JPS6399065A - 形態学的に均質型のチアゾ−ル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は形態学的に均一なファモチジン（Ｆａｍｏ−ｔ
ｉｄｉｎｅ）の製造方法に関する。

そのケミカルアブストラクツによる名前が３−ｉｉｉｉ
ｉ　２−ジアミノ−メチレン／アミノ／−４＝チアゾリ
ル／メチル／チオ／−スルファモイルプロピオンアミジ
ンであるファモチジン〔化学名：Ｎ−スルファモイル−
３−（２−７’アニジノーチアゾールー４−イル−メチ
ルチオ）−プロピオンアミジン］が優れたヒスタミン−
Ｈ２レセプタ遮断効果を有していることは良く知られて
いる。しかしながら、文献にはファモチジンが多形型を
もつかどうかについては示唆がない。

ファモチジンの従来公知の製造方法の我々の再現試験の
間に、これらの試験をＤＳＣ（示差走査熱量測定（ｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｓｃａｎｎｉｎｇ　ｃａｌｏｒ
ｉｍｅｔｒｙ）　）により分析した際にファモチジンが
二つの型即ち「Ａ」及び「Ｂ」型を有することがわかっ
た。

１５°Ｃ／分の加熱速度を用いて測定されたこれらの型
の吸熱最大の場所は「Ａ」型の場合においては１６７°
Ｃであり、及び「Ｂ」型の場合には１５９℃であった。

我々の更に得た観察の一つは、平行実験の生成物はいつ
も特に嵩密度及び接着性の点で互にむしろ相違し、及び
それらの赤外スペクトルにおいてむしろ大きな相違があ
ったことである。通常の方法で行われた実験の間、生成
物の特性はランダムに広範囲に変化した。この陳述は、
我々の測定による３５００　、３４００及び１６００ｃ
ｍ−’における吸収帯が明確に低融点の「Ｂ」型に対応
し、及び３２４０ｃ＋ｒ’における吸収帯が高融点の「
Ａ」型に対応するその赤外分光データに関してスペイン
特許明細四箇５３６．８０３号〔インヶ社（ＩＮＫεＣ
ｏ、）］により支持されている。この混合物−特性は又
、「Ａ」型の１００５及び９ｓ６ｃｍ−’吸収帯及び「
Ｂ」型の１００９及び９８２ｃｍ−’吸収帯の融合から
生じ得る１００１００Ｏ’における吸収帯によっても証
明される。この混合物−特性は又、冒頭で述べた我々の
ＤＳＣ−データを上記スペイン特許明細書における融点
データ（１６２〜１６４°Ｃ）並びにヨーロッパ特許明
細書筒１２８，７３６号に公開された１５８〜１６４℃
の融点と比較することによっても証明することができる
。この様に、両者の場合において研究者達は、組成が規
定されない（明らかになっていない）「Ａ」型及び「Ｂ
」型の混合物を得ていたことが明白と思われる。

薬品製造の分野において、製造業者は、決定的に大多数
の場合において、構造式の同一性は又薬学的見地からの
異った形態の同一性も意味するとしているので、形態学
に余り注意を払わないことがほとんどである。これは例
えば殆んどのステロイド化合物に該当する。しかしなが
ら、ある場合において、例えばメベンダゾール（Ｊａｎ
ｓｓｅｎ　Ｐｈａｒ−ｍａｃｅｕｔｉｃａ　：　Ｃ１１
ｎ、Ｒｅｓ、Ｒｅｐｏｒｔｓ　Ｎｏ、Ｒ１７６３５／３
６（１９７３）　）におけるように異った型では生体利
用可能性における驚くべき相違があり、或いはその他の
パラメータに関して極端な相違を検出し得る。

ファモチジンはこの後者の場合の最良の代表例の一つで
ある。

我々の研究の目的はファモチジン試料の異った特性の理
由を明確にすること、及び更に適当な形態学的純度を有
する異なった型のファモチジンの製造方法を作り出すこ
とであった。

