JPS647077B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はジカルボン酸とアモキシシリンと特定
のヒドロキシメチルペニシラネート１，１−ジオ
キシドとのビス−エステルに関する。 ベータラクタム抗生物質、すなわち特にグラム
陰性のベーターラクタム耐性菌に対する改善され
た効力を有するペニシリン類およびセフアロスポ
リン類を開発する努力はいくつかの方法により進
められてきた。第一の方法は、塩基性ペナムまた
はセフアム核の置換基、特に上記核の各々の６−
および７−位にあるアミノ基の化学修飾であり、
第二の方法は上記抗生物質の塩基性ベータラクタ
ム核の化学修飾を目的とする。さらに最近は、ベ
ータラクタム抗生物質とベータラクタマーゼ阻害
剤、すなわちベータラクタマーゼを阻害し、その
結果上記抗生物質のベータラクタム環抗生活性を
失なつた生成物に分解するのを防ぐ物質との物理
化学的結合が注目されている。 生体内で容易に加水分解し抗菌剤およびベータ
ラクタマーゼ阻害剤としてペニシラン酸１，１−
ジオキシドおよびそのエステル類は1980年11月18
日に発行の米国特許4234579に開示されている。 アルカンジオール類とペニシリン類およびペニ
シラン酸１，１−ジオキシドとのビス−エステル
であつて、インビボで加水分解してペニシリンと
β−ラクタマーゼ阻害剤を生成するためにβ−ラ
クタマーゼ産生菌に対して抗菌剤として有用であ
るものは、1981年１月13日発行の米国特許第
4244951および1980年10月15日公告の英国特許出
願2044255Aに記載されている。1982年12月21日
発行の米国特許4364957はアルカンジオール類と
６−アシルアミドペニシラン酸及び２−β−アセ
トキシメチル−２−α−メチル−（5R）ペナム−
３−α−カルボン酸１，１−ジオキシドとのビス
−エステルを抗菌剤として開示している。1982年
８月３日に発行の米国特許4342772には、ペニシ
リン類とペニシラン酸１，１−ジオキシド、クラ
ブラン酸および６−β−ハロペニシラン酸のよう
なβ−ラクタマーゼ阻害剤とが１，１−アルカン
ジオール基によつて結合している類以の化合物が
開示されている。 1982年８月12日に出願され同じ出願人に譲渡さ
れた係属中の出願No.407540において、１方のヒド
ロキシ基がβ−ラクタマーゼ阻害剤のカルボキシ
基でエステル化され、他方のヒドロキシ基がアモ
キシシリンのＯ−アシル誘導体のカルボキシ基で
エステル化されているメタンジオールのビス−エ
ステルが記載されている。 １，１−アルカンジオールと６−β−ヒドロキ
シメチルペニシラン酸１，１−ジオキシドとのビ
ス−エステルは米国特許4342768に記載されてい
る。６−α−ヒドロキシメチルペニシラン酸１，
１−ジオキシドの相当する誘導体は同じ出願人に
譲渡された1982年１月11日出願の係属中の出願No.
338794に開示されている。６−アミノアルキルペ
ニシラン酸１，１−ジオキシドβ−ラクタマーゼ
阻害剤は1982月10月21日に出願され同じ出願人に
譲渡された相当する出願No.434731に開示されてい
る。 1983年３日22日に発行の米国特許4377590には
メタンジオールとβ−ラクタマーゼ阻害剤、たと
えばサルバクタムまたはその６−ヒドロキシメチ
ル誘導体、およびアモキシシリンとの誘導体が記
載されており、アモキシシリンはそのフエノール
性基によつて結合している。アモキシシリン、す
なわち６−〔Ｄ−（２−アミノ−２−〔ｐ−ヒドロ
キシフエニル〕アセトアミド）〕ペニシラン酸は
米国特許3192198および米国再発行特許28744に開
示されている。アモキシシリンのｐ−アシル誘導
体は米国特許2985645および3520876に開示されて
いる。 本発明はβ−ラクタマーゼ阻害剤とペニシリン
から新しいタイプのビスエステル抗菌剤に関す
る。より詳しくは、本発明は、エステル部分が２
つの異なるアルコールから誘導され、１方のアル
コールはヒドロキシメチルペニシラネート１，１
−ジオキシド、あるいはその６−β−ヒドロキシ
メチルまたは６−α−アミノメチル誘導体であ
り；他方のアルコールは６−〔Ｄ−（２−アミノ−
２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド）〕
ペニシラン酸である。これらの化合物は式を有
する： （式中Ｚは１，４−シクロヘキシレンまたは炭
素数１〜６のアルキレンであり、

【式】は

【式】

【式】または

【式】 である。 式の化合物の医薬として適当な塩、アモキシ
シリン残基のアミノ基が１−メチル−２−メトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは
４−ニトロベンジルオキシカルボニル基によつて
保護されている式の化合物およびＸがアミノメ
