル基Ｒ１及びＲ２に変える
ことができる。

点線が本発明による化合物に二重結合が存在することを
示す場合には、この結合を例えば自体公知の方法で、例
えば変法ｆ）に記載した種類の還元剤を用いて単結合に
水素添加することができる。

更に、点線が二重結合の存在を表し、Ｒ２が水素を表す
本発明による化合物を、例えば自体公知の方法で、Ｒ２
−Ｈ（式中Ｒ２は場合によりエーテル化若しくはアシル
化ヒドロキシ基又は場合によりアシル化されたアミノ基
を表す）の化合物を付加することによって、本発明によ
る対応するピペリジン化合物に変えることができる。付
加反応は、特に適当な塩基、例えば変法ａ）に挙げた種
類の塩基の存在で実施する。

逆に、点線が単結合の存在を表す本発明による化合物は
、例えばＲ，−Ｈ（式中Ｒ２は場合によりエーテル化若
しくはアシル化されたヒドロキシ基又は場合によりアシ
ル化されたアミノ基を表す）の化合物を除去することに
よって自体公知の方法でＲ２が水素を表す対応する本発
明によるテトラヒドロピリジン化合物に変えることがで
きる。除去にはあまり適当でない脱離基Ｒ２、例えばヒ
ドロキシ基を、まず、例えばその場で、より適当な脱離
基Ｒ２、例えば低級アルカンスルホニルオキシ基、例え
ばメタンスルホニルオキシ基、又はハロゲン、例えば塩
素、臭素若しくは沃素に変えることができる。その際、
除去を特に、例えば変法ａ）に挙げた種類の適当な塩基
の存在で行う。

一般式（１）の化合物又はその互変異性体の塩は、自体
公知の方法で製造することができる。例えば一般式（１
）の化合物の酸付加塩は、酸又は適当なイオン交換体試
薬で処理することによって得られる。塩を常法で遊離化
合物に変えることができる。例えば、酸付加塩を適当な
塩基性試薬で処理することによって遊離化合物に変える
ことができる。

操作方法又は反応条件に応じて、塩形成性、特に塩基性
を有する本発明の化合物を遊離形又は塩の形で得ること
ができる。

遊離の形の新規化合物とその塩の形との間には密接な関
係があるので、以上及び以下において遊離化合物又はそ
の塩とは、適切及び好ましい場合には、場合により対応
する塩又は遊離化合物をも意味するものとする。

塩形成性化合物の塩を含めて新規化合物は、その水化物
の形で得られるか、又は例えば固体の形の化合物の結晶
化に使用する他の溶剤を含むことができる。

新規化合物は、出発原料及び操作方法の選択により、可
能な異性体又はその混合物の形で存在することができる
。その際、分子の対称性に依存して、例えばキラール中
心、例えば不整炭素原子の数並びに絶対及び相対的構造
に応じて純粋な異性体、例えば純粋なエナンチオマー及
び／又は純粋なジアステレオマー、例えば純粋なシス／
トランス−異性体又はメゾ−化合物として得られる。従
って、異性体混合物、例えばエナンチオマー混合物、例
えばラセミ化合物、ジアステレオマー混合物又はラセミ
化合物の混合物として存在することができる。

得られるジアステレオマー混合物及びラセミ化合物の混
合物を、成分の物理化学的相違に基づいて公知方法で、
例えば分別結晶により純粋なジアステレオマー又はラセ
ミ化合物に分離することができる。

得られるエナンチオマー混合物、例えばラセミ化合物を
公知方法で、例えば光学活性溶剤からの再結晶、キラー
ル吸着剤を用いるクロマトグラフィー、適当な微生物を
用いて、特殊な固定化酵素での分解によって、例えばキ
ラールクラウンエーテルを用いてクラスレイト化合物の
形成を経て（その際、ただ１種のエナンチオマーが複合
される）又は例えば塩基性最終物質ラセミ化合物と光学
活性酸、例えばカルボン酸、例えば酒石酸若しくはリン
ゴ酸、又はスルホン酸、例えば樟脳スルホン酸との反応
によりジアステレオマー塩に変え、この方法で得られた
ジアステレオマー混合物を例えばその異なる溶解度に基
づいてジアステレオマーに分離し、これから適当な試薬
を作用させて所望のエナンチオマーを遊離させることが
できる。

より有効なエナンチオマーを単離するのが有利である。

本発明は、方法の任意の段階で中間体として得られた化
合物を出発原料として使用し、残りの工程を実施するか
、又は出発原料を誘導体又は塩及び／又はそのラセミ化
合物又はエナンチオマーの形で使用するか又は特に反応
条件下に形成させる実施態様にも関する。

本発明方法においては、初めに特に行用であると記載し
た化合物を生しる出発原料を使用するのが好ましい。本
発明は、また、本発明の化合物の製造のため特に開発さ
れた新規出発原料、その用途及びその製造方法に関し、
基Ｒ，，Ｒｔ、Ｒ，、Ｘ、Ｙ、ｎ及びａｌｋ並びに環Ａ
の置換基は一般式（１）のそれぞれ好ましい化合物群に
ついて記載した定義を有する。

マウスにおける２区間受動回避試験において、著しく顕
著で、対照群に比して有意な向精神作用が、例えば下記
の投与量範囲で観察される二Ｎ−（２−（クロマン−３
−イル）−エチル〕−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−アミン塩酸塩：経口投与で０．３〜３０ｍｇ／
ｋｇ、及びＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ
−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−
アミン塩酸塩：経口投与で３ｍｇ／ｋｇ。

マウスにおけるステップ−ダウン受動回避試験では、学
習試験の６０分前に本発明による化合物を投与すると、
著しく顕著で、対照群に比して有意な記憶改善作用が、
下記の投与量範囲で観察される： Ｎ−（２−（クロマン−３−イル）−エチル〕−Ｎ−（
２−メトキシカルボニルエチル）−アミン塩酸塩：経口
投与で０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ、及びＮ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−Ｎ−（ベンゾ−１，４−ジオ
キサン−２−イルメチル）−アミン塩酸塩：経口投与で
０．３〜３００ｍｇ／ｋｇこの関連で、特に、一般式（
ＩＶｃ）：の化合物及びその塩が挙げ、られる。これら
は、同様に一般式（１）又は（■°）の対応する化合物
に匹敵する作用の程度で向精神作用を有し、同様に医薬
に向精神薬有効成分として使用することができる。

従って、本発明は、更に、Ｒ，がカルボキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アル
キルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモ
イル基又は場合によりアシル化されたヒドロキシメチル
基を表し、Ｒ３が水素又は低級アルキル基を表し、ａｌ
ｋが低級アルキレン基又は低級アルキリデン基を表し、
原人が非置換又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低
級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、低級アルキル基及
び／又はトリフルオロメチル基で単基置換もしくは多基
置換されており、そしてＸ及びＹがそれぞれ酸素原子を
表し、ｎが１を表すか、又はＸがメチレン基を表し、Ｙ
が酸素原子を表し、ｎが１を表すか、又はＸが酸素原子
を表し、Ｙがメチレン基を表し、ｎが１を表すか、又は
Ｘが直接結合を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが２を表
す一般式（ＩＶｃ）の化合物又はその薬学的に許容しう
る塩を有効成分として含む医薬製剤、特に向精神製剤、
一般式 （ＩＶｃ）の前記化合物又はその薬学的に許容しうる塩
を投与することを特徴とする脳不全症状の治療方法、並
びにＲｏがカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又は場合により
アシル化されたヒドロキシメチル基を表し、Ｒ３が水素
又は低級アルキル基を表し、ａｌｋが低級アルキレン基
又は低級アルキリデン基を表し、原人が非置換又はヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、ハロゲン、低級アルキル基及び／又はトリフルオロ
メチル基で単基置換もしくは多基置換されており、そし
てＸ及びＹがそれぞれ酸素原子を表し、ｎが１を表すか
、又はＸがメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎ
が１を表すか、又はＸが酸素原子を表し、Ｙがメレチン
基を表し、ｎが１を表すか、又はＸが直接結合を表し、
Ｙが酸素原子を表し、ｎが２を表すが、但し、原人が非
置換であり、Ｘ及びＹがそれぞれ酸素を表し、ｎが１で
あり、Ｒ３が水素である一般式（Ｉ’／　ｃ　）の化合
物において、Ｒ２がカルバモイル基又はＮ−メチル−１
Ｎ−エチル−３Ｎ、Ｎ−ジメチル−若しくはＮ、Ｎ−ジ
エチル−カルバモイル基を表す場合には、ａｌｋはメチ
レン基以外のものを表す一般式（ＩＶｃ）の化合物及び
その塩並びに、これらの、一般式（ＩＶｃ）の新規化合
物及びその塩の製造方法に関する。

従って、本発明は、例えば同様に、Ｒ１がカルボキシ基
、低級アルコキンカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−
低級アルキルカルハモイル！又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキ
ルカルバモイル基を表し、Ｒ３が水素又は低級アルキル
基を表し、ａｌｋが低級アルキレン基又は低級アルキリ
デン基を表し、［Ａが非置換又はヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、低
級アルキル基及び／又はトリフルオロメチル基で単基置
換もしくは多基置換されており、Ｘが酸素原子又はメチ
レン基を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが１を表す一般
式（ＩＶｃ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を
有効成分として含む医薬製剤、特に向精神製剤、一般式
（ＩＶｃ）の前記化合物又はその薬学的に許容しうる塩
の、向精神製剤の製造のための使用、−ｉ式（］Ｖｃ）
の前記化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与する
ことを特徴とする脳不全症状の治療方法、並びにＲ１カ
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基、Ｎ−低級アルキルカルハモイル基又はＮ、Ｎ−
ジ低級アルキルカルバモイル基を表し、Ｒ３が水素又は
低級アルキル基を表し、ａｌｋが低級アルキレン基又は
低級アルキリデン基を表し、環Ａが非置換又はヒドロキ
シ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、
ハロゲン、低級アルキル基及び／又はトリフルオロメチ
ル基で単基置換もしくは多基置換されており、Ｘが酸素
原子又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが
１を表すが、但し、原人が非置換であり、Ｘ及びＹがそ
れぞれ酸素を表し、ｎが１であり、Ｒ，が水素である一
般式（ＩＶｃ）の化合物において、Ｒ１がカルバモイル
基又はＮ−メチル−１Ｎ−エチル−１Ｎ、Ｎ−ジメチル
−若しくはＮ、Ｎ−ジエチル−カルバモイル基を表す場
合には、ａｌｋはメチレン基以外のものを表す一般式（
ＩＶｃ）の化合物及びその塩並びに、これらの、一般式
（ＩＶｃ）の新規化合物及びその塩の製造方法に関する
。

一般式（ＩＶｃ）の各記号は、例えば一般式（１）に記
載した好ましい定義を有する。

本発明は、この点で特に、Ｒ１がカルボキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アル
キルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモ
イル基、ヒドロキシメチル基、低級アルカノイルオキシ
メチル基、低級アルカンスルホニルオキシメチル基、ベ
ンゾイルオキシメチル基又はピリドイルオキシメチル基
を表し、Ｒ３が水素又は低級アルキル基を表し、ａｌｋ
が環系を一般式（［Ｖｃ）に示したＮＨ−基と３個以下
の炭素原子によって結合する低級アルキレン基を表すか
又はａｌｋが低級アルキリデン基を表し、ＩＡが非置換
又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
ルオキシ基、ハロゲン、低級アルキル基及び／又はトリ
フルオロメチル基で単基置換、二基置換又は多基置換さ
れており、そしてＸ及びＹがそれぞれ酸素原子を表し、
ｎが１を表すか、又はＸがメチレン基を表し、Ｙが酸素
原子を表し、ｎが１を表すか、又はＸが酸素原子を表し
、Ｙがメチレン基を表し、ｎが１を表すか、又はＸが直
接結合を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが２を表す一般
式（ＩＶｃ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を
選択することを特徴とする医薬製剤、特に向精神製剤及
びその製造方法及び治療方法、並びにＲ１がカルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ
−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキ
ルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、低級アルカノ
イルオキシメチル基、低級アルカンスルホニルオキシメ
チル基、ベンゾイルオキシメチル基又はピリドイルオキ
シメチル基を表し、Ｒ３が水素又は低級アルキル基を表
し、ａｌｋが環系を一般式（ＩＶｃ）に示したＮＨ−基
と３個以下の炭素原子によって結合する低級アルキレン
基を表すか又はａｌｋが低級アルキリデン基を表し、環
Ａが非置換又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基、ハロゲン、低級アルキル基及び
／又はトリフルオロメチル基で単基置換、二基置換もし
くは多基置換されており、そしてＸ及びＹがそれぞれ酸
素原子を表し、ｎが１を表すか、又はＸがメチレン基を
表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが１を表すか、又はＸが
酸素原子を表し、Ｙがメチレン基を表し、ｎが１を表す
か、又はＸが直接結合を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎ
が２を表すが、但し、環Ａが非置換であり、Ｘ及びＹが
それぞれ酸素を表し、ｎが１を表し、Ｒ３が水素を表す
一般式（ＩＶ　ｃ　）の化合物において、Ｒ，がカルバ
モイル基又はＮ−メチル−１Ｎ−エチル−２Ｎ、　Ｎ−
ジメチルー若しくはＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイル基を
表す場合には、ａｌｋはメチレン基以外のものを表す一
般式（ｌＶｃ）の化合物及びその塩、並びに一般式（Ｉ
Ｖｃ）の前記の新規化合物及びその塩の製造方法、例え
ば、Ｒ１がカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基又
はＮ、　　Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基を表し、
Ｒ３が水素又は低級アルキル基を表し、ａｌｋが環系を
一般式（■ｃ）に示したＮＨ−基と３個以下の炭素原子
によって結合する低級アルキレン基を表すか又はａｌｋ
が低級アルキリデン基を表し、環Ａが非置換又はヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基
、ハロゲン、低級アルキル基及び／又はトリフルオロメ
チル基で単基置換、二基置換もしくは多基置換されてお
り、Ｘが酸素原子又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原子
を表し、ｎが１を表す一般式（ＩＶｃ）の化合物又はそ
の薬学的に許容しうる塩を選択することを特徴とする医
薬、特に向精神製剤又はその製造方法及び治療方法並び
にＲ１がカルボキシ基、低級フルコキシ力ルボニル基、
カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基又は
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基を表し、Ｒ３が
水素又は低級アルキル基を表し、ａｌｋが環系を一般式
（ＩＶｃ）に示したＮ　Ｈ−基と３個以下の炭素原子に
よって結合する低級アルキレン基を表すか又はａｌｋが
低級アルキリデン基を表し、環Ａが非置換又は１個以上
のヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル
オキシ基、ハロゲン、低級アルキル基及び／又はトリフ
ルオロメチル基で置換されており、Ｘが酸素原子又はメ
チレン基を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが１を表すが
、但し、環Ａが非置換であり、Ｘ及びＹがそれぞれ酸素
を表し、ｎが１を表し、Ｒ３が水素を表す一般式（ＩＶ
ｃ）の化合物において、Ｒ３がカルバモイル基又はＮ−
メチル−１Ｎ−エチル−１Ｎ、Ｎ−ジメチル−若しくは
Ｎ。

Ｎ−ジエチル−カルバモイル基を表す場合には、ａｌｋ
はメチレン基以外のものを表す一般式（ＩＶｃ）の化合
物及びその塩、並びに一般式（ＩＶｃ）の前記の新規化
合物及びその塩の製造方法に関する。

