JPS642590B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS642590B2
JPS642590B2 JP54118017A JP11801779A JPS642590B2 JP S642590 B2 JPS642590 B2 JP S642590B2 JP 54118017 A JP54118017 A JP 54118017A JP 11801779 A JP11801779 A JP 11801779A JP S642590 B2 JPS642590 B2 JP S642590B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
group
formula
phenyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP54118017A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5540694A (en
Inventor
Roisu Rasumutsusen Kurisu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
McNeilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by McNeilab Inc filed Critical McNeilab Inc
Publication of JPS5540694A publication Critical patent/JPS5540694A/ja
Publication of JPS642590B2 publication Critical patent/JPS642590B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は重要な薬理学的特性を有するグアニジ
ンの新規な複素環式誘導体に関し、更に詳細には
式 式中、Ｚは基【式】 【式】【式】 【式】【式】及び 【式】から成る群より選んだ構成員 であり、ここにＡはＯ及びＳからなる群より選ん
だ構成員であり； ｎは０または１の整数であり；【式】は一 緒になつて基【式】【式】及 び【式】から成る群より選んだ構成員を 表わし、ここにＷはＯ及びＳから成る群より選ん
だ構成員であり；そして R3はフエニル；ヒドロキシ、低級アルコキシ
及び低級アルカノイルオキシからなる群から選ん
だ置換基を有するフエニル；及び１―アダマンチ
ルからなる群から選んだ構成員である、 を有する該誘導体に関する。 本明細書に用いた如き接頭語「低級」はこれに
関連する基が炭素１〜４個を有することを示し、
「ハロ」なる語は原子量127よりも小さいハロゲ
ン、即ち塩素、臭素、フツ素及びヨードを表わ
す。 式（）の化合物中にアミン様窒素原子が存在
するために、その酸付加塩が容易に得られ、かか
る製剤上許容し得る塩は本発明の範囲内に含まれ
るものとする。主題の化合物（）は、適当な酸
例えばハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸、臭化
水素酸等、硫酸、硝酸、リン酸等の如き無機酸、
または例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、パモイン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、シクロヘキ
サンスルフアミン酸、サリチル酸、ｐ―アミノサ
リチル酸等の如き有機酸で処理して、その治療上
活性な無毒性の酸付加塩に転化することができ
る。逆に塩形をアルカリで処理して遊離塩基形に
転化することができる。 式（）の本化合物は式（）、他しZ1はＺと
同一であるが、(d)または(e)以外のものであり、(f)
の場合には、Ａは硫黄であり、そしてｎは０であ
る、の出発物質から製造することができる。該出
発物質（Z1H）を反応に不活性な有機溶媒例えば
ベンゼン、CH2Cl2，クロロホルム等中にてほぼ
周囲温度ないし還流温度範囲でほぼ等モル量で式
（）、但しR3はヒドロキシフエニル以外の上に
定義した通りのものであり、Z1が(f)である場合、
R3は上記の通りのものであるが、しかしヒドロ
キシフエニル及び低級アルカノイルオキシフエニ
ル以外のものである、のイソチオシアネートと反
応させることができる。次にかくして得られたチ
オ尿素（）におけるチオ官能基（＝Ｓ）を、
（）と式R′X、但しR′はエチルまたは好ましく
はメチルであり、Ｘはハライド、好ましくはアイ
オダイド、トシレート、メトスルフエート、メシ
レート、フルオロスルホネート等である、のアル
キル化剤との反応によつて、アルキルチオ官能基
（―SR′）に転化する。かかるアルキル化に対す
る代表的な溶媒にはエーテル、好ましくはジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ン、低級ケトン、例えばアセトン、２―ブタノン
等；ハロ炭化水素及び低級アルカノール、好まし
くは二塩化メチレン及びメタノールがそれぞれ含
まれる。アルキル化剤としてメタノール中のヨウ
化メチルが殊に適している。一般にアルキル化剤
の等モルないし化学量論的量の大過剰量が用いら
れ、その量はチオ尿素（）の反応性または用い
た溶媒へのその溶解度に依存する。このアルキル
化反応は周囲温度ないし還流温度範囲で、或いは
適当な密封容器中にて高温度で行うことができ
る。次に酸付加（HX）塩形における式（）の
アルキルチオ化合物を、好ましくは低級アルカノ
ール溶媒例えばイソプロパノール及びｔ―ブタノ
ール中にて一般に約40〜100℃の還流温度で、式
HNR1R2、但しR1，R2、及びNR1R2は上記の通
りである、の適当なアミンと反応させ、同様な酸
付加塩形における式（）のグアニジン誘導体を
生成させる；この酸付加塩形は適当なアルカリに
よる普通の処理で対応する塩基形として容易に得
られる。上記の反応は次の如く示すことができ
る： 式（）のイソチオシアネートは、その多くの
ものが公知であるが、イソチオシアネートを製造
する文献に記載された広範囲の方法に従つて製造
することができる。例えばこれらのものは次の文
献に記載された方法により得ることができる：
M.Bｏ¨egemann等によるMethoden der
Organische Chemie Houben―Weyl，Eugen Ｍ
ｕ¨eller（Ed.），Georg Thieme Verlag（Publ.）
Stuttgart，Germany，第９巻、867〜884頁
（1955）；Preparation des Isothiocyanates
Aromatiques，A.Rasschaert等による、Ind.
Chim.，Belge，32，106（1967）；ドイツ国特許第
2395455号及び同第3304167号；フランス国特許第
1528249号；“Ａ New Synthesis of Aliphatic
Isothiocyanates”Angew.Chem.Internat.Ed.，
６，174（1967）；Bull.Chem.Soc.Japan，48，
2981（1975）；Tetrahedron，29，691（1973）；
Chem.Ber.，101，1746（1968）；及びJ.Indian
Chem.Soc.，52，148（1975）． 式（）とアミンHNR1R2との反応において、
後者の化学量論的量の過剰量、例えば１：1.05〜
１：2.0モル比を用いることが好ましい。わずか
に過剰量のNHR1R2アミンを用いた場合、反応
速度を高めるために、第三アルキルアミン例えば
Et3Nの化学量論的当量を加えることが有利であ
る。反応中に生じ得る全ての副生成物を本分野に
おいては公知の普通の方法によつて、例えば分別
溶解によつて所望の式（）の生成物から分離す
ることができる。 Z1が(f)である式（）の化合物を製造する際の
上記の各合成法においては、ヒドロキシフエニル
及び低級アルカノイルオキシフエニルはR3の最
初の定義から除外される。Z1が(f)であり、そして
R3がヒドロキシフエニルである式（）の化合
物は、普通の方法によつて、例えばHBrまたは
HI及び酢酸で処理することにより、対応するR3
＝メトキシフエニル誘導体の加水分解によつて製
造することができる。過剰量のジシクロヘキシル
カルボジイミドの存在下において、得られたR3
＝ヒドロキシフエニル誘導体の氷酢酸によるアシ
ル化で、式（）〔Z1は(f)である〕の対応するR3
＝低級アルカノイルオキシ誘導体が得られる。 また式（）、但しR1，R2，NR1R2及びR3（ヒ
ドロキシフエニル以外）が上に定義した通りであ
り、そしてＺは基(b)，(d)，(e)，及び(f)によつて表
わされた官能基に等しい、の化合物は式（）の
プソイドウロニウム塩、或いは式（）もしく
は（）、但しＸはメトキシまたはエトキシ
であり、そしてＹ はBF4 またはOSO2F で
ある、のラクタム塩を式（）のグアニジン誘導
体と反応させて製造され、反応体の化学量論的量
を用いることが好ましい。 反応終了を促進させるために、反応混合物に４
〜８モル当量の炭酸カリウムを加え、次いでグア
ニジン（）の添加が時には有利である。この反
応を行う際に適する無水の有機溶媒には低級脂肪
族アルコール、例えばメタノール、エタノール、
２―プロパノール、ｔ―ブタノール等；エーテ
ル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等；及び低級ハロゲン化炭化水
素、例えばクロロホルム、塩化メチレン、１，２
―ジクロロエタン等が含まれる。一般に化合物
（）に対しては塩化メチレンが好ましく、化合