チルであつて、該アミノ基が上記基の一つ、特に
ベンジルオキシカルボニルまたは４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルによつて保護されている式
の化合物も包含される。 式の好適化合物は、Ｚがトランス−１，４−
シクロヘキシレンまたは炭素数３〜４のアルキレ
ンであるものである。 式の化合物を表現する場合、二環式係は実質
的に紙面上にあるものと理解される。上記環係へ
の基の結合が点線で表わされているときは該基が
紙面より下方から結合していることを示し、その
ような基はα−立体配置にあるとする。反対に、
環係への基の結合が楔型の線で表わされていると
きは紙面の上方から基が結合していることを示
し、そのような基はβ−立体配置にあるとする。 式の化合物はエステル類の合成のための公知
の方法によつて製造される。式を研究してみる
と、重要な点は式全体をいくつかの基（または
断片）または基の組合せに区切ることができるこ
とである。このことは式の化合物がいくつかの
方法によつて製造できることを示す。式は下記
に示す如く簡単な構成部分別に区切る。 このような４つの基本的断片は下記方法を示唆
する。下記反応において、上記断片が反応体であ
り、上記断片の反応性の形であることが理解され
よう。たとえば、反応ａにおいて、断片Ａ−Ｂ−
Ｃの酸クロリドと断片Ｄのアルコール性（フエノ
ール性）形が酸受容体の存在下に反応体として使
用されよう。 (a) Ａ−Ｂ−Ｃ＋Ｄ→ (b) Ａ−Ｂ＋Ｃ−Ｄ→ (c) Ａ＋Ｂ−Ｃ−Ｄ→ 方法(a)、すなわち断片Ａ−Ｂ−Ｃの反応性形と
断片Ｄの活性形との反応は式の化合物を製造す
る好適方法である。この方法において断片Ａ−Ｂ
−Ｃは反応性誘導体（）の形： （式中ＲはOH、Cl、Br、Ｏ−CO−（C_1-4）ア
ルコキシ、Ｏ−アルカリ金属またはＯ−CO−
（C_1-4）アルキルであり、好ましくはクロルであ
り；Ｘ，ＹおよびＺは上記定義のとおりである） であつて、標準的条件下にアモキシシリンと結合
し、そのアミノ基は保護基のみに実質的に影響を
与える条件下に容易に脱離する基によつて保護さ
れている。そのような基の代表例は１−メチル−
２−メトキシカルボニルキシルビニル、ベンジル
オキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルである。 製造の容易さと一般的な反応性のために好まし
い式の化合物はＲがClであるものである。これ
らの化合物は、ＲがOHである式の化合物をハ
ロゲン化剤、特にオキザリルクロリドと反応不活
性溶媒中約０℃で反応させることによつて容易に
製造できる。ピリジン、トリエチルアミン、ジメ
チルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミ
ンのような三級アミンが望ましくは酸受容体とし
て添加される。この反応に適した溶媒は塩化メチ
レン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンおよびメチルホルム
アミドである。 このようにして生成した酸クロリドを次いでア
モキシシリンと結合させ、そのアミノ基を上述の
保護基の１つで保護する。さらに、上記アモキシ
シリンのカルボキシ基を四級アミンとの塩にして
反応媒体に可溶性の反応体にする。そのような塩
の典型的なものは低級アルキルアンモニウム塩、
特にテトラブチルアンモニウム塩である。結合反
応は上述の如き反応不活性溶媒中室温でジメチル
アミノピリジンのような三級アミノの存在下に行
う。 この結合反応の生成物、すなわち式の化合物
はアミノ基が保護され、そのまま回収でき、続い
て該保護基が脱離される。しかし、保護基は１−
メチル−２−メトキシカルボニルであつて、これ
は生成物を水性酸、たとえばHClまたは他の鉱酸
の水溶液で処理することによつて容易に脱離され
る。この理由で、１−メチル−２−メトキシカル
ボニルは好適なアミノ保護基である。 ベンジルオキシカルボニルまたは４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルが保護基として使用され
る場合、結合生成物を回収してから反応不活性溶
媒中で約0゜〜60℃で貴金属触媒上約１〜10気圧で
接触水添分解する。代表的溶媒は（C_1-4）アルカ
ノール、環状エーテル（たとえばジオキサン、テ
トラヒドロフラン）塩素化炭化水素（たとえば塩
化メチレン、クロロホルム）、低分子量のエステ
ル（たとえば酢酸エチルおよび酢酸ｎ−ブチル）、
水、およびそれらの混合物、好ましくは塩化メチ
レン：イソプロパノール１：１の混合物である。
触媒が反応混合物中での分布が良好になるので非
担持貴金属触媒よりも担持貴金属触媒の方が好ま
しい。炭担持パラジウムおよび炭担持ロジウムが
好適触媒であり、水添分解される生成物の重量の
