【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規な置換フエノキシプロピルアミン
誘導体に関し、さらに詳しくは、下記式（）
式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし、Ｚ
は＝CH−NO2又は−Ｎ＝CNを表わす、
の化合物及びその塩、それらの製造方法、並びに
上記式（）の化合物又はその塩を含有する抗潰
瘍剤に関する。
胃又は十二指腸に潰瘍が生ずる１つの大きな要
因は胃酸の異常に多量の分泌であり、これに対処
するための従来の抗潰瘍剤は、胃酸を中和する作
用をもつものと、抗コリン作用をもつものとに大
別される。ところが胃酸を中和するタイプのもの
は持続性に乏しく効果も弱く、また、抗コリン作
用をもつタイプのものは副作用が強く望ましくな
い。
一方、胃酸の分泌はヒスタミンH2受容体を介
して刺激されることが既に知られており、最近、
このヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する新規
なタイプの胃酸分泌抑制剤が開発され、二、三提
案されている［例えば、特開昭47―42661号公報、
特開昭53―149936号公報等参照］。
特に、特開昭53―149936号公報には、下記式
（）
のＮ―メチル―N′―〔３―［３―（１―ピロリ
ジニルメチル）フエノキシ］プロピル〕―２―ニ
トロ―１，１―エテンジアミンが、ゴーシユ及び
シールドの方法（M.M.Ghosh and H.O.
Schild；Br.J.Pharmac.，13，54（1958））の変法
を使用し、マウスで試験した場合に、ヒスタミン
によつて誘発される胃酸の分泌を非常に強く抑制
する作用（すなわち、低いED50値）を有してい
ることが開示されている。
今回、本発明において、上記式（）の公知の
胃酸分泌抑制活化合物のベンゼン環の３―位に結
合する１―ヒロリジニルメチル基のヒロリジン環
上にヒドロキシル基を導入すると、全く驚くべき
ことに、上記と同様のゴーシユ及びシールドの方
法の変法で測定して、実に約３〜５倍もの非常に
高い胃酸分泌抑制作用を示すことを見い出し、本
発明を完成するに至つた。
本発明によれば、前記式（）の化合物の塩も
また提供される。かかる塩の例としては、塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機
酸、及び酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、
酒石酸、ｐ―トルエンスルホン酸等の有機酸との
塩が挙げられ、中でも、薬理学的に許容しうる塩
が適している。
本発明に従えば、Ｚが＝CH−NO2を表わす場
合の前記式（）の化合物は、下記式（）
式中、Ｒは前記の意味を有する、
の化合物又はその塩を下記式（）
式中、R1は低級アルキル基を表わす、
の化合物と反応させることにより製造することが
できる。
上記式（）の化合物又はその塩と式（）の
化合物との反応は、通常、適当な不活性溶媒中に
て、例えば、水；メタノール、エタノール、ブタ
ノールの如きアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如きエーテル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド
類；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ア
セトン、メチルエチルケトンの如きケトン類およ
びこれらの混合物等の中で行なわれる。反応温度
及び圧力は臨界的ではなく、用いた出発原料や溶
媒の種類等に応じて広範に変えることができる
が、一般に、上記反応は室温乃至反応混合物の還
流温度、好ましくは、約50℃乃至反応混合物の還
流温度の範囲の温度において行なうのが有利であ
る。また反応圧力は常圧で充分であるが、必要に
応じて、減圧又は加圧下に反応を行なつてもよ
い。このような反応条件下に上記反応は約１〜約
48時間内に終らせることができる。
上記式（）の化合物又はその塩に対する上記
式（）の化合物の使用割合もまた臨界的なもの
ではなく、使用する反応条件等により適宜変える
ことができるが、一般には、式（）の化合物又
はその塩１モル当り式（）の化合物を１〜２モ
ル、好ましくは１〜1.2モルの範囲内で使用する
のが有利である。
かくして下記式（―ａ）
式中、Ｒは前記の意味を有する、
の化合物が良好な収率で得られる。
なお、上記の方法において出発原料として使用
される前記式（）の化合物又はその塩は、従来
の文献に未載の新規な化合物であり、これは後述
する方法で製造することができる。また、もう一
方の原料である式（）の化合物は公知のもので
あり、例えば、１―メチルアミノ―１―メチルチ
オ―２―ニトロエチレン、１―メチルアミノ―１
―エチルチオ―２―ニトロエチレン等が挙げられ
る。
さらに、Ｚは＝Ｎ−CNを表わす場合の前記式
（）の化合物は、本発明に従えば、前記式（）
すなわち、式
式中、Ｒは前記の意味を有する、
の化合物又はその塩を下記式（）
式中、R2は低級アルキル基を表わす、
の化合物と反応させ、得られる下記式（）
式中、Ｒ及びR2は前記の意味を有する、
の化合物又はその塩をメチルアミンと反応させる
ことにより製造することができる。
上記式（）の化合物又はその塩と式（）の
化合物との反応は、通常、適当な不活性溶媒中、
例えば、水；メタノール、エタノール、ブタノー
ルの如きアルコール類；アセトン、メチルエチル
ケトンの如きケトン類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドの如きアミド類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンの如きエーテル類および
これらの混合物等の中で行なわれる。反応温度及
び圧力は臨界的ではなく、使用する出発原料や溶
媒の種類等に応じて広範に変えることができる
が、一般には、該反応は約０℃乃至反応混合物の
還流温度、好ましくは約０℃乃至室温の範囲内の
温度において行なうのが有利であり、また反応圧
力は常圧で充分であるが、必要に応じて減圧又は
加圧下に反応を行なつてもよい。かかる反応条件
下に上記反応は約30分〜約48時間で終らせること
ができる。
上記反応において、式（）の化合物又はその
塩に対する式（）の化合物の使用割合もまた臨
界的ではなく、用いる反応条件等に応じて広範に
変えることができるが、一般に、式（）の化合
物又はその塩１モル当り式（）の化合物は１〜
1.5モル、好ましくは１〜1.2モルの範囲内で使用
するのが適当である。
かくして、上記式（）の化合物が得られ、こ
の化合物又はその塩は次いでメチルアミン（CH3
―NH2）と反応せしめることにより、所期の化
合物に変えることができる。
式（）の化合物又はその塩とメチルアミンと
の反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば、水；
メタノール、エタノール、ブタノールの如きアル
コール類；アセトン、メチルエチルケトンの如き
ケトン類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドの如きアミド類；テトラヒドロフラン、
ジオキサンの如きエーテル類；アセトニトリルお
よびこれらの混合物等の中で行なうことができ
る。反応温度及び圧力は臨界的ではなく広範に変
えうるが、一般に反応温度は約０℃乃至反応混合
物の還流温度、好ましくは室温乃至約50℃の範囲
内であり、また圧力は常圧で充分であるが、必要
により減圧又は加圧を用いてもよい。これらの条
件下に本反応は約１時間〜約48時間内に終らせる
ことができる。
前記式（）の化合物又はその塩に対するメチ
ルアミンの使用量は臨界的ではなく、用いる反応
条件等に応じて広範に変えることができるが、一
般には、前記式（）の化合物又はその塩１モル
当り、メチルアミンは１〜20モル、好ましくは１
〜10モルの範囲内で用いるのが適当である。
これにより目的とする下記式（―ｂ）
式中、Ｒは前記の意味を有する、
の化合物が好収率で得られる。
上記の反応において式（）の化合物又はその
塩と反応せしめられる前記式（）の化合物は公
知の化合物であり、例えばＮ―シアノ―ビスメチ
ルチオカルボイミド、Ｎ―シアノ―ビスエチルチ
オカルボイミド等が挙げられる。
以上に述べた２つの方法において出発原料とし
て使用される前記式（）の化合物又はその塩
は、前述したとおり新規な化合物であり、例え
ば、下記式（）
式中、Ｒは前記の意味を有する、
の化合物を下記式（）
式中、Halはハロゲン原子を表わす、
の化合物と反応させ；得られる下記式（）
式中、Ｒは前記の意味を有する、
の化合物を、それ自体公知の方法（例えば前記特
開昭53―149936号公報に記載の方法）により、下
記式（）
Ａ−CH2−CH2−CH2−Ｂ （）
式中、Ａはハロゲン原子を表わし、Ｂは保護さ
れたアミノ基、例えばフタルイミノ基を表わす、
の化合物と反応させ、次いでアミノ保護基を離脱
させることにより容易に製造することができる。
上記式（）の化合物と式（）の化合物との
反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えば、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
の如きエーテル類；ベンゼン、トルエンの如き芳
香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドの如きアミド類；ジメチルスルホ
キシド、等の中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
行なうことができる。用いうる脱酸剤としては例
えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンの如
き脂肪族第三級アミン類；水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
如き無機塩基類等が挙げられ、これらは前記式
（）の化合物１モル当り約１〜約３モルの割合
で用いるのが有利である。
また、式（）の化合物は、式（）の化合物
１モル当り一般に１〜５モル、好ましくは１〜２
モルの範囲内で使用することが好ましい。
上記反応の温度及び圧力は臨界的なものではな
く、用いる原料物質や溶媒等に応じて広範に変え
ることができるが、通常、反応温度は約０℃乃至
反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至反応
混合物の範囲内であり、反応圧力は常圧で充分で
ある。