物（）または（）に対してはｔ―ブタ
ノールが好ましい。化合物（）の場合には、一
般に周囲温度ないし０℃の温度を用いることがで
き、化合物（）または（）の場合に
は、周囲温度ないし還流温度（約80℃）が用いら
れる。対応するHY塩の形における生成物（），
（）または（）を普通の方法、例えばア
ルカリ金属またはアルカリ土金属水酸化物；炭酸
塩等の如き適当なアルカリで処理して対応する塩
基形（）に転化する。この反応は次の如く示す
ことができる； 式（）、但しＹ はBF4 である、のプソイ
ドウロニウムフルオロボレートは文献、例えばカ
ナダ国特許第850116号及び同第950464号；アメリ
カ国特許第3876658号；Ber.89，2063（1956）；並
びにOrg.Synth.46，113，120（1966）に記載され
た方法に従つて得ることができる。式（―ｂ）
または（―ｂ）、但しＹ はOSO2F で
ある、のフルオロスルホネートは同様に製造され
る。一般に式（）の環式尿素、式（）も
しくは（―ｂ）のラクタムまたは式（
）のオキソ化合物を適当なトリアルキルオキソ
ニウムフルオロボレート（）と反応させるか、
或いは式（）もしくは（）の化合物を
メチルフルオロスルホネート（）と反応さ
せ、対応する塩（）もしくは（）を生成
させる。この反応は好ましくは０℃ないし周囲温
度で、不活性な乾燥雰囲気下（例えば窒素、アル
ゴン）で、不活性の無水低級ハロ炭化水素溶媒、
例えばクロロホルム、１，２―ジクロロエタン、
二塩化メチレン（最も好ましい）等中にて行われ
る。使用し得る他の不活性無水有機溶媒にはエー
テル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン（THF）、１，２―ジメトキシ
エタン等が含まれる。上記の反応は次く如く示す
ことができる： Ｚが(d)または(e)である式（）の化合物を製造
する上記の合成方法においては、R3の最初の定
義かからヒドロキシフエニル及び低級アルカノイ
ルオキシフエニルは除外される。R3がヒドロキ
シフエニルである式（）の化合物は対応する
R3＝メトキシフエニルまたはベンジルオキシフ
エニル誘導体を普通の方法、例えば酢酸中の
HBrまたはHIで処理する加水分解によつて製造
することができる。生じたR3＝ヒドロキシフエ
ニル誘導体を過剰量のジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下において低級アルカン酸によるア
シル化で、対応する式（）のR3＝低級アルカ
ノイルオキシ誘導体が得られる。 Ｚが(a)，(b)または(c)である、かかる場合のＺを
Z2とする、式（）の化合物を製造する他の方法
はE.Kuhle，Angew.Chem.Internat.Ed．，８，
24，26（1969）及びこれに引用された文献に記載
された方法であり、この方法には適当なイソシア
ニドジクロライド（XII）、但しR3はヒドロキシフ
エニル以外のものである、から続いてクロライド
の置換が含まれる。後者を、その製造はE.Kuhle
等によりAngew.Chem.Internat.Ed．，６，649
（1967）に記載されている、トリアルキルアミン
例えばトリエチルアミンの存在下において、適当
な反応に不活性な非プロトン性無水溶媒、例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の如き
エーテル、ハロ炭化水素、芳香族炭化水素等中で
アミンHNR1R2と反応させ、モノクロライド化
合物（）を生成させ、このものを過によつ
てトリエチルアミン塩酸塩から分離し、次に液
としてその場でZ2H（）と反応させて最終生成
物（）を生成させる。 好ましくはZ2H（）の２モル当量を（）
各モルと反応させる。また、Z2が基(c)によつて表
わされたジアザ官能基に等しい場合、反応体の
１：１モル当量を用いることができ、この場合
に、適当なハロゲン酸受体、例えばトリエチルア
ミンの如き塩基のモル当量を加えて反応過程中に
遊離した塩化水素酸を取り上げる。いずれの方法
においても、生じた沈殿した酸付加塩を例えば
過によつて反応混合物から除去し、液中に残つ
た所望の生成物（）は普通の方法で酸付加塩に
転化して有利に単離される。 また式（）の化合物を製造する他の方法は
H.G.Viehe及びZ.Janousek，Angew.Chem.
internat.Ed.，12（10），806（1973）に記載の方法
であり、適当な酸受体例えばトリエチルアミンの
少なくとも２当量の存在下において、式（）
の適当なジクロロメチレンアンモニウム塩と式
（）、但しR3はヒドロキシフエニル以外のも
のである、の適当なアミンの当モル量との相互反
応により、上記の生成物（）を生成させ、次
にこのものをZ2H（）と反応させ上記の如き目
的生成物（）を生成させる。 Ｚが(a)，(b)または(c)である、この場合のＺをZ2
とする、式（）の化合物を製造する際の上記の
各合成法においては、R3の最初の定義からヒド
ロキシフエニルを除外する。R3がヒドロキシフ
エニルである式（）の化合物は、(i)普通の方
法、例えば炭素に担持させたパラジウム触媒の存
在下において水素添加による還元で対応するR3
＝ベンゾイルオキシフエニル誘導体の脱ベンジル
化によつて、或いは(ii)対応するR3＝ベンジルオ
キシフエニル及びメトキシフエニル誘導体を普通
の方法、例えば酢酸中のHBrまたはHIで処理す
る加水分解によつて製造することができる。この
後者の方法は分子中に硫黄が存在する場合、例え
ば【式】（チアモルホリン）の場 合に好ましい。 ２価の状態で有機分子中に存在する場合の硫黄
は水素添加触媒、例えば木炭に担持させたパラジ
ウムに毒効果を有することが知られている。従つ
て、NR1R2＝チアモルホリン及びR3＝ヒドロキ
シフエニルである式（）の化合物は、酢酸中の
HBrまたはHIの作用によつて対応する式（）
のR3＝メトキシフエニルまたはR3＝ベンジルオ
キシフエニル誘導体の加水分解により製造するこ
とが好ましい。 式（）の主題化合物及びその酸付加塩は価値
ある薬理学的特性、殊に低血糖症剤としての特性
を有する。血糖を降下させるその効力は次のラツ
トのグルコース耐毒性試験で立証され、この試験
は糖尿病及び低血糖症病の診断に用いられる標準
的且つ極めて敏感な方法である。 この試験においては、雄のスプラーグ―ドーレ
イ（Sprague―Dawey）ラツト（Charles
River184〜250ｇ）に水を任意量与え、実験前24
時間断食させた。各試験群及び対照群に２〜５匹
のラツトを用いた。0.5〜1.0％メチルセルロース
賦形剤0.5〜1.0ml、但し好ましくは前者に懸濁さ
せた試験化合物１〜200mg／Kgを投与した（皮下、
腹腔内または経口的）。対照動物には等量の賦形
剤を与えた。一連の血液試料（0.1ml）を麻酔せ
ずに尾から、水１ml中のグルコース0.8〜1.0ｇ／
Kg体重の投与前並びに投与後、30，60，90，120，
150及び180分目に採血した。（試験化合物を非経
口的に投与した場合には、グルコースを経口的に
投与し、試験化合物を経口的に投与した場合に
は、グルコースを皮下的に投与した。）血液試料
をBa（OH）2及びZmSO4水溶液で直ちに除タン白
し、グルコース量を、L.P.Cawley等により
“Ultra Micro Chemical Analysis of Blood
Glucose with Glucose Oxidase，”Amer.J.Clin.
Path．，32，195（1959）に記載されたグルコース
オキシダーゼ分析法を用いて決定した。各時点で
の血糖値をmg％（グルコースmg／血液100ml）で
表わした。対照例の平均グルコース値を対応する
各時点での実験群の平均値とセチユーデンツｔ―
試験Student′s ｔ―Test）によつて統計的に比較
した。化合物がいずれの時点でも95％信頼限界で
明らかに血糖を降下させた場合、この化合物は低
血糖活性を有するとみなす。％降下として表わさ
れる血糖降下は、試験動物及び対照動物に対する
平均血糖値間の差を対照動物に対する平均血糖値
で割つて得られる。 低血糖活性に加えて、本化合物のあるものは、
1977年８月29日付米国特許出願第828561号、名称
「グアニジンの複素環式誘導体」に記載された試
験で立証される如く、抗分泌活性及び／または心
臓脈管活性を有することがわかつた。 塩基または塩形における本化合物（）は本分
野においては普通の製薬法に従い、例えば経口ま
たは非経口投与に対する普通の液体及び固体の薬
剤投与形態及び調製物にすることができる。 以下の実施例は本発明を説明するためのもので
あるが、本発明の範囲を限定するものではない。
特記せぬ限り、全ての部は重量部である。 実施例 １ Ｎ―（１―メチル―２―イミダゾリジニリデ
ン）―N′―フエニルチオ尿素 ２―アミノ―１―メチルイミダゾリンヨウ化水
素酸塩（26.75ｇ，0.117モル）を50％水酸化ナト
リウムで処理してその遊離塩形に転化した。この
塩基を塩化メチレンで抽出し、抽出液を炭酸カリ
ウム上で乾燥し、そして過した。この溶液にフ
エニルイソチオシアネート（15.81ｇ，0.117モ
ル）を加え、反応混合物を３時間還流させた。こ
の熱溶液を過し、真空下で少容量に濃縮し、エ
ーテルを加え、冷却し、固体を別し、融点205
〜208℃のＮ―（１―メチル―２―イミダゾリジ
ニリデン）―N′―フエニルチオ尿素23.6ｇ（86.1
％）を得た。 実施例 ２ メチルＮ―（１―メチル―２―イミダゾリジニ
リデン）―N′―フエニルカルバミミドチオエ
ートヨウ化水素酸塩 アセトン500ml中のＮ―（１―メチル―２―イ
ミダゾリジニリデン）―N′―フエニルチオ尿素
22.0ｇ（0.094モル）及びヨウ化メチル14.9ｇ