約0.5〜5.0倍を通常使用する。 式の化合物において、Ｘがアミノメチル
（H₂NCH₂）である場合、Ｘがアミノメチルであ
る式の化合物に転化するのに好ましい方法は、
まずアミノ基を好ましくはベンジルオキシカルボ
ニルまたは４−ニトロベンジルオキシカルボニル
誘導体として保護してから上記結合反応に付すこ
とである。上記反応が完了したら保護基を上述の
如く接触水添分解して脱離させる。 Ａ−Ｂ−Ｃを含む断片の必要とされる反応性誘
導体は、断片Ａのカチオン塩と式R₁−CH₂−R₂
（式中R₁およびR₂は良好な脱離し易い基、たとえ
ばクロル、ブロム、ヨード、アルキルスルホニル
オキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはトルエ
ンスルホニルオキシ）の化合物とを、該化合物を
通常過剰量たとえば４倍過剰量を使用して反応さ
せることによつて生成するのが好都合である。断
片Ａの代表的カチオン（Ｍ）塩はナトリウムおよ
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウ
ムおよびバリウム塩のようなアルカリ土類金属
塩；およびトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、テトラ（C_1-4）アルキルアンモニウム、Ｎ
−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ，N′−ジメチルピペラ
ジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、モルホ
リンおよびペニシリンとの塩を形成するのに使用
される他のアミンである。実際にはR₂はR₁また
はR₁より良好な脱離し易い基である。たとえば
R₁がクロルのとき、R₂はブロムまたはヨードで
ある。 反応： は通常試薬を極性有機溶媒中で約０℃〜80℃で、
好ましくは25〜50℃で通常実質的に等モル割合で
接触させることによつて行なわれるが、いずれか
の試薬の過剰量、たとえば10倍過剰量を使用でき
る。広範囲の溶媒が使用できるが、比較的極性の
ある溶媒を使用するのが通常好ましい。このよう
な溶媒を使用すると反応を促進するからである。
典型的溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチ
ルホスホラミドである。反応時間は多くの要因に
よつて変化するが、約25℃では反応時間は数時
間、たとえば12〜24時間が通常使用される。R₁
がクロムまたはブロムである場合、アルカリ金属
ヨウ化物を約１モル等量まで添加するのが時とし
て有利であり、これによつて反応が促進される。
R₁がクロルでR₂がブロルまたはヨードであると
きは、反応体R₁−CH₂−R₂の過剰量を使用して
反応を行うのが好ましい。 このようにして生成されたＡ−Ｂを含む断片を
次いでＣ断片の反応性誘導体、たとえばそのカチ
オン塩と反応させる： （式中R₂、ＭおよびＺは上記定義のとおりで
ある。） Ｃを含む断片は容易に脱離するエステル基、た
とえばベンジルの形で保護されて副反応を最小限
にする。このベンジル基を上述の条件下に接触水
添分解して選択的に脱離すると相当する酸にな
る。次いでアモキシシリンとの反応のために、こ
の酸を上記の如くその酸クロリドに転化する。こ
の場合、アモキシシリンのアミノ基は上述の如く
保護されている。 式の化合物は上記の如く酸付加塩を形成する
であろう。該酸付加塩はアミノ基を有するペニシ
リン化合物の塩を製造する標準的方法、たとえば
式（）の化合物の適当な溶媒（たとえば水、酢
酸エチル、アセトン、メタノール、エタノールま
たはブタノール）中の溶液を化学量論量的当量の
適当な酸を含有する溶液といつしよにすることに
よつて製造される。塩が沈殿する場合、取され
る。別法としては、溶媒の蒸発あるいは水溶液の
場合は凍結乾燥によつて回収できる。特に価値の
あるのは硫酸塩、塩素塩、臭化水素酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パモエー
ト、過塩素酸塩、スルホサリチル酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、４−クロルベンゼンスルホン酸
塩、４−トルエンスルホン酸塩および２−ナフチ
レンスルホン酸塩である。当業者には周知の如
く、式（式中ＸはH₂N−CH₂−）の化合物は
使用した酸の量に応じて一般塩または二酸塩を形
成する。 式は遊離のカルボキシ基を有するので上に列
挙したタイプのカチオン塩を形成する。該塩は酸
付加塩について上に述べたようにして製造される
が、もちろん、酸の代りに適当な塩基を使用す
る。 式の化合物およびその塩はペニシリン化合物
についての従来方法、たとえば再結晶またはクロ
マトグラフイーによつて精製できるが、β−ラク