かくして得られる前記式（）の化合物と式
（）の化合物との反応は、式（）の化合物を
フエノラートの形態で式（）の化合物と反応さ
せるか、或いは式（）の化合物を塩基の存在下
で式（）の化合物と反応させることにより行な
うことができる。
式（）の化合物のフエノラートは、一般に下
記式（―ａ）
式中、Ｒは前記の意味を有し、
Ｍはアルカリ金属である、
で表わされる。
また、上記塩基としては例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアジド、
ナトリウムアミド、等が挙げられ、これらは一般
に式（）の化合物１モル当り少なくとも１当
量、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１
〜1.5当量の量で使用することができる。
式（）又は式（―ａ）の化合物と式（）
の化合物との反応は、溶媒の不在下に、或いは不
活性溶媒、例えば水；メタノール、エタノール、
ブタノールの如きアルコール類；アセトン、メチ
ルエチルケトンの如きケトン類；ベンゼン、トル
エンの如き芳香族炭化水素類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド類；ジ
メチルスルホキシド等の中で行なうことができ
る。反応温度は臨界的ではなく、用いる出発原料
の種類等に応じて広範に変えうるが、一般に、ほ
ぼ室温乃至反応混合物の還流温度間、好ましくは
約20℃乃至反応混合物の還流温度間の温度が適し
ている。
式（）又は式（―ａ）の化合物に対する前
記式（）の化合物の使用量もまた臨界的ではな
く広範に変えうるが、一般には、式（）又は式
（―ａ）の化合物１モル当り、式（）の化合
物を少なくとも１モル、好ましくは１〜10モル、
さらに好ましくは１〜２モルの割合で使用するの
が有利である。
かくして、下記式（XI）
式中、Ｒ及びＢは前記の意味を有する、
の化合物が得られ、次いでそれ自体公知の方法、
例えばヒドラジノリシス又は穏和な加水分解によ
つてアミノ保護基を離脱せしめることにより、前
記式（）の目的化合物を得ることができる。
また、Ｒが水素原子を表わす場合の式（）の
化合物、すなわち下記式（―ａ）
の化合物は、例えば
の３―ヒドロキシベンジルアルコールを前記式
（）、すなわち式
Ａ−CH2−CH2−CH2−Ｂ （）
式中、Ａ及びＢは前記の意味を有する、
の化合物と、式（）の化合物と式（）の化合
物との反応について前記したと同様にして反応さ
せ、得られる下記式（）
式中、Ｂは前記の意味を有する、
の化合物を、それ自体公知の方法によりハロゲン
化する、例えば、ハロゲン化水素酸、チオニルハ
ライド、スルフリルハライド、五ハロゲン化燐、
三ハロゲン化燐等のハロゲン化剤で処理すること
により下記式（）
式中、Halはハロゲン原子を表わし、
Ｂは前記の意味を有する、
の化合物に変え、この化合物を次いで、適当な不
活性有機溶媒、例えばエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
の中で、下記式（）
の３―ヒドロキシピロリジンと、脱酸剤、例えば
トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナト
リウム等の存在下に室温乃至反応混合物の還流温
度において反応させ、得られる化合物から前記の
方法でアミノ保護基を離脱せしめることによつて
も製造することができる。
以上述べた方法により製造される前記式（）
の化合物は、必要に応じて、対応する塩に変える
ことができる。造塩反応はそれ自体公知の方法に
従い、式（）の化合物を前記した如き無機酸又
は有機酸で処理することにより容易に行なうこと
ができる。
かくして、本発明の方法に従い製造される前記
式（）の化合物又はその塩は、それ自体公知の
手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー等の方法によ
り、反応混合物から単離し及び／又は精製するこ
とができる。
以上に説明した本発明の式（）で表わされる
置換フエノキシプロピルアミン誘導体及びその塩
は、優れたヒスタミンH2受容体拮抗作用にもと
ずく胃酸分泌抑制作用を有し、胃酸に起因する疾
病、たとえば胃又は十二指腸潰瘍の治療に極めて
有用な化合物である。
本発明の式（）で表わされる化合物が優れた
ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有することは以
下の動物実験により立証される。
なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の記号で代表させる。
化合物
Ａ：Ｎ―メチル―N′―［３―［３―（３―ヒド
ロキシ―１―ピロリジニルメチル）フエノキ
シ］プロピル］―２―ニトロ―１，１―エテ
ンジアミン、
Ｂ：Ｎ―メチル―N′―［３―［３―［１―（３
―ヒドロキシ―１―ピロリジニル）エチル］
フエノキシ］プロピル］―２―ニトロ―１，
１―エテンジアミン、
(1) ラツト胃潅流法によるヒスタミンH2受容体
拮抗作用の測定
ウイスター系ラツト（雄：230〜280ｇ）を24時
間絶食後、ウレタン麻酔下でゴーシユ及びシール
ドの方法により、ラツト胃潅流標本を作製した
（M.N.Ghosh＆H.O.Schild；Br.J.Pharmac.，13，
54（1958）参照）。
ラツト胃潅流標本の噴門部カニユーレより、34
℃のPH6.8のクエン酸―リン酸緩衝液を１ml／分
の速度で連続的に注入し、幽門部カニユーレより
流出する潅流液のPHを、毛細管硝子電極及び卓上
電気記録計を用い連続的に記録する。
ヒスタミンH2受容体拮抗作用の測定は次の如
くして行なう。即ち、まずラツト胃潅流標本の右
大腿静脈カニユーレよりヒスタミン（11.9mg／Kg
―hr）を3.3ml／hrの速度で連続的に注入し、幽
門部カニユーレより流出する潅流液のPHが3.0以
下に低下し、この状態が10分間持続することを確
認した後、更に、ヒスタミンを連続的に注入しつ
つ、試験化合物を右大腿静脈カニユーレよりより
１回投与し、幽門部カニユーレより流出する潅流
液のPHの変化を連続的に記録する。この連続的に
記録された潅流液のPHの変動曲線より、ヒスタミ
ン刺激時の10分間の面積(A)及び試験化合物投与後
の20分間の面積で最小となる面積(B)を測定し、下
記式により胃酸分泌抑制率を算出した。
抑制率＝2A−Ｂ／2A×100
この結果を下記表―１に示す。尚、比較化合物
として、前記特開昭53―149936号公報に開示され
公知の、Ｎ―メチル―N′―［３―［３―（１―
ヒロリジニルメチル）フエノキシ］プロピル］―
２―ニトロ―１，１―エテンジアミン（前記式
（）の化合物；以下化合物Ｇと呼ぶ）の抑制率
も併せて示す。
The present invention relates to a novel substituted phenoxypropylamine derivative, and more specifically, the present invention relates to a novel substituted phenoxypropylamine derivative, more specifically, it has the following formula () In the formula, R represents a hydrogen atom or a methyl group, and Z
represents =CH- NO2 or -N=CN, and its salts, methods for producing them, and anti-ulcer agents containing the compound of the above formula () or its salts. One of the major causes of ulcers in the stomach or duodenum is the secretion of abnormally large amounts of gastric acid, and the conventional anti-ulcer drugs to deal with this are those that have the effect of neutralizing gastric acid and those that have anticholinergic effects. It is broadly divided into motsu. However, the type that neutralizes gastric acid is short-lasting and weakly effective, and the type that has anticholinergic effects has strong side effects and is undesirable. On the other hand, it is already known that gastric acid secretion is stimulated via histamine H2 receptors, and recently,
A few new types of gastric acid secretion inhibitors with histamine H2 receptor antagonism have been developed and proposed [for example, JP-A-47-42661;
See Japanese Patent Application Laid-Open No. 149936, etc.]. In particular, JP-A-53-149936 contains the following formula () N-methyl-N′-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]-2-nitro-1,1-ethenediamine was prepared by the method of Gauche and Shields (MMGhosh and HO