（0.105モル）の混合物を2.5時間還流させた。反
応混合物を真空下で蒸発させ、得られた油をアセ
トン―エーテル（１：１）から結晶させ、融点
122〜126℃のメチルＮ―（１―メチル―２―イミ
ダゾリジニリデン）―N′―フエニルカルバミミ
ドチオエートヨウ化水素酸塩30ｇ（85％）を得
た。 実施例 ３ 実施例１及び２の方法を行うが、異なる点は、
適当な式（）及び（）の反応体の各当量を、
式（）の所望のチオ尿素を製造するために最初
に用い、次に適当なＳ―メチル化剤で処理し、最
終生成物として式（）のプソイドチオ尿素の示
した塩を得た： 【表】 【表】 実施例 ４ Ｎ―（１―メチル―２―イミダゾリジニリデ
ン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボ
キシイミダミドフマル酸塩 ｔ―ブタノール200ml中のメチルＮ―（１―メ
チル―２―イミダゾリジニリデン）―N′―フエ
ニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩10.0
ｇ（0.042モル）及びピロリジン6.4ｇ（0.090モ
ル）の混合物を窒素のゆるい気流下にて一夜（約
16時間）還流させた。反応中に生じたメチルメル
カプタンを除去するために、次亜塩素酸ナトリウ
ム及びNaOHトラツプを用いた。反応混合物を
冷却し、エーテルを加え、生じた固体を過し、
融点237〜240℃のヨウ化水素酸塩11.4ｇ（67％）
を得た。このヨウ化水素酸塩を3N水酸化ナトリ
ウム及び塩化メチレン間に分配させて、遊離塩基
への転化を行つた。有機層を炭酸カリウム上で乾
燥し、過し、真空下で蒸発させ遊離塩基7.6ｇ
（0.028モル）が得られ、このものを２―プロパノ
ール中のフマル酸の等モル量によつてフマル酸塩
に変えた。エタノール―エーテルから２回再結晶
し、融点163〜165℃の純生成物、Ｎ―（１―メチ
ル―２―イミダゾリジニリデン）―N′―フエニ
ル―１―ピロリジンカルボキシイミダミドフマル
酸塩7.5ｇ（68％）を得た。 実施例 ５ 実施例４の方法に従い、但し実施例３における
各プソイドチオウロニウム塩の当量を適当なアミ
ン（HNR1R2）の当量を反応させ、最終生成物
として、示した酸付加塩に転化または転化せず
に、次の式（）の化合物が得られた。表中、化
合物番号は実施例３の表の化合物番号に対応す
る。 【表】 【表】 【表】 実施例 ６ Ｎ―（１，３―ジメチル―２―イミダゾリジニ
リデン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカ
ルボキシイミダミドフマル酸塩 エーテル７ml中のエピクロロヒドリン1.85ｇ
（0.020モル）及びエーテル３ml中の三フツ化ホウ
素3.79ｇ（0.027モル）からトリエチルオキソニ
ウムフルオロボレートを製造した。固体のトリエ
チルオキソニウムフルオロボレートを乾燥塩化メ
チレン15mlに溶解し、窒素下にて塩化メチレン25
ml中の１，３―ジメチル―２―イミダゾリジン―
２―オンで処理した。反応混合物を窒素下にて室
温で一夜（約16時間）撹拌した。Ｎ―フエニル―
１―ピロリジンカルボキシイミダミド遊離塩基
（50％水酸化ナトリウムにより対応するヨウ化水
素酸塩6.3ｇ（0.020モル）から得られ、炭酸カリ
ウム上で乾燥したもの）の25ml塩化メチレン溶液
を上記の反応混合物に加え、室温で一夜撹拌し
た。溶媒を真空下で除去し、油状のフルオロボレ
ート塩を3N水酸化ナトリウムで遊離塩基に転化
した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、過
し、真空下で蒸発させ、この油をイソプロパノー
ル中のフマル酸１当量（1.83ｇ，0.0158モル）で
フマル酸塩に変え、不純な生成物6.1ｇを得た。 ２―プロパノール及びエーテルの１：１混合物
から再結晶したが、生成物は精製されなかつた。
このフマル酸塩を3N水酸化ナトリウムにより遊
離塩基に転化し、乾式充填したシリカカラムでク
ロマトグラフにかけた（20％アンモニア―メタノ
ールで溶離した）。カラムを１インチ間隔に分け、
純生成物（薄層クロマトグラフによつて示され
る）を含むセグメントを合せ、上記の溶媒混合物
で抽出した。次に溶媒を真空下にて室温で除去
し、固体残渣をメタノールで抽出し、分子ふるい
（3A）上で乾燥し、ケイソウ土上で過し、真空
下で蒸発させた。残渣をクロロホルムに採り入
れ、炭酸カリウム上で乾燥し、過しそして蒸発
させ、純遊離塩基、Ｎ―１，３―ジメチル―２―
イミダゾリジニリデン）―Ｎ―フエニル―１―ピ
ロリジンカルボキシイミダミドを得た。 ２―プロパノール中の１当量のフマル酸によつ
てフマル酸塩に転化した。２―プロパノール―酢
酸エチル（１：１）から３回再結晶し、融点
171.5〜173.5℃の白色固体として純フマル酸塩を
得た。 実施例 ７ 実施例６の方法に従い、但しその際に用いたグ
アニジン誘導体を式（）の適当なグアニジン誘
導体の当量に換え、次に示した酸付加（HX）塩
形において最終生成物として、次の式（）のＮ
―（１，３―ジメチル―２―イミダゾリジニリデ
ン）タイプの化合物を得た。 【表】 【表】 実施例 ８ Ｎ―（１―メチル―1H―イミダゾル―２―イ
ル）―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボ
キシイミダミドフマル酸塩 無水エーテル45ml中のピロリジン4.26ｇ
（0.060モル）の冷却された溶液に、無水エーテル
45ml中のフエニルイソシアニドジクロライド7.44
ｇ（0.060モル）及びトリエチルアミン6.06ｇ
（0.060モル）の溶液を窒素下にて滴下した。氷浴
を除去し、白色懸濁液を室温で２時間撹拌した。
沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を別し、エー
テル各30mlで３回洗浄した。合液したエーテル
液にトリエチルアミン6.06ｇ（0.060モル）を加
え、この混合物を再び氷浴で冷却した。塩化メチ
レン中の２―アミノ―１―メチルイミダゾール
（対応する塩酸塩から50％水酸化ナトリウムによ
つて製造し、塩化メチレンで抽出したもの）の溶
液を上記の反応混合物に窒素下で滴下した。無色
の溶液を放置して室温にし、窒素下で一夜撹拌し
た。溶媒の蒸発後、残渣をCH2Cl2で処理し、冷
3N水酸化ナトリウムで遊離塩基形に転化した。
有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、過し、溶媒
を真空下で蒸発させ、油13.8ｇ（95％）を得た。
酸―塩基抽出により、粗製の遊離塩基、Ｎ―（１
―メチル―1H―イミダゾル―２―イル）―N′―
フエニル―１―ピロリジンカルボキシイミダミド
6.1ｇ（42％）を得た。ベンゼン―ヘキサン
（１：１）から再結晶し、融点115〜118℃の純遊
離塩基が得られ、このものをイソプロパノール中
のフマル酸（2.4ｇ，0.002モル）の１当量でフマ
ル酸塩に変えた。メタノール―エーテル（１：
１）から再結晶し、融点156.5〜159.5℃の純塩、
Ｎ―（１―メチル―1H―イミダゾル―２―イル）
―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボキシイ
ミダミドフマル酸塩7.0ｇを得た。 実施例 ９ 実施例８の方法に従い、但し２―アミノ―１―
メチルイミダゾールとの反応体として適当な式
（）のイソシアニドジクロライドの当量を用
いて、遊離塩基または示した酸付加（HX）塩形
として次の式（）のＮ―（１―メチル―1H―
イミダゾル―２―イル）タイプの生成物を得た。 【表】 【表】 実施例 10 Ｎ―（１―メチルイミダゾル―２―イル）―
N′―フエニルチオ尿素 ２―アミノ―１―メチルイミダゾール塩酸塩の
試料4.8ｇ（0.036モル）を塩化メチレン20mlに懸
濁させ、50％NaOH10mlと共に撹拌した。有機
層を分離し、水層を新らたな塩化メチレン各20ml
で２回抽出した。合液した有機抽出液をK2CO3
上で乾燥し、液をフエニルイソチオシアネート
4.86ｇ（0.036モル）で処理した。この溶液を還
流に４時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、
次いで残渣をアセトン―エーテル（１：１）及び
MeOH―エーテル（１：１）から再結晶し、融
点170〜172℃の生成物、Ｎ―（１―メチルイミダ
ゾル―２―イル）―N′―フエニルチオ尿素を得
た。 実施例 11 メチルＮ―（１―メチルイミダゾル―２―イ
ル）―N′―フエニルカルバミミドチオエート
ヨウ化水素酸塩 メタノール50ml中のＮ―（１―メチルイミダゾ
ル―２―イル）―N′―フエニルチオ尿素3.0ｇ
（0.013モル）の溶液をヨウ化メチル2.13ｇ（0.015
モル）に加えた。この溶液を還流下に２時間加熱
し、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン―エーテル
から再結晶し、融点115〜118℃のメチルＮ―（１
―メチルイミダゾル―２―イル）―N′―フエニ
ルカルバミミドチオエートヨウ水素酸塩を得た。 実施例 12 実施例10の方法に従い、但しその際用いたフエ
ニルイソチオシアネートの代りに適当なイソチオ
シアネートの当量を用い。次に実施例11の方法に
従つてＳ―メチル化する原料として、かくして得
られたチオ尿素の当量を用いて、次の式（）の
プソイドチオ尿素が得られた。 【表】 実施例 13 Ｎ―（１―メチルイミダゾル―２―イル）―
N′―フエニル―４―モルホリンカルボキシイ
ミダミド塩酸塩 ｔ―BuOH30ml中のメチルＮ―（１―メチルイ
ミダゾル―２―イル）―N′―フエニルカルバミ