タム環系とエステル結合の不安定性に注意を払う
べきである。 本発明の抗菌性化合物の塩を治療用途に使用す
る場合、医薬として適当な塩を使用することが必
要なのはもちろんであるが、これら以外の塩も
種々の目的に使用できる。そのような目的は特定
の化合物を単離精製し、医薬として適当な塩およ
びそれらの塩ではない相当する化合物とを互いに
転化することである。 同様に、公知β−ラクタマーゼ阻害剤である２
−β−アセトキシメチルペニシラン酸１，１−ジ
オキシドおよび２−β−クロルメチルペニシラン
酸１，１−ジオキシドを上記β−ラクタマーゼ阻
害剤の代りに使用して本明細書で記載した反応に
より関連ある抗菌ビスエステルを生成できる。上
記ビスエステルは式の化合物と同様に使用され
る。 式の化合物およびその塩はインビボで哺乳類
に抗菌活性を有する。この活性はペニシリン化合
物についての標準的技術によつて測定される。た
とえば、式の化合物は、病原菌の標準化された
培養物を腹腔内に接種することによつて急性感染
症を起しておいたマウスに投与する。感染症の重
症度はLD₁₀₀（LD₁₀₀：100％の対照マウスを一貫
して殺すに要する最小接種量）の１〜10倍量をマ
ウスに投与した場合を標準とした。試験終了時
に、化合物の活性は、細菌を投与し、式の化合
物をも投与しておいた生き残りの数を数えること
によつて測定する。式の化合物およびその塩は
経口（P.O）および皮下（S.C）投与できる。 本発明の抗菌性化合物は、インビボで活性があ
るので経口および非経口投与することによつて人
間を含む哺乳類の細菌感染症の抑制するのに適し
ている。これらの化合物は人間に感染症の細菌に
よつてひき起される感染症の抑制に有用である。 式の化合物は、経口および非経口投与によつ
て哺乳類に投与後に６−（２−アミノ−２−〔４−
ヒドロキシフエニル〕アセトアミド）ペニシラン
酸（アモキシシリン）および相当するペニシラン
酸１，１−ジオキシド誘導体（たとえばＸおよび
Ｙの各々が水素である場合のスルバクタム；ある
いはその相当する６−β−ヒドロキシメチルまた
は６−α−アミノメチル誘導体）に分解する。ス
ルバクタム（または上記他の化合物）は次いでβ
−ラクタマーゼ阻害剤として作用し、アモキシシ
リンの抗菌活性を増大する。このようにして式
の化合物はアモキシシリンとβ−ラクタマーゼ阻
害剤の約等モル混合物たとえばアモキシシリンと
ＸとＹの各々が水素である化合物についてのスル
バクタムとの１：１混合物に感受性である細菌の
抑制に使用するのに有用であろう。そのような細
菌の例は大腸菌（Eschericbia coli）と黄色ブド
ウ球菌（Staphylococcus aureus）の感受性菌株
である。 大腸菌または黄色ブドウ球菌の特定菌株が特定
の治療化合物またはその混合物に感受性であるか
否かを決定するのに、上述のインビボ試験が使用
できる。別法としてたとえばアモキシシリンとβ
−ラクタマーゼ阻害剤、たとえばスルバクタムの
１：１混合物の最小阻止濃度（MIC）が測定で
きる。MICはインターナシヨナル・コラボレイ
テイブ・スタデイ・オン・アンテイビオテイツ
ク・センシテイビテイ・テステイング（Ericcson
and Sherris，Acta.Pathologica et
Microbiologia Scandinav，Supp.217，Section
Ｂ：64−68〔1971〕）によつて推奨の方法によつて
測定できる。この方法においては脳心臓浸出液
（BHI）寒天および接種反復装置を使用する。一
晩生育させた試験管内容物を100倍に希釈して標
準接種物（20000−10000個の細胞／約0.002mlを
寒天表面に置く；20mlのBHI寒天／皿）として
使用する。試験化合物を12回２倍希釈したもの使
用した。試験薬物の初濃度は200mcｇ／mlであ
る。18時間37℃で培養後プレートを観察する場合
単一コロニーは無視した。試験菌の感受性
（MIC）は肉眼で判断した場合生育を完全に阻止
することができる化合物の最小濃度とする。 本発明の抗菌性化合物またはその塩を哺乳類、
特に人間に使用する場合、化合物は単独であるい
は他の抗生物質および／または医薬用担体または
希釈剤と混合できる。上記担体または希釈剤は意
図する投与方法にもとづいて選択される。たとえ
ば、経口投与を考える場合、本発明の抗菌性化合
物は錠剤、カプセル、ロセンジ、トローチ、粉
末、シロツプ、エリキシル、水溶液および水性懸
濁液等の形で使用できる。活性成分対持体の割合
は活性成分の化学的性質、溶解度および安定性な
らびに意図する剤形に依るであろう。経口用錠剤
の場合、通常使用される担体は乳糖、クエン酸ナ
トリウムおよびリン酸の塩類である。でんぷんの
ような種々の崩壊剤およびステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのよ
うな滑剤は通常錠剤に使用する。経口投与用のカ
プセルに有用な希釈剤は乳糖および高分子量のポ
リエチレングリコール、たとえば分子量2000〜
4000のポリエチレングリコールである。水性懸濁
液が経口用に必要な場合、活性成分は乳化剤およ
び懸濁化剤といつしよにする。所望ならば、特定
の甘味剤および／または付香剤を添加できる。非
経口投与、すなわち、筋肉内、腹腔内、皮下およ
び静脈内投与のためには、活性成分の滅菌溶液が
通常調製され、該溶液のPHは適当に調節され緩衝
化される。静脈内投与のためには、溶質の総濃度
を調節して等張の製剤としなければならない。 上述の如く、本発明の抗菌性化合物は人間に使
用するものであつて、日用量は臨床的に使用され
る他のペニシリン抗生物質と異ならないであろ
う。内科の主治医が最終的に患者の適当な投与量
を決定するであろうが、投与量は個々の患者の年
令、体重および反応および患者の症状の性質と重
症度によつて変化するものと考えられる。本発明
の抗菌性化合物は通常20〜約100mg／Kg（体
重）／日の範囲で経口投与され、約10〜約100
mg／Kg（体重）／日の投与量で非経口投与される
が、通常何回かに分けて投与する。いくつかの場
合、これらの範囲外の投与量を使用する必要があ
ろう。 下記例および製造例は単にさらに説明のために
のみ示されている。プロトン核磁気共鳴（pnmr）
は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO−d₆）
中の溶液として測定し、ピークの位置はテトラメ
チルシランからのずれ（ppm）として記録した。
ピークの形について下記略号を使用した：bs，巾
広単線；ｓ、単線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；
ｑ、四重線；ｍ、多重線、例および製造例におい
ていかなる反応の収量を至適にする操作も加えな
かつた。 実施例 １ ６−〔Ｄ−２−アミノ−２−｛ｐ−（オメガ−
（１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメト
キシカルボニルブチリルオキシ）フエニル｝ア
セトアミド〕ペニシラン酸 50mlの塩化メチレン、4.09ｇ（0.010モル）の
１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルア
ジペート水和物、0.88ml（0.01モル）のピリジン
および1.73ml（0.01モル）のジイソプロピルエチ
ルアミンの混合物に０℃で0.96ml（0.011モル）
のオキザリルクロリドを加えた。この混合物を０
℃で20分間撹拌し、減圧下に約15mlの容量まで濃
縮したこの濃縮物に、50mlのジメチルフオルムア
ミド中の7.09ｇ（0.011モル）の６−〔Ｄ−（２−
（１−メチル−２−メトキシカルボニルビニルア
ミノ）−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトア
ミド）｝−ペニシラン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム塩および1.22ｇ（0.011モル）のジメチル
アミノピリジンの懸濁液を加えた。得られた透明
な溶液を45分間撹拌し、塩化メチレンで300mlの
容量まで希釈した。この希釈液を150mlの水で３
回、200mlのブラインで１回洗つた（できた乳剤
を水を加えて破壊した）。塩化メチレン層を
Na₂SO₄で乾燥し、真空中で濃縮して粘調な黄色
の油状物（8.0ｇ）を得た。 この油状物を50mlのアセトン中にとり、20mlの
水を加え、１規定の塩酸でPHを1.5に調節した。
溶液を30分間撹拌し、真空中でアセトンを蒸発さ
せた。 この水性残渣の25ml（半量）を250ｇのセフア
デツクス（Serhadex）LH−20（合衆国ニユージ
ヤージー州ピスカタウエイのフアーマシア・ズイ
ンク・ケミカル社（Pharmacia Zinc Chemicals
Inc.））上で、水を溶出剤に使つてクロマトグラ
フにかけた。２分半ごとに、それぞれ25mlのフラ
クシヨンを取り出した。この分離過程を薄層クロ
マトグラフイ（アセトン対0.2M酢酸ナトリウム
６：１）で監視した。クロマトグラフはアンモニ
ア蒸気と過マンガン酸カリ溶液（1.0ｇKMnO₄、
2.0ｇK₂CO₃、200mlH₂O）を使つて展開された。
所望の生成物を含んでいることが分つたフラクシ
ヨン30と31を一緒にして凍結乾燥し、26ｇの固体
を得た。生成物とアモキシシリン反応体から成る
フラクシヨン26−29を一緒にし凍結乾燥した上20
mlの水の中に再溶解し、前のようにクロマトグラ
フにかけた。フラクシヨン27および28から15mgの
所望の生成物を得た。 pnmr／DMSO−d₆／δ（ppm）：1.34（ｓ，
3H）；1.43（ｓ，3H）；1.46（ｓ，3H）；1.5（ｓ，