本発明は、この点で殊に、Ｒ１がカルボキシ基、ヒドロ
キシメチル基、アルカノイル部分に２〜５個の炭素原子
を有するアルカノイルオキシメチル基、例えばアセトキ
シメチル基、アルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニ
ル基又はカルバモイル基を表し、Ｒ１が水素又は炭素原
子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基を表し、ａｌ
ｋが環系を一般式（ＩＶｃ）に示したＮＨ−基と３個以
下の炭素原子によって結合する炭素原子数１〜４のアル
キレン基、例えばメチレン基又はエチレン基を表し、環
Ａが非置換又は特に７位で炭素原子数１〜４の低級アル
コキシ基、例えばメトキシ基で置換されており、Ｘ及び
Ｙがそれぞれ酸素原子を表し、ｎが１を表すか、又はＸ
がメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが１を表
すか、又はＸが酸素原子を表し、Ｙがメチレン基を表し
、ｎが１を表すか、又はＸが直接結合を表し、Ｙが酸素
原子を表し、ｎが２を表す一般式（ＩＶｃ）の化合物又
は、その薬学的に許容しうる塩を選択することを特徴と
する医薬製剤、特に向精神製剤及びその製造方法及び治
療方法、並びにＲ１がカルボキシ基、ヒドロキシメチル
基、アルカノイル部分に２〜５個の炭素原子を有するア
ルカノイルオキシメチル基、例えばアセトキシメチル基
、アルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基又はカ
ルバモイル基を表し、Ｒ３が水素又は炭素原子数１〜４
のアルキル基、例えばメチル基を表し、ａｌｋが環系を
一般式（ＩＶｃ）に示したＮＨ−基と３個以下の炭素原
子によって結合する炭素原子数１〜４のアルキレン基、
例えばメチレン基又はエチレン基を表し、環Ａが非置換
又は特に７位で炭素原子数１〜４の低級アルコキシ基、
例えばメトキシ基で置換されており、Ｘ及びＹがそれぞ
れ酸素原子を表し、ｎが１を表すか、又はＸがメチレン
基を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが１を表すか、又は
Ｘが酸素原子を表し、Ｙがメチレン基を表し、ｎが１を
表すか、又はＸが直接結合を表し、Ｙが酸素原子を表し
、ｎが２を表すが、環Ａが非置換であり、Ｘ及びＹがそ
れぞれ酸素を表し、ｎが１を表し、Ｒ３が水素を表す一
般式（［Ｖｃ）の化合物において、Ｒ３がカルバモイル
基を表す場合には、ａｌｋはメチレン基以外のものを表
す一般式（ＩＶｃ）の化合物及びその塩、並びに一般式
（ＩＶｃ）の前記の新規化合物及びその塩の製造方法、
例えば、Ｒ１がアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボ
ニル基を表し、Ｒ３が水素又は炭素原子数１〜４のアル
キル基、例えばメチル基を表し、ａｌｋが環系を一般式
（ＩＶｃ）に示したＮＨ−基と３個以下の炭素原子によ
って結合する炭素原子数１〜４のアルキレン基、例えば
メチレン基又はエチレン基を表し、環Ａが非置換であり
、Ｘが酸素原子又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を
表し、ｎが１を表す一般式（ＩＶｃ）の化合物又はその
薬学的に許容しうる塩を選択することを特徴とする医薬
製剤、特に向精神製剤、又はその製造方法及び治療方法
、並びにＲ３がアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボ
ニル基を表し、Ｒ３が水素又は炭素原子数１〜４のアル
キル基、例えばメチル基を表し、ａｌｋが環系を一般式
（ＩＶｃ）に示したＮ　Ｈ−基と３個以下の炭素原子に
よって結合する炭素原子数１〜４のアルキレン基、例え
ばメチレン基又はエチレン基を表し、環Ａが非置換であ
り、Ｘが酸素原子又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原子
を表し、ｎが１を表す一般式（Ｉｔ／ｃ）の化合物及び
その塩、並びに一般式（ＩＶｃ）の上記の新規化合物及
びその塩の製造方法に関する。

本発明は、特に、Ｒ１がアルコキシ部分に１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基、例えばメトキ
シカルボニル基を表し、Ｒ１が水素を表し、ａｌｋメチ
レン基又はエチレン基を表し、環Ａが非置換であり、Ｘ
が酸素原子又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表し
、ｎが１を表す一般式（ＩＶｃ）の化合物又はその薬学
的に許容しうる塩を選択することを特徴とする医薬製剤
、特に向精神製剤、及びその製造方法及び治療方法、並
びにＲ，がアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル
基を表し、Ｒ３が水素を表し、ａｌｋがメチレン基又は
エチレン基を表し、環Ａが非置換であり、Ｘが酸素原子
又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが１を
表す一般式（ＩＶｃ）の化合物及びその塩、並びに一般
式（ＩＶｃ）の上記の新規化合物及びその塩の製造方法
に関する。

本発明はこの点で殊に、−Ｓ式（ＩＶｃ）の、実施例に
挙げた新規化合物又はその薬学的に許容しうる塩を選択
することを特徴とする医薬製剤、特に向精神製剤、及び
その製造方法及び治療方法、並びに一般式（ＩＶｃ）の
上記の新規化合物及びその塩の製造方法に関する。

本発明は、同様に一般式（ＩＶｃ）の化合物及びその塩
の製造方法に関し、該方法は例えば、ｈ）一般式（■ａ
）： の化合物及び一般式（■ｂ）： Ｚｚ　　ＣＨ２ＣＨ（Ｚ３）〜Ｒ，（■ｂ）〔式中基Ｚ
１及びＺｚの一方は反応性エステル化ヒドロキシ基を表
し、他方はアミノ基を表し、Ｚ３は水素を表すか、又は
Ｚ、がアミノ基を表し、Ｚｚ及びＺ３は一緒に付加的結
合を表す〕の化合物又は場合によりこれらの化合物の塩
を相互に反応させるか、又は ｉ）一般式（■）： 畷 〔式中Ｘ、はＲ，に変換されうる基を表す〕の化合物又
はその塩において、Ｘ６をＲ１に変え、必要に応じて、
方法ｈ）及びｉ）の場合にそれぞれ本発明方法又は他の
方法で得られた化合物を一般式（ＩＶｃ）の異なる化合
物に変え、本発明方法で得られた異性体混合物をその成
分に分離し、本発明方法で得られたエナンチオマー混合
物又はジアステレオマー混合物をそれぞれエナンチオマ
ー又はジアステレオマーに分離し、本発明方法で得られ
た遊離化合物を塩に変え及び／又は本発明方法で得られ
た塩を一般式（ＩＶｃ）の遊離化合物又は異なる塩に変
えることを特徴とする。

変造」］ヨー 反応性エステル化ヒドロキシ基Ｚ、及びＺｚはそれぞれ
、特に強無機酸又は有機スルホン酸でエステル化された
ヒドロキシ基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素若し
くは沃素、スルホニルオキシ基、例えばヒドロキシスル
ホニルオキシ基、ハロスルホニルオキシ基、例えばフル
オロスルホニルオキシ基、場合により、例えばハロゲン
で；η換された低級アルカンスルホニルオキシ基、例え
ばメタン−若しくはトリフルオロメタン−スルホニルオ
キシ基、シクロアルカンスルホニルオキシ基、例えばシ
クロヘキサンスルホニルオキシ基又は場合により例えば
低級アルキル基若しくはハロゲンで置換されたベンゼン
スルホニルオキシ基、例えばｐ−ブロモフェニルスルホ
ニルオキシ基若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基
を表す。

この場合、反応は、特に縮合剤、例えば適当な塩基の存
在で実施する。適当な塩基は、例えばアルカリ金属水酸
化物、水素化物、アミド、アルコキシド、炭酸塩、トリ
フェニルメチリド、ジ低級アルキルアミド、アミノ低級
アルキルアミド若しくは低級アルキルシリルアミド、又
はナフタリンアミン、低級アルキルアミン、塩基性へテ
ロ環式化合物、水酸化アンモニウム及び炭素同素環式ア
ミンである。例えば、ナトリウムの水酸化物、水素化物
、アミド若しくはエトキシド、カリウムのｔｅｒＬ−ブ
トキシド若しくは炭酸塩、リチウムトリフェニルメチリ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム３−（ア
ミノプロピル）−アミド又はビス−（トリメチルシリル
）−アミド、又はジメチルアミノナフタリン、ジー若し
くはトリーエチルアミン、ピリジン、ヘンシルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシド、１．５−ジアザビシクロ
Ｃ４，３，０）ノン−５−エン（Ｄ　Ｂ　Ｎ）及びｌ、
　　５−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−５−
エン（ＤＢＵ）が挙げられる。一般式（■ａ）のアミン
（Ｚ、−アミノ基）と一般式（■ｂ）のアクリル酸化合
物（Ｚｚ　＋Ｚｙ　＝結合）との反応は、例えば加熱し
ながら、例えば約６０〜１２０℃で行う。

一般式（■ａ）及び（■ｂ）の出発原料は、公知である
か、又は公知方法と同様にして製造することができる。

変？１　ｉ　）−二 Ｒ１に変換可能な基Ｘ６は、例えばＲ８以外の、官能基
で変形されたカルボキシ基、例えばシアン基、無水物化
カルボキシ基、場合により置換されたアミジノ基、場合
によりエステル化若しくは無水物化されたカルボキシイ
ミドイル基、エステル化若しくはアミド化カルボキシ基
Ｒ１以外のエステル化若しくはアミド化カルボキシ基、
トリ低級アルコキシメチル基又はトリハロメチル基であ
る。

無水物化カルボキシ基は、例えば鉱酸、例えばハロゲン
水素酸、又はカルボン酸、例えば場合により置換された
低級アルカン酸若しくは安息香酸又は炭酸ハライド低級
アルキル半エステルで無水物化されたカルボキシ基であ
る。例えば、ハロカルボニル基、例えばクロロカルボニ
ル基、低級アルカノイルオキシカルボニル基、例えばア
セトキシカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル
オキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニルオキシ
カルボニル基が挙げられる。

置換アミジノ基は、例えば脂肪族基、例えば低級アルキ
ル基で置換されたアミジノ基、例えば低級アルキルアミ
ジノ基、例えばエチルア゛ミジノ基である。

エステル化又は無水物化カルボキシイミドイル基は、例
えばアルコキシカルボキシイミドイル基、又はハロカル
ボキシイミドイル基、例えは低級アルコキシカルボキシ
イミドイル基、例えばエトキシ−又はクロロ−カルボキ
シイミドイル基である。

トリ低級アルコキシメチル基又はトリハロメチル基は、
例えばそれぞれトリメトキシメチル基又はトリクロロメ
チル基である。

×６は、例えば加溶媒分解によってＲ３に変えることが
できる。加溶媒分解剤は、例えば水、所望のエステル化
カルボギシ％Ｒ，に対応する低級アルカノール、アンモ
ニア又は所望のアミド化カルボキシ基Ｒ１に対応するア
ミンである。対応する加溶媒分解剤での処理は、場合に
より酸又は塩基の存在で実施される。適当な酸は、例え
ば無機又は有機プロトン酸、例えば鉱酸、例えば硫酸若
しくはハロゲン水素酸、例えば塩酸、スルホン酸、例え
ば低級アルカンスルホン酸又は場合により置換されたベ
ンゼンスルホン酸、例えばメタン−若しくはｐ−１−ル
エンースルホン酸、又はカルボン酸、例えば低級アルカ
ンカルボン酸、例えば酢酸が挙げられ、塩基としては、
例えば変法ｈ）に挙げたもの、特に水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムを使用することができる。

加溶媒分解の際には、シアン基、無水物化カルボキシ基
、場合により置換されたアミジノ基、場合によりエステ
ル化若しくは無水物化カルボキシイミドイル基、エステ
ル化若しくはアミド化カルボキシ基Ｒ，以外のエステル
化若しくはアミド化カルボキシ基、トリ低級アルコキシ
メチル基又はトリハロゲノメチル基はカルボキシに加水
分解される。その際、［Ａに存在しうる低級アルカノイ
ルオキシ基を加水分解の進行中にヒドロキシ基に加水分
解することができる。

シアノ基、無水物化カルボキシ基、及びエステル化又は
アミド化カルボキシ基Ｒ１以外のエステル化又はアミド
化カルボキシ基は、例えば適当な低級アルカノールでエ
ステル化カルボキシ基Ｒ１にアルコーリシスされ、シア
ノ基及び無水物化カルボキシ基は、例えばアンモニア又
はアミド化されたカルボキシ基Ｒ１に対応するアミンで
それぞれアンモノリシス又はアミツリシス処理される。

一般式（ＩＸ）の出発原料は、例えば一般式（■ａ）： の化合物及び一般式（■ｂ）： Ｚｔ　　ＣＨ２ＣＨ（Ｚ：ｌ）　　Ｘ６　　　　　　（
ＩＸｂ）〔式中基Ｚ２は反応性エステル化ヒドロキシ基
を表し、ｚ３は水素を表すか、又はＺ２及びＺ３は一緒
に付加的結合を表す〕の化合物又は場合によりこれらの
化合物の塩を反応させることによって得られ、その際、
変法Ｃ）に記載したのと同様の方法で、例えば塩基性試
薬の存在で艮作する。

一般式（ＩＶｃ）の、得られた化合物について、場合に
より実施すべき後操作は、特にＲ１及び環Ａの置換基の
変換、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離、並
びに一般式（１）の化合物について記載したような塩及
び遊離化合物の相互変換（同様に実施される）である。

本発明は、一般式（１）又は（ＩＶｃ）の化合物、その
互変異性体及び／又は塩形成性を有する該化合物の薬学
的に許容しうる塩の、特に薬理活性成分、特に向精神有
効成分としての用途に関する。

これらの化合物を、好ましくは薬学的に使用しうる製剤
の形で、特に向精神薬として、動物体又は人体の予防及
び／又は治療的処置において、例えば脳不全症、特に記
憶障害の治療に使用することができる。

本発明は、また、一般式（Ｉ）若しくは（ＩＶ　ｃ　）
の化合物又は場合によりその互変異性体及び／又は薬学
的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬製剤、並び
にその製造方法に関する。

一般式（１）若しくは（ＩＶｃ）の化合物又は場合によ
りその互変異性体及び／又は薬学的に許容しうる塩を含
む、本発明による医薬製剤は、温血動物に腸管的投与、
例えば経口投与、及び更に直腸内投与、並びに腸管外投
与する製剤であり、薬学的有効成分を単独で又は常用の
医薬助剤と一緒に含有ｔす。

新規医薬製剤は、例えば有効成分を約１０％〜約８０％
、好ましくは約２０％〜約６０％含む。

腸管的投与又は直腸外投与用の本発明による医薬製剤は
、例えば単位投与形薬剤、例えば糖衣錠、錠剤、カプセ
ル剤又は坐剤、及び更にアンプル剤である。医薬製剤は
、自体公知の方法、例えば常用の混合、造粒、糖衣かけ
、）容解又は凍結乾燥操作によって製造される。経口投
与用の医薬製剤は、有効成分を固体賦形剤と混合し、得
られた混合物を場合により造粒し、混合物又は顆粒を必
要に応じて適当な助剤を添加した後に、錠剤又は糖衣錠
コアに加工することによって得られる。

適当な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖類、例えば乳糖
、蔗糖、マンニット若しくはソルビット、セルロース製
剤及び／又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシウム
若しくは燐酸水素カルシウム、更に、結合剤、例えばト
ウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉若しくはバレイショ
澱粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラガント、メチル
セルロース及ヒ／又はポリビニルピロリドン、必要に応
して崩壊剤、例えば前記の澱粉、更にカルボキシメチル
澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸若
しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。助
剤は、特に流動性調節剤及び滑沢剤、例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸若しくはその塩、例えばステアリン
酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又
はポリエチレングリコールである。糖衣錠コアに適当な
、場合により耐胃液性皮膜を施すことができ、その際、
殊に、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピ
ロリドン、ポリエチレングリコール及ヒ／又は二酸化チ
タンを含む濃厚糖溶液、又は適当な有機溶剤又は溶剤混
合物に溶かしたラッカー溶液、又は耐胃液性皮膜を製造
するために、適当なセルロース調製物、例えばアセチル
セルロースフタレート若しくはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレートの）容液を使用する。例えば確
認のため又は有効成分の異なる投与量を示すため、錠剤
または糖衣錠の皮膜に色素又は顔料を添加することがで
きる。