我々の最初の研究段階において、我々はファモチジンの
溶解度特性を考慮に入れながら医薬品製造のための最も
９通の溶媒を使用する際の結晶化により得られた生成物
の形態学的特性間の相関関係を研究した。我々は全ての
状況において一方の型を提供し得る様な溶媒を見出すこ
とはできなかったが、しかし、我々は有機溶媒の存在下
において低融点の「Ｂ」型の製造が通常妨害されること
を観察することができた。

これらの後に、我々は結晶化の動力学的条件の効果を研
究したところ、驚くべきことに、これが、得られる生成
物の形態学的特性を明確に決定付けるパラメータそのも
のであることを見出した。

得られたファモチジンの形態学的特性と製造の動力学的
条件との関係を研究したところ、我々は、「Ａ」型の製
造のためには結晶化を熱溶液から出発して比較的小さい
冷却速度を用いることにより実施するのが最も好ましい
ことを見出した。これとは対照的に、結晶化の間迅速な
過飽和により引起される析出によって生成物を得る場合
には、この生成物は特性的に低融点の「Ｂ」型になる。

迅速な過飽和はファモチジン溶液の極めて迅速な冷却或
いはファモチジン塩基のその塩からの迅速な遊離により
達成することができる。

迅速冷却の場合には、高容積を用いる際、不確実性要素
として「Ａ」型及び「Ｂ」型の結晶核の形成速度が出発
物質の化学的純度に応じて異ることを考慮すべきである
。

迅速過飽和即ちファモチジン塩基のその塩からの遊離を
達成するための他の可能性については、３より低いｐｌ
＋を有する媒体中においてはアミジノ基は極めて加水分
解可能であるので極めて注意を払わなければならない。

我々は、カルボン酸、特に酢酸を用いる塩形成が最も好
ましく、又この塩からのＮｉｔ塩基は逆投与方法を用い
て水酸化アンモニウムによって遊離させることができる
ことを見出した。

従って、本発明は一方においてファモチジンの「Ａ」型
に関する。この型は、その融解の吸熱最大がＤＳＣで１
６７℃にあり、その赤外スペクトルにおける特性吸収帯
が３４５０　、１６７０　、１１３８及び６１１ｃｍ−
１にあり、及びその融点が１６７〜１７０℃であるに関
する。この型はその融解の吸熱最大がＤＳＣで１５９℃
にあり、その赤外線スペクトルにおける特性吸収帯が３
５０６　、３１０３及び７７７ｃｍ−１にあり、及びそ
の融点が１５９〜１６２℃であることにより特徴付けら
れる。

本発明は更に形態学的に均質なファモチジンの製造方法
に関する。この方法は任意の形態学的組成のファモチジ
ンを加熱下に水及び／又は低級脂肪族アルコール中に溶
解し、及び ａ）「Ａ」型の製造の場合には、熱飽和溶液を　　　。

約り℃／分以下の冷却速度を用いて結晶化させ、或いは ｂ）「Ｂ」型の製造の場合には生成物を４０℃以下の温
度で過飽和させたその過飽和溶液から沈澱させ、 及び両者の場合に目的生成物を、得られた結晶の懸濁液
から分離することにより特徴付けられる。

１〜８個の炭素原子数のアルコール類が低級アルコール
と考えられる。それらは直鎖或いは分岐炭素鎖及び０．
１、又は２個の二重結合を有していることができ、例と
してメタノール、エタノール、イソプロパツール、クロ
チルアルコールなどが挙げられる。

本発明の好都合な態様に従えば、過飽和溶液は熱溶液を
１０℃／分より高い冷却速度で冷却するか或いはファモ
チジンのｔｒｍ塩基型をその塩から遊離させることによ
り得られる。