ミドチオエートヨウ化水素酸塩1.5ｇ（0.004モ
ル）及びモルホリン0.73ｇ（0.0084モル）の溶液
を一夜還流させた。冷却した際、エーテルを加
え、モルホリンヨウ化水素酸塩を過によつて除
去した。液を乾固させ、残渣をCH2Cl2に採り
入れ、3NNaOHによつて遊離塩基に転化した。
有機層を分離し、K2CO3上で乾燥し、過し、
溶媒を真空下で除去し、Ｎ―（１―メチルイミダ
ゾル―２―イル）―N′―フエニル―４―モルホ
リンカルボキシイミダミドの残渣が得られ、この
ものをアセトンに採り入れ、エーテル性HClによ
つて塩酸塩に転化した。 実施例 14 実施例13の方法に従い、但し実施例12で得られ
た各プソイドチオ尿素の当量を式HNR1R2の適
当なアミンの当量と反応させ、次の式（）の生
成物を得た。 【表】 【表】 実施例 15 Ｎ―（１―アダマンチル）―N′―（１―メチ
ルイミダゾル―２―イル）―１―ピロリジンカ
ルボキシイミダミド 乾燥塩化メチレン100ml中のジクロロメチレン
テトラメチレンアンモニウムクロライド18.85ｇ
（0.1モル）に、乾燥N2下で冷却（氷浴）しなが
ら、乾燥CH2Cl2中の１―アダマンチルアミン
15.13ｇ（0.1モル）及びトリエチルアミン20.2ｇ
（0.2モル）の溶液を滴下した。添加終了後、混合
物を室温で３時間撹拌した。次に２―アミノ―１
―メチルイミダゾール9.71ｇ（0.1モル）及びト
リエチルアミン10.1ｇ（0.1モル）を含む乾燥塩
化メチレン溶液を冷却しながら１時間にわたつて
滴下した。添加後、混合物を乾燥N2下にて室温
で一夜撹拌した。混合物を過剰量の3NNaOHと
共に振盪し、有機層を分離し、乾燥し
（K2CO3）、過し、溶媒及び残つたトリエチル
アミンを真空下で除去し、Ｎ―（１―アダマンチ
ル）―N′―（１―メチルイミダゾル―２―イル）
―１―ピロリジンカルボキシイミダミド遊離塩基
を得た。 実施例 16 実施例15の方法をくり返し行い、但しジクロロ
メチレンテトラメチレンアンモニウムクロライド
を適当なジクロロメチレンアンモニウム塩を用
い、そして１―アダマンチルアミンを適当な
R3NH2アミンを用いて、次のＮ―（１―メチル
イミダゾル―２―イル）―N′―置換された―１
―（または４）―カルボキシイミダミドが得られ
た。適当な酸（HX）で処理し、示した酸付加塩
を得た。 【表】 実施例 17 Ｎ―（４，５―ジヒドロ―１―メチルイミダゾ
ル―２―イル）―N′―（４―ヒドロキシフエ
ニル）―１―ピロリジンカルボキシイミダミド
ヨウ化水素酸塩 容量500mlの水素添加用びん中の氷酢酸150ml中
のＮ―（４―ベンジルオキシフエニル）―N′―
４，５―ジヒドロ―１―メチルイミダゾル―２―
イル―１―ピロリジンカルボキシイミダミド37.8
ｇ（0.1モル）の溶液に30％Pd／Ｃ触媒0.5ｇを加
えた。この混合物を60p.s.i.の出発圧力で４時間
水素添加し、次に触媒を過し、酢酸を真空下で
除去した。残渣をｔ―ブタノールに採り入れ、48
％HIの化学量論的量で処理した。エーテルを加
え、Ｎ―（４，５―ジヒドロ―１―メチルイミダ
ゾル―２―イル）―N′―（４―ヒドロキシフエ
ニル）―１―ピロリジンカルボキシイミダミドヨ
ウ化水素酸塩を沈殿させた。 実施例 18 実施例17の脱ベンジル化法に従い、但し適当な
R3＝ベンジルオキシフエニル原料の当量を最初
に用いて、ヨウ化水素酸塩形として次の式（）
のR3＝ヒドロキシフエニル誘導体を得た。 【表】 実施例 19 ２―イミノ―１，３―ジメチルイミダゾリジン
硫酸塩（２：１塩） 三フツ化ホウ素エーテラート327.1ｇ（1.6モ
ル）及びエピクロロヒドリン111.0ｇ（1.2モル）
から乾燥N2下にて1.2モルの規模で、トリエチル
オキソニウムテトラフルオロボレートをエーテル
中で製造した。生じた結晶を新らしい無水エーテ
ルでデカンテーシヨン（２×250ml）によつて洗
浄した。得られたトリエチルオキソニウムテトラ
フルオロボレートの結晶を乾燥塩化メチルン１
に溶解した。この溶液に１，３―ジメチルイミダ
ゾリジン―２―オン114ｇ（１モル）を加えた。
この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次に無
水NH3を10分間はげしく加えた。混合物は暖か
くなつた。アンモニアの添加を温和な速度で更に
20分間続け、次に0.5時間撹拌した。この混合物
を無機物質から別し、200mlの容量に濃縮し、
そして一夜放置した。冷却（氷水）し且つ振盪し
ながら50％NaOH100mlで処理して生成物を遊離
塩基に転化した。有機層を新らしいCH2Cl2（３×
100ml）で洗浄した。合液し、乾燥した
（K2CO3）有機層を過し（ケイソウ土）、濁つ
た液を生じた。温和に加熱しながら真空下で溶
媒を除去し、更に固体を分離させた。油状の懸濁
液にエーテル200mlを加え、溶液を再過した。
液を約100mlの容量に減じ、MeOH（200ml）に
採り入れた。生じた溶液を冷却し、一方濃
H2SO4をPH値６まで加えた。撹拌ホツト・プレ
ート上で沸騰させ、消失したMeOHを２―
PdOHの添加によつて入れ換え、固体の生成物を
生じ、このものを熱溶液から分離した。結晶を
過し、液を、MeOHが除去されるまで更に２
―PdOHを添加しながら、濃縮した。冷却によ
り、シロツプでおおわれた第二の生成物を得た。
ゴム状の結晶を新らしい２―PdOHで洗浄し、最
初の生成物と合わせた。合わせた生成物を
MeOHに溶解して再結晶し、過し（ケイソウ
土）、２―PdOHを加え、濃縮し、純２―イミノ
―１，３―ジメチルイミダゾリジン1/2硫酸塩を
得た；融点＞300℃。母液から第二の生成物が得
られた；融点300℃。収量合計69.5ｇ（42.8％）。 実施例 20 Ｎ―（４―ヒドロキシフエニル）―N′―（１
―メチルイミダゾル―２−イル）―４―チアモ
ルホリンカルボキシイミダミドヨウ化水素酸塩 容量50mlの丸底フラスコにＮ―（４―ベンジル
オキシフエニル）―N′―（１―メチルイミダゾ
ル―２―イル）―４―チアモルホリンカルボキシ
イミダミドヨウ化水素酸塩（実施例５〜12）3.75
ｇ（0.007モル），50％ヨウ化水素酸5.9ｇ（0.021
モル）及び氷酢酸6.0ｇ（0.1モル）を充填した。
この混合物を還流下で６時間加熱し、次に過剰量
のHI及び溶媒を減圧下で除去し、残渣としてＭ
―（４―ヒドロキシフエニル）―N′―（１―メ
チルイミダゾル―２―イル）―４―チアモルホリ
ンカルボキシイミダミドヨウ化水素酸塩が残つ
た。 実施例 21 Ｎ―（１，２―ジヒドロ―１―メチル―２
（1H）ピリジニリデン―N′―フエニル―１―
ピロリジンカルボキシイミダミドフマル酸塩 Ａ エーテル14ml中のエピクロロヒドリン3.70ｇ
（0.040モル）及びエーテル６ml中の三フツ化ホ
ウ素エーテラート7.58ｇ（0.054モル）からト
リエチルオキソニウムフルオロボレートを製造
した。生じた固体のトリエチルオキソニウムテ
トラフルオロボレートを乾燥塩化メチレン20ml
に溶解し、窒素下にて塩化メチレン15ml中の１
―メチル―２―ピリドン4.36ｇ（0.040モル）
で処理した。この反応混合物を窒素下にて室温
で一夜（約16時間）撹拌した。溶媒を真空下に
て室温で蒸発させ、得られた第四級塩をメタノ
ール―エーテル（１：１）から再結晶し、融点
58〜60℃の２―エトキシ―１―メチルピリジニ
ウムフルオロボレート8.0ｇ（71％）を得た。 Ｂ ｔ―ブタノール50ml中の上記のピリジニウム
塩8.00ｇ（0.035モル）及びＮ―フエニル−１
―ピロリジンカルボキシイミダミド遊離塩基
（対応するヨウ化水素酸塩11.10ｇ（0.035モル）
から3N水酸化ナトリウムを用いて、塩化メチ
レンで抽出し、K2CO3上で乾燥し、溶媒を真
空下にて室温で蒸発させて得られたもの）の混
合物を一夜還流させた。この反応混合物を冷却
し、エーテルを加え、生じた固体を過し、融
点184〜187℃のＮ―（１，２―ジヒドロ―１―
メチル―２（1H）ピリジニリデン）―N′―フ
エニル―１―ピロリジンカルボキシイミダミド
HBF410.3ｇ（80％）を得た。メタノール―エ
ーテルから再結晶し、純化合物（薄層クロマト
グラフによる）を得た。HBF4塩を3N水酸化
ナトリウム／塩化メチレン間に分配させた。有
機層を炭酸カリウム上で乾燥し、過し、真空
下で蒸発させ、融点145〜146.5℃の塩基、Ｎ―
（１，２―ジヒドロ―１―メチル―２（1H）ピ
リジニリデン）−N′―フエニル―１―ピロリジ
ンカルボキシイミダミドを得た。 遊離塩基のフマル酸塩への転化を２―プロパ
ノール中のフマル酸の当量を用いて行つた。２
―プロパノール―エーテルから再結晶し（メタ
ノールの一部を２―プロパノール懸濁液に加え
て塩を溶解させ、次に沸騰させた）、融点183〜
185.5℃のＮ―（１，２―ジヒドロ―１―メチ
ル―２（1H）ピリジニリジン）―N′―フエニ
ル―１―ピロリジンカルボキシイミダミドフマ
ル酸塩9.6ｇを得た。 実施例 22 実施例21の方法に従い、式（）の適当なグア
ニジンの当量をピリジニウム塩、２―エトキシ―
１−メチルピリジニウムフルオロボレートと反応
させることにより、遊離塩基として或いは示した
酸付加（HX）塩に転化して、それぞれ次の式
（）の生成物が得られた： 【表】 【表】 【表】 実施例 23 Ｎ―（１，２−ジヒドロ―１―メチル―２
（1H）キノリニリデン―N′―フエニル―１−
ピロリジンカルボキシイミダミドフマル酸塩
（１：1.5） Ａ エーテル14ml中のエピクロロヒドリン3.70ｇ
（0.040モル）及びエーテル６ml中の三フツ化ホ
ウ素エーテラート7.58ｇ（0.054モル）からト
リエチルオキソニウムフルオロボレートを製造
した。生じた固体のトリエチルオキソニウムフ