3H）；1.55−1.75（bs，4H）；2.4−2.7（ｍ，4H）；
3.27（dd，1H）；3.7（dd，1H）；4.14（ｓ，1H）；
4.55（ｓ，1H）；4.82（ｓ，1H）；5.2（ｍ，1H）；
5.4（ｄ，1H）；5.45−5.5（ｍ，1H）；5.83（dd，
2H）；7.13（ｄ，2H）；7.49（ｄ，2H）；8.95−9.15
（bs，1H）。 製造例 Ａ ジカルボン酸類のモノベンジルエステル類：ト
ランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸
モノベンジルエステル 20mlのＴ−ブタノール（温）中のジベンジルト
ランス−１，４−シクロヘキシサンジカルボキシ
レート1.0ｇ（2.8ミリモル）の溶液に10mlのＴ−
ブタノール中の水酸化カリウム1.9ｇの溶液を加
えた。一晩室温で撹拌した後、曇りのある混合物
を蒸発させて溶媒を除去し、水中に取り、PH5.3
まで酸性化し、30分後に希塩酸でPH5.25まで酸性
化した。沈殿した固体を取し希重炭酸ナトリウ
ム溶液に再溶解し、これをPH5.25に再調整して、
精製されたモノエステルを沈殿させた。 ¹H−
NMR（DMSO−d₆）ppm（デルタ）：1.1−2.3（ｍ
−10H）、5.1（ｓ−1H）、7.35（ｓ，5H）。 製造例 Ｂ ベンジル−１，１−ジオクソペニシラノイルオ
キシメチルサクシネート 200mlのクロロフオルム中および25mlの水中の
ベンジルサクシネート半エステル9.2ｇ（．044モ
ル）の混合物に40％水性テトラブチルアンモニウ
ムヒドロキシをPH8.5が得られるまで激しく撹拌
しながら加えた。クロロフオルム層が分離し、水
性層100mlをクロロフオルムで１回抽出した。ク
ロロフオルム抽出物を一緒にしてNa₂SO₄で乾燥
し、真空中で油状に濃縮した。油状物を200mlの
トルエンと一緒にし、16.5ｇ（．044モル）のイ
ンドメチルペニシラネート１，１−ジオキシドを
加えた。混合物を30分間撹拌し、エチルアセテー
トで400mlに希釈し、過によつて、沈殿したテ
トラブチルアンモニウムヨージドを除去した。フ
イルターケーキを100mlのエチルアセテートで洗
い、液を一緒にして、100mlの飽和NaHCO₃で
１回、100mlの水で１回、100mlのブラインで１回
洗い、Na₂SO₄で乾燥し、真空中で濃縮して油状
物を得た。１Kgのシリカゲル上でクロマトグラフ
イにかけ、１：１（ｖ／ｖ）エチルアセテート
（ヘキサン）で溶出し、8.5ｇ（43％の白色固体を
得た。 ¹H−NMR（CDCl₃）ppm（δ）：1.45（ｓ，
3H）、1.63（ｓ，3H）、2.77（ｓ，4H）、3.47（ｄ，
2H）、4.43（ｓ，1H）、4.62（ｔ，1H）、5.17（ｓ，
2H）、5.84（ABq，2H）、7.4（ｓ，5H）。 同じようにして以下の化合物を適当なモノベン
ジルエステルから製造した。 ベンジル１，１−ジオキソペニシラノイルオキ
シメチルグルタレート （収率61％）− ¹H−NMR（CDCl₃）ppm
（delta）：1.42（ｓ，3H）、1.6（ｓ，3H）、1.8−2.2
（ｍ，2H）、2.28−2.68（ｍ，4H）、3.45（ｄ，2H）、
4.4（ｓ，1H）、4.6（ｔ，1H）、5.14（ｓ，1H）、5.8
（AB四重線，2H）、7.37（ｓ，5H）。 ベンジル１，１−ジオキソペニシラノイルオキ
シメチルアジペート （収率47％）− ¹H−NMR（CDCl₃）ppm
（delta）：1.46（ｓ，3H）、1.63（ｓ，3H）、1.53−
1.86（ｍ，4H）、2.22−2.6（ｍ，4H）、3.46（ｄ，
2H）、4.42（ｓ，1H）、4.6（ｔ，1H）、5.13（ｓ，
2H）、5.82（AB四重線，2H）、7.33（ｓ，5H）。 ベンジル１，１−ジオキソペニシラノイルオキ
シメチルジメチルマロネート （収率73.8％）− ¹H−NMR（CDCl₃）ppm
（delta）：1.4（ｓ，3H）、1.53（ｓ，9H）、3.45（ｄ
，
2H）、4.4（ｓ，1H）、4.56（ｔ，1H）、5.22（ｓ，
2H）、5.78（AB四重線，2H）、7.35（ｓ，5H）。 ベンジル１，１−ジオキソペニシラノイルオキ
シメチルマロネート （収率45％）− ¹H−NMR（CDCl₃）ppm
（δ）：1.43（ｓ，3H）、1.6（ｓ，3H）3.46（ｄ，
2H）、3.53（ｓ，2H）4.42（ｓ，1H）、4.6（ｔ，
1H）5.2（ｓ，2H）、5.85（ABq，2H）、7.39（ｓ，
5H）；赤外線スペクトル（ヌジヨール）cm^-1：
1795、1790。 別法として上記ベンジル、１，１−ジオキソペ
ニシラノイルオキシメチルジエステルはアジペー
トジエステルについては下記の如く製造される。 17.0ｇ（0.0665モル）のナトリウム１，１−ジ