、本発明の方法により得られる生成物の濾過分離は一１
０℃〜＋４０℃の温度において行われ、最も有利な温度
は１０〜２０℃である。

又、酢酸を用いて形成したファモチジンの塩を、遊離塩
基型を得るために水酸化アンモニウムに添加するように
操作することもできる。

必要な高冷却速度は氷或いはドライアイスの添加により
達成することができる。

むしろ、結晶化開始前に系中に必要型の種晶を添加する
のが有利である。

本発明の方法により製造されたファモチジンの「Ａ」型
は１６７℃の値を有する融解の吸熱最大（ＤＳＣ−曲線
上）を有し、そのＩＲ−スペクトルの典型的な吸収帯は
３４５０　、１６７０　、１１３８及び６１１ｃｍ−’
にある。

本発明の方法により製造されたファモチジンの「Ｂ」型
は１５９℃の値を有する融解吸熱最大（Ｄ　Ｓ　Ｃ−曲
線上）を有し、そのＩＲ−スペクトルの典型的な吸収帯
は３５０６　、３１０３、及び７７７ｃｍ−’にある。

本発明の方法の最大の利点は、本方法が１００％の形態
学的純度を有する異った型のファモチジンを製造するた
めの容易な、良く制御された技術を与え、及び正確にフ
ァモチジン多形を相互に並びに明らかにされていない組
成の多形混合物から区別することである。多形混合物の
代りに均質多形体を説明することの重要性を示すために
、純粋な「Ａ」型および「Ｂ」型のファモチジンの測定
されたデータからの表を示す。これらのデータは全て実
施例１１５及びｌｌ１５に記載の工業的規模の製造方法
から得た試料に対応するものである。

ｌ−上 （Ａ）赤外スペクトルデータ： 「Ａ」型　　　　　１１３Ｊ型 ３４５２．３４０８．３２４０，１６７０　　３５０６
，３４００，３３３７，３１０３゜１６４７．１５４９
，１１３８，１００５　　１６３７，１５３３．１２８
６，１１４９゜９８４、９０６．６１１及び　　１００
９．９８２．８５２．７７７５４６ｃｍ−’　　　　　
　　　　６３８及び５４４ｃｒｎ−’（Ｂ）ＤＳＣ測定
データ これらの測定は窒素雰囲気下にＰｅｒｋｉｎ−Ｅ１ｍｅ
ｒ機器で実施した。予め定めた加熱速度を用いて得たＤ
ＳＣ曲線から、次のデータを測定した：最大の場所、曲
線の上昇側の変曲点に対して引かれた接線とベースライ
ンとの交点、「開始点」、及び曲線の下の面積から計算
された融解のエンタルピー値。ｒＭａｘ、Ｊ及び「開始
点」欄におけるデータの単位は℃であり、及びエンタル
ピーの欄における単位はＪ／ｇである。

１０℃／分　１７２．７　１７１．０　１５９．２　１
６４．３　１６２．１　１４９．４５℃／分　１７２．
２　１７０．８　１５９．０　１６３．５　１６１．９
　１４７．９１℃／分　１６６．６　１６５．４　１３
８．６　１５８．７　１５７．５　１３８．１’Ａ　”
Ｃ／分　１６４．３　１６３．３　１３２．９　１６５
．２　１５４．９　１３０．１’Ａ”Ｃ７分　１６０．
３　１５９．６　１１３．１　１５２．８　１５２．０
　１２８．９（Ｃ）Ｘ−線回折データ ここに示したデータはＰｈｌｌｉｐｓ機器で測定したも
のであり、層距離を示し、単位は人である。