ルオロボレートを乾燥塩化メチレン20mlに溶解
し、窒素下にて塩化メチレン15ml中のＮ―メチ
ル―２―キノリン6.47ｇ（0.040モル）で処理
した。この反応混合物を窒素下にて室温で一夜
撹拌した。固体を過し、２―エトキシ―１―
メチルキノリニウムフルオロボレート9.2ｇ
（83.5％）を得た。 Ｂ ｔ―ブタノール150ml中の上記のキノリニウ
ム塩8.50ｇ（0.031モル）及びＮ―フエニル―
１−ピロリジンカルボキシイミダミドの混合物
を24時間還流させた。この反応混合物を真空下
で蒸発させ、ゴム状の残渣をメタノールでおお
おい、そして冷却した。生じた固体を過し、
融点161.5〜164℃のＮ―（１，２―ジヒドロ―
１―メチル―２（1H）―キノリニジン―N′―
フエニル―１―ピロリジンカルボキシイミダミ
ドHBF411.2ｇ（86.8％）を得た。メタノール
―エーテルから再結晶し、融点166〜169℃の純
HBF4塩（薄層クロマトグラフ〔TLC〕によ
る）9.0ｇを得た。このHBF4塩を3N水酸化ナ
トリウム及び塩化メチレン間に分配させた。有
機層を炭酸カリウム上で乾燥し、過し、真空
下で蒸発させ、黄色の固体としてＮ―（１，２
―ジヒドロ―１―メチル―２（1H）―キノリニ
リジン―N′―フエニル―１―ピロリジンカル
ボキシイミダミド6.7ｇ（80.6％）を得た。遊
離塩基のフマル酸塩への転化は２―プロパノー
ル中のフマル酸の１当量（2.9ｇ，0.025モル）
によつて行つた。２―プロパノール―エーテル
から２回再結晶し、融点209〜211℃（分解）の
純Ｎ―（１，２―ジヒドロ―１―メチル―２
（1H）―キノリニリジン）―N′―フエニル―
１―ピロリジンカルボキシイミダミドフマル酸
塩（１：1.5）7.5ｇを得た。 実施例 24 実施例13の方法に従い、但し適当な式（）の
グアニジンの当量をキノリニウム塩、２―エトキ
シ―１―メチルキノリニウムフルオロボレートと
反応させ、遊離塩基として、または示した酸付加
（HX）塩への転化により、それぞれ次の式（）
の生成物が得られた： 【表】 【表】 【表】 実施例 25 N′―（４―メトキシフエニル）―Ｎ−（１，２
―ジヒドロ―１―メチル―２（1H）―ピリジニ
リデン）―１―ピペリジンカルボキシイミダミ
ドヨウ化水素酸塩 容量100mlの丸底フラスコに、Ｎ―（４―メト
キシフエニル）―１―ピペリジンカルボキシイミ
ダミド0.0126モル、無水炭酸カリウム5.2ｇ
（0.037モル）、２―エトキシ―１―メチルピリジ
ニウムフルオロボレート3.39ｇ（0.014モル）及
びｔ―BuOH20mlを入れた。この混合物を一夜還
流させた。過後、溶媒を真空下で除去し、残渣
を塩化メチレンに採り入れ、冷20％NaOHと共
に振盪した。有機層を乾燥し（K2CO3）、過
し、溶媒を真空下で除去した。エーテル溶液中で
HI塩に転化し、Ｎ―（４―メトキシフエニル）
―Ｎ―（１，２―ジヒドロ―１―メチル―２
（1H）―ピリジニリデン）―１―ピペリジンカル
ボキシイミダミドヨウ化水素酸塩を得た。 実施例 26 N′―（４―ヒドロキシフエニル）―Ｎ―（１，
２―ジヒドロ―１―メチル―２（1H）―ピリジ
ニリデン）―１―ピペリジンカルボキシイミダ
ミドモノヨウ化水素酸塩 容量50mlの丸底フラスコに、N′―（４―メト
キシフエニル）―Ｎ―（１，２―ジヒドロ―１―
メチル―２（1H）―ピリジニリデン）―１―ピペ
リジンカルボキシイミダミドヨウ化水素酸塩
0.00690モル、50％HI5.89ｇ（0.021モル）及び氷
酢酸6.0ｇを入れた。この混合物を還流下で６時
間加熱した。溶媒及び過剰量のHIを真空下で蒸
発させ、N′―（４―ヒドロキシフエニル）―Ｎ
―（１，２―ジヒドロ―１―メチル―２（1H）―
ピリジニリデン）―１―ピペリジンカルボキシイ
ミダミドモノヨウ化水素酸塩を得た。 実施例 27 Ｎ―（４―メトキシフエニル）―N′―（１，
２―ジヒドロ―１―メチル―２（1H）―キノリ
ニリデン）―１―ピペリジンカルボキシイミダ
ミド Ｎ―（４―メトキシフエニル）―１―ピペリジ
ンカルボキシイミダミド0.010モル、２―エトキ
シ―１―メチルキノリニウムテトラフルオロボレ
ート2.89ｇ（0.011モル）、K2CO34.14ｇ（0.030モ
ル）及びｔ―BuOH20mlの混合物をCaCl2乾燥管
で保護して一夜還流させた。反応混合物を過
し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を冷20％
NaOHで処理し、CH2Cl2で抽出した。合液した
有機層を乾燥し（K2CO3）、過し、真空下で蒸
発させ、遊離塩基形においてＮ―（４―メトキシ
フエニル）―N′―（１，２―ジヒドロ―１―メ
チル―２（1H）―キノリニリデン）―１−ピペリ
ジンカルボキシイミダミドを得た。 実施例 28 Ｎ―（４―ヒドロキシフエニル）―N′―（１，
２ジヒドロ―１―メチル―２（1H）―キノリニ
リデン）―１―ピペリジンカルボキシイミダミ
ドヨウ化水素酸塩 Ｎ―（４―メトキシフエニル）―N′―（１，
２―ジヒドロ―１―メチル―２（1H）―キノリニ
リデン）―１―ピペリジンカルボキシイミダミド
0.01モル、50％HI7.57ｇ（0.03モル）、及び氷酢
酸7.0ｇの混合物を還流下で６時間加熱した。溶
媒及び過剰量のHIを真空下で除去し、Ｎ―（４
―ヒドロキシフエニル）―N′―（１，２―ジヒ
ドロ―１―メチル―２（1H）―キノリニリデン）
―１―ピペリジンカルボキシイミダミドヨウ化水
素酸塩を得た。 実施例 29 Ｎ―（４―アセトキシフエニル）―N′―（１，
２―ジヒドロ―１―メチル―２（1H）―キノリ
ニデン）―１―ピペリジンカルボキシイミダミ
ドヨウ化水素酸塩 氷酢酸10ml及び塩化メチレン20ml中の実施例27
の化合物0.01モルの溶液をアルゴン下にてジシク
ロヘキシルカルボジイミド20.6ｇ（0.1モル）で
処理した。周囲温度で一夜撹拌した後、生じたジ
シクロヘキシル尿素を過して除去し、液を真
空下で乾固させた。残渣を無水エーテル（３×
100ml）と共に砕解して、未変化のジシクロヘキ
シルカルボジイミドを除去し、残渣としてＮ―
（４―アセトキシフエニル）―N′―（１，２―ジ
ヒドロ―１―メチル―２（1H）―キノリニリデ
ン）―１―ピペリジンカルボキシイミダミドヨウ
化水素酸塩が残つた。 実施例 30 Ｎ―（４―アセトキシフエニル）―N′―（１，
２―ジヒドロ―１―メチル―２（1H）―ピペリ
ジニリデン）―１―ピペリジンカルボキシイミ
ダミドヨウ化水素酸塩 氷酢酸10ml及び塩化メチレン20ml中の実施例31
の化合物0.01モルの溶液をアルゴン下にてジシク
ロヘキシルカルボジイミド20.6ｇ（0.1モル）で
処理し、この溶液を一夜撹拌した。実施例６の方
法に従つて処理し、残渣としてＮ―（４―アセト
キシフエニル）―N′―（１，２―ジヒドロ―１
―メチル―２（1H）―ピペリジニリデン）―１―
ピペリジンカルボキシイミダミドヨウ化水素酸塩
を得た。 実施例 31 Ｎ―（３―メチル―２―チアゾリジニリデン）
―N′―フエニルチオ尿素 乾燥ベンゼン70ml中の２―イミノ―３―メチル
チアゾリジン5.9ｇ（0.043モル）の溶液を窒素下
にて2.5時間還流させた。この冷却した反応混合
物に少量のエーテルを加え、固体分を別した、
9.8ｇ（90％）。アセトニトリル―エーテル（１：
１）から再結晶し、融点168.5〜170.5℃の純Ｎ―
（３―メチル―２―チアゾリジニリデン）―N′―
フエニルチオ尿素8.0ｇ（75％）を得た。 実施例 32 実施例31の方法をくり返し行うが、但しその際
に用いたフエニルイソチオシアネートの代りに適
当なR3NCSを用いて、それぞれ次の式（）の
Ｎ―〔２―（３―メチル）―チアゾリジニリデ
ン〕―N′―R3チオ尿素が得られた；各々の場合
にＺは(f)である。 【表】 【表】 実施例 33 メチルＮ―（３―メチル―２―チアゾリジニリ
デン）―N′―フエニルカルバミミドチオエー
トヨウ化水素酸塩 アセトン350ml中のＮ―（３―メチル―２―チ
アゾリジニリデン）―N′―フエニルチオ尿素17.0
ｇ（0.067モル）及びヨードメタン11.1ｇ（0.078
モル）の懸濁液を１時間還流させた。この溶液を
一夜（約16時間）室温に冷却し、固体を別し
た；25.1ｇ（95.2％）、融点159.5〜161.5℃、メタ
ノール―エーテル（１：１）から再結晶し、融点
163.5〜165℃の純メチルＮ―（３―メチル―２―
チアゾリジニリデン）―N′―フエニルカルバミ
ミドチオエートを得た。 実施例 34 実施例32のチオ尿素の各々によつて、実施例33
のＳ―メチル化法をくり返し行い、それぞれ対応
する式（）のメチルカルバミミドチオエートヨ
ウ化水素酸塩が得られた（Ｚは各々の場合に(f)で
ある）。 実施例 35 Ｎ―（３―メチル―２―チアゾリジニリデン）
―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボキシ
イミダミドヨウ化水素酸塩 ｔ―ブタノール200ml中のＮ―（１―メチル―
２―チアゾリジニリデン）―N′―フエニルカル
バミミドチオエートヨウ化水素酸塩11.9ｇ
（0.030モル）及びピロリジン4.4ｇ（0.062モル）
の混合物を窒素のゆるい気流下にて24時間還流さ
せる。次亜塩素酸ナトリウム及びNaOHトラツ
プを用いて、反応中に生じたメチルメルカプタン
を除去した。次に反応混合物を冷却し、エーテル
を加え、生じた固体を別し、生成物9.3ｇ（75
％）を得た。アセトン―酢酸エチル（１：１）か
ら再結晶し、融点157.5〜160℃の純Ｎ―（３―メ
チル―２―チアゾリジニリデン）―N′―フエニ
ル―１―ピロリジンカルボキシイミダミドヨウ化
水素酸塩7.8ｇ（62％）を得た。 実施例 36 Ｎ―（３―メチル―２―チアゾリジニリデン）