When tested in mice using a modified method of Schild; Br. It is disclosed that it has a low ED 50 value). This time, in the present invention, when a hydroxyl group is introduced on the hyrolidine ring of the 1-hyrolidinylmethyl group bonded to the 3-position of the benzene ring of the known gastric acid secretion suppressing compound of the above formula (), a totally surprising result is obtained. In addition, when measured using a modified method of Gauche and Shields method similar to that described above, the inventors found that the gastric acid secretion suppressing effect was actually about 3 to 5 times higher, and the present invention was completed. According to the invention, salts of the compounds of formula () above are also provided. Examples of such salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid,
Examples include salts with organic acids such as tartaric acid and p-toluenesulfonic acid, among which pharmacologically acceptable salts are suitable. According to the present invention, the compound of the formula () when Z represents =CH- NO2 is the compound of the formula () In the formula, R has the above meaning, and a compound or a salt thereof is represented by the following formula () In the formula, R 1 represents a lower alkyl group. The reaction between the compound of formula () or a salt thereof and the compound of formula () is usually carried out in a suitable inert solvent, for example, water; alcohols such as methanol, ethanol, butanol; tetrahydrofuran, dioxane, etc. The reaction is carried out in ethers; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; acetonitrile; dimethyl sulfoxide; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; and mixtures thereof. The reaction temperature and pressure are not critical and can be varied widely depending on the starting materials and type of solvent used, but generally the above reaction is carried out at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably about 50°C to It is advantageous to work at a temperature in the range of the reflux temperature of the reaction mixture. Although normal pressure is sufficient for the reaction pressure, the reaction may be carried out under reduced pressure or increased pressure, if necessary. Under such reaction conditions, the reaction described above is carried out at a rate of from about 1 to about
It can be finished within 48 hours. The ratio of the compound of the formula () to the compound of the formula () or its salt is also not critical and can be changed as appropriate depending on the reaction conditions used, but in general, the compound of the formula () or It is advantageous to use in the range from 1 to 2 mol, preferably from 1 to 1.2 mol, of the compound of formula () per mole of its salt. Thus, the following formula (-a) The compound in which R has the meaning given above is obtained in good yield. Note that the compound of the formula () or its salt used as a starting material in the above method is a novel compound that has not been described in conventional literature, and can be produced by the method described below. The compound of formula () which is the other raw material is a known compound, for example, 1-methylamino-1-methylthio-2-nitroethylene, 1-methylamino-1
-Ethylthio-2-nitroethylene and the like. Furthermore, according to the present invention, the compound of the formula () when Z represents =N-CN, the compound of the formula ()
That is, the expression In the formula, R has the above meaning, and a compound or a salt thereof is represented by the following formula () In the formula, R 2 represents a lower alkyl group, and the following formula () is obtained by reacting with a compound of In the formula, R and R 2 have the above-mentioned meanings. It can be produced by reacting the compound or a salt thereof with methylamine. The reaction between the compound of formula () or a salt thereof and the compound of formula () is usually carried out in an appropriate inert solvent.
For example, water; alcohols such as methanol, ethanol, and butanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; dimethylformamide,
It is carried out in amides such as dimethylacetamide; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and mixtures thereof. The reaction temperature and pressure are not critical and can vary widely depending on the starting materials used, the type of solvent, etc., but generally the reaction is carried out between about 0°C and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably about 0°C. It is advantageous to carry out the reaction at a temperature within the range of .degree. C. to room temperature, and normal pressure is sufficient as the reaction pressure, but the reaction may be carried out under reduced pressure or increased pressure, if necessary. Under such reaction conditions, the reaction can be completed in about 30 minutes to about 48 hours. In the above reaction, the ratio of the compound of formula () to the compound of formula () or its salt is also not critical and can be varied widely depending on the reaction conditions used. or the compound of formula () is 1 to 1 mole of its salt