他の経口投与しうる医薬製剤は乾式充填ゼラチンカプセ
ル及びゼラチン及び軟化剤、例えばグリセリン若しくは
ソルビットから成る軟質閉鎖カプセルである。乾式充填
カプセルは有効成分を顆粒の形で、例えば充填剤、例え
ば乳糖、結合剤、例えば澱粉、及び／又は滑沢剤、例え
ばタルク若しくはステアリン酸マグネシウム及び場合に
より安定剤との混合物として含むことができる。軟質カ
プセルにおいては、有効成分を適当な液体、例えば脂肪
油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコールに溶
解又は懸濁しておくのが好ましく、これに更に安定剤を
添加してもよい。

直腸内に投与しうる医薬製剤としては、例えば有効成分
と坐剤基剤との組成物から成る坐剤が挙げられる。坐剤
基剤としては、例えば天然若しくは合成トリグリセリド
、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は
高級アルカノールが適当である。更に、有効成分と基剤
物質との組成物を含むゼラチン直腸カプセルを使用する
こともできる。適当な基剤物質は、例えば液体トリグリ
セリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化
水素である。

腸管外投与には、特に水溶性の形の有効成分、例えば水
溶性塩の水溶液、更に有効成分の懸濁液、例えば相応す
る油性注射用懸濁液（適当な親油性溶剤又はビヒクル、
例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル
、例えばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドを使
用する）又は水性注射用懸濁液（粘度上昇性物質、例え
ばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビット
及ヒ／又はデキストラン、及び場合により安定剤を含む
）力（適当である。

有効成分の投与量は、種々の要因、例えは投与方法、温
血動物の種、年令及び／又は個々の症状に左右される。

通常、体重約７５ｋｇの温血動物には、経口投与の場合
約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、特に約２５ｍｇ〜約２５０
＋ｎｇの１日の投与量を、好ましくは数回分の同一投与
量に分けて投与する。

下記の実施例は、上記の本発明を詳述するものであり、
本発明の範囲を決して限定するものではない。温度は、
摂氏で示す。

一般式（１）の化合物と一般式（Ｉｏ）の対応する互変
異性体化合物との間には密接な関係があるので、実施例
において、一般式（１）の化合物とは、適切で、好まし
い場合には、場合により一般式（Ｉｏ）の互変異性体化
合物をも意味するものとする。一般式（Ｉ“）の化合物
並びに一般式（１）及び（Ｉｏ）の化合物の塩について
も、同様のことが該当する。

以下余白 炎上 ジメチルホルムアミド１００ｒｎ１中の３−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシメチル）クロマン７．９６ｇ（２
５ミリモル）の溶液にまずｌ、２゜５．６−テトラヒド
ロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸
塩（グバコリン臭化水素酸塩）５．５５ｇ（２５ミリモ
ル）、次いでＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミ
ン１１．３１ｇ（８７，５ミリモル）を加える。混合物
を５０℃で１５時間攪拌し、次いで、開度真空下に蒸発
により濃縮する。残渣に水を加え、ジエチルエーテルで
抽出する。有機相を水で洗浄し、２Ｎ塩酸で抽出する。

塩酸抽出液を合し、冷時、水酸化ナトリウム溶液（濃度
３０％）でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する
。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸
発により濃縮する。

■−（クロマン−３−イルメチル）−１，２，５゜６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
５．９２ｇ（８３％）が淡黄色油として得られる。これ
からジエチルエーテル中で塩酸を用いて製造した１−（
クロマン−３−イルメチル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
は、メタノール／ジエチルエーテルから結晶させた後、
１５８〜１５９℃で融解する。

３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）クロマン
は、例えば下記のようにして製造することができる： 無水ジエチルエーテル３００−中のリチウムアルミニウ
ムヒドリド９．８６ｇ（２６０ミリモル）の懸濁液に室
温で撹拌しながら４０分以内に無水テトラヒドロフラン
２００−中の３−メトキシカルボニルクロマン（米国特
許第４，１７８，３８０号明細書）５０．０ｇ（２６０
ミリモル）の溶液を満願する。室温で１６時間攪拌後、
反応混合物に水９．９−１水酸化ナトリウム水溶液（濃
度１５％）９．９−及び水３０ｍｊ！を加える。生じた
沈殿を吸引口過し、口演を真空中で蒸発乾固する。油性
残渣をジエチルエーテルに溶解し、溶液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。得られる油
状の３−ヒドロキシメチルクロマン３６．７１ｇ（８６
％）ヲジエチルエーテル／ペンタンから結晶させると、
これは６０〜６１℃で融解する。

無水ピリジン１００耐中の３−ヒドロキシメチルクロマ
ン３６．１２ｇ（２２０ミリモル）の溶液に室温で攪拌
しなからｐ−１−ルエンスルホニルクロリド４６．１４
ｇ（２４２ミリモル）を加え、その際、僅かに発熱性の
反応を水浴を用いて室温で維持する。反応混合物を室温
で更に３時間攪拌し、次いで氷水上に注ぐ。生じた結晶
を吸引口過し、水で洗浄し、真空中で乾燥する。融点８
６〜８７℃の３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ル）クロマン６５．８４ｇ（９４％）が得られる。

拠Ｉ 無水ジメチルホルムアミド５９ｍｆ中のＮ、Ｎ−ビス（
２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（クロマン−３
−イルメチル）−アミン４．３６ｇ（１３ミリモル）の
溶液中に室温で攪拌しながら３０分以内に鉱油中の水素
化ナトリウム０．７５　ｇ（１５，６ミリモル）の分散
液（５０％）を加える。

反応混合物を室温で更に１時間攪拌し、次いで高度真空
下に蒸発により濃縮する。得られた残渣にジエチルエー
テルを加え、冷２Ｎ塩酸で抽出する。

合した塩酸抽出液をジクロロメタンで振盪により抽出し
、合したジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発により濃縮する。結晶性４−ヒドロキシ−１
−（クロマン−３−イルメチ、　ル）−１，２，５，６
−テトラヒドロビリジン−３−カルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩又は１−（クロマン−３−イルメチル）−４−
オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩
酸塩３．８ｇ（８５，８％）が得られ、これは、メタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶後、１６７〜１６８
℃の分解点を有する。

Ｎ、Ｎ−ビス（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−
（クロマン−３−イルメチル）−アミンは、例えば下記
の方法で製造することができる。

無水ジエチルエーテル１００ｍ１中のリチウムアルミニ
ウムヒドリド３．０４ｇ（８０ミリモル）の懸濁液にま
ず、室温で撹拌しながら無水ジエチルエーテル５〇−中
の塩化アルミニウム１．７７　ｇ（１３，３２ミリモル
）を満願する。次いで、無水テトラヒドロフラン５〇−
中の３−シアノクロメン（Ｒ，Ｃ，Ｇｕｐｔａ　ら、Ｉ
ｎｄ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　、２１８巻、３４４頁（１
９８２））６．２９ｇ　（４０ミリモル）を２０分以内
に満願する。反応混合物を還流下に１６時間煮沸する。

冷却後、反応混合物を注意深く水３．ｌ　ｍｌ、水酸化
ナトリウム溶液（濃度１５％）３、　ｌ　ｍｌ及び水９
．３−で分解させる。生じた沈殿を吸引口過し、口演を
真空中で蒸発により濃縮し、油性残渣をジエチルエーテ
ルに溶かす。を機相を水で洗浄し、２Ｎ塩酸で抽出する
。合した塩酸抽出液を冷時、水酸化ナトリウム（濃度３
０％）を用いてアルカリ性にし、ジクロロメタンで振盪
により抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空中で濃縮した後、３−アミノメチルクロマン
３．５ｇ（５３，６％）が黄色油として得られる。これ
からジエチルエーテル中で塩酸を用いて製造される３−
アミノメチルクロマン−塩酸塩は、メタノール／ジエチ
ルエーテルから再結晶すると、２１８〜２１９℃で融解
する。

メタノール２〇−中の３−アミノメチルクロマン２．６
１ｇ（１６ミリモル）の溶液にアクリル酸メチルエステ
ル３．０３ｇ（３５，２ミリモル）を加える。反応溶液
を５０℃で１６時間攪拌し、冷却後、真空中で蒸発によ
り濃縮する。Ｎ、　　Ｎ−ビス（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−Ｎ−（クロマン−３−イルメチル）−アミ
ン５．１ｇ（９５％）が帯赤色油の形で得られる。

開ユ 無水ジメチルホルムアミド３５！ｓｉ中のＮ−〔２−（
クロマン−３−イル）−エチル）−Ｎ、’Ｎ−ビス（２
−メトキシカルボニルエチル）−アミン１０．４８ｇ（
３０ミリモル）の溶液を室温で攪拌しながら１５分以内
にジメチルホルムアミド２５−中のナトリウムメトキシ
ド２．１６ｇ（４０ミリモル）の懸濁液に満願する。反
応混合物を室温で更に１６時間攪拌し、次いで高度真空
下に蒸発乾固する。残渣にジエチルエーテルを加え、冷
２Ｎ塩酸で抽出する。合した塩酸抽出液をジクロロメタ
ンで振盪により抽出し、ジクロロメタンを目を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮スる。１−
　（２−（クロマン−３−イル）エチル〕−４−ヒドロ
キシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステル塩酸塩又は１−　（２−（クロ
マン−３−イル）エチル〕−４−オキソピペリジン−３
−カルボン酸メチルエステル塩酸塩４．２５ｇ（４０％
）が得られ、これは、メタノール／ジエチルエーテルか
ら再結晶後、１７５〜１７７℃の分解点を有する。

Ｎ−（２−（クロマン−３−イル）−エチル〕Ｎ、Ｎ−
ビス（２−メトキシカルボニルエチル）−アミンは、例
えば下記の方法で製造することができる。

ジメチルスルホキシド３０〇−中の３−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシメチル）クロマン（製造については例
１参照）５５．７２ｇ　（１７５ミリモル）の溶液に室
温でシアン化カリウム１２．５３ｇ（１９２，５ミリモ
ル）を加え、全体を攪拌しながら６０℃に加温する。３
時間後、反応混合物に氷水を加え、全体をジエチルエー
テルで抽出し、水で完全に洗浄する。合した有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する
。

淡黄色油の形で得られる３−シアノメチルクロマン２６
．７５　ｇ　（８８，３％）をジエチルエーテル／ペン
タンから結晶させる。結晶は６３℃で融解する。

無水ジエチルエーテル３０〇−中のリチウムアルミニウ
ムヒドリド７．５９ｇ（２００ミリモル）の懸／ｆｉ？
（ｌにまず、室温で′Ｐｊ！、拌しながら無水ジエチル
エーテル１５０１ｎ１．中の塩化アルミニウム４．４４
ｇ（３３，３ミリモル）を満願する。次いでテトラヒド
ロフラン２００　ｍｌに？容解した３−シアノメチルク
ロマン１７．３２ｇ（１００ミリモル）を１５分以内に
満願する。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後
、水７．６　ｍｌ、水酸化ナトリウム（ｌ溶度１５％）
７．６ｍｌ及び水２２．８　ｎｉｌで分解させる。生じ
た沈殿を吸引口過し、口演を真空中で蒸発により濃縮す
る。油状残渣をジエチルエーテルに溶かし、水で洗浄す
る。次いで、有機相を２Ｎ塩酸で振盪により抽出する。

合した塩酸抽出液を冷時、水酸化ナトリウム（？１度３
０％）を用いてアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出
する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で蒸発により濃縮する。３−（２−アミノエチル）ク
ロマン１５．９５ｇ（９０％）が無電池として得られる
。これからジエチルエーテル中で塩酸を用いて製造した
３−（２−アミノエチル）クロマン塩酸塩は、メタノー
ル／ジエチルエーテルから結晶すると、２４４〜２４５
℃の融点を有する。

メタノール５〇−中の３−（２−アミノエチル）クロマ
ン６．２ｇ（３５ミリモル）のン容ン夜にアクリル酸メ
チルエステル６．６３ｇ（７７ミリモル）を室温で加え
、全体を室温で１６時間攪拌する。次いで反応混合物を
真空中で蒸発により；・屈縮すると、Ｎ−（２−（クロ
マン−３−イル）−エチル〕−Ｎ、Ｎ−ビス（２−メト
キシカルボニルエチル）−アミン１２．２３ｇ（１００
％）が帯赤色油の形で得られる。

以下余白 ±工 例３に記載したのと同様の方法で、３−　（２−アミノ
エチル）クロマンを１当量のアクリル酸メチルエステル
と反応させることにより対応するＮ−（２−（クロマン
−３−イル）エチル〕−Ｎ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−アミンヲ製造することができ、その塩酸塩は
１９０〜１９２°Ｃで融解する。

狙ｊ 例３及び４に記載したのと同様の方法で、３−アミノメ
チルクロマンを１当量のアクリル酸メチルエステルと反
応させることによりＮ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−Ｎ−（クロマン−３−イルエチルゴーアミン又は
その塩酸塩を製造することができる。

開立 無水ジメチルホルムアミド７〇−中の３−〔２−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）エチル〕クロマン４．５ｇ
（１３，５ミリモル）の溶液にまず、１．２，５．６−
テトラヒドロビリジン−３−カルボン酸メチルエステル
臭化水素酸塩（グバコリン臭化水素酸塩）３．３ｇ（１
４，８ミリモル）及び次いでＮ−エチル−Ｎ、　　Ｎ−
ジイソプロピルアミン６．１ｇ（４７，３ミリモル）を
加える。混合物を６０℃で１６時間攪拌し、冷却後、高
度真空下に蒸発により濃縮する。油状残渣に水を加え、
ジエチルエーテルで抽出する。合した有機相を２Ｎ塩酸
で抽出する。合した塩酸抽出液を冷時、水酸化ナトリウ
ム溶液（濃度３０％）を用いてアルカリ性にし、ジクロ
ロメタンで抽出する。合したジクロロメタン相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する。Ｉ
−Ｃ２−（クロマン−３−イル）エチル）−１，２，５
，６−テトラヒドロビリジン−３−カルボン酸メチルエ
ステル３．９７ｇ（９７，７％）が黄色油の形で得られ
る。

これからジエチルエーテル中で塩酸を用いて製造した１
−（２−（クロマン−３−イル）エチル］−１．２．５
．６−チトラヒドロビリジンー３＝カルボン酸メチルエ
ステル塩酸塩は、メタノール／ジエチルエーテルから結
晶させると、１７５〜１．７７℃で融解する。

３−　（２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル
〕クロマンは、例えば下記のようにして製造することが
できる。

エタノール１５０＋１中の３−シアノメチルクロマン７
．８ｇ＜４５ミリモル）の溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液５０．ｄを加え、全体を還流下に１６時間煮沸する
。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発により濃縮する。

残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで抽出する。水
相を塩酸（濃度３６％）で酸性にし、ジクロロメタンで
振盪により抽出する。合したジクロロメタン抽出液を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する
。３−カルボキシメチルクロマン８．３ｇ（９６％）が
無色の結晶の形で得られ、これは１０６〜１０７℃で融
解する。

メタノール１５０ｍ１中の３−カルボキシメチルクロマ
ン７．６９ｇ（４０ミリモＪし）の？客演に硫酸（濃度
１００％）１．！Ｍを加え、全体を３時間還流下に煮沸
する。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発により濃縮す
る。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、水、炭酸水素
ナトリウム及び再び水で冷時洗浄する。合した有機相を
硫酸ナト、ｌＪウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃
縮する。３−メトキシカルボニルメチルクロマン８．０
８ｇ（９８％）が淡黄色消の形で得られる。

無水ジエチルエーテル５〇−中のリチウムアルミニウム
ヒドリド１．３３ｇ（３５ミリモル）の懸濁液に室温で
攪拌しながら無水テトラヒドロフラン５〇−中の３−メ
トキシカルボニルメチルクロマン７．２２ｇ（３’５ミ
リモル）の溶液を３０分以内に満願する。室温で更に１
６時間撹拌し、次いで全体を注意深く水１．３：Ｍ、水
酸化す）　ＩＪウム溶液（濃度１５％）１．３３ｍｊ！
及び水４．０−で分解させる。生じた沈殿を吸引口過し
、口演を真空中で蒸発により濃縮する。油状残渣をジエ
チルエーテルに溶解する。溶液を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する。