「Ａ」型　　　　　　　「Ｂ」型 ８．２３．６．２９．５．１３．　　　　　　１４．０
３．７．４７．５．７９゜４．７８．４．４４．４．３
０　（基準）、　５．５２．４．８５．４．３８゜４．
２４．３．７９．３．４３．　　　　　３．６６　（基
準”）　、２．９５２．７９０及び２．６７５　　　　
　　　　及び２．７５５（Ｄ）嵩密度 「Ａ」型　「Ｂ」型 圧密（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）なし　６９５ｇ／／　　
　３４０ｇ／ｉ！圧密有り　　　　　　　９６０ｇ／　
１　　５０５ｇ／　１圧密比　　　　　　　　１．３８
　　　　１．４７圧密は手動パイブレークを用いて５分
間行った。

（Ｅ）接着性及びアーチ形成（ａｒｃｈｉｎｇ）　ｌ陥
没傾向 「Δ」型　　　　　「Ｂ」型 アーチ形成せず　　　著しくアーチ形成粉　末　様　　
こぶ状に凝集 （Ｆ’）ローリング角度データ ここに与えられるデータは次の方法に従って測定した。

試験すべき型を５酊直径の管を備えた漏斗中に充填し、
次いで漏斗をその流出穴がパンチ（ｂａｎｃｈ）の水平
位置より１０ｃｍ高い位置に位置するように設置した。

流出する粒子（ｇｒａｉｎ）から形成される円錐体の基
本角度を以下に示す。

ｒＡｊ型　　　「Ｂ」型 ４１〜４２’　　　　５５°を越える１“　「Ｂ」型の
場合には、開始時点において試料は８０〜８５″の傾斜
で堆積し、次いで１〜２龍の凝集体が壁を失ったので、
ローリング角度の正確なデータを測定することはできな
かった。示したデータはこの観察に対応するものである
。

（Ｇ）結晶の変形比（ｄｅｆｏｒｍｉｔｙ　ｒａｔｉｏ
）変形比とは結晶の縦軸と最大直径との比をいう。

データは２５０−２５０の粒子の測定値を平均すること
により求めた。

「Ａ」型　　　「Ｂ」型 １．４０　　　　　　４．７０ （Ｈ）溶解度データ 飽和溶解度 、次の様にして調べた。即ち各々の型を蒸留水中で５時
間攪拌し、そして溶液中の物質の濃度を２７７ｎｒａ波
長において紫外線分光分析により求めた。

「Ａ」型　　　　「Ｂ」型 ８６ｈ　／　１　　　　　９８ｈ　／　Ｉ！動的溶解度 次の様にして調べた。被試験型の１０−１０ｍｇを攪拌
下にＬｏｏｍ／の蒸留水中に秤量した。適当な時点で試
料を系から取出し、濾過及び適当な稀釈後、溶解したフ
ァモチジンの量を紫外線分光光度法により求めた。

時間　　　「Ａ」型　　　「Ｂ」型 ２分　　１９■／１　２５■／１ ５分　　２５■／１　４０■／１ １０分　　　４２■／ｌ　　　５１■／１１時間　　７
２■／ｌ　　７６■／１ （Ｉ）熱力学的安定性 試験を次の様に行なった。即ち、他の多形により汚染さ
れた両誘導体について９５：５の比の異なった型の混合
物を調製し、次いで水のみが結晶を被覆するように系を
６０℃で２４時間マグネチソクスクーラーで攪拌した。

次いで、結晶を濾過し、形態学的に調べた。いずれにお
いても生成物は「Ａ」型であることが判明した。

「Ａ」型　　　「Ｂ」型 安　定　　　　　準安定 上記観察に関して、より高い融点を有する型を「Ａ」型
であると考えなければならない。

（Ｊ）静電荷電 有機化学実験室において行われる前車な方法がないので
、以下に示すデータは次の様にして測定した。１２０龍
直径のガラス血中に３７ｇの一方の型を移し、次いで試
料を平らにした末端をもつガラス棒で１分間擦りながら
攪拌した。これに続いて、皿の内容物をゆすらずに注ぎ
出し、付着物質の量を天秤で測定した。次いで皿を１ｏ
回ノックして測定を繰返した。