It is appropriate to use 1.5 mol, preferably within the range of 1 to 1.2 mol. Thus, a compound of the above formula () is obtained, which compound or a salt thereof is then treated with methylamine (CH 3
-NH 2 ), it can be converted into the desired compound. The reaction of a compound of formula () or a salt thereof with methylamine is generally carried out in an inert solvent, such as water;
Alcohols such as methanol, ethanol, and butanol; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Tetrahydrofuran,
It can be carried out in ethers such as dioxane; acetonitrile and mixtures thereof; and the like. The reaction temperature and pressure are not critical and can be varied over a wide range, but generally the reaction temperature is in the range of about 0°C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to about 50°C, and normal pressure is sufficient. However, reduced pressure or increased pressure may be used if necessary. Under these conditions, the reaction can be completed within about 1 hour to about 48 hours. The amount of methylamine used relative to the compound of formula () or its salt is not critical and can vary widely depending on the reaction conditions used, but generally, 1 mol of the compound of formula () or salt thereof is used. 1 to 20 moles of methylamine, preferably 1
It is appropriate to use the amount within the range of 10 moles. This results in the following formula (-b) The compound in which R has the above meaning is obtained in good yield. The compound of formula () reacted with the compound of formula () or a salt thereof in the above reaction is a known compound, such as N-cyano-bismethylthiocarboimide, N-cyano-bisethylthiocarboimide, etc. Can be mentioned. The compound of the formula () or its salt used as a starting material in the two methods described above is a novel compound as described above, for example, the compound of the following formula () In the formula, R has the above meaning, a compound of the following formula () In the formula, Hal represents a halogen atom, and is reacted with a compound of; the following formula () is obtained In the formula, R has the above-mentioned meaning. A compound of the following formula () A-CH 2 -CH 2 - is prepared by a method known per se (for example, the method described in JP-A-53-149936). CH 2 -B () in which A represents a halogen atom and B represents a protected amino group, such as a phthalimino group, can be easily produced by reacting with a compound, and then removing the amino protecting group. I can do it. The reaction between the compound of formula () and the compound of formula () is generally carried out in an inert organic solvent, for example, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; dimethyl Among amides such as formamide and dimethylacetamide; dimethyl sulfoxide, etc., the reaction can be carried out preferably in the presence of a deoxidizing agent. Examples of usable deoxidizing agents include aliphatic tertiary amines such as trimethylamine and triethylamine; inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate; ) is advantageously used in a proportion of from about 1 to about 3 moles per mole of compound. Furthermore, the compound of formula () is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound of formula ().
It is preferable to use it within a molar range. The temperature and pressure of the above reaction are not critical and can be varied widely depending on the raw materials and solvent used, but the reaction temperature is usually from about 0°C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from room temperature to Within the range of the reaction mixture, normal pressure is sufficient as the reaction pressure. The reaction between the compound of formula () thus obtained and the compound of formula () can be carried out by reacting the compound of formula () with the compound of formula () in the form of a phenolate, or by reacting the compound of formula () with the compound of formula () in the presence of a base. This can be carried out by reacting with a compound of formula () below. The phenolate of the compound of formula () is generally represented by the following formula (-a) In the formula, R has the above meaning, and M is an alkali metal. In addition, examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium azide,
sodium amide, etc., which generally contain at least 1 equivalent, preferably 1 to 5 equivalents, more preferably 1 equivalent per mole of compound of formula ().
