JPS6412246B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な胆石症の予防・治療剤に関す
る。

近年我が国でも食生活の変化などにより胆石
症、特にコレステロール系石の胆石症の患者が増
加している。しかしながら、本疾患に対する有効
な治療剤は未だ提供されておらず、この治療剤の
開発が所望されている。

本発明者は先にML−236B及びモナコリンＫ並
びにこれらの誘導体は毒性が極めて低く、優れた
コレステロール低下作用を有することを見出し、
すでに報告した〔特開昭50−155690号、The
journal of Antibiotics、32巻、８号（1979）〕。

更に、本発明者はこれら化合物についてその生
理活性を検索していたところ、これらの化合物が
胆石症に優れた予防・治療効果を有することを見
出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明はモナコリンＫまたはML−
236Bあるいはこれらの誘導体を有効成分として
含有する胆石症の予防・治療剤を提供するもので
ある。

本発明の有効成分であるモナコリンＫ、ML−
236Bは前述の如く公知の化合物であり、これら
の誘導体としては次に示すような当該化合物のカ
ルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸の金
属塩およびアミノ酸塩があげられる。

モナコリンＫカルボン酸またはML−236Bカル
ボン酸は後記のモナコリンＫカルボン酸金属塩ま
たはML−236Bカルボン酸金属塩を中和すること
によつて得られる。

上記式中Ｍは金属元素、ｎは該金属元素の原子
価を示す。モナコリンＫまたはML−236Bの金属
塩はそれぞれモナコリンＫまたはML−236Bを弱
アルカリによりケン化することによつて得られ
る。これらの金属塩としてはナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシ
ウムなどのアルカリ土類金属塩、およびアルミニ
ウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニツケル塩および
コバルト塩などがあげられるが、この中、アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアルミニウ
ム塩が好適であり、さらにナトリウム塩、カルシ
ウム塩およびアルミニウム塩が最も好適である。

上記式中Ａはアミノ酸を示す。モナコリンＫま
たはML−236Bのアミノ酸塩は、例えばモナコリ
ンＫカルボン酸またはML−236Bカルボン酸をア
ミノ酸と接触させることによつて得られる。これ
らのアミノ酸塩としてはアルギニン、リジン、ヒ
スチジン、α，γ−ジアミノ酪酸、オルニチンな
の塩基性アミノ酸塩が好適である。

上記式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルな
どのアルキル基；ベンジル、２−メチルベンジ
ル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、
２−エチルベンジル、３−エチルベンジル、４−
エチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メ
トキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−エ
トキシベンジル、３−エトキシベンジル、４−エ
トキシベンジル、２−クロルベンジル、３−クロ
ルベンジル、４−クロルベンジル、２−ブロモベ
ンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジ
ルなどの非置換またはアルキル基、アルコキシ基
もしくはハロゲン原子で置換されたベンジル基；
あるいはフエナシル、２−メチルフエナシル、３
−メチルフエナシル、４−メチルフエナシル、２
−エチルフエナシル、３−エチルフエナシル、４
−エチルフエナシル、２−メトキシフエナシル、
３−メトキシフエナシル、４−メトキシフエナシ
ル、２−クロルフエナシル、３−クロルフエナシ
ル、４−クロルフエナシル、２−ブロモフエナシ
ル、３−ブロモフエナシル、４−ブロモフエナシ
ルなどの非置換またはアルキル基、アルコキシ基
もしくはハロゲン原子で置換されたフエナシル基
を示す。モナコリンＫカルボン酸エステルは新規
化合物であり、例えば次の方法によつて製造する
ことができる。

モナコリンＫをアルコールと反応させる。こ
の際、触媒として塩酸、硫酸などの無機酸ある
いはフツ化ホウ素、酸性イオン交換樹脂などが
用いられ、溶剤としては同一のアルコール、ま
たはベンゼン、クロロホルム、エーテル等、反
応に関与しないものが用いられる。

モナコリンＫカルボン酸の金属塩にハロゲン
化アルキルを反応させる。このとき、溶剤とし
てはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、アセトンなどが用
いられる。

モナコリンＫカルボン酸をの場合と同様に
してアルコールと反応させる。

モナコリンＫカルボン酸エステルおよびML−
236Bカルボン酸エステルのうち特に好適なもの
としてはメチルエステル、エチルエステル、イソ
プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｎ−ヘ
キシルエステル、ベンジルエステル、４−メチル
ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−クロロベンジルエステル、フエナシルエ
ステル、４−メチルフエナシルエステル、４−メ
トキシフエナシルエステル、４−ブロモフエナシ
ルエステルなどがあげられる。

これらのモナコリンＫ、ML−236Bおよびその
誘導体は、急性毒性（LD₅₀）が、何れもマウス
の経口投与で2000mg／Kg以上、腹腔内投与で500
mg／Kg以上と極めて低いものである。これらは単
独又は適当な賦形剤と共に、粉剤、カプセル剤、
錠剤、注射剤等とすることができる。本発明の予
防・治療剤は経口、腹腔内または静脈内において
投与することができ、その投与量は0.5〜1000
mg／Kg／日、特に１〜100mg／Kg／日が好適であ
る。次に本発明の実施例をあげて説明する。

実施例 １ ４週令雄性ハムスターを２群に分け（各群５
匹）、その一方（対照群）を胆石形成食（グルコ
ース75％、カゼイン％、カルボキシメチルセルロ
ース2.5％、塩類５％、ビタミン類1.5％）のみで
飼育し、他方（投与群）には胆石形成食で飼育し
ながら毎日10mg／KgのモナコリンＫを経口投与し
た。３週間後に麻酔下に開腹して胆石形成状態を
観察するとともに、肝胆汁を３時間に亘り採取し
てリン脂質、総胆汁酸、コレステロールの量を測
定した。そ結果、対照群では５匹とも胆のうの1/
４〜1/2が胆石で占められているのに対し、投与群
では５匹中４匹で数個の胆石しか認められず、著
明な胆石形成に対する予防効果がみられた。

一方、胆石形成指数〔（リン脂質＋総胆汁
酸）／コレステロール〕は対照群の27に対し、投
与群では34と著明に上昇し、胆汁組成の改善が認
められた。

実施例 ２ 実施例１の方法に準じ、投与群にはモナコリン
Ｋの代わりにML−236Bを毎日50mg／Kg、３週間
経口投与した。その結果（対照群は実施例１と同
じ）、投与群では５匹中５匹について胆石が胆の
うの1/4以下しか占めておらず、著明な胆石形成
予防効果が認められた。また、胆石形成指数も33
に改善された。

実施例 ３ 実施例１の方法に準じ、投与群にはモナコリン
Ｋの代わりにML−236Bカルシウム塩を毎日50
mg／Kg、３週間経口投与した。その結果（対照群
は実施例１と同じ）、投与群では５匹中４匹につ
いて胆石が胆のうの1/4以下しか占めておらず、
著明な胆石形成予防効果が認められた。また、胆
石形成指数も33と著しく改善された。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ モナコリンＫまたはML−236Bあるいはこれ
   らの誘導体を有効成分として含有することを特徴
   とする胆石症の予防・治療剤。