―N′―フエニル―４―モルホリンカルボキシ
イミダミドヨウ化水素酸塩 実施例35の方法をくり返し行うが、但しその際
に用いたピロリジンの代りにモルホリンの当量を
用いて、融点（188゜）190〜191.5℃の生成物、Ｎ
―（３―メチル―２―チアゾリジニリデン）―１
―モルホリン―N′―フエニルカルボキシイミダ
ミドヨウ化水素酸塩を得た。 実施例 37 Ｎ―（４―メトキシフエニル）―N′―（３―
メチル―２―チアゾリジニリデン）―１―ピペ
リジンカルボキシイミダミドフマル酸塩 実施例35の方法をくり返し行うが、但しピロリ
ジンをピペリジンの当量に換え、反応体として実
施例34（化合物No.14）のプソイドチオウロニウム
塩を用いた。生じたHI塩を水性NaOHで塩基化
し、次いでこの塩基をフマル酸の当量で処理し、
融点159.5〜160℃の生成物、Ｎ―（４―メトキシ
フエニル）―N′（３―メチル―２―チアゾリジニ
リデン）―１―ピペリジンカルボキシイミダミド
フマル酸塩を得た。 実施例 38 実施例35の方法をくり返し行い、但し適当な
R1R2NHアミンの当量及び出発物質として実施
例34による適当なプソイドチオ尿素の当量を用い
て、ヨウ化水素酸塩とてそれぞれ次の式（）の
化合物が得られた。 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 39 Ｎ―（３―メチル―２―オキサゾリジニリデ
ン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボ
キシイミダミドフマル酸塩 エーテル７ml中のエピクロロヒドリン1.85ｇ
（0.027モル）及びエーテル３ml中の三フツ化ホウ
素エーテラート3.74ｇ（0.027モル）からトリエ
チルオキソニウムフルオロボレートを製造した。
固体のトリエチルオキソニウムフルオロボレート
を乾燥塩化メチレン10mlに溶解し、窒素下にて塩
化メチレン20ml中の３―メチルオキサゾリジン―
２―オン2.02ｇ（0.020モル）で処理した。この
反応混合物を窒素下にて室温で一夜撹拌した。Ｎ
―フエニル―１―ピロリジンカルボキシイミダミ
ド遊離塩基（50％水酸化ナトリウムによつて対応
する塩酸塩から得られ、炭酸カリウム上で乾燥し
たもの）4.51ｇ（0.020モル）の塩化メチレン溶
液50mlを上記の反応混合物に加え、室温で一夜撹
拌した。 溶媒を真空下で除去し、生じたHBF4塩を２―
プロパノール／エーテル（１：１）から再結晶
し、融点142〜144℃の白色固体としてＮ―（３―
メチル―２―オキサゾリジニリデン）―N′―フ
エニル―１―ピロジンカルボキシイミダミド
HBF44.65ｇを得た。この塩を3N水酸化ナトリウ
ム及び塩化メチレン間に分散させて、遊離塩基へ
の転化を行つた。合液した有機層を炭酸カリウム
上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。生じた油
2.9ｇ（0.010モル）を２―プロパノール溶解し、
同一溶媒中のフマル酸の当量で処理した。２―プ
ロパノール／エーテルから再結晶し、融点160〜
162℃の純Ｎ―（３―メチル―２―オキサゾリジ
ニリデン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカ
ルボキシイミダミドフマル酸塩4.08ｇ（99％）を
得た。 実施例 40 Ｎ―（２，３，５，６―テトラヒドロ―４―メ
チル―１，４―オキサジン―３―イリデン）―
N′―フエニル―１―ピロリジンカルボキシイ
ミダミドフマル酸塩 エーテル14ml中のエピクロロヒドリン3.70ｇ
（0.040モル）及びエーテル６ml中の三フツ化ホウ
素エーテラート7.58ｇ（0.054モル）からトリエ
チルオキソニウムフルオロボレートを製造した。
固体のトリエチルオキソニウムフルオロボレート
を乾燥塩化メチレン20mlに溶解し、窒素下にて乾
燥塩化メチレン20ml中の４―メチル―１，４―オ
キサジン―２―オン4.60ｇで処理した。この反応
混合物を窒素下にて室温で一夜撹拌した。Ｎ―フ
エニル―１―ピロリジンカルボキシイミダミド遊
離塩基（対応するヨウ化水素酸塩12.7ｇ，0.040
モルから50％水酸化ナトリウムによつて得られ、
炭酸カリウム上で乾燥したもの）の塩化メチレン
溶液50mlを上記の反応混合物に加え、室温で一夜
撹拌した。 溶媒を真空下で除去し、生じたHBF4塩を２―
プロパノール／エーテル（１：１）から再結晶
し、白色固体10.3ｇを得た。該塩基を3N水酸化
ナトリウム及び塩化メチレン間に分配させて遊離
塩基への転化を行つた。合液した有機層を炭酸カ
リウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。生
じた油9.0ｇ（0.0315モル、78％）を２―プロパ
ノールに溶解し、同一溶媒中のフマル酸の当量で
処理した。この塩をエタノール―エーテルから再
結晶し、融点191〜193℃の純Ｎ―（２，３，５，
６―テトラヒドロ―４―メチル―１，４―オキサ
ジン―３―イリデン）―N′―フエニル―１―ピ
ロリジンカルボキシイミダミドフマル酸塩8.5ｇ
を得た。 実施例 41 実施例39の方法に従い、環官能を有する生成
物、３―メチル―２―オキサゾリジニリデン、及
び環官能を有する生成物、２，３，５，６―テト
ラヒドロ―４―メチル―１，４―オキサジン―３
―イリデンに対する実施例40の方法により、但し
各々の実施例のＮ―フエニル―１―ピロリジンカ
ルボキシイミダミドの代りに式（）の適当なグ
アニジンの当量を用いて、それぞれ次の式（）
の生成物が得られ、示した酸付加（HX）塩に転
化した。 【表】 【表】 【表】 実施例 42 Ｎ―（３―メチル―２―オキサゾリジニリデ
ン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボ
キシイミダミドフマル酸塩 乾燥塩化メチレン中の３―メチルオキサゾリジ
ン―２―オン2.02ｇ（0.02モル）の溶液に窒素下
にて、メチルフルオロスルホネート2.28ｇ（0.02
モル）を一度に加えた。３時間撹拌した後、乾燥
塩化メチレン中のＮ―フエニル―１―ピロリジン
カルボキシイミダミド遊離塩基4.51ｇ（0.02モ
ル）を加えた。室温で一夜撹拌した後、この溶液
を過剰量の冷3NNaOHと共に振盪した。有機層
を分離し、K2CO3上で乾燥し、過し、溶媒を
真空下で除去し、粗製の塩基を得た。イソプロパ
ノール中の遊離塩基の溶液にフマル酸の等モル量
を加え、次いでイソプロパノール／エーテルから
再結晶し、融点160〜162℃の純Ｎ―（３―メチル
―２―オキサゾリジニリデン）―N′―フエニル
―１―プロピリデンカルボキシイミダミドフマル
酸塩を得た。 実施例 43 Ｎ―〔（２，３，５，６―テトラヒドロ―４―
メチル）―１，４―チアジン―３―イリデン〕
―N′―（４―メトキシフエニル）―１―ピペ
リジンカルボキシイミダミドヨウ化水素酸塩 三フツ化ホウ素エーテラート13.2ｇ（0.093モ
ル）及び無水エーテル中のエピクロロヒドリン
6.48ｇ（0.07モル）から、乾燥窒素下にてトリエ
チルオキソニウムフルオロボレート（0.07モル）
を製造した。生じた油状の結晶を、デカンテーシ
ヨンによつて新らしいエーテルで洗浄し、乾燥塩
化メチレンに溶解した。この溶液に４―メチルチ
アモルホリン―３―オン（２，３，５，６―テト
ラヒドロ―４―メチル―１，４―チアジン―３―
オン）4.25ｇ（0.0324モル）を加え、この混合物
を室温で２時間撹拌した。次に乾燥CH2Cl250ml
中のＮ―（４―メトキシフエニル）―１―ピペリ
ジンカルボキシイミダミド0.027モル及び無水炭
酸カリウム11.2ｇ（0.08モル）を加えた。生じた
混合物を周囲温度で一夜撹拌した。 反応混合物を過し、液を冷20％水性
NaOHと共に振盪した。有機層を分離し、
K2CO3上で乾燥し、過し、溶液を真空下で除
去し、油状の残渣を得た。球管蒸留（空気浴温度
120〜200℃）により未変化のＮ―（４―メトキシ
フエニル）―１―ピペリジンカルボキシイミダミ
ドを除去した。塩基形における所望の生成物の残
渣もHI塩に転化し、そして再結晶し、純Ｎ―
〔（２，３，５，６―テトラヒドロ―４―メチル）
―１，４―チアジン―３―イリデン〕―N′―
（４―メトキシフエニル）―１―ピペリジンカル
ボキシイミダミドヨウ化水素酸塩を得た。 実施例 44 実施例43の方法に従い、但しその際に用いたＮ
―（４―メトキシフエニル）―１―ピペリジンカ
ルボキシイミダミドの代りに式（）の適当なグ
アニジンの当量を用いて、それぞれ次の式（）
の生成物が得られ、これを示した酸付加（HX）
塩に転化した。 【表】 実施例 45 Ｎ―〔（２，３，５，６―テトラヒドロ―４―
メチル）―１，４―チアジン―３―イリデン〕
―N′―（４―ヒドロキシフエニル）―１―ピ
ペリジンカルボキシイミダミドヨウ化水素酸塩 50％HI70ｇ及び氷酢酸７ｇ中の実施例13R3＝
メトキシフエニル誘導体5.03ｇ（0.01モル）の溶
液を還流下で６時間加熱した。溶液及び過剰量の
HIを真空下で除去し、生成物Ｎ―〔（２，３，
５，６―テトラヒドロ―４―メチル））―１，４
―チアジン―３―イリデン〕―N′―（４―ヒド
ロキシフエニル）―１―ピペリジンカルボキシイ
ミダミドヨウ化水素酸塩を得た。 実施例 46 実施例45の加水分解法に従い、但し加水分解す
る原料として適当なR3＝４―メトキシフエニル
誘導体の当量を用いて、それぞれ次の式（）の
R3＝ヒドロキシフエニル誘導体が得られた（遊
離塩基に転化した）： １ 原料：実施例38の化合物No.14。 生成物：Ｎ―（４―ヒドロキシフエニル）―
N′―（３―メチル―２―チアゾリジニ
リデン）―１―モルホリンカルボキシイ