Can be used in amounts of ~1.5 equivalents. Compound of formula () or formula (-a) and formula ()
The reaction with the compound can be carried out in the absence of a solvent or in an inert solvent such as water; methanol, ethanol,
The reaction can be carried out in alcohols such as butanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; dimethyl sulfoxide and the like. The reaction temperature is not critical and can vary widely depending on the type of starting materials used, but generally the temperature is between about room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably between about 20°C and the reflux temperature of the reaction mixture. Are suitable. The amount of the compound of formula () to be used relative to the compound of formula () or formula (-a) is also not critical and can vary widely, but generally per mole of compound of formula () or formula (-a). , at least 1 mol, preferably from 1 to 10 mol, of a compound of formula (),
More preferably, it is advantageous to use it in a proportion of 1 to 2 moles. Thus, the following formula (XI) A compound is obtained in which R and B have the meanings given above, and then by methods known per se,
For example, by removing the amino protecting group by hydrazinolysis or mild hydrolysis, the target compound of formula () can be obtained. In addition, compounds of formula () when R represents a hydrogen atom, that is, the following formula (-a) For example, the compound of 3-Hydroxybenzyl alcohol of the above formula (), i.e. a compound of the formula A-CH 2 -CH 2 -CH 2 -B (), where A and B have the above-mentioned meanings, and a compound of the formula () and the compound of formula () are reacted in the same manner as described above to obtain the following formula () In the formula, B has the above-mentioned meaning, and the compound is halogenated by a method known per se, for example, hydrohalic acid, thionyl halide, sulfuryl halide, phosphorus pentahalide,
By treating with a halogenating agent such as phosphorus trihalide, the following formula () can be obtained. In the formula, Hal represents a halogen atom and B has the above meaning, and this compound is then dissolved in a suitable inert organic solvent such as ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene,
Among dimethylformamide, dimethylacetamide, etc., the following formula () and 3-hydroxypyrrolidine in the presence of a deoxidizing agent such as triethylamine, sodium hydroxide, sodium carbonate, etc. at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, and the amino protecting group is removed from the resulting compound by the method described above. It can also be produced by The formula () produced by the method described above
The compound can be converted into the corresponding salt if necessary. The salt-forming reaction can be easily carried out by treating the compound of formula () with an inorganic or organic acid as described above, according to a method known per se. Thus, the compound of the formula () or a salt thereof produced according to the method of the present invention can be prepared from a reaction mixture by means known per se, such as recrystallization, distillation, column chromatography, thin layer chromatography, etc. can be isolated and/or purified from The substituted phenoxypropylamine derivatives represented by the formula () and salts thereof of the present invention described above have an effect of suppressing gastric acid secretion based on excellent histamine H 2 receptor antagonism, and suppress the secretion of gastric acid caused by gastric acid. It is a very useful compound in the treatment of diseases such as gastric or duodenal ulcers. The following animal experiments demonstrate that the compound represented by formula () of the present invention has excellent histamine H 2 receptor antagonism. The compounds of the present invention used in the following animal experiments are represented by the following symbols. Compound A: N-methyl-N'-[3-[3-(3-hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]-2-nitro-1,1-ethenediamine, B: N-methyl- N′-[3-[3-[1-(3
-Hydroxy-1-pyrrolidinyl)ethyl]
phenoxy]propyl]-2-nitro-1,
1-ethenediamine, (1) Measurement of histamine H2 receptor antagonism by rat gastric perfusion method After fasting Wistar rats (male: 230-280 g) for 24 hours, rats were injected under urethane anesthesia by the method of Gauchere and Shields. Gastric perfusion specimens were prepared (MNGhosh &H.O.Schild; Br.J.Pharmac., 13 ,
54 (1958)). From the cardia cannula of a rat gastric perfusion specimen, 34
A citric acid-phosphate buffer solution with a pH of 6.8 at ℃ was continuously injected at a rate of 1 ml/min, and the pH of the perfusate flowing out from the pyloric cannula was measured continuously using a capillary glass electrode and a tabletop electrograph. to be recorded. Measurement of histamine H 2 receptor antagonism is carried out as follows. That is, first, histamine (11.9 mg/Kg
-hr) at a rate of 3.3 ml/hr, and after confirming that the pH of the perfusate flowing out from the pyloric cannula decreased to below 3.0 and that this state lasted for 10 minutes, further injected histamine. While continuously injecting the test compound, the test compound is administered once through the right femoral vein cannula, and changes in the PH of the perfusate flowing out from the pyloric cannula are continuously recorded. From this continuously recorded PH variation curve of the perfusate, the minimum area (A) during 10 minutes during histamine stimulation and the minimum area (B) during 20 minutes after administration of the test compound was determined, and the following The gastric acid secretion suppression rate was calculated using the formula. Suppression rate = 2A-B/2A×100 The results are shown in Table 1 below. As a comparative compound, N-methyl-N'-[3-[3-(1-
hyloridinylmethyl)phenoxy]propyl]-
The inhibition rate of 2-nitro-1,1-ethenediamine (the compound of formula (); hereinafter referred to as compound G) is also shown.