オキソペニシラネート、18.0ｇ（0.0634モル）ベ
ンジルクロルメチルアジペート、6.7ｇ（0.020モ
ル）のテトラブチルアンモニウムブロミドおよび
300mlのアセトンの混合物を窒素下に還流温度で
一晩加熱した。アセトンを蒸発させ、残つたゲル
状物を300mlの酢酸エチルにとつた。水（150ml）
を加え、有機層を分離し、水性層を新しい酢酸エ
チル（150ml）で抽出した。有機抽出物をいつし
よにし、250mlずつの水で３回洗い、150mlずつの
ブラインで２回洗い、Na₂SO₄で乾燥し、真空下
に濃縮し、31.8ｇの油状物を得た。油状物を700
ｇのシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ、
ヘキサン：酢酸エチル２：１の混合物で溶出して
極性の小さな不純物を除去し、次いで酢酸エチ
ル：ヘキサン１：１の混合物で溶出して生成物を
得た。溶媒を生成物のフラクシヨンから蒸発させ
て27.3ｇ（収率89.5％）の生成物を得た。 製造例 Ｃ こはく酸１，１−ジオキソペニシラノイルオキ
シメチルナトリウム テトラヒドロフラン75ml中のこはく酸ベンジル
１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチル
8.4ｇ（．019モル）の溶液を、テトラヒドロフラ
ン（THF）中の４ｇの10％（ｗ／ｗ）炭素上パ
ラジウムの懸濁液に加えて、水素化装置で、
50psi（3.52Kg／cm²）の水素下で振盪した。30分後
に過助剤を通す過によつて触媒を除去して、
ケーキを75mlのTHFで洗浄し、合わせた液を
真空濃縮して、75mlの酢酸エチルに溶解させた。
この溶液に、かくはんしながら3.07ｇ（．019モ
ル）の２−エチルヘキサン酸ナトリウムを加え
た。15分後に、沈殿を過し、ジエチルエーテル
で乾燥し、窒素下で乾燥させて6.8ｇ（95％）の
白色固体を得た。 同様にして次のナトリウム塩を製造した。但
し、２−エチルヘキサン酸ナトリウムを添加して
も沈殿が形成されない場合には、沈殿させるため
にエチルエーテルを加える。 ａ グルタル酸１，１−ジオキソペニシラノイル
オキシメチルナトリウム− （収率93％）− ¹H−NMR（D₂O）ppm（デル
タ）：1.48（ｓ，3H）、1.63（ｓ，3H）、1.6−2.7
（ｍ，6H）、3.22−3.98（ｍ，2H）、4.68（ｓ，1H）、
4.8−5.13（ｍ，1H）、5.86（AB四重線，2H）。 ｂ アジピン酸１，１−ジオキソペニシラノイル
オキシメチルナトリウム− （収率79％）− ¹H−NMR（D₂O）ppm（デル
タ）：1.46（ｓ，3H）、1.63（ｓ，3H）、1.44−1.8
（ｍ，4H）、2.1−2.6（ｍ，4H）、3.1−3.96（ｍ，
2H）、4.56−4.76（HOD ピーク，Ｃ−3H）、5.0
−5.16（ｍ，1H）、5.92（AB四重線，2H）。 ｃ ジメチルマロン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルナトリウム− （収率94.5％）※ − ¹H−NMR（D₂O）ppmデ
ルタ：1.33（ｓ，6H）、1.44（ｓ，3H）、1.58（ｓ，
3H）、3.16−3.9（ｍ，2H）、4.65（ｓ，1H）、4.93
−5.1（ｍ，1H）、5.93（AB四重線，2H）；赤外ス
ペクトル（ヌジヨール）、1780cm^-1。 ｄ マロン酸１，１−ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルナトリウム− （収率88％）− ¹H−NMR（D₂O）ppm（デル
タ）：1.45（ｓ，3H）、1.6（ｓ，3H）、3.2−3.93
（ｍ，2H）、4.66（ｓ，1H）、4.96−5.13（ｍ，1H）、
5.88（AB四重線，2H）。CH₂−マロン酸エステル
の水素原子がD₂Oと交換することがわかつた。 製造例 Ｄ 結晶性アジピン酸１，１−ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル水和物 400mlのアセトンに、１，１−ジオキソペニシ
ラン酸ナトリウム48.5ｇ（0.19モル）、アジピン
酸ベンジルクロルメチル48.0ｇ（0.17モル）およ
び臭化テトラブチルアンモニウム19.3ｇ（0.06モ
ル）を加える。混合物を一夜窒素下で加熱還流さ
せ、過し、アセトンで洗浄して液を蒸発させ
る。残留物を500mlの酢酸エチルに溶解させ、交
代に250mlづつのブラインおよび水で洗浄し、ブ
ラインで再び洗浄して乾燥させる（MgSO₄）、溶
媒を真空蒸発させて89.6ｇの淡黄色の油を得た。
この油を250mlの酢酸エチルに溶解させ、10％
Pd／C20.0ｇを加えて、混合物を35.2Kg／cm²で１
時間水素化する。新しい触媒15ｇを加えた後、水
素化を2.5時間続ける。触媒を過によつて除き、