３−（２−ヒドロキシエチル）クロマン６、２３　ｇ（
１００％）が黄色油の形で得られる。

無水ピリジン３０−の３−（２−ヒドロキシエチル）ク
ロマン５．３５ｇ（３０ミリモル）のｉｇ　ｔ＆に室温
で攪拌しながらｐ−＋−ルエンスルホニルクロリド６．
２９ｇ（３３ミリモル）を加え、僅かに発熱性の反応を
水浴を用いて室温で保持する。室温で更に３時間攪拌し
た後、反応混合物を氷水上に注ぐ。生じた結晶を吸引口
過し、水で洗浄し、真空中で乾燥する。９１〜９３℃で
融解する３−（２−（１）−トルエンスルホニルオキシ
）エチルフクロマン５．９ｇ（５９，２％）が得られる
。

氾 無水ジメチルホルムアミド１００−中の２−プロ七メチ
ルベンゾー１．４−ジオキサン（米国特許第２，３３６
，１０２号明細書）１１．４５ｇ　（５０ミリモル）の
溶液にまず１，２．５．６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩（グバコリン
臭化水素酸塩）１１．１ｇ（５０ミリモル）及び次いで
Ｎ−エチル−Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルアミン２２．６
ｇ（１７５ミリモル）を加える。混合物を５０℃で１６
時間攪拌し、その後、高度真空下に蒸発により濃縮する
。残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機
相を水で洗浄し、２Ｎ塩酸で振盪により抽出する。

合した塩酸抽出液を冷時、水酸化ナトリウム溶液（濃度
３０％）を用いてアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽
出する。合したジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する。１−（ベンゾ−
１，４−ジオキサンー２−イルメチル”）−１，２，５
，６−テトラヒドロビリジン−３−カルボン酸メチルエ
ステル１０．７５　ｇ　（７４，４％）が黄色油の形で
得られる。

これからジエチルエーテル中で塩酸を用いて製造した１
−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−
１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３−カルボン
酸メチルエステル塩酸塩は、メタノール／ジエチルエー
テルから結晶させると、２１５〜２１７℃で分解する。

肛 メタノール１００Ｉｎｌ中の１−（ヘンシー１．４−ジ
オキサン−２−イルメチル）−１，２，５゜６〜テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
４．８８ｇ（１５ミリモル）の溶液にパラジウム付き活
性炭（５％＞０．５ｇを加え、全体を室温及び常圧で６
時間水素添加する。その後、触媒を吸引口過し、口演を
真空中で蒸発により濃縮する。油状残渣を熱アセトンに
溶解し、ジエチルエーテルを溶液が混濁するまで加える
。融点１８６〜１８８℃の１−（ベンゾ−１，４−ジオ
キサン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン
酸メチルエステル塩酸塩４．０８ｇ（８３％）が晶出す
る。

開度 無水ジメチルホルムアミド２’５ＰＲ１中のＮ、Ｎ−ビ
ス（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（ベンゾ−
１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−アミン１０．
１２ｇ（３０ミリモル）の溶液を室温で攪拌しながら１
５分以内にジメチルホルムアミド２５−中のナトリウム
メトキシド２．１６　ｇ（４０ミリモル）の懸濁液に満
願する。反応混合物を室温で更に３時間攪拌し、次いで
高度真空下に蒸発乾固する。残渣にジエチルエーテルを
加え、冷２Ｎ塩酸で振盪により抽出する。合した塩酸抽
出液をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する
。４−ヒドロキシ−１−（ベンゾ−１，４−ジオキサン
−２−イルメチル）−１，２゜５．６−テトラヒドロピ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩又は１−
（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−４
−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩
酸塩４．５ｇ（４４，４％）が得られ、これは、メタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶すると、１８５〜１
８７℃の分解点を有する。

Ｎ、Ｎ−ビス（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−
（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−ア
ミンは、例えば下記の方法で製造することができる。

メタノール８〇−中の２−アミノメチルベンゾ−１，４
−ジオキサン（Ｊ、Ａｕｇｕｓｔｉｎ　ら、Ｊ、Ｍｅｄ
。

Ｃｈｅｍ、、８巻４４６頁（１９６５））６．６１ｇ（
４０ミリモル）の溶液にアクリル酸メチルエステル７．
５７ｇ（８８ミリモル）を加え、全体を５０℃で１６時
間攪拌する。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発により
濃縮する。Ｎ、Ｎ−ビス（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−Ｎ〜（ベン−ゾル１．４−ジオキサンー２〜イル
メチル）−アミン１２．８２ｇ（９５％）が帯赤色消と
して得られる。

剖」」− 例９に記載したのと同様の方法で、２−アミノメチル−
ヘンシー１，４−ジオキサンと１当量のアクリル酸メチ
ルエステルとの反応により対応するＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）　−Ｎ−（ベンゾ−１，４−ジオキ
サン−２−イルメチル）−アミンを製造することができ
、その塩酸塩は、１５３〜１５５℃で融解する。

奥土土 例９に記載したのと同様の方法で、４−ヒドロキシ−１
−（２−メチルベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル
メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル塩酸塩又は１−（２−メチ
ルベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−４
−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩
酸塩をそれぞれ製造することができる。

炎上主 例９及び例１０に記載したのと同様の方法で、２−（２
−アミノエチル）−ベンゾ−１，４−ジオキサンと１当
量のアクリル酸メチルエステルとの反応によりＮ−（２
−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）エチル）
−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミン及び
その塩酸塩を製造することができ、２−アミノメチル−
２−メチルベンツ゛−１，４−ジオキサンと１当量のア
クリル酸メチルエステルとの反応によりＮ−（２−メト
キシカルボニルエチル”）−Ｎ−（２−メチルベンゾ−
１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−アミン及びそ
の塩酸塩を製造することができる。

■１主 無水ジメチルホルムアミド１５０ａｆ！中のＮ、Ｎ−ヒ
ス（２−メトキシカルボニルエチル）　−Ｎ−〔２−（
ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）エチル〕−ア
ミン５２．７ｇ（０，１５モル）の溶液を室温で攪拌し
ながら１０分以内に無水ジメチルホルムアミド１００ｄ
中のナトリウムメトキシド１０．８　ｇ　（０，２０モ
ル）の懸濁液に満願する。反応混合物を室温で更に１５
時間攪拌し、次いで高度真空下に蒸発乾固する。得られ
た残渣にジエチルエーテルを加え、冷２Ｎ塩酸で抽出す
る。合した塩酸抽出液をジクロロメタンで振盪により抽
出する。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空中で蒸発により濃縮する。１−（２−（ベンゾ−
１，４′−ジオキサン−２−イル）エチルシー４−ヒド
ロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−
カルボン酸メチルエステル塩酸塩又は１−　（２−（ベ
ンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）エチル〕−４−
オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸
塩３４．０ｇ（６３，７％）が得られ、これは、メタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶すると、１６５〜１
６６℃の分解点を有する。

Ｎ、Ｎ−ビス（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−
（２−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）エチ
ル〕−アミンは、例えば下記の方法で製造することがで
きる。

メタノール２５０ｍｆ中の２−（２−アミノエチル）−
ベンゾ−１，４−ジオキサン（Ｊ、　Ａｕｇｕｓｔｉｎ
ら、Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、８巻４４６頁（１９６
５））３２．２５ｇ（０゜１８モル）の溶液に室温でア
クリル酸メチルエステル３４．１ｇ（０，３９６モル）
を加える。反応混合物を５０℃で６時間撹拌し、冷却後
、真空中で蒸発により濃縮する。Ｎ、Ｎ−ビス（２−メ
トキシカルボニルエチル）　　Ｎ　　（２−（ベンゾ−
１，４−ジオキサン−２−イル）エチル〕−アミン５７
．９ｇ（９１，５％）が赤色油の形で得られる。

開上土 メタノール２５０−中の１−　（２−（ヘンシー１．４
−ジオキサン−２−イル）エチルシー４−ヒドロキシ−
１，２，５，６−テトラヒド口ビリジン−３−カルボン
酸メチルエステル塩酸塩又は１−　（２−（ベンゾ−１
，４−ジオキサン−２−イル）エチルツー４−オキソピ
ペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩１２．
４５ｇ（３５ミリモル）の溶液に酸化白金１．２５　ｇ
を加え、全体を室温で常圧で水素添加する。理論的に必
要な量の水素が吸収された後、触媒を分離し、口演を真
空中で蒸発により濃縮し、油状残渣を熱アセトンに溶解
する。冷却後、融点１８２〜１８５℃のシス−１−Ｃ２
−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）エチルツ
ー４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸メチルエ
ステル塩酸塩が晶出する。

±土ｊ メタノール２５〇−中の１−　（２−（ベンゾ−１，４
−ジオキサン−２−イル）エチルツー４−ヒドロキシ−
１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３−カルボン
酸メチルエステル塩酸塩又は１−（２−（ヘンシー１．
４−ジオキサン−２−イル）エチルツー４−オキソピペ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩１２．４
５ｇ（３５ミリモル）の懸濁液に一１５℃で攪拌しなが
ら１時間かけて硼水素化ナトリウム２．６５ｇ（７０ミ
リモル）を少しずつ加える。−１０℃で更に４時間撹拌
し、その後、反応混合物を真空中で蒸発により濃縮し、
水／酢酸エチルに取る。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。得
られた１１．２ｇ（１００％）の粗製生成物をシリカゲ
ル（０，０４０〜０．０６３＋ｕ）５６０ｇ上でン容離
剤として＃酸エチルを用いてクロマトグラフィーする。

トランス−１−Ｃ２−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−
２−イル）エチルツー４−ヒドロキシピペリジン−３−
カルボン酸メチルエステル５．４１ｇ（４８，２％）が
淡黄色消の形で得られる。これからフマル酸を用いて製
造したトランス−１−（２−（ベンゾ−１，４−ジオキ
サン−２−イル）エチル］−４＝ヒドロキシピペリジン
−３−カルボン酸メチルエステルフマル酸塩は、メタノ
ール／ジエチルエーテルから融点１５０〜１５２°Ｃの
ヘミ水和物の形で結晶する。

立上エ トルエン１００．ｗｊ中のシス−及びトランス−１−（
２−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）エチル
ツー４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸メチル
エステルの混合Ｓ８．０３　ｇ　（２５ミリモル）の溶
液にまず１．５−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ
ク−５−エンｌ　９．０３　ｇ　（１２５ミリモル）を
加え、次に０〜５℃で攪拌しながらトルエン２０−中の
メタンスルホニルクロリド３．４４ｇ（３０ミリモル）
の溶液を満願する。その後、全体を室温に加温し、更に
１６時間撹拌する。反応混合物に氷水を加え、有機相を
２Ｎ塩酸で抽出する。合した塩酸抽出液を冷時、水酸化
ナトリウム溶液（濃度３０％）でアルカリ性にし、ジク
ロロメタンで振盪により抽出する。合した有機相を水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発によ
り濃縮する。得られた５、８ｇ（７６，５％）の粗製生
成物をシリカゲル（０，０４０〜０．０６３ｍｍ）３０
０ｇ上で溶離剤としてトルエン／酢酸エチル（１：　１
）を用いてクロマトグラフィーする。１−　（２−（ベ
ンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）エチル）　−１
，２，’５．　６−テトラヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル４．１３ｇ（５４，５％）が黄色消
の形で得られる。これからジエチルエーテル中で塩酸を
用いて製造した１−（２−（ベンゾ−１，４−ジオキサ
ン−２−イル）エチル）　−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩は
、メタノール／ジエチルエーテルがら再結晶すると、２
０５〜２０６℃で分解する。

■土工 無水ジメチルホルムアミド５〇−中の３−〔２−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）エチル〕クロマン３．３２
ｇ（１０ミリモル）の）客演にまず１゜２．５．６−テ
トラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
塩酸塩２．１ｇ（１１ミリモル）及び次いでＮ−エチル
−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン４．５３ｇ（３５ミリ
モル）を加える。

混合物を６０℃で１６時間攪拌し、冷ｉｎ後、高度真空
下に蒸発により濃縮する。油状残渣に水を加え、ジエチ
ルエーテルで抽出する。合した有機相を２Ｎ塩酸で抽出
する。合した塩酸抽出液を冷時水酸化ナトリウム溶液（
濃度３０％）を用いてアルカリ性にし、ジクロロメタン
で抽出する。合したジクロロメタン相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空中で濃縮する。１−（２−（クロマン
−３−イル）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル１．６５ｇ（
５２，３％）が黄色消として得られる。これからジエチ
ルエーテル中で塩酸を用いて製造したｌ−（２−（クロ
マン−３−イル）エチル〕−１゜２．５．６−テトラヒ
ドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
は、アセトン／ジエチルエーテルから結晶させると、１
７７〜１７８℃で融解する。

炭土主 無水エタノール１７〇−中の１−　（２−（クロマン−
３−イル）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩２．５４
ｇ（７，５ミリモル）の溶液に硫酸（濃度１００％）３
．４−を加え、全体を還流下に３５時間煮沸する。冷却
後、反応混合物を真空中で蒸発により濃縮する。残渣を
冷時、水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出する。水相
を冷時、水酸化ナトリウム溶液（濃度３０％）でアルカ
リ性にし、ジクロロメタンで抽出する。合したジクロロ
メタン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸
発により濃縮する。１−　（２−（クロマン−３−イル
）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル２．３０ｇ（９７，４％
）が黄色消の形で得られる。これからジエチルエーテル
中で塩酸を用いてｑ造シタ１−　（２−（クロマン−３
−イル）エチル］−１，２，５，６−チトラヒドロビリ
ジンー３−カルボン酸エチルエステルは、アセトン／ジ
エチルエーテルから結晶すると、１７７〜１７８℃で融
解する。

Ｍ１主 無水ジメチルホルムアミド５０ｍ１中の３−〔２−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕クロマン３．９
８ｇ（１２ミリモル）の溶液にまずピペリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル３．７６ｇ（２４ミリモル）、
次いでＮ−エチル−Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルアミン３
．１ｇ（２４ミリモル）を加える。混合物を６０℃で１
６時間攪拌し、冷却後、高度真空下に蒸発により濃縮す
る。油状残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出する
。合した有機相を２Ｎ塩酸で抽出する。合した塩酸抽出
液を冷時、水酸化ナトリウム溶液（濃度３０％）でアル
カリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。

合したジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で蒸発により濃縮する。１−（２−（クロマン−
３−イル）エチル〕−ピペリジンー３−カルボン酸エチ
ルエステル３．７ｇ（９７，３％）が黄色消の形で得ら
れる。これからジエチルエーテル中で塩酸を用いて製造
した１−（２−（クロマン−３−イル）エチル〕−ピペ
リジンー３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩は、アセ
トン／ジエチルエーテルから０．１８当量の結晶水を使
用して結晶し、１４０〜１４３℃で融解する。

■１工 無水ジメチルホルムアミド５〇−中の３−〔２−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）エチル〕クロマン３．９８
ｇ（１２ミリモル）の溶液にまずピペリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル３．７６ｇ（２４ミリモル）、次
いでＮ−エチル−Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルアミン３．
１ｇ（２４ミリモル）を加える。混合物を６０℃で１６
時間攪拌し、冷却後、高度真空下に蒸発により濃縮する
。油状残渣に水を加え、ジエチルエーテルを用いて振盪
による抽出を行う。合した有機相を２Ｎ塩酸で抽出する
。合した塩酸抽出液を冷時、水酸化すＩ−ＩＪウム溶液
（濃度３０％）でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽
出する。合したジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する。得られる粗製生
成物３．８ｇ（１００％）を、シリカゲル（０，０４０
〜０．０６３龍）２００ｇ上で溶離剤として酢酸エチル
を用いてクロマトグラフィーする。その後、１−　（１
−（クロマン−３−イル）エチル〕−ピペリジンー４−
カルボン酸エチルエステル３．７ｇ（９７，３％）が無
色油の形で得られる。これからジエチルエーテル中で塩
酸を用いて製造した１−（２−（クロマン−３−イル）
エチルツーピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
塩酸塩は、エタノール／ジエチルエーテルから結晶し、
１８２〜１８６℃で融解する。