「Ａ」型　「Ｂ」型 ノックなし　　　２．８ｇ　　　１３ｇノック後　　　
　０．５ｇ　　　　１０．０ｇ上記表のデータは本発明
の重要性を明確に指摘するものであるが、しかし、幾つ
かの特性における結果は論する価値のあるものである。

（１）赤外スペクトルの最良の評価可能領域において、
３５００ｃｍ−’を越えると、「Ｂ」型のみが吸収帯を
有する。それは伝統的な光学配置の分光光度計を用いた
場合でさえもファモチジンの「Ａ」型中の５％の「Ｂ」
型の存在を検出することを可能にするような特徴である
。

（２）嵩密度データにはおよそ２倍の相違があり、それ
は明らかになっていない形態の物質の場合には目盛のつ
いたジャーの助けによる回分処理は重大な誤差の可能性
を表わすことがあることを意味する。

（３）二つの型の静電荷電傾向には、−桁の大きさの相
違がある。強く付着する「Ｂ」型の量は形態Ａの量より
２０倍多い。

（４）ローリング及びアーチ形成傾向データに関し、特
性データは値のみならず、徴候においても異る。一方の
型或いは他方の型のいずれか一方のみに対して包装技術
処理を信頼性をもって計画することが可能であるが、再
現性のない組成の混合物に対してはそれは不可能である
。

（５）結晶の形状の説明のために規定された変形比の値
は間接的にそれぞれ比表面積を示し、それらは結晶が一
緒に付着することがどの程度可能であるか即ちそれらが
接着性及びこぶ形成に反映するかを示している。これら
の値は「Ａ」型の場合よりも「Ｂ」型の場合の方が３．
３倍高い。

（６）上記のより高い比表面積のために、ｒＩ３Ｊ型の
熔解速度は「Ａ」型のそれよりも相当に高い。

飽和溶解度データに関し、「Ｂ」型についての値も又有
意に高いものである。

ファモチジンは薬局方に未だ載っていなかったので、本
出願に記載された二つの型のいづれがより良好な治療的
値を有しているかについて明解な答を与えることは現在
のところできない。取扱い及び安定性の見地からは「Ａ
」型の性質は明らかにより有利であるが、しかし、薬品
の場合においては溶解速度が極めて重要であり、この後
者は「Ｂ」型の場合の方がより高いことを忘れてはなら
ない。

本発明を以下の限定的でない実施例により詳細に説明す
る。グループＩの実施例は「Ａ」型の製造に関し、そし
てグループＨの実施例は「Ｂ」型の製造に関する。

以下余白 ス圭」（シ乙１ 任意の形態学的組成のファモチジン（以下、単にファモ
チジンと称する）１０ｇを短時間煮沸することにより１
００−の水中に溶解した。この溶液を１００℃から２０
℃まで３時間以内に冷却させた。

１５〜２０℃における３０分間の攪拌に引続き、単斜柱
（ｍｏｎｏｃｌｉｎａｌ　ｐｒｉｓｍａｔｉｃ）型とし
て現われる、沈澱した結晶性生成物を濾過し、乾燥させ
た。

収量：９．４ｇ（９４％）、融点：１６７〜１６９℃。

生成物のその他の物理化学的パラメータ：ＤＳＣ：１６
７℃Ｃ１’ｃ　／分の加熱速度で〕。

最も特徴的な赤外吸収帯：　３４５２　、３４０８　、
３２４０　。

１６７０　、１６４７　、１５４９　、１１３８　、１
００５　、９８４．９０６　、６１１及び５４６Ｃｆｆ
ｉ−’。

粉末Ｘ線回折データ（人で表わされた層距離）：８．２
３　、６．０９　、５．１３　、４．７８　、４．４４
　、４．３０　（基準）、４．２４　、３．７９　、３
．４３　、２．７９０及び２．６７５゜天逼Ｉ鉗１／」
。