【表】
(2) 毒性
ddY系マウス（雄：19〜22ｇ）を一群５匹と
し、試験化合物を２倍モル濃度の塩酸溶液に溶解
し、各投与量を静脈内投与し、72時間観察した。
その結果をもとにリツチフイールド―ウイルコツ
クソン（Litchfield―Wilcoxon）法により算出さ
れたLD50値は次の通りである。尚、前記比較化
合物（化合物Ｇ）のLD50値も併せて示す。
(i) 化合物ＡのLD50（95％信頼限界）：33mg／Kg
（22―50mg／Kg）
(ii) 比較化合物（化合物Ｇ）のLD50（95％信頼限
界）：41mg／Kg（28―60mg／Kg）
かくして、本発明の式（）で表わされる化合
物は、抗漬瘍剤として、人間その他の混血動物に
対する治療、措置のために、経口又は非経口投与
（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮
投与など）することができるが、特に経口投与す
ることが好ましい。
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤等の添加物を使用して製剤することができる。
かかる製剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）及び液体形
態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロツプ、スプレー
など）のいずれかの製剤形態に調製することがで
きる。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、
乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸ア
ルミニウム、無水ケイ酸、結晶セルロース、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、メタルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、
アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ―ヒ
ドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロツプ、
エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、
カーボワツクス、グリセリン、塩化ナトリウム、
亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、クエン酸等が
挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他
の薬剤を含有することもできる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の形態に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には５〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする混血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.2〜80mg／Kg、好適
には0.5〜50mg／Kgとすることができる。しかし、
上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じ
て、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限より
も多い量を投与することももちろん可能である。
上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する
ことができる。
以下実施例により本発明をさらに説明する。
実施例 １
３―［３―（３―ヒドロキシ―１―ピロリジニ
ルメチル）フエノキシ］プロピルアミン64mgを第
三級ブタノール２mlと水0.2mlの混合液にとかし、
これに１―メチルアミノ―１―メチルチオ―２―
ニトロエチレン50mgを加え３時間還流する。溶媒
を留去し、残留物をTLC（展開溶媒：クロロホル
ム：メタノール（９：１））にて分離精製し、Ｎ
―メチル―N′―［３―［３―（３―ヒドロキシ
―１―ピロリジニルメチル）フエノキシ］プロピ
ル］―２―ニトロ―１，１―エテンジアミン45mg
を油状物として得た。
IR（液膜cm-1）：3280，1610，1590。
NMR（CD3OD，δ）：1.5〜2.9（4H，多重線）、
2.79（3H，一重線）、3.2〜3.5（2H、多重
線）、3.58（2H、一重線）、3.7〜4.1（6H、
多重線）、4.3（1H、多重線）、6.55（1H、一
重線）、6.7〜7.2（4H、多重線）。
実施例 ２
実施例１において、３―［３―（３―ヒドロキ
シ―１―ピロリジニルメチル）フエノキシ］プロ
ピルアミンの代りに３―［３―［１―（３―ヒド
ロキシ―１―ピロリジニル）エチル］フエノキ
シ］プロピルアミン80mgを用い同様に操作して、
Ｎ―メチル―N′―［３―［３―［１―（３―ヒ
ドロキシ―１―ピロリジニル）エチル］フエノキ
シ］プロピル］―２―ニトロ―１，１―エテンジ
アミン47mgを油状物として得た。
IR（液膜、cm-1）：3350，1612，1585。
NMR（CDCl3，δ）：1.34（3H、二重線、Ｊ＝
７Hz）、1.6〜2.9（8H、多重線）、2.86（3H、
一重線）、3.2〜3.8（4H、多重線）、4.04
（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.3（1H、多重
線）、6.60（1H、一重線）、6.8〜7.3（5H、
多重線）。
参考例 １
(a) ３―ヒドロキシベンジルアルコール2.6ｇを
乾燥ジメチルスルホキシド10mlに溶解したもの
を、乾燥ジメチルスルホキシド５ml中60％水素
化ナトリウム0.88ｇの懸濁液に、氷水撹拌下に
徐々に滴下する。滴下後、室温にて20分撹拌
し、Ｎ―ブロモプロピルフタルイミド６ｇを加
え、室温にて１時間反応後、氷水を加えてエー
テル抽出する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去し、エーテルにより結晶化
させると、融点82.0〜83.5℃のＮ―［３―［３
―（ヒドロキシメチル）フエノキシ］プロピ
ル］フタルイミド2.6ｇを得た。
IR（KBr、cm-1）：3510，1773，1705。
NMR（CDCl3，δ）：2.15（2H、五重線、Ｊ＝
７Hz）、3.88（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、
4.00（2H、一重線）、4.5〜4.7（3H、多重
線）、6.6〜7.3（4H、多重線）、7.5〜7.9
（4H、多重線）。
(b) Ｎ―［３―［３―（ヒドロキシメチル）フエ
ノキシ］プロピル］フタルイミド2.5ｇをベン
ゼン12mlにとかし、これに塩化チオニル３mlを
加え１時間還流する。減圧下に溶媒を留去し、
残渣をエーテルに溶かし５％炭酸カリウム水溶
液で２回洗浄し、水洗後無水硫酸ナトリウムで
乾燥し溶媒を留去すると、Ｎ―［３―［３―
（クロロメチル）フエノキシ］プロピル］フタ
ルイミド2.8ｇを油状物として得た。
NMR（CDCl3，δ）：2.17（2H、五重線、Ｊ＝
７Hz）、3.79（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、
4.01（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、4.49（2H、
一重線）、6.6〜7.3（4H、多重線）、7.5〜7.9
（4H、多重線）。
(c) Ｎ―［３―［３―（クロロメチル）フエノキ
シ］プロピル］フタルイミド1.0ｇおよび３―
ヒドロキシピロリジン0.5ｇの乾燥テトラヒド
ロフラン５ml溶液を２時間還流する。冷後析出
した塩を出し、溶媒を留去する。残渣を
TLC（展開溶媒：クロロホルム：メタノール
（９：１））で分離精製すると、Ｎ―［３―［３
―（３―ヒドロキシ―１―ピロリジニルメチ
ル）フエノキシ］プロピル］フタルイミド315
mgを油状物として得た。
IR（液膜、cm-1）：3420，1770，1710。
NMR（CDCl3，δ）：1.7〜2.9（8H，多重線）、
3.52（2H，一重線）、3.85（2H，三重線、Ｊ
＝６Hz）、4.00（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、
4.3（1H、多重線）、6.6〜7.3（4H、多重
線）、7.5〜7.9（4H、多重線）。
(d) Ｎ―［３―［３―（３―ヒドロキシ―１―ピ
ロリジニルメチル）フエノキシ］プロピル］フ
タルイミド315mgをエタノール２mlに溶解し、
抱水ヒドラジン0.2mlを加え室温にて１時間放
置する。減圧下に溶媒を留去し、ベンゼン２ml
を加えて共沸留去した後、残渣にクロロホルム
５mlを加え不溶物を去する。溶媒を留去する
と、３―［３―（３―ヒドロキシ―１―ピロリ
ジニルメチル）フエノキシ］プロピルアミン
223mgを油状物として得た。
IR（液膜、cm-1）：3320，1600，1580。