ミダミド。 ２ 原料：実施例41の化合物No.14。 生成物：Ｎ―（４―ヒドロキシフエニル）―
N′―（３―メチル―２―オキサゾリジ
ニリデン）―１―ピロリジンカルボキシ
イミダミド。 ３ 原料：実施例41の化合物No.20。 生成物：Ｎ―（４―ヒドロキシフエニル）―
N′―（２，３，５，６，テトラヒドロ
―４―メチル―１，４―オキサジン―３
―イリデン）―１―ピロリジンカルボキ
シイミダミド。 実施例 47 Ｎ―（４―ヒドロキシフエニル）―N′―（３
―メチル―２―チアゾリジニリデン）―１―ピ
ペリジンカルボキシイミダミドヨウ化水素酸塩 実施例37のR3＝４―メトキシフエニル誘導体
（遊離塩基）2.56ｇ（7.7ミリモル）に、50％
HI4.92ｇ（19.2ミリモル）及び氷酢酸4.0ｇを加
えた。生じた混合物を還流下で一夜加熱した（油
浴）。過剰量のHI及び酢酸を真空下で除去し、残
渣をエーテルで数回洗浄し、次いでこすりつけて
結晶が得られ、このものをｔ―BuOHに懸濁さ
せ、過し、エーテルで洗浄し、融点174〜176℃
の粗製の生成物を得た。ｔ―BuOH（結晶の溶解
を助成するために少量のMeOHを含有し、次い
でMeOHを沸騰除去）から再結晶し、真空下で
乾燥し、融点175〜177℃純Ｎ―（４―ヒドロキシ
フエニル）―N′―（３―メチル―２―チアゾリ
ジニリデン）―１―ピペリジンカルボキシイミダ
ミドヨウ化水素酸塩を得た。 実施例 48 Ｎ―（４―アセチルオキシフエニル）―N′―
（３―メチル―２―オキサゾリジニリデン）―
１―ピロリジンカルボキシイミダミドヨウ化水
素酸塩 酢酸無水物10ml及び塩化メチレン20ml中の
N′―（４―ヒドロキシフエニル）―Ｎ―（３―
メチル―２―オキサゾリジニリデン）―１―ピロ
リジンカルボキシイミダミドヨウ化水素酸塩4.16
ｇ（0.01モル）の溶液をアルゴン下にてジシクロ
ヘキシルカルボジイミド20.6ｇ（0.1モル）で処
理した。周囲温度で一夜撹拌した後、生じたジシ
クロヘキシル尿素を別し、液を真空下で乾固
させた。エーテルと共に砕解して過剰量のカルボ
ジイミドを除去し、残渣として、Ｎ―（４―アセ
チルオキシフエニル）―N′―（３―メチル―２
―オキサゾリジニリデン）―１―ピロリジンカル
ボキシイミダミドヨウ化水素酸塩を得た。 実施例 49 実施例48のＯ―アシル化法を行うが、但しアシ
ル化する出発物質として実施例45及び46の適当な
R3＝４―ヒドロキシフエニル誘導体の当量を用
いて、それぞれ次の式（）のR3＝アセチルオ
キシフエニル誘導体生成物を得た： １ Ｎ―（アセチルオキシフエニル）―N′―
〔（２，３，５，６―テトラヒドロ）―４―メチ
ル〕―１，４―チアジン―３―イリデン―１―
ピペリジンカルボキシイミダミドHI。 ２ Ｎ―（アセチルオキシフエニル）―N′―
（３―メチル―２―チアゾリジニリデン）―４
―モルホリンカルボキシイミダミドHI。 ３ Ｎ―（アセチルオキシフエニル）―N′―
（２，３，５，６―テトラヒドロ―４―メチル
―１，４―オキサジン―３―イリデン）―１―
ピロリジンカルボキシイミダミドHI。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｚは基【式】 【式】【式】 【式】【式】及び 【式】から成る群より選んだ構成員 であり、ここにＡはＯ及びＳからなる群より選ん
    だ構成員であり； ｎは０または１の整数であり；【式】は一 緒になつて基【式】【式】及 び【式】から成る群より選んだ構成員を 表わし、ここにＷはＯ及びＳから成る群より選ん
    だ構成員であり；そして R3はフエニル；ヒドロキシ、低級アルコキシ
    及び低級アルカノイルオキシからなる群から選ん
    だ置換基を有するフエニル；及び１―アダマンチ
    ルからなる群から選んだ構成員である、 を有する化合物からなる群より選んだグアニジン
    の複素環式誘導体及びその製剤上許容し得る酸付
    加塩。 ２ Ｎ―（１―メチル―２―イミダゾリジニリデ
    ン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボキ
    シイミダミド及びその製剤上許容し得る酸付加塩
    からなる群より選んだ化合物である、特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｎ―（１，３―ジメチル―２―イミダゾリジ
    ニリデン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカ
    ルボキシイミダミド及びその製剤上許容し得る酸
    付加塩からなる群より選んだ化合物である、特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｎ―（１―メチル―２―イミダゾル―２―イ
    ル）―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボキ
    シイミダミド及びその製剤上許容し得る酸付加塩
    からなる群より選んだ化合物である、特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｎ―（１―メチルイミダゾル―２―イル）−
    N′―フエニル―４―モルホリンカルボキシイミ
    ダミド及びその製剤上許容し得る酸付加塩からな
    る群より選んだ化合物である、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ６ Ｎ―（１―アダマンチル）―N′―（１―メ
    チルイミダゾル―２―イル）―１―ピロリジンカ
    ルボキシイミダミド及びその製剤上許容し得る酸
    付加塩からなる群より選んだ化合物である、特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ Ｎ―（４，５―ジヒドロ―１―メチルイミダ
    ゾル―２―イル）―N′―（４―ヒドロキシフエ
    ニル）−１−ピロリジンカルボキシイミダミド及
    びその製剤上許容し得る酸付加塩からなる群より
    選んだ化合物である、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ８ Ｎ―（４―ヒドロキシフエニル）―N′―
    （１―メチルイミダゾル―２―イル）―４―チア
    モルホリンカルボキシイミダミド及びその製剤上
    許容し得る酸付加塩からなる群より選んだ化合物
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ Ｎ―（１，２―ジヒドロ―１―メチル―２―
    （1H）ピリジニリデン）―N′―フエニル―１―
    ピロリジンカルボキシイミダミド及びその製剤上
    許容し得る酸付加塩からなる群より選んだ化合物
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ Ｎ―（１，２―ジヒドロ―１―メチル―２
    （1H）キノリニリデン）―N′―フエニル―１―
    ピロリジンカルボキシイミダミド及びその製剤上
    許容し得る酸付加塩からなる群より選んだ化合物
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ Ｎ―（３―メチル―２―チアゾリジニリデ
    ン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボキ
    シイミダミド及びその製剤上許容し得る酸付加塩
    からなる群より選んだ化合物である、特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １２ Ｎ―（３―メチル―２―チアゾリジニリデ
    ン）―N′―フエニル―１―モルホリンカルボキ
    シイミダミド及びその製剤上許容し得る酸付加塩
    からなる群より選んだ化合物である、特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １３ Ｎ―（４―メトキシフエニル）―N′―
    （３―メチル―２―チアゾリジニリデン）―１―
    ピペリジンカルボキシイミダミド及びその製剤上
    許容し得る酸付加塩からなる群より選んだ化合物
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ Ｎ―（３―メチル―２―オキサゾリジニリ
    デン）―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボ
    キシイミダミド及びその製剤上許容し得る酸付加
    塩からなる群より選んだ化合物である、特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １５ Ｎ―（２，３，５，６―テトラヒドロ―４
    ―メチル―１，４―オキサジン―３―イリデン）
    ―N′―フエニル―１―ピロリジンカルボキシイ
    ミダミド及びその製剤上許容し得る酸付加塩から
    なる群より選んだ化合物である、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １６ Ｎ―（４−ヒドロキシフエニル）―N′―
    （３―メチル―２−チアゾリジニリデン）―１―
    ピペリジンカルボキシイミダミド及びその製剤上
    許容し得る酸付加塩からなる群より選んだ化合物
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ Ｎ―［（２，３，５，６―テトラヒドロ―
    ４―メチル）―１，４―チアジン―３―イリデ
    ン］―N′―（４―メトキシフエニル）―１―ピ