１０ｇのファモチジンを７０ｍＺの５０％水性エタノー
ル中に攪拌下に煮沸によって溶解した。

７８℃の溶液を清澄化し、濾過し、３時間以内に室温ま
で冷却した。この後３０分間攪拌を行った。

この様にして８．４ｇの、１６７〜１６９℃の融点を有
する微結晶性の「Ａ」型を得た。その他の物理学的パラ
メータは実施例１／１に示したものと同様である。

実施■土／ユ　　　　゛ １０ｇのファモチジンを５０ｍＺの５０％水性エタノー
ル中に攪拌下に熱溶解した。溶液を３時間以内に室温に
冷却させ、次いで再び１時間攪拌した。濾過及び乾燥後
、９．５ｇ（９５％）の、１６７〜１６９℃の融点を有
する「Ａ」型を得た。その他の物理学的パラメータは実
施例１／１に示したものと同様である。

災拒■上Ｚ（ １０ｇのファモチジンを６０ｍ１の５０％水性イソプロ
パツール中に短時間の煮沸によって溶解した。溶液を３
時間以内に均一に冷却させた。得られた結晶を濾過し、
乾燥させた。

生成物の重ｆｆｉ：９．４ｇ（９４％）融点：１６７〜
１６９℃ その他の物理的パラメータは実施例Ｉ／１に示したもの
と同様である。

次１１１／」− １０００１容積の装置内において、煮沸及び攪拌下に溶
液を７０ｋｇのファモチジン、４２７．５ｋｇの脱イオ
ン水、及び１２４ｋｇ（１５７，５１）のエタノールか
ら調製した。得られた８０℃のを容？夜をゆっくり５〜
６時間以内に連続的に攪拌しながら２０℃まで冷却させ
た。１５〜２０℃において１時間攪拌後、遠心分離及び
乾燥を行い。６７ｋｇの、１６７〜１７０℃の融点を有
する「Ａ」型を得た。その他の物理学的パラメータは実
施例１／１に示したものと同様である。

次１副わしへ１ 任意の形態学的組成のファモチジン（以下、ファモチジ
ンと称する）１０ｇを攪拌下に水中で短時間の煮沸によ
って溶解させた。溶解後直ちに、溶液の冷却を連続的攪
拌下に水浴を用いて開始した。針状結晶型で現われる「
Ｂ」型を濾過し、乾燥させた。生成物の重量は９．４ｇ
（９４％）であり、その融点は１５９〜１６１℃であっ
た。生成物のその他の物理化学的パラメータ： ＤＳＣ：１５９℃（１”Ｃ／分の加熱速度で）最も特徴
的な赤外吸収帯：　３５０６　、３４００　、３３３７
　。

３１０３．１６３７，１５３３．１２８６，１１４９，
１００９．　９８２゜８５２、　７７７．６３８及び５
４４ｃｍ−’。

粉末Ｘ線回折データ：　（人で表わした層距離）：１４
．０３．７．４７．５．７９．５．５２．４．Ｆ（５，
４，３Ｂ、　４．１３゜３．６６　（基準）　、２，９
５４．２．７５５゜実施Ｍ↓Ｚ１ ５ｇのファモチジンを連続的攪拌下に短時間の煮沸によ
って４０ａ＆の７５％水性メタノール中に溶解した。熱
溶液を濾過し、この溶液を攪拌しながら氷上に注いだ。

これに引続いて、攪拌の１時間後、針状結晶型で現われ
る「Ｂ」型を溶液から濾瘍により取り出した。その重量
は４．５５ｇ（９１％）であり、１５９〜１６１℃の融
点を有していた。この生成物のその他の物理的パラメー
タは実施例■／１に示したものと同様であった。