詮ししＹ 無水ジメチルホルムアミド５０Ｉｎ１中の２−〔２−（
ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）エチル〕−ヘンゾー１
，４−ジオキサン３．３４ｇ（１０ミリモル）の溶液に
まずピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル１．９
６ｇ（１２，５ミリモル）、次いで、Ｎ−エチル−Ｎ、
Ｎ−ジイソプロピルアミン２．５８ｇ（２０ミリモル）
を加える。混合物を６０℃で１６時間攪拌し、冷却後、
高度真空下に蒸発により濃縮する。油状残渣に水を加え
、ジエチルエーテルで抽出する。合した有機相を２Ｎ塩
酸で抽出する。合した塩酸抽出液を冷時、水酸化ナトリ
ウム溶液（濃度３０％）でアルカリ性にし、ジクロロメ
タンで抽出する。合したジクロロメタン相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する。得られ
る粗製生成物３．８２　ｇ（１００％）をシリカゲル（
０，０４０〜０．０６３ｍｓ）１９０ｇ上で溶離剤とし
て酢酸エチルを用いて口過する。その後、１−　（２−
（ベンゾ−１゜４−ジオキサン−２−イル）エチル〕−
ピペリジンー３−カルボン酸エチルエステル３．７０　
ｇ（９６，６％）が淡黄色消の形で得られる。これから
ジエチルエーテル中で塩酸を用いて製造した１−（２−
（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）エチルツー
ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩は、
エタノール／ジエチルエーテルから結晶すると、１６２
〜１６５°Ｃで融解する。

２−（２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕
−ヘンシー１．４−ジオキサンは、例えは下記の方法で
得られる。

無水メタノール２００−中の２−シアノメチル−ベンゾ
−１，４−ジオキサン（ベルギー特許第６１３．２１１
号明細書）１５．７６ｇ（９０ミリモル）の溶液中に５
〜１０℃で攪拌しながら塩化水素を飽和に達するまで導
入する。次いで、反応混合物を室温に加温し、その温度
で更に１６時間撹拌する。次いで、反応混合物を２時間
還流下に煮沸する。冷却後、混合物を真空中で蒸発によ
り濃縮する。油状残渣に氷水を加え、ジエチルエーテル
で抽出する。合した有機相を冷時水、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液及び再び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空中で蒸発により濃縮する。

２−メトキシカルボニルメチルベンゾ−１，４−ジオキ
サン１８．２ｇ（９７，３％）が淡黄色消の形で得られ
る。

無水ジエチルエーテル１２ＯＩＲＺ中のリチウムアルミ
ニウムヒドリド２．８５ｇ（７５ミリモル）の懸濁液に
無水テトラヒドロフラン１２０ｍｊ！中の２−メトキシ
カルボニルメチルヘンシー１，４−ジオキサン１５．６
１ｇ（７５ミリモル）の溶液を室温で攪拌しながら３０
分以内に満願する。反応混合物を室温で更に２時間撹拌
する。次いで、反応混合物を注意深く水２．８５ｍｆ、
水酸化ナトリウム溶液（濃度１５％）２．８５−及び水
８．５５−で分解する。生じた沈殿を吸引口過し、口演
を真空中で蒸発により′ａ縮する。油状残渣をジエチル
エーテルに溶解する。溶液を水で完全に洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する。２
−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゾ−１，４−ジオキ
サン１２．３７　ｇ　（９１，６％）が無色油の形で得
られる。

無水ピリジン３５−中の２−（２−ヒドロキシエチル）
−ベンゾ−１，４−ジオキサン１０．８１ｇ　（６０ミ
リモル）の溶液に室温で攪拌しなからｐ−トルエンスル
ホニルクロリド１２．２０　ｇ　（６４ミリモル）を加
え、その際、僅かに発熱性の反応を水浴を用いて室温で
保持する。反応混合物を室温で更に３時間攪拌し、次い
で氷水上に注ぐ。生じた結晶を吸引口過し、水で洗浄し
、真空中で乾燥する。融点８２〜８４℃で融解する２−
（２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）エチル〕−ベ
ンゾー１．４−ジオキサン１５．５０　ｇ　（７７，２
％）が得られる。

班１１ 無水ジメチルホルムアミド５〇−中の２−〔２−（ｐ−
）ルエンスルホニルオキシ）エチルゴーベンゾ−１，４
−ジオキサン３．３４ｇ（１０ミリモル）の溶液にまず
、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．９６
ｇ（１２，５ミリモル）、次いでＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルアミン２．５８ｇ（２０ミリモル）を加
える。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、冷却後、高度
真空下に蒸発により濃縮する。油状残渣に水を加え、ジ
エチルエーテルで抽出する。合した有機相を水で洗浄し
、２Ｎ塩酸で抽出する。合した塩酸抽出液を冷時、水酸
化ナトリウム溶液（濃度３０％）でアルカリ性にし、ジ
クロロメタンで抽出する。合したジクロロメタン相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する
。得られる粗製生成物３．８０ｇ（９９，２％）をシリ
カゲル（０，０４０〜０．０６３ｍｍ）１９０ｇ上で溶
離剤として酢酸エチルを用いて口過する。その１１−　
（２−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）エチ
ル〕−ピペリジンー４−カルボン酸エチルエステル３．
７ｇ（９６，６％）が黄色油の形で得られる。これか　
　　゛らジエチルエーテル中で塩酸を用いて製造した１
−（２−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）エ
チル〕−ピペリジンー４−カルボン酸エチルエステル塩
酸塩は、エタノール／ジエチルエーテルから結晶すると
、１６５〜１６８°Ｃで融解する。

■主１ メタノール６〇−中のＮ−（２−（クロマン−３−イル
）エチル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
アミン塩酸塩２．９９ｇ（１０ミリモル）の溶液に室温
で撹拌しながら２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２ｉ（４２ミ
リモル）を加える。

５分後に、反応混合物に水４０ｍ１を加え、混合物を次
に５０〜６０℃で３０分攪拌する。冷却後、混合物を真
空中で蒸発により濃縮する。残渣を水３０−に溶解し、
塩酸（３６％）１０−を加え、全体を水浴中で冷却する
。生じる結晶を吸引口過する。Ｎ−（２−（クロマン−
３−イル）エチル〕−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−
アミン塩酸塩（融点１８６〜１８８℃）　２．５　ｇ　
（８７，５％）が得られる。

Ｎ−（２−（クロマン−３−イル）エチル〕−Ｎ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−アミン塩酸塩は、例え
ば例４に記載したようにして製造することができる。

炎主土 無水ジメチルホルムアミド３５ａｇ中の２−〔２−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕−クロマン２．
６６ｇ（８ミリモル）の溶液にまずピペリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル１．５７ｇ（１０ミリモル）、
次いでＮ−エチル−Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルアミン２
．０７ｇ（１６ミリモル）を加える。混合物を６０℃で
１６時間攪拌し、冷却後、高度真空下に蒸発により濃縮
する。油状残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出す
る。合した有機相を水で洗浄し、２Ｎ塩酸で抽出する。

合した塩酸抽出液を冷時、水酸化ナトリウム溶液（濃度
３０％）でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する
。合したジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空中で蒸発により濃縮する。得られる粗製生成物２
．２８ｇ（９０，１％）をシリカゲル（０，０４０〜０
．０６３論嘗）１２０ｇ上で溶離剤として酢酸エチルを
用いてクロマトグラフィーする。その後、１−　（２−
（クロマン−２−イル）エチル〕−ピペリジンー３−カ
ルボン酸エチルエステル１．８２ｇ（７２，２％）が黄
色油として得られる。これからジエチルエーテル中で塩
酸を用いて製造した１−（２−（クロマン−２−イル）
エチルクーピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
塩酸塩は、エタノール／ジエチルエーテルから結晶する
と、１４８〜１５１°Ｃで融解する。

２−（２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）エチル〕
クロマンは、例えば下記の方法で製造することができる
。

メタノール１４０〇−中の２−カルポキシクロマン７０
．３４　ｇ　（０，３９モル）の溶液に硫酸（濃度１０
０％）１４．２−を加え、４時間還流下に煮沸する。冷
却後、反応混合物を真空中で蒸発により濃縮し、残渣を
ジエチルエーテルに溶解させ、水、冷飽和炭酸水素ナト
リウム溶液及び再び水で洗浄する。エーテル相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する。２
−メトキシカルボニルクロマン７２．８ｇ（９６％）が
淡黄色油の形で得られる。

無水ジエチルエーテル４０〇−中のリチウムアルミニウ
ムヒドリド７．２ｇ（０，１９モル）の懸濁液に無水テ
トラとドロフラン４０〇−中の２−メトキシカルボニル
クロマン３６．４ｇ（０，１９モル）の溶液を室温で攪
拌しながら１時間以内に滴加する。室温で更に１６時間
攪拌した後、反応混合物を注意深く水７．２ｄ、水酸化
ナトリウム溶液（濃度１５％）７６．２−及び水２１．
６　ｙｎｌで分解する。生じた沈殿を吸引口過し、口演
を真空中で蒸発により濃縮する。油状残渣をジエチルエ
ーテルに溶解する。エーテル性溶液を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する。

２−ヒドロキシメチルクロマン３１ｇ（９９，３％）が
無色油の形で得られる。

無水ピリジン１１０〜ｌ中の２−ヒドロキシメチルクロ
マン３１ｇ（０，１８９モル）の溶液に室温で撹拌しな
がらｐ−トルエンスルホニルクロリド３８．１６ｇ（０
，２モル）を加え、その際、僅かに発熱性の反応を水浴
を用いて室温で保持する。反応混合物を室温で更に３時
間攪拌し、次いで氷水上に注ぐ。分離した油を水相のデ
カンテーションにより分離し、ジエチルエーテルに溶解
し、水冷２Ｎ塩酸及び氷水で洗浄する。エーテル相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する
。２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシメチル）クロマ
ン５８．１５ｇ（９６，６％）が無色油の形で得られる
。

無水ジメチルホルムアミド８００１ｎ１中の２−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシメチル）クロマン５７．３１
　ｇ　（０，１８モル）の溶液にシアン化ナトリウム１
０．６　ｇ　（０，２１６モル）を加え、全体を攪拌し
ながら６０℃に加熱する。１０時間後、反応混合物に氷
水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。合したエーテ
ル相を水で完全に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で蒸発により濃縮する。得られる粗製生成物３０
．０ｇ（９６，２％）を、シリカゲル（０，０４０〜０
．０６３票ｍ）１０００ｇ上で？８離剤としてトルエン
を用いてクロマトグラフィーする。この方法で、２−シ
アノメチルクロマン１８．１６ｇ（５８，２％）が黄色
消の形で得られる。

無水メタノール２００−中の２−シアノメチルクロマン
１７．３２　ｇ　（０，１モル）の溶液中に５〜ｌ（１
℃で塩化水素ガスを飽和に達するまで導入する。次いで
、反応混合物を室温に加温し、その温度で更に１６時間
攪拌する。その後、反応混合物を２時間還流下に煮沸す
る。次に、混合物を冷却し、真空中で蒸発により濃縮す
る。残渣に氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。

合した存機相を冷時水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及
び再び水で洗浄し、硫酸すトリウム上で乾燥し、真空中
で蒸発により濃縮する。得られる粗製生成物１８．５８
ｇ（９０，１％）をシリカゲル（０，０４０〜０．０６
３ｍ）４６０ｇ上で溶離剤としてトルエンを用いて口過
する。２−メトキシカルボニルメチルクロマン１７．８
０　ｇ　（８６，３％）が淡黄色油として得られる。

無水ジエチルエーテル１５０Ｐｎｌ中のリチウムアルミ
ニウムヒドリド３．１１ｇ（８２ミリモル）の懸濁液に
無水テトラヒドロフラン１５〇−中の２−メトキシカル
ボニルメチルクロマン１６．９１ｇ（８２ミリモル）の
溶液を室温で攪拌しながら、３０分以内に滴加する。反
応混合物を室温で更に１６時間撹拌し、次いで、全体を
注意深く水３．１−１水酸化ナトリウム溶液（濃度１５
％）３．１ｍＮ及び水９．３−で分解する。生じた沈殿
を吸引口過し、口演を真空中で蒸発により濃縮する。油
状残渣をジエチルエーテルに溶解する。エーテル性溶液
を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸
発により濃縮する。２−（２−ヒドロキシエチル）クロ
マン１４．３６　ｇ　（９８，３％）が無色消の形で得
られる。

無水ピリジン９０−中の２−（２−ヒドロキシエチル）
クロマン１３．３６ｇ（７５ミリモル）の溶液に室温で
撹拌しながらｐ−トルエンスルホニルクロリド１５．７
３　ｇ　（８２，５ミリモル）を加え、その際、僅かに
発熱性の反応を水浴を用いて室温で保持する。反応混合
物を室温で更に３時間攪拌した後、氷水上に注ぐ、生じ
た結晶を吸引口過し、水で洗浄し、真空中で乾燥する。

融点５７〜５９℃で融解する２−（２−（ｐ−）ルエン
スルホニルオキシ）エチルフクロマン８．６８ｇ（３４
，７％）が得られる。

尉１工 無水ジメチルホルムアミド３５−中の２−〔２−（ｐ−
１−ルエンスルホニルオキシ）エチル〕−クロマン２．
６６ｇ（８ミリモル）の溶液にまスヒペリジンー４−カ
ルボン酸エチルエステル１．５７ｇ（１０ミリモル）、
次いでＮ−エチル−Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルアミン２
．０７ｇ（１６ミリモル）を加える。混合物を６０℃で
１６時間攪拌し、冷却後、高度真空下に蒸発により濃縮
する。油状残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出す
る。合した有機相を水で洗浄し、２Ｎ塩酸で抽出する。

合した塩酸抽出液を冷時、水酸化ナトリウム溶液（濃度
３０％）でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する
。合したジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空中で蒸発により濃縮する。得られる粗製生成物２
．１７ｇ（８５，７％）をシリカゲル（０，０４０〜０
．０６３鰭）１１０ｇ上で溶離剤として酢酸エチルを用
いてクロマトグラフィーする。この方法で、１−　（２
−＜クロマン−２−イル）エチル〕−ピペリジンー４−
カルボン酸エチルエステル１．９０ｇ（７５，１％）が
黄色油の形で得られる。これからジエチルエーテル中で
塩酸を用いて製造した１−（２−（クロマン−２−イル
）エチル〕−ピペリジンー４−カルボン酸エチルエステ
ル塩酸塩は、エタノール／ジエチルエーテルから結晶す
ると、１９０〜１９２°Ｃで融解する。

以下余白 夕１しＬ メタノール２００　ｍｌ中の２−（２−アミノエチル）
クロマン６．２ｇ（３５ミリモル）の溶液に０〜５℃で
撹拌しながらアクリル酸メチルエステル３．０１ｇ（３
５ミリモル）を加える。０〜５℃で撹拌を更に１６時間
続け、混合物を次に真空中で蒸発により濃縮する。得ら
れる粗製生成物８．７６ｇ（９５，２％）を、シリカゲ
ル＜０．０４０〜０．０６３ｍｍ）　’２５０　ｇ上で
溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーす
る。この方法でＮ−（２−（クロマン−２−イル）エチ
ル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミン
５．１０ｇ（５５，４％）が黄色油の形で得られる。

これからジエチルエーテル中で塩酸を用いて製造したＮ
−（２−（クロマン−２−イル）エチル〕−Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−アミン塩酸塩は、エタノ
ール／ジエチルエーテルから結晶すると、１５２〜１５
３℃で融解する。

２−　（２’アミノエチル）クロマンは、例えば下記の
方法で製造することができる。

無水ジエチルエーテル１５０−中のリチウムアルミニウ
ムヒドリド３．８ｇ（１００ミリモル）の懸濁液にまず
、室温で攪拌しながら無水ジエチルエーテル７〇−中の
塩化アルミニウム２．２ｇ（１６，５ミリモル）を滴加
する。次いで、無水テトラヒドロフラン７０−中の２−
シアノメチルクロマン８．６６ｇ（５０ミリモル）を２
０分以内に滴加する。反応混合物を室温で更に１６時間
攪拌し、注意深く水３．８−１水酸化ナトリウム熔液（
濃度１５％）３．８−及び水１１．４ｍｌで分解する。