参考例 ２
(a) ３―ヒドロキシ―α―メチルベンジルアミン
2.74ｇ、１，４―ジクロロブタン―２―オール
2.9ｇ、無水炭酸カリウム3.4ｇおよび乾燥エタ
ノール80mlを24時間加熱還流する。冷後、析出
した塩を去し溶媒を留去する。残渣をTLC
（展開溶媒：クロロホルム：メタノール（９：
１））にて分離精製し、３―［１（３―ヒドロキ
シ―１―ピロリジニル）エチル］フエノール
2.2ｇを油状物として得た。
IR（液膜、cm-1）：3300。
NMR（CDCl3，δ）：1.32（3H、二重線、Ｊ＝
６Hz）、1.7〜3.4（7H、多重線）、4.3（1H、
多重線）、5.7（2H、一重線）、6.6〜7.2
（4H、多重線）。
(b) 上で得たフエノール誘導体を参考例１の(a)工
程と同様に操作して、Ｎ―［３―［３―［１―
（３―ヒドロキシ―１―ピロリジニル）エチル
［フエノキシ］プロピル］フタルイミドを油状
物として得た。
IR（液膜、cm-1）：3480，1775，1710。
(c) 上で得たフエノール誘導体を参考例１の(d)工
程と同様に操作して、３―［３―［１―（３―
ヒドロキシ―１―ピロリジニル）エチル］フエ
ノキシ］プロピルアミンを油状物として得た。
IR（液膜、cm-1）：3360，1600，1592。
NMR（CDCl3，δ）：1.35（3H，二重線、Ｊ＝
７Hz）、1.7〜3.3（14H、多重線）、4.02
（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.3（1H、多重
線）、6.6〜7.3（4H、多重線）。
本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と以下の通りである。
実施例Ａ：カプセル剤
１カプセル当り100mgの活性成分を含有するカ
プセル剤の処方例は次の通りである。 mg／カプセル
活性成分 100
粉末乳糖 200
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 100
400mg
製造方法は以下の通りである。
粉末乳糖及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムの混合粉末に活性成分を加え練合する。これを
乾燥させ、良く粉砕した後カプセルに充填する。[Table] (2) Toxicity A group of 5 ddY mice (male: 19-22 g) was given a test compound dissolved in a 2-fold molar hydrochloric acid solution, each dose was administered intravenously, and the mice were observed for 72 hours. .
The LD 50 value calculated by the Litchfield-Wilcoxon method based on the results is as follows. The LD 50 value of the comparative compound (compound G) is also shown. (i) LD 50 (95% confidence limit) of compound A: 33 mg/Kg
(22-50 mg/Kg) (ii) LD 50 (95% confidence limit) of comparative compound (compound G): 41 mg/Kg (28-60 mg/Kg) Thus, the compound represented by formula () of the present invention is: As an anti-ulcer agent, it can be administered orally or parenterally (for example, intramuscularly, intravenously, subcutaneously, rectally, transdermally, etc.) for the treatment and treatment of humans and other mixed-breed animals, but in particular Oral administration is preferred. When used as a medicament, the compounds of the invention can be formulated into a variety of forms suitable for oral or parenteral administration. For example, the compounds of the invention may be added to non-toxic excipients, binders, lubricants, disintegrants, preservatives, tonicity agents, stabilizers, dispersants, antioxidants, etc. commonly used in such drugs. It can be formulated using additives such as agents, colorants, flavoring agents, and buffering agents. Such preparations may be in solid form (e.g., tablets, hard capsules, soft capsules, granules, powders, fine granules, pills, pastilles, etc.), depending on their use;
It can be prepared in either semi-solid form (eg suppositories, ointments, etc.) and liquid forms (injections, emulsions, suspensions, syrups, sprays, etc.). Therefore, examples of the above-mentioned non-toxic additives that can be used include starch, gelatin, glucose,
Lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, silicic anhydride, crystalline cellulose, talc, magnesium stearate, metal cellulose, carboxymethyl cellulose or its salts,
Gum arabic, polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup,
Ethanol, propylene glycol, petrolatum,
carbo wax, glycerin, sodium chloride,
Examples include sodium sulfite, sodium phosphate, and citric acid. The medicament may also contain other therapeutically useful agents. The content of the compound of the invention in the medicament varies depending on its form, but generally at a concentration of 5 to 100% by weight for solid and semisolid forms and from 0.1 to 10% by weight for liquid forms. % of the active compound. The dosage of the compound of the present invention can vary widely depending on the type of target mixed-breed animal including humans, route of administration, severity of symptoms, doctor's diagnosis, etc., but in general, it is 0.2 to 80 mg/day. Kg, preferably 0.5 to 50 mg/Kg. but,
As mentioned above, depending on the severity of the patient's symptoms and the doctor's diagnosis, it is of course possible to administer an amount smaller than the lower limit or larger than the upper limit of the above range.