次１」１し乙１ ５ｇのファモチジンを短時間の煮沸によって３０−の５
０％水性イソプロパツール中に溶解した。次いで氷水で
溶液を素速く冷却し、１時間の攪拌後に得られた「Ｂ」
型の結晶を分離した。乾燥後の生成物の重量は４．６ｇ
（９２％）であり、１５６〜１６２℃の融点を有してい
た。その他の物理的パラメータは実施例１１／１に示し
たものと同様であった。

夫庭貫↓Ｚ土 １６．８・７ｇのファモチジンを数分間攪拌しながら１
２５−の水及び６．０ｇの氷酢酸の混合物に溶解した。

得られた溶液を滴下漏斗中に注ぎ、２０〜２５℃の温度
において一定速度で１０＋ｎＺ（２５％）アンモニア及
び２０ｍ１の水の攪拌混合物中に滴下した。

１０分間の攪拌に続き、生成物を濾過し、水洗し、及び
乾燥させた。１５．８ｇ　（９３，７％）の、融点１５
９−１６２℃を有する「Ｂ」型が得られた。その他の物
理的パラメータは実施例ｎ／１に示されたものと同様で
あった。

実Ｗ １１０ｋｇのファモチジンを８１６ｋｇの脱イオン水及
び３９．２ｋｇの氷酢酸の混合物に溶屑した。得られた
濾過溶液を滴下溜めに吸込み、次いで１２０ｋｇの脱イ
オン水及び６０ｋｇの２５％アンモニアを、攪拌機を備
えた２０００１容積の装置に入れた。これに引続き、５
５０ｇの「Ｂ」型の種晶をこの水酸化アンモニウム含有
水溶液に添加し、次いでファモチジン−アセテート溶液
を一定速度で１５〜２５℃において攪拌下に１〜１．５
時間以内にこの装置に供給した。３０分の攪拌後、遠心
分離、洗浄及び乾燥を行なって９９．４ｋｇ　（９０，
４％）の「Ｂ」型を得た。融点１５９〜１６２℃。その
他の物理的パラメータは実施例Ｉｆ／１に示したものと
同様であった。

以下全日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、その融解吸熱最大がＤＳＣで１６７℃にあり、その
   赤外スペクトルにおける特性吸収帯が３４５０、１６７
   ０、１１３８及び６１１ｃｍ＾−＾１にあり、及びその
   融点が１６７〜１７０℃であることを特徴とする「Ａ」
   型のファモチジン。 ２、その融解吸熱最大がＤＳＣで１５９℃にあり、その
   赤外スペクトルにおける特性吸収帯が３５０６、３１０
   ３及び７７７ｃｍ＾−＾１にあり、及びその融点が１５
   ９〜１６２℃であることを特徴とする「Ｂ」型のファモ
   チジン。 ３、形態学的に均質なファモチジン〔化学名：Ｎ−スル
   ファモイル−３−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
   イル−メチルチオ）−プロピオンアミジン〕の製造方法
   において、任意の形態学的組成のファモチジンを加熱下
   に水及び／又は低級脂肪族アルコール中に溶解し、及び ａ）「Ａ」型の製造の場合には、熱飽和溶液を約１℃／
   分以下の冷却速度を用いて結晶化させ、或いは ｂ）「Ｂ」型の製造の場合には、生成物を、４０℃以下
   の温度で過飽和させたその過飽和溶液から沈澱させ、 及び両者の場合に目的生成物を、得られた結晶の懸濁液
   から分離することを特徴とする方法。 ４、目的の型の種晶を結晶系に添加することを特徴とす
   る、特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、分離を−１０℃〜＋４０℃、好ましくは＋１０℃〜
   ＋２０℃の温度において行うことを特徴とする、特許請
   求の範囲第３項記載の方法。 ６、前記方法ｂ）において、過飽和溶液を熱溶液からそ
   れを１０℃／分より高い冷却速度で冷却することにより
   或いはファモチジンの遊離塩基をその塩から遊離させる
   ことにより製造することを特徴とする、特許請求の範囲
   第３項記載の方法。