生じた沈殿を吸引口過し、口演を真空中で蒸発により濃
縮する。油状残渣をジエチルエーテルに溶解する。エー
テル性溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして蒸発により濃縮する。

８．７５ｇ（９８，８％）の２−（２−アミノエチル）
クロマンが無色消の形で得られる。

炭量１ メタノール（濃度９５％）１００ｍＩ中の１−〔２−（
クロマン−３−イル）エチルツー３−シアノ−４−ヒド
ロキシ−１，２，５，６一テトラヒドロ−ピリジン−塩
酸塩又は１−（２−（クロマン−３−イル）エチルツー
３−シアノ−４−オキソピペリジン−塩酸塩４．８１　
ｇ　（０，０１５モル）の溶液に濃塩酸１．５−を加え
、全体を還流下に１５時間煮沸する。冷却後、反応混合
物を減圧下で約３０−の容量に：ａ縮し、この溶液を５
Ｎ塩酸８０−とトルエン２０−との混合物中に注ぎ、そ
の後、攪拌及び冷却すると、それぞれ１７５〜１７７℃
（分解）の融点を有する１−（２−（クロマン−３−イ
ル）エチル〕−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸
塩又は１−（２−（クロマン−３−イル）エチル〕−４
−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩
酸塩が晶出する。

１−（２−（クロマン−３−イル）エチルツー３−シア
ノ−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−チトラヒドロピ
リジン塩酸塩又は１−（２−（クロマン−３−イル）エ
チルツー３−シアノ−４−オキソピペリジン塩酸塩は、
例えば下記の方法で製造することができる。

Ｎ−（２−（クロマン−３−イル）エチル〕−Ｎ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−アミン塩酸塩３０ｇ（
０，１モル）をメタノール１００ｍｆに溶解し、この溶
液にトリエチルアミン１０．５　ｇ（０，１モル）及び
アクリロニトリル５．８４　ｇ（０，１１モル）を加え
、全体を室温で１５時間攪拌する。その後、反応混合物
を水流ポンプの真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテ
ルに取り、エーテル性溶液を氷水で中性になるまで洗浄
する。

エーテル相を炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮
する。こうしてＮ−（２−（クロマン−３−イル）エチ
ル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−アミンが黄色消の形で得られる。

テトラヒドロフラン１００−中の水素化ナトリウム（鉱
油中の５５％懸濁液）５．７３ｇの懸濁液に窒素雰囲気
下にテトラヒドロフラン２００　ｙｎ１中のＮ−（２−
（クロマン−３−イル）エチル〕−Ｎ−（２−シアノエ
チル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミ
ン１３．０７　ｇ　（４１，３ミリモル）の溶液を満願
し、全体を室温で１６時間撹拌する。２Ｎ硫酸７０−を
添加した後、黄色溶液が得られる。これにジエチルエー
テル３０〇−及び水１００−を加えて２相を形成させる
。水相を毎回１００ｄのジエチルエーテルで３回抽出す
る。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に約１００ｍｊ！に濃縮し、次いで、５Ｎ塩酸８０−と
トルエン２Ｑｍｌとの混合物中に注ぎ、その後、攪拌及
び冷却すると、１−　（２−（クロマン−３−イル）エ
チルツー３−シアノ−４−ヒドロキシ−１，２，５，６
−チトラヒドロピリジン塩酸塩又ハ１−（２−＜クロマ
ン−３−イル）エチルツー３−シアノ−４−オキソピペ
リジン塩酸塩が晶出する。

■１主 無水テトラヒドロフラン３０−中のジイソプロピルアミ
ン２．８１ｇの？８液に０〜５℃でヘキサン中のｎ−ブ
チルリチウム１７．４　ｍｌを加える。全体を室温で３
０分攪拌し、次いで、−１５℃に冷却し、テトラヒドロ
フラン３０ｔ７！中の１−（２−（クロマン−３−イル
）エチル〕−４−オキソピペリジン６．２４ｇ（２５ミ
リモル）の溶液を加える。１５分後、テトラヒドロフラ
ン１５−中のクロ自トリメチルシラン３．０５ｇ（２８
ミリモル）の溶液を満願する。全体を室温で一夜攪拌し
、溶液を口過し、０液を減圧下に蒸発乾固する。こうし
て１−　（２−（クロマン−３−イル）エチルツー４−
トリメチルシリルオキシ−１，２，５，６−チトラヒド
ロピリジンが淡黄色消の形で得られる。得られた１−（
２−（クロマン−３−イル）エチル）−４−１−リメチ
ルシリルオキシ−１，２゜５．６−チトラヒドロービリ
ジン６．６３ｇ（２０ミリモル）をジクロロメタン５０
ｄに溶解させ、この溶液を無水ジクロロメタン５０１ｎ
１中のクロロギ酸メチルエステル２．３ｇ（２４ミリモ
ル）及び無水臭化亜鉛６０ｍｇ（２，４ミリモル）の０
℃に冷却した溶液に満願する。室温に加温した後、反応
溶液を更に１時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液１５０ｍ１上に注ぐ。ジクロ口メタンで抽出し
、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発によ
り濃縮する。残渣をエタノール７〇−中に溶解させ、溶
液をエタノール性塩酸で酸性にする。ジエチルエーテル
を加え、冷却した後、それぞれ１７５〜１７７℃の融点
を有する１−（２−（クロマン−３−イル）エチル〕−
４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩又は１−　（
２−（クロマン−３−イル）エチル〕−４−オキソピペ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩が晶出す
る。

１−　（２−（クロマン−３−イル）エチル〕〜４−オ
キソピペリジンは、例えば下記の方法で製造することが
できる。

無水ジメチルホルムアミド１００−中の３−（２−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕−クロマン１６
．６２ｇ（５８ミリモル）の溶液にまずピペリドン塩酸
塩ｌ水化物８．４５ｇ（５５ミリモル）、次いで、Ｎ−
エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン２２．６２ｇ（
１７５ミリモル）を加える。混合物を８０℃で１８時間
攪拌し、冷却後、減圧下に蒸発乾固する。残渣をジエチ
ルエーテルに溶解し、水で洗浄する。有機相を分離し、
２Ｎ塩酸で抽出する。塩酸抽出液を合し、冷時、濃水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで
抽出する。ジクロロメタン相を合し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。得られる暗褐色樹脂
をシリカゲル（０，０４０〜０．０６３ｍｍ）３５０ｇ
上で溶離剤としてトルエン／酢酸エチル（１：　１）を
用いてクロマトグラフィーにより精製する。ｌ−（２−
（クロマン−３−イル）エチル〕−４−オキソピペリジ
ンが淡黄色消の形で得られる。

炭ｌ工 無水テトラヒドロフラン２５−中の水素化ナトリウム（
Ｋ油中の５０％懸濁液）１．２ｇの懸濁液にテトラヒド
ロフラン２５．ｄ中のベンジルアルコール２．７ｇ（２
５ミリモル）の溶液を加えミガスの発生が停止したら、
全体を還流下に３０分加熱する。冷却後、テトラヒドロ
フラン５〇−中の１−　（２−（ベンゾ−１，４−ジオ
キサン−２−イル）エチル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル８．
５ｇ（２５ミリモル）の溶液を満願し、全体を再び還流
下に５時間加熱する。冷却後、溶剤を除去する。

シス−及びトランス−１−（２−（ベンゾ−１゜４−ジ
オキサン−２−イル）エチル〕〜４−ベンジルオキシー
ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルの混合物が
油の形で得られる。

勇主■ メタノール４３−中の１−　（２−（クロマン−３−イ
ル）エチルクー３−メトキシカルボニルピリジニウム−
ｐ−）ルエンスルホネート８．４５　ｇ（１８ミリモル
）の懸濁液中に一１０℃で攪拌しながら９０分以内に硼
水素化ナトリウム１．４１ｇを入れる。０℃で１時間、
及び室温で２時間撹拌を続け、次いで反応混合物に水５
Ｑｍｊｔを加え、毎回１００ｍｊ！のジクロロメタンで
振盪により２回抽出する。ジクロロメタン相を合し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。粗製精製物
をシリカゲル（０，０６３〜０．２膳腸）１５０ｇで）
容離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに
より精製する。蒸発濃縮した主溶離液をエーテル性塩酸
で処理すると、融点１７５〜１７７℃の１−　Ｃ２−（
クロマン−３−イル）エチル〕−１゜２、　５．　６−
テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
塩酸塩が得られる。

１−　（２−（クロマン−３−イル）エチルクー３−メ
トキシカルボニルピリジニウム−ｐ−１−ルエンスルホ
ネートは、例えば下記方法で製造することができる。

３−　（２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル
〕クロマン１６．６ｇ（５０ミリモル）及びピリジン−
３−カルボン酸メチルエステル９．３ｇ（６７，５ミリ
モノりをブタン−２−オン５０ｍ１中に懸濁し、懸濁液
を攪拌しながら７２時間煮沸する。冷却し、反応混合物
を減圧下に濃縮すると、１−　（２−（クロマン−３−
イル）エチルクー３−メトキシカルボニルピリジニウム
−ｐ−）ルエンスルホネートが白色泡状体の形で得られ
る。

翌ド５ｔ ３−　（２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）エチル
〕クロマン３３．２ｇ（０，１モル）、Ｎ−（２−メト
キシカルボニルエチル）アミン塩酸塩１４．０ｇ及びＮ
−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン３９ｇを窒素
下にジメチルホルムアミド７５０−に溶解し、溶液を室
温で１６時間撹拌する。その後、反応混合物を減圧下に
約２００１ｎ１に濃縮し、次いで、水５００−を加え、
全体を毎回１５０−のジクロロメタンで３回振盪により
抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発乾固する。エタノール性塩酸を加え、冷却した後、
融点１９０〜１９２℃のＮ−〔２−クロマン−３−イル
）エチル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
アミン塩酸塩が得られる。

尉主要 メタノール１００１ｒｔｌ中のＮ−Ｃ２−（クロマン−
３−イル）エチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−アミ
ン１１．５　ｇ　（０，０５ミリモル）の溶液に濃塩酸
６ｍｌを加える。反応混合物を還流下に１５時間煮沸す
る。冷却後、溶剤を減圧下に除去し、残渣をメタノール
／アセトンから結晶させる。メタノール／アセトンから
再結晶させた後、融点１９０〜１９２℃のＮ−（２−（
クロマン−３−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−アミン塩酸塩が得られる（収率８２
％）。

Ｎ−（２−（クロマン−３−イル）エチル〕−Ｎ−（２
−シアノエチル）−アミンは、例えば下記の方法で製造
することができる。

３−（２−アミノエチル）クロマン１７．７　ｇ（０，
１−ｔ−ル）をメタノール１００Ｉｎｉに溶解させ、こ
の溶液にトリエチルアミン１０．５ｇ（０，１モル）及
びアクリロニトリル５．８４ｇ（０，１１モル）を加え
る。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、水流ポンプの
真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテルに取り、氷
水で中性になるまで洗浄する。

エーテル相を炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮
する。こうしてＮ−（２−（クロマン−３−イル）エチ
ル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−アミンが淡黄色消の
形で得られる。

詐ＬＬよ シス−及びトランス−１−（２−（ベンゾ−１゜４−ジ
オキサン−２−イル）エチル〕−４−ベンジルオキシ−
ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルのン昆合物
５．２ｇをメタノール１００−に溶解させ、パラジウム
付き活性炭（１０％）２ｇを加え、全体をパル（Ｐａｒ
ｒ）装置中で室温で１２時間水素添加する。次いで、反
応混合物を珪藻上上で口過し、口演を蒸発乾固する。粗
製油状残渣をシリカゲル上で溶離剤としてトルエン／酢
酸エチル（９：１）を用いてクロマトグラフィー処理す
る。まず、トランス−１−（２−（ベンゾ−１゜４−ジ
オキサン−２−イル）エチル〕−４−ヒドロキシピペリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステル、次にシス−１−
（２−（ヘンシー１，４−ジオキサン−２−イル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステルが溶離される。それぞれの場合に、精製した
フラクシヨンをそれぞれ合し、蒸発によりａ縮する。ト
ランス−生成物を含む残渣をメタノール／ジエチルエー
テル中でフマル酸で処理し、こうして得られたトランス
−１−（２−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル
）エチル〕−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン
酸メチルエステルフマレートはヘミ水化物の形で晶出し
、１５０〜１５２℃で融解する。シス−生成物を含む残
渣をエーテル性塩酸で処理すると、融点１８２〜１８５
℃のシス−１−（２−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−
２−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−ピペリジン−３
−カルボン酸メチルエステル塩酸塩が得られる。

桝主土 シス−及びトランス−１−（２−（ベンゾ−１゜４−ジ
オキサン−２−イル）エチル〕−４−クロロピペリジン
−３−カルボン酸メチルエステルの混合物６．８ｇ（２
０ミリモル）をメタノール２０ｍ１に溶解させる。室温
で、メタノール中のアンモニアの３．５　Ｎ　？＠液４
０ｍＮ（１４０ミリモル）を摘加する。混合物を室温で
２４時間放置する。次いで、溶剤を減圧下に除去する。

得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、この溶液を２
Ｎ塩酸で振盪により抽出し、酸性水相を分離し、炭酸水
素ナトリウムでアルカリ性にし、ジエチルエーテル／ジ
クロロメタン（２：１）で抽出する。有機抽出液を飽和
塩化ナトＩＪウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下に溶剤を除去する。

得られた残渣を塩基性シリカゲルで溶離剤としてジクロ
ロメタン／メタノール（９９：１）を用いてクロマトグ
ラフィー処理する。溶離液を合し、蒸発乾固する。油状
残渣は、純粋な４−アミノ−１−（２−（ベンゾ−１，
４−ジオキサン−２−イル）エチル〕−ピペリジンー３
−カルボン酸アミド（シス／トランス混合物）から成る
。

シス−及びトランス−１−Ｃ２−（、ベンゾ−１゜４−
ジオキサン−２−イル）エチル〕−４−クロロピペリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステルの混合物は、例えば
下記のようにして得られる。

シス−及びトランス−１−（２−（ベンゾ−１゜４−ジ
オキサン−２−イル）エチルツー４−ヒドロキシピペリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステルの混合物（製法に
ついては、例３３参照）９．７ｇ（３０ミリモル）及び
トリエチルアミン３．６ｇ（３６ミリモル）をジクロロ
メタン１００−に溶解する。室温で撹拌しながら塩化チ
オニル３．９２ｇ（３３ミリモル）を滴加する。混合物
を室温で４時間撹拌する。次いで、生成したトリエチル
アミン塩酸塩を口広し、口演を冷時飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で振盪により抽出する。有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下に溶剤を除去する。得られたシス−及びトランス−
１−（２−（ベンゾ−１゜４−ジオキサン−２−イル）
エチル〕−４−クロロピペリジン−３−カルボン酸メチ
ルエステルの混合物は、粗製の状態で更に使用される。

■１工 無水ジメチルホルムアミド４０ｍ１中のＮ−（３−エト
キシカルボニルプロピル）−Ｎ−（２−ブロモエチル）
−Ｎ−（２−（クロマン−３−イル）エチルクーアミン
１１．９４ｇ（３０ミリモル）の溶液を室温で攪拌しな
からジメチルホルムアミド３Ｑｄ中のナトリウムメトキ
シド２．７２ｇ（４０ミリモル）の懸濁液に２０分以内
に滴加する。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その
後、高度真空下で蒸発乾固する。残渣にジエチルエーテ
ルを加え、冷２Ｎ塩酸で抽出する。合した塩酸抽出液を
ジクロロメタンで振盪により抽出し、ジクロロメタン相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮
する。残渣として得られる粗製生成物をシリカゲル（０
，０４０〜０．０６３韻）５００ｇ上で溶離剤として酢
酸エチルを用いてクロマトグラフィーする。溶離液も蒸
発により濃縮）−ると、１−　（２−（クロマン−゛、
−イル）エチル〕−ピペリジンー４−カルボン酸エチル
エステルが無色消の形で得られる。これからジエチルエ
ーテル中で塩酸を用いて製造した１−（２−（クロマン
−３−イル）エチル〕−ピペリジンー４−カルボン酸エ
チルエステル塩酸塩は、エタノール／ジエチルエーテル
から結晶させると、１８２〜１８６°Ｃで融解する。

Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−Ｎ−（２−
ブロモエチル）−Ｎ−（２−（クロマン−３−イル）エ
チルクーアミンは、例えば下記の方法で製造することが
できる。

３−（２−アミノエチル）クロマン１７．７ｇ（０，１
モル）をメタノール１００−中に）容解させ、この溶液
にトリエチルアミン１０．５ｇ（０，ｉモル）及ヒ４−
７’ロモ酪酸エチルエステル１９．５　ｇ　（０，１モ
ル）を加える。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、水
流ポンプの真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテル
に取り、氷水で中性になるまで洗浄する。エーテル相を
炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。こうし
て油状のＮ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−Ｎ
−（２−（クロマン−３−イル）エチルクーアミンが得
られ、これを粗製の形で更に使用することができる。

Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−Ｎ−（２−
（クロマン−３−イル）エチルクーアミン２９．１ｇ（
０，１モル）をメタノール２００　ｍｌ中に溶解し、こ
の溶液にトリエチルアミン１０．５　ｇ（０，１モル）
及び１，２−ジブロモエタン１８．８ｇ（０，１モル）
を加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水流ポ
ンプの真空中で濃縮する。

残渣をジエチルエーテルに取り、氷水で中性になるまで
洗浄する。エーテル相を炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発
により濃縮する。こうしてＮ−（３−エトキシカルボニ
ルプロピル）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−
（クロマン−３−イル）エチル］−アミンが油の形で得
られ、これを粗製の状態で更に使用することができる。

班ユ亙 例４．５．１０．１２．２３．２６．３１及び３２に記
載したのと同様の方法で、Ｎ−（２−（クロマン−４−
イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル
）−アミン及びその塩酸塩が得られる。

■ユ１ 例１〜３．６〜９．１１，１３〜２２．２４．２５．２
７〜３０及び３３〜３５に記載したのと同様の方法で、
Ｌ−（２−（クロマン−４−イル）エチル）−１，２，
５，６−テトラヒドロビリジン−３−カルボン酸メチル
エステル及びその塩酸塩並びに１−　（２−（クロマン
−４−イル）エチルクーピペリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル及びその塩酸塩が得られる。

炎ユニ ２５ｍｇの有効成分、例えば１−（ベンゾ−１゜４−ジ
オキサン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル塩酸塩を含む錠剤は、下記の方法で
製造することができる。

７分（錠剤１０００個当たり）： 有効成分　　　　　　　　　　　　２５．０　ｇ乳ｔＪ
！　　　　　　　　　　　　　　　ｌ　Ｏ０，７ｇ小麦
澱粉　　　　　　　　　　　　　７．５ｇポリエチレン
グリコール６０００　　　５．　Ｏｇタルク　　　　　
　　　　　　　　　５．０ｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　１．８ｇ脱イオン水　　　　　　　　　　　
連量盟遣： 全固体成分をまずメツシュ幅０．６　ａｍの篩に通過さ
せる。次いで、有効成分、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム及び半量の澱粉を混合する。

残りの半量の澱粉を水４０−に懸濁させ、この懸濁液を
水１０〇−中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添
加する。得られた澱粉糊を主混合物に添加し、混合物を
必要に応じて水を添加しながら造粒する。顆粒を３５℃
で一夜乾燥し、メツシュ幅１．２ｍｓの篩に通過させ、
直径約６１−の、両面が凹面の錠剤に圧縮成形する。

炭量工 ５０ｍｇの有効成分、例えば１−（ベンゾ−１゜４−ジ
オキサン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル塩酸塩を含む錠剤は、下記の方法で
製造することができる。

組ｒ　（錠剤１００００イ当り）： 有効成分　　　　　　　　　　５００．　ＯＯｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　１４０．８０ｇバレイシ＝７
澱粉　　　　　　　２７４．７０ｇステアリン酸　　　
　　　　　　　１０．　ＯＯｇタルク　　　　　　　　
　　　　　５０．　ＯＯｇステアリン酸マグネシウム　
　　　２．５０　ｇコロイド状二酸化珪素　　　　　３
２．００　ｇエタノール　　　　　　　　　　　　適量
有効成分、乳糖及びバレイショ澱粉１’９４．７０ｇの
混合物をステアリン酸のエタノール性溶液で湿らせ、篩
によって造粒する。乾燥後、残りのハレイシ＝１澱粉、
タルク、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状二酸
化珪素を混合し、混合物をそれぞれ重さ０．１ｇの錠剤
に圧縮成形する。この錠剤には、必要に応じて投与量の
微量調節のため分割溝を設けることができる。

同様の方法で有効成分１００ｍｇを配合することができ
る。

劃」」− それぞれ０．０２５　ｇの有効成分、例えば１−（ベン
ゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−ピペリジ
ンー３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を含むカプセ
ルは、下記の方法で製造することができる。

以下余白 （カフ゛セル１０００　当た　）： 有効成分　　　　　　　　　　　２５．　ＯＯｇ乳ネ’
Ｊ！　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２　４　９．　ＯＯｇゼラチン　　　　　　　　　　　
　２．００ｇトウモロコシ澱粉　　　　　　　１０．０
０　ｇタルク　　　　　　　　　　　　　１５．００　
ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適
量有効成分を乳糖と混合し、混合物をゼラチン水溶液で
均一に湿らせ、メツシュ幅１．２〜１．５　會ａの篩を
通過させて造粒する。顆粒を乾燥トウモロコシ澱粉及び
タルクと混合し、３００ｍｇずつ硬質ゼラチンカプセル
（大きさ１）に充填する。

■１上 例３８〜４０に記載したのと同様の方法で、有効成分と
してＮ−（２−（クロマン−３−イル）エチル）−Ｎ−
（２−メトキシカルボニルエチル）アミン塩酸塩を含む
医薬製剤を製造することもできる。