The above dosage can be administered once a day or in divided doses. The present invention will be further explained below with reference to Examples. Example 1 64 mg of 3-[3-(3-hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propylamine was dissolved in a mixture of 2 ml of tertiary butanol and 0.2 ml of water,
To this, 1-methylamino-1-methylthio-2-
Add 50 mg of nitroethylene and reflux for 3 hours. The solvent was distilled off, the residue was separated and purified by TLC (developing solvent: chloroform:methanol (9:1)), and N
-Methyl-N'-[3-[3-(3-hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]-2-nitro-1,1-ethenediamine 45mg
was obtained as an oil. IR (liquid film cm -1 ): 3280, 1610, 1590. NMR (CD 3 OD, δ): 1.5-2.9 (4H, multiplet),
2.79 (3H, singlet), 3.2~3.5 (2H, multiplet), 3.58 (2H, singlet), 3.7~4.1 (6H,
multiplet), 4.3 (1H, multiplet), 6.55 (1H, singlet), 6.7-7.2 (4H, multiplet). Example 2 In Example 1, 3-[3-[1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)ethyl] was used instead of 3-[3-(3-hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propylamine. ] Phenoxy] Propylamine 80 mg was used in the same manner,
47 mg of N-methyl-N'-[3-[3-[1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]propyl]-2-nitro-1,1-ethenediamine was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3350, 1612, 1585. NMR (CDCl 3 , δ): 1.34 (3H, doublet, J=
7Hz), 1.6-2.9 (8H, multiplet), 2.86 (3H,
singlet), 3.2 to 3.8 (4H, multiplet), 4.04
(2H, triplet, J=6Hz), 4.3 (1H, multiplet), 6.60 (1H, singlet), 6.8-7.3 (5H,
multiplet). Reference Example 1 (a) 2.6 g of 3-hydroxybenzyl alcohol dissolved in 10 ml of dry dimethyl sulfoxide is gradually added dropwise to a suspension of 0.88 g of 60% sodium hydride in 5 ml of dry dimethyl sulfoxide while stirring with ice water. . After dropping, stir at room temperature for 20 minutes, add 6 g of N-bromopropylphthalimide, react at room temperature for 1 hour, then add ice water and extract with ether. After washing with water, drying with anhydrous sodium sulfate, distilling off the solvent, and crystallizing with ether, N-[3-[3
2.6 g of -(hydroxymethyl)phenoxypropyl]phthalimide was obtained. IR (KBr, cm -1 ): 3510, 1773, 1705. NMR (CDCl 3 , δ): 2.15 (2H, quintet, J=
7Hz), 3.88 (2H, triple line, J=7Hz),
4.00 (2H, singlet), 4.5-4.7 (3H, multiplet), 6.6-7.3 (4H, multiplet), 7.5-7.9
(4H, multiplet). (b) Dissolve 2.5 g of N-[3-[3-(hydroxymethyl)phenoxy]propyl]phthalimide in 12 ml of benzene, add 3 ml of thionyl chloride, and reflux for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The residue was dissolved in ether and washed twice with a 5% potassium carbonate aqueous solution, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to give N-[3-[3-
2.8 g of (chloromethyl)phenoxy]propyl]phthalimide was obtained as an oil. NMR (CDCl 3 , δ): 2.17 (2H, quintet, J=
7Hz), 3.79 (2H, triple line, J=7Hz),
4.01 (2H, triple line, J=7Hz), 4.49 (2H,
singlet), 6.6-7.3 (4H, multiplet), 7.5-7.9
(4H, multiplet). (c) 1.0 g of N-[3-[3-(chloromethyl)phenoxy]propyl]phthalimide and 3-
A solution of 0.5 g of hydroxypyrrolidine in 5 ml of dry tetrahydrofuran is refluxed for 2 hours. After cooling, the precipitated salt is taken out and the solvent is distilled off. residue
When separated and purified by TLC (developing solvent: chloroform:methanol (9:1)), N-[3-[3
-(3-hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]phthalimide 315
mg was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3420, 1770, 1710. NMR ( CDCl3 , δ): 1.7-2.9 (8H, multiplet),
3.52 (2H, single line), 3.85 (2H, triple line, J
= 6Hz), 4.00 (2H, triple line, J = 6Hz),
4.3 (1H, multiplet), 6.6 to 7.3 (4H, multiplet), 7.5 to 7.9 (4H, multiplet). (d) Dissolve 315 mg of N-[3-[3-(3-hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]phthalimide in 2 ml of ethanol,
Add 0.2 ml of hydrazine hydrate and leave at room temperature for 1 hour. Distill the solvent under reduced pressure and add 2 ml of benzene.
After adding and azeotropic distillation, 5 ml of chloroform was added to the residue to remove insoluble materials. When the solvent is distilled off, 3-[3-(3-hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propylamine
Obtained 223 mg as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3320, 1600, 1580. Reference example 2 (a) 3-hydroxy-α-methylbenzylamine
2.74g, 1,4-dichlorobutan-2-ol
2.9 g of potassium carbonate, 3.4 g of anhydrous potassium carbonate, and 80 ml of dry ethanol are heated under reflux for 24 hours. After cooling, the precipitated salt is removed and the solvent is distilled off. TLC the residue
(Developing solvent: chloroform: methanol (9:
1)) to obtain 3-[1(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)ethyl]phenol.
Obtained 2.2 g as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3300. NMR (CDCl 3 , δ): 1.32 (3H, doublet, J=
6Hz), 1.7 to 3.4 (7H, multiplet), 4.3 (1H,
multiplet), 5.7 (2H, singlet), 6.6 to 7.2
(4H, multiplet). (b) The phenol derivative obtained above was treated in the same manner as in step (a) of Reference Example 1 to obtain N-[3-[3-[1-
(3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl)ethyl[phenoxy]propyl]phthalimide was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3480, 1775, 1710. (c) The phenol derivative obtained above was operated in the same manner as in step (d) of Reference Example 1 to obtain 3-[3-[1-(3-
Hydroxy-1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]propylamine was obtained as an oil. IR (liquid film, cm -1 ): 3360, 1600, 1592. NMR (CDCl 3 , δ): 1.35 (3H, doublet, J=
7Hz), 1.7-3.3 (14H, multiplex), 4.02
(2H, triplet, J=6Hz), 4.3 (1H, multiplet), 6.6-7.3 (4H, multiplet). An example of manufacturing a drug containing the compound of the present invention is as follows. Example A: Capsules An example formulation of capsules containing 100 mg of active ingredient per capsule is as follows. mg/capsule Active ingredient 100 Powdered lactose 200 Magnesium aluminate metasilicate 100 400 mg The manufacturing method is as follows. The active ingredient is added to a mixed powder of powdered lactose and magnesium aluminate metasilicate and kneaded. This is dried, ground well, and then filled into capsules.