    ペリジンカルボキシイミダミド及びその製剤上許
    容し得る酸付加塩からなる群より選んだ化合物で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
JP11801779A 1978-09-18 1979-09-17 Heterocyclic derivative of guanidine and its manufacture Granted JPS5540694A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/943,097 US4266062A (en) 1978-09-18 1978-09-18 (1-Methyl-2-pyridinylidene) derivatives of guanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5540694A JPS5540694A (en) 1980-03-22
JPS642590B2 true JPS642590B2 (ja) 1989-01-18

Family

ID=25479108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP11801779A Granted JPS5540694A (en) 1978-09-18 1979-09-17 Heterocyclic derivative of guanidine and its manufacture

Country Status (2)

Country Link
US (1) US4266062A (ja)
JP (1) JPS5540694A (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI833651A7 (fi) * 1982-10-11 1984-04-12 Hoechst Ag 3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-akridin-1,9-(2h,1oh)-dion-1-oximer och -l-hydrazonderivat, deras salter,foerfarande foer deras framstaellning, dessa innehaollande aemnen och deras anvaending
US4563460A (en) * 1984-01-13 1986-01-07 William H. Rorer, Inc. Quinoline and quinazoline derivatives for treating gastrointestinal motility dysfunctions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2940974A (en) * 1957-06-19 1960-06-14 Sterling Drug Inc 1-substituted-4-[(tertiary-or secondary-amino)-alkylimino]-1, 4-dihydroquinolines
GB1341245A (en) 1971-07-08 1973-12-19 Vnii Chim Sredstv Zaschity Substituted guanidines and fungicidal compositions comprising substituted guanidines
DE2205744A1 (de) 1972-02-08 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
US3992391A (en) * 1972-08-16 1976-11-16 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-Disubstituted thiourea compounds and preparation thereof
DE2321330A1 (de) 1973-04-27 1974-11-07 Bayer Ag Azolyl-amidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
US3903084A (en) 1974-02-11 1975-09-02 Upjohn Co Carboximidoyl urea derivatives
US4021562A (en) * 1975-12-08 1977-05-03 Mead Johnson & Company 4-Tertiary-amino-2,6-diaminopyridine 1-oxides

Also Published As

Publication number Publication date
US4266062A (en) 1981-05-05
JPS5540694A (en) 1980-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4101659A (en) Benzhydryl guanidines
PL202805B1 (pl) Sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotem
US7091364B2 (en) Process for the industrial synthesis of tetraesters of 5-[bis(carboxymethyl)amino]-3-carboxymethyl-4-cyano-2-thiophenecarboxylic acid, and application to the synthesis of bivalent salts of ranelic acid and their hydrates
EP0164040A2 (en) Furan derivatives having anti-ulcer activity
HU198009B (en) Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles
EP0061149B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
US4315019A (en) Novel aryltrifluoroethylamines and processes for producing the same
EP0009362B1 (en) Heterocyclic derivatives of guanidine, their preparation and pharmaceutical formulations comprising them
NO148524B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater av guanidin
JPS642590B2 (ja)
JPS6047255B2 (ja) ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法
JPS63502903A (ja) 治療学的抗潰瘍活性を有する化合物の合成方法
GB2230526A (en) Preparation of substituted ethenes
KR920007232B1 (ko) 베반톨올의 제법
JPH0625191B2 (ja) １−［２−（フエニルメチル）フエニルピペラジン化合物、その製造方法および医薬組成物
EP0178073B1 (en) Amide compounds, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
FR2788771A1 (fr) Nouvelles 1,2-alcoyl-1-[1-[aryl (alcoyl) oxyalcoyl] piperidin-4-yl]-3-aryl isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
US3226379A (en) Novel 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-2-imidazolidinones and 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-imidazolidine-2-thiones
Kirschke et al. Surprising reactions or special azoolefins-self-arylation, indole ring closure, mild chlorine substitution, and “tert. amino effect”
US3450709A (en) Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles
KR920009884B1 (ko) 2,3-티오모르폴린디온-2-옥심유도체 및 이것의 제조방법
JPS6141915B2 (ja)
JP2007502847A (ja) チアゾリジンジオン誘導体およびその化合物を製造する方法
CA1242200A (en) N-nitroso compounds, and their preparation and use
Pocar et al. v-Triazolines. Part 7. 3-Arylaminothiophens from hexahydrothiopyrano [3, 4-d]-v-triazoles