例」ＬＬ 例３８〜４１に記載したのと同様の方法で、有効成分と
して、例えば例１〜３７による、一般式（１）の異なる
化合物又はその互変異性体及び／又は薬学的に許容しう
る塩又は一般式（ＩＶｃ）の異なる化合物又はその薬学
的に許容しうる塩を含む医薬製剤を製造することもでき
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
   基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又は場合に
   よりアシル化されたヒドロキシメチル基を表し、Ｒ＿２
   は水素、場合によりエーテル化若しくはアシル化された
   ヒドロキシ基又は場合によりアシル化されたアミノ基を
   表すか、又はＲ＿１は水素を表し、Ｒ＿２はカルボキシ
   基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ
   −低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキ
   ルカルバモイル基又は場合によりアシル化されたヒドロ
   キシメチル基を表し、Ｒ＿３は水素又は低級アルキル基
   を表し、ａｌｋは低級アルキレン基又は低級アルキリデ
   ン基を表し、環Ａは非置換又はヒドロキシ基、低級アル
   コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、低級
   アルキル基及び／又はトリフルオロメチル基で単基置換
   もしくは多基置換されており、点線は単結合又は二重結
   合の存在を意味し、そしてＸ及びＹはそれぞれ酸素原子
   を表し、ｎは１を表すか、又はＸはメチレン基を表し、
   Ｙは酸素原子を表し、ｎは１を表すか、又はＸは酸素原
   子を表し、Ｙはメチレン基を表し、ｎは１を表すか、又
   はＸは直接結合を表し、Ｙは酸素原子を表し、ｎは２を
   表す〕の化合物、又はその互変異性体及び／又は塩。 ２、Ｒ＿１がカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基
   、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシ
   メチル基、低級アルカノイルオキシメチル基、低級アル
   カンスルホニルオキシメチル基、ベンゾイルオキシメチ
   ル基又はピリドイルオキシメチル基を表し、Ｒ＿２が水
   素、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
   基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカンスルホニ
   ルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ピリドイルオキシ基
   、アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルカン
   スルホニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基又はピリドイ
   ルアミノ基を表すか、又はＲ＿１が水素を表し、Ｒ＿２
   がカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバ
   モイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−
   ジ低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、
   低級アルカノイルオキシメチル基、低級アルカンスルホ
   ニルオキシメチル基、ベンゾイルオキシメチル基又はピ
   リドイルオキシメチル基を表し、Ｒ＿３が水素又は低級
   アルキル基を表し、ａｌｋが２個の環系を３個以下の炭
   素原子で架橋する低級アルキレン基を表すか又はａｌｋ
   が低級アルキリデン基を表し、環Ａが非置換又はヒドロ
   キシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基
   、ハロゲン、低級アルキル基及び／又はトリフルオロメ
   チル基で単基置換、二基置換もしくは多基置換されてお
   り、点線が単結合又は二重結合の存在を表し、そしてＸ
   及びＹがそれぞれ酸素原子を表し、ｎが１を表すか、又
   はＸがメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが１
   を表すか、又はＸが酸素を表し、Ｙがメチレン基を表し
   、ｎが１を表すか、又はＸが直接結合を表し、Ｙが酸素
   原子を表し、ｎが２を表す、特許請求の範囲第１項記載
   の一般式（ I ）の化合物、又はその互変異性体及び／
   又は塩。 ３、Ｒ＿１がカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基
   又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基を表し、Ｒ
   ＿２が水素、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ベンジ
   ルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカン
   スルホニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ピリドイル
   オキシ基、アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベン
   ゾイルアミノ基又はピリドイルアミノ基を表し、Ｒ＿３
   が水素又は低級アルキル基を表し、ａｌｋが２個の環系
   を３個以下の炭素原子で架橋する低級アルキレン基を表
   すか又はａｌｋが低級アルキリデン基を表し、環Ａが非
   置換又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカ
   ノイルオキシ基、ハロゲン、低級アルキル基及び／又は
   トリフルオロメチル基で単基置換、二基置換もしくは多
   基置換されており、点線が単結合又は二重結合の存在を
   表し、Ｘが酸素原子又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原
   子を表し、ｎが１を表す、特許請求の範囲第１項記載の
   一般式（ I ）の化合物、又はその互変異性体及び／又
   は塩。 ４、Ｒ＿１がアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有
   するアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロ
   キシメチル基又はアルカノイル部分に２〜５個の炭素原
   子を有するアルカノイルオキシメチル基を表し、Ｒ＿２
   が水素又はヒドロキシ基を表すか、又はＲ＿１が水素を
   表し、Ｒ＿２がアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を
   有するアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ＿３が水素又
   は炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、ａｌｋが２個
   の環系を３個以下の炭素原子で架橋する炭素原子数１〜
   ４のアルキレン基を表し、環Ａが非置換であるか、又は
   特に７−位が炭素原子数１〜４のアルコキシ基で置換さ
   れており、点線が単結合又は二重結合の存在を表し、Ｘ
   及びＹがそれぞれ酸素原子を表し、ｎが１を表すか、又
   はＸがメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが１
   を表すか、又はＸが酸素原子を表し、Ｙがメチレン基を
   表し、ｎが１を表すか、又はＸが直接結合を表し、Ｙが
   酸素原子を表し、ｎが２を表す、特許請求の範囲第１項
   記載の一般式（ I ）の化合物、又はその互変異性体及
   び／又は塩。 ５、Ｒ＿１がアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有
   するアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ＿２が水素又は
   ヒドロキシ基を表し、Ｒ＿３が水素を表し、ａｌｋがメ
   チレン基又はエチレン基を表し、環Ａが非置換であり、
   点線が単結合又は二重結合の存在を意味し、Ｘが酸素原
   子又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが１
   を表す、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の
   化合物、又はその互変異性体及び／又は塩。 ６、４−ヒドロキシ−１−（クロマン−３−イルメチル
   ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カル
   ボン酸メチルエステル若しくは１−（クロマン−３−イ
   ルメチル）−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸
   メチルエステル、１−〔２−（クロマン−２−イル）−
   エチル〕−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３
   −カルボン酸メチルエステル、１−（ベンゾ−１，４−
   ジオキサン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−カル
   ボン酸メチルエステル、４−ヒドロキシ−１−（ベンゾ
   −１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１，２，５
   ，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエ
   ステル若しくは１−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２
   −イルメチル）−４−オキソピペリジン−３−カルボン
   酸メチルエステル又は１−〔２−（クロマン−３−イル
   ）−エチル〕−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
   −３−カルボン酸エチルエステルである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物又はその塩。 ７、１−（クロマン−３−イルメチル）−１，２，５，
   ６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエス
   テル、１−〔２−（クロマン−３−イル）−エチル〕−
   ４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
   ン−３−カルボン酸メチルエステル若しくは１−〔２−
   （クロマン−３−イル）−エチル〕−４−オキソピペリ
   ジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−（ベンゾ−
   １，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１，２，５，
   ６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエス
   テル、４−ヒドロキシ−１−（２−メチルベンゾ−１，
   ４−ジオキサン−２−イルメチル）−１，２，５，６−
   テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
   若しくは１−（２−メチルベンゾ−１，４−ジオキサン
   −２−イルメチル）−４−オキソピペリジン−３−カル
   ボン酸メチルエステル、１−〔２−（ベンゾ−１，４−
   ジオキサン−２−イル）−エチル〕−４−ヒドロキシ−
   １，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン
   酸メチルエステル若しくは１−〔２−（ベンゾ−１，４
   −ジオキサン−２−イル）−エチル〕−４−オキソ−ピ
   ペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、シス−１−
   〔２−（ベンゾ）−１，４−ジオキサン−２−イル）−
   エチル〕−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸
   メチルエステル、トランス−１−〔２−（ベンゾ−１，
   ４−ジオキサン−２−イル）−エチル〕−４−ヒドロキ
   シピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−〔
   ２−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）−エチ
   ル〕−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カ
   ルボン酸メチルエステル、１−〔２−（クロマン−３−
   イル）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチル
   エステル、１−〔２−（クロマン−３−イル）−エチル
   〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、１−
   〔２−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）−エ
   チル〕−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
   １−〔２−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）
   エチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
   、１−〔２−（クロマン−２−イル）−エチル〕−ピペ
   リジン−３−カルボン酸エチルエステル、１−〔２−（
   クロマン−２−イル）−エチル〕−ピペリジン−４−カ
   ルボン酸エチルエステル、シス−１−〔２−（ベンゾ−
   １，４−ジオキサン−２−イル）−エチル〕−４−ベン
   ジルオキシ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエ Xテル、トランス−１−〔２−（ベンゾ−１，４−ジオ
   キサン−２−イル）−エチル〕−４−ベンジルオキシピ
   ペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、シス−４−
   アミノ−１−〔２−（ベンゾ−１，４−ジオキサン−２
   −イル）−エチル〕−ピペリジン−３−カルボン酸アミ
   ド、トランス−４−アミノ−１−〔２−（ベンゾ−１，
   ４−ジオキサン−２−イル）−エチル〕−ピペリジン−
   ３−カルボン酸アミド、１−〔２−（クロマン−４−イ
   ル）−エチル〕−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリ
   ジン−３−カルボン酸メチルエステル又は１−〔２−（
   クロマン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−カ
   ルボン酸メチルエステルである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物又はその塩。 ８、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
   基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又は場合に
   よりアシル化されたヒドロキシメチル基を表し、Ｒ＿２
   は水素、場合によりエーテル化若しくはアシル化された
   ヒドロキシ基又は場合によりアシル化されたアミノ基を
   表すか、又はＲ＿１は水素を表し、Ｒ＿２はカルボキシ
   基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ
   −低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキ
   ルカルバモイル基又は場合によりアシル化されたヒドロ
   キシメチル基を表し、Ｒ＿３は水素又は低級アルキル基
   を表し、ａｌｋは低級アルキレン基又は低級アルキリデ
   ン基を表し、環Ａは非置換又はヒドロキシ基、低級アル
   コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、低級
   アルキル基及び／又はトリフルオロメチル基で単基置換
   もしくは多基置換されており、点線は単結合又は二重結
   合の存在を意味し、そしてＸ及びＹはそれぞれ酸素原子
   を表し、ｎは１を表すか、又はＸはメチレン基を表し、
   Ｙは酸素原子を表し、ｎは１を表すか、又はＸは酸素を
   表し、Ｙはメチレン基を表し、ｎは１を表すか、又はＸ
   は直接結合を表し、Ｙは酸素原子を表し、ｎは２を表す
   〕の化合物又はその互変異性体及び／又は塩を製造する
   ため、 ａ）一般式（IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 〔式中Ｘ＿１はヒドロキシ基又は反応性エステル化ヒド
   ロキシ基を表す〕の化合物又はその塩を一般式（IIｂ）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） の化合物、その互変異性体及び／又は塩と反応させるか
   、又は ｂ）一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｘ＿２は水素以外のＲ＿１に変換可能な基を表し
   、Ｘ＿５は基Ｒ＿ａ（Ｒ＿ａは水素、場合によりエーテ
   ル化若しくはアシル化されたヒドロキシ基又は場合によ
   りアシル化されたアミノ基を表す）を表す〕の化合物、
   その互変異性体及び／又は塩において、Ｘ＿２を水素以
   外のＲ＿１に変えるか、又はＸ＿２が水素であり、Ｘ＿
   ５が基Ｒ＿ｂ（Ｒ＿ｂは基Ｒ＿ａ以外の基Ｒ＿２を表す
   ）を表す一般式（III）の化合物において、Ｘ＿５をＲ
   ＿ｂに変えるか、又は、ｃ）Ｒ＿２がヒドロキシ基又は
   アミノ基を表し、Ｒ＿１が水素以外のものを表し、特に
   低級アルコキシカルボニル基を表す一般式（ I ）の化
   合物、その互変異性体及び／又は塩を製造するため、一
   般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｙ＿１は式−ＣＨ＝Ｒ＿２′、−Ｃ（Ｙ＿２）＝
   Ｒ＿２′、−ＣＨ（Ｙ＿２）−Ｒ＿２の基（式中Ｒ＿２
   ′はオキソ基又はイミノ基を表し、Ｙ＿２は脱離可能な
   基を表す）又はシアノ基を表す〕の化合物又はその塩を
   閉環させるか、又は ｄ）Ｒ＿２′がオキソ基又はイミノ基を表し、点線が単
   結合の存在を表し、Ｒ＿１が水素以外のものを表し、特
   に低級アルコキシカルボニル基を表す一般式（ I ′）
   の化合物、その互変異性体及び／又は塩を製造するため
   、一般式（Ｖａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） の化合物又はその互変異性体又はそのそれぞれの塩を一
   般式（Ｖｂ）： Ｘ＿３−Ｒ＿１（Ｖｂ） 〔式中Ｒ＿１は水素以外のものを表し、Ｘ＿３はハロゲ
   ン又は低級アルコキシ基を表す〕の化合物と反応させる
   か、又は ｅ）Ｒ＿２が場合によりエーテル化若しくはアシル化さ
   れたヒドロキシ基又は場合によりアシル化されたアミノ
   基を表す一般式（ I ）の化合物、その互変異性体及び
   ／又は塩を製造するため、一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｘ＿４はＲ＿２に変換されうる基を表す〕の化合
   物又はその塩中のＸ＿４をＲ＿２に変換するか、又は ｆ）特に、Ｒ＿２がエーテル化若しくはアシル化ヒドロ
   キシ基以外のもの、アシル化アミノ基以外のもの及びア
   シル化ヒドロキシメチル基以外のものを表す一般式（
   I ）の化合物、その互変異性体及び／又は塩を製造する
   ため、一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ａ＾■は酸の陰イオンを表し、Ｒ＿２″は水素、
   エーテル化、エステル化若しくは保護されたヒドロキシ
   基又はアシル化若しくは保護されたアミノ基又はカルボ
   キシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基
   、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級ア
   ルキルカルバモイル基又はエーテル化、アシル化若しく
   は保護されたヒドロキシメチル基を表す〕の化合物にお
   いて、過剰の二重結合を単結合に還元するか、又は ｇ）Ｒ＿２がカルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ−低級
   アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカル
   バモイル基又は特に低級アルコキシカルボニル基を表す
   一般式（ I ）の化合物、その互変異性体及び／又は塩
   を製造するため、一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｙ＿２は脱離可能な基を表す〕の化合物又はその
   塩を閉環させ、方法ａ）〜ｇ）のそれぞれの場合に、存
   在する保護基を脱離させ、必要に応じて本発明方法又は
   他の方法で得られた化合物を一般式（ I ）の異なる化
   合物に変え、本発明方法により得られた異性体混合物を
   その成分に分離し、本発明方法により得られたエナンチ
   オマー混合物又はジアステレオマ−混合物をそれぞれエ
   ナンチオマー又はジアステレオマーに分離し、本発明方
   法により得られた一般式（ I ）の遊離化合物を塩に変
   え、及び／又は本発明方法により得られた塩を一般式（
   I ）の遊離化合物又は異なる塩に変えることを特徴と
   する、水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキル
   ピリジンカルボン酸化合物の製造方法。 ９、一般式（IVｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｃ） 〔式中Ｒ＿１はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
   基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又は場合に
   よりアシル化されたヒドロキシメチル基を表し、Ｒ＿３
   は水素又は低級アルキル基を表し、ａｌｋは低級アルキ
   レン基又は低級アルキリデン基を表し、環Ａは非置換又
   はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル
   オキシ基、ハロゲン、低級アルキル基及び／又はトリフ
   ルオロメチル基で単基置換もしくは多基置換されており
   、そしてＸ及びＹはそれぞれ酸素原子を表し、ｎは１を
   表すか、又はＸはメチレン基を表し、Ｙは酸素原子を表
   し、ｎは１を表すか、又はＸは酸素原子を表し、Ｙはメ
   チレン基を表し、ｎは１を表すか、又はＸは直接結合を
   表し、Ｙは酸素原子を表し、ｎは２を表すが、但し、環
   Ａは非置換であり、Ｘ及びＹがそれぞれ酸素を表し、ｎ
   が１を表し、Ｒ＿３が水素を表す一般式（IVｃ）の化合
   物において、Ｒ＿１がカルバモイル基又はＮ−メチル−
   、Ｎ−エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−若しくはＮ，Ｎ−ジ
   エチルカルバモイル基を表す場合には、ａｌｋはメチレ
   ン基以外のものを表す〕の化合物又はその塩。 １０、Ｒ＿１がカルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
   基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキ
   シメチル基、低級アルカノイルオキシメチル基、低級ア
   ルカンスルホニルオキシメチル基、ベンゾイルオキシメ
   チル基又はピリドイルオキシメチル基を表し、Ｒ＿３が
   水素又は低級アルキル基を表し、ａｌｋが環系を一般式
   （IVｃ）に示したＮＨ−基と３個以下の炭素原子によっ
   て結合する低級アルキレン基を表すか又はａｌｋが低級
   アルキリデン基を表し、環Ａが非置換又はヒドロキシ基
   、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロ
   ゲン、低級アルキル基及び／又はトリフルオロメチル基
   で単基置換、二基置換もしくは多基置換されており、そ
   してＸ及びＹがそれぞれ酸素原子を表し、ｎが１を表す
   か、Ｘがメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表し、ｎが
   １を表すか、又はＸが酸素原子を表し、Ｙがメチレン基
   を表し、ｎが１を表すか、又はＸが直接結合を表し、Ｙ
   が酸素原子を表し、ｎが２を表すが、但し、環Ａが非置
   換であり、Ｘ及びＹがそれぞれ酸素を表し、ｎが１を表
   し、Ｒ＿３が水素を表す一般式（IVｃ）の化合物におい
   て、Ｒ＿１がカルバモイル基又はＮ−メチル−、Ｎ−エ
   チル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−若しくはＮ，Ｎ−ジエチル
   カルバモイル基を表す場合には、ａｌｋはメチレン基以
   外のものを表す、特許請求の範囲第９項記載の一般式（
   IVｃ）の化合物又はその塩。 １１、Ｒ＿１がカルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
   基又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基を表し、
   Ｒ＿３が水素又は低級アルキル基を表し、ａｌｋが環系
   を一般式（IVｃ）に示したＮＨ−基と３個以下の炭素原
   子によって結合する低級アルキレン基を表すか又はａｌ
   ｋが低級アルキリデン基を表し、環Ａが非置換又はヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
   基、ハロゲン、低級アルキル基及び／又はトリフルオロ
   メチル基で単基置換、二基置換もしくは多基置換されて
   おり、Ｘが酸素原子又はメチレン基を表し、Ｙが酸素原
   子を表し、ｎが１を表すが、但し、環Ａが非置換であり
   、Ｘ及びＹがそれぞれ酸素を表し、ｎが１を表し、Ｒ＿
   ３が水素を表す一般式（IVｃ）の化合物において、Ｒ＿
   １がカルバモイル基又はＮ−メチル−、Ｎ−エチル−、
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−若しくはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモ
   イル基を表す場合には、ａｌｋはメチレン基以外のもの
   を表す、特許請求の範囲第９項記載の一般式（IVｃ）の
   化合物又はその塩。 １２、Ｒ＿１がカルボキシ基、ヒドロキシメチル基、ア
   ルカノイル基に２〜５個の炭素原子を有するアルカノイ
   ルオキシメチル基、アルコキシ基に１〜４個の炭素原子
   を有するアルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を
   表し、Ｒ＿３が水素又は炭素原子数１〜４のアルキル基
   を表し、ａｌｋが環系を一般式（IVｃ）に示したＮＨ−
   基と３個以下の炭素原子によって結合する炭素原子数１
   〜４のアルキレン基を表し、環Ａが非置換又は特に７位
   で炭素原子数１〜４の低級アルコキシ基で置換されてお
   り、Ｘ及びＹがそれぞれ酸素原子を表し、ｎが１を表す
   か、又はＸがメチレン基を表し、Ｙが酸素原子を表し、
   ｎが１を表すか、又はＸが酸素原子を表し、Ｙがメチレ
   ン基を表し、ｎが１を表すか、又はＸが直接結合を表し
   、Ｙが酸素原子を表し、ｎが２を表すが、但し、環Ａが
   非置換であり、Ｘ及びＹがそれぞれ酸素を表し、ｎが１
   を表し、Ｒ＿３が水素を表す一般式（IVｃ）の化合物に
   おいて、Ｒ＿１がカルバモイル基を表す場合には、ａｌ
   ｋはメチレン基以外のものを表す、特許請求の範囲第９
   項記載の一般式（IVｃ）の化合物又はその塩。 １３、Ｒ＿１がアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を
   有するアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ＿３が水素を
   表し、ａｌｋがメチレン基又はエチレン基を表し、環Ａ
   が非置換であり、Ｘが酸素原子又はメチレン基を表し、
   Ｙが酸素原子を表し、ｎが１を表す、特許請求の範囲第
   ９項記載の一般式（IVｃ）の化合物又はその塩。 １４、Ｎ−〔２−（クロマン−３−イル）−エチル〕−
   Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミン又はＮ
   −（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（ベンゾ−
   １，４−ジオキサン−２−イルメチル）−アミンである
   、特許請求の範囲第９項記載の化合物又はその塩。 １５、Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（
   クロマン−３−イルメチル）−アミン、Ｎ−〔２−（ベ
   ンゾ−１，４−ジオキサン−２−イル）−エチル〕−Ｎ
   −（２−メトキシカルボニルエチル）−アミン、Ｎ−（
   ２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（２−メチルベ
   ンゾ−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−アミン
   、Ｎ−〔２−（クロマン−３−イル）−エチル〕−Ｎ−
   （２−カルボキシエチル）−アミン、Ｎ−〔２−（クロ
   マン−２−イル）−エチル〕−Ｎ−（２−メトキシカル
   ボニルエチル）−アミン又はＮ−〔２−（クロマン−４
   −イル）−エチル〕−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエ
   チル）−アミンである、特許請求の範囲第９項記載の化
   合物又はその塩。 １６、一般式（IVｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｃ） 〔式中Ｒ＿１はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
   基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又は場合に
   よりアシル化されたヒドロキシメチル基を表し、Ｒ＿３
   は水素又は低級アルキル基を表し、ａｌｋは低級アルキ
   レン基又は低級アルキリデン基を表し、環Ａは非置換又
   はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル
   オキシ基、ハロゲン、低級アルキル基及び／又はトリフ
   ルオロメチル基で単基置換もしくは多基置換されており
   、そしてＸ及びＹはそれぞれ酸素原子を表し、ｎは１を
   表すか、又はＸはメチレン基を表し、Ｙは酸素原子を表
   し、ｎは１を表すか、又はＸは酸素原子を表し、Ｙはメ
   レチン基を表し、ｎは１を表すか、又はＸは直接結合を
   表し、Ｙは酸素原子を表し、ｎは２を表すが、但し、環
   Ａは非置換であり、Ｘ及びＹがそれぞれ酸素を表し、ｎ
   が１を表し、Ｒ＿３が水素を表す一般式（IVｃ）の化合
   物において、Ｒ＿１がカルバモイル基又はＮ−メチル−
   、Ｎ−エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−若しくはＮ，Ｎ−ジ
   エチルカルバモイル基を表す場合には、ａｌｋはメチレ
   ン基以外のものを表す〕の化合物又はその塩を製造する
   ため、 ｈ）一般式（VIIIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIIａ） の化合物及び一般式（VIIIｂ）： Ｚ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ（Ｚ＿３）−Ｒ＿１（VIIIｂ）
   〔式中基Ｚ＿１及びＺ＿２の一方は反応性エステル化ヒ
   ドロキシ基を表し、他方はアミノ基を表し、Ｚ＿３は水
   素を表すか、又はＺ＿１がアミノ基を表し、Ｚ＿２及び
   Ｚ＿３は一緒に付加的結合を表す〕の化合物又は場合に
   よりこれらの化合物の塩を相互に反応させるか、又は ｉ）一般式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中Ｘ＿６はＲ＿１に変換されうる基を表す〕の化合
   物又はその塩において、Ｘ＿６をＲ＿１に変え、方法ｈ
   ）及びｉ）のそれぞれの場合に必要に応じて、本発明方
   法又は他の方法で得られた化合物を一般式（IVｃ）の他
   の化合物に変え、本発明方法で得られた異性体混合物を
   その成分に分離し、本発明方法で得られたエナンチオマ
   ー混合物又はジアステレオマー混合物をそれぞれエナン
   チオマー又はジアステレオマーに分離し、本発明方法で
   得られた遊離化合物を塩に変え及び／又は本発明方法で
   得られた塩を遊離化合物又は異なる塩に変えることを特
   徴とする一般式（IVｃ）の化合物又はその塩の製造方法
   。 １７、場合により常用の医薬助剤と一緒に、一般式（I
   Vｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｃ） 〔式中Ｒ＿１はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
   基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又は場合に
   よりアシル化されたヒドロキシメチル基を表し、Ｒ＿３
   は水素又は低級アルキル基を表し、ａｌｋは低級アルキ
   レン基又は低級アルキリデン基を表し、環Ａは非置換又
   はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル
   オキシ基、ハロゲン、低級アルキル基及び／又はトリフ
   ルオロメチル基で単基置換もしくは多基置換されており
   、そしてＸ及びＹはそれぞれ酸素原子を表し、ｎは１を
   表すか、又はＸはメチレン基を表し、Ｙは酸素原子を表
   し、ｎは１を表すか、又はＸは酸素原子を表し、Ｙはメ
   チレン基を表し、ｎは１を表すか、又はＸは直接結合を
   表し、Ｙは酸素原子を表し、ｎは２を表す〕の化合物又
   はその薬学的に許容しうる塩又は特許請求の範囲第１項
   〜第７項及び第９項〜第１５項のいずれか１項に記載の
   化合物又は場合によりその互変異性体及び／又はその薬
   学的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬製剤。