ケーキをアセトン（1500ml）で洗浄し、合わせた
液と洗液を真空で蒸発させて粘稠な油を得る。
この油を150mlのアセトンに溶解させ、水をゆつ
くり加えると結晶化が始まる。その後800mlの水
が加えられるまで添加を続ける。30分かくはんし
た後、結晶性生成物を過によつて回収し、水で
洗浄し、空気乾燥して、表題カルボン酸を58.2ｇ
得る。酢酸エチルからの再結晶により結晶性一水
和物、融点100−102℃を得る。 分析：C₁₅H₂₁O₉NS・H₂Oに対する 計算値：Ｃ，44.00；Ｈ，5.66；Ｎ，3.42 実測値：Ｃ，43.93；Ｈ，5.65；Ｎ，3.42 結晶化度は、Ｘ線結晶学により確かめられた。。 製造例 Ｅ トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン
酸１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチ
ルナトリウム Ａ トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸ベンジルクロルメチル 重炭酸ナトリウム3.06ｇ（0.036モル）、トラ
ンス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ベ
ンジルカリウム5.46ｇ（0.018モル）、水50mlお
よびクロロホルム500mlの混合物に、硫酸水素
テトラブチルアンモニウム6.17ｇ（0.018モル）
を加えて、混合物を室温で一夜かくはんする。
各層を分離する。水性層をクロロホルムで２回
抽出し、合わせたクロロホルム層を乾燥させ、
蒸発乾固する。それによつて得られるテトラブ
チルアンモニウム塩を塩化メチレン（20ml）に
溶解させ、この溶液を０℃で、20mlのブロムク
ロルメタンに滴加する。生ずる混合物を環境温
度で70時間かくはんし、溶媒を蒸発させ、残留
物に酢酸エチルを加える。沈殿した臭化テトラ
ブチルアンモニウムを過によつて除去し、
液を乾燥させ（Na₂SO₄）、真空蒸発させて、
５ｇ（91％）の粗生成物を得る。シリカゲルク
ロマトグラフにかけ１：３エチルエーテル／ヘ
キサンで溶離して精製すると、所望の生成物
1.9ｇ（35％）が油として得られた。 ¹H−NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.0−2.4
（ｍ，10H）、5.1（ｓ，2H）、5.7（ｓ，2H）、7.3
（ｓ，5H）。 Ｂ トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸ベンジル１，１−ジオキソペニシラノイル
オキシメチル トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸ベンジルクロルメチル4.2ｇ（13.5ミリモ
ル）、１，１−ジオキソペニシラン酸ナトリウ
ム3.63ｇ（14.2ミリモル）およびアセトン100
mlの溶液を一夜加熱して還流させる。アセトン
を蒸発させ、酢酸エチル（100ml）を加え、溶
液を水（３回）、ブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空蒸発に
よつて除去して粗生成物を得る。このものをシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフにかけ、
１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製
し、5.3ｇ（78％）の精製された生成物を油と
して得る。この油を次の段階に使用する。 ¹H−NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.3−1.65
（ｍ，6H）、1.65−2.6（ｍ，10H）、3.4（ｄ，
2H）、4.4（ｓ，1H）、4.55（ｔ，1H）、5.1（ｓ，
2H）、5.8（ｑ，2H）、7.3（ｓ，5H）；赤外スペ
クトル（CHCl₃）cm^-1：1730、1760、1810。 Ｃ 上記のＢで製造したベンジルエステル2.5ｇ
（4.9ミリモル）の、酢酸エチル50ml中の溶液に
窒素雰囲気下で、1.5ｇの10％Pd／Ｃ触媒を加
える。得られる混合物を１−２気圧で約20分間
水素化する。触媒を過によつて除去して液
に0.82ｇ（4.9ミリモル）の２−エチルヘキサ
ン酸ナトリウムを添加する。室温で30分間かく
はんした後、混合物を1/3容量まで濃縮し、３
容量のエチルエーテルを加える。沈殿した表題
化合物を過してエーテルで洗浄し、窒素下で
乾燥させて、1.7ｇ（段階収率79％）を得る。 ¹H−NMR（D₂O）ppm（デルタ）：1.3−2.4
（ｍ，16H）、3.4−3.6（ｍ，2H）、4.6（ｓ，1H）、
4.9−5.0（ｍ，1H）、5.7（ｑ，2H）；赤外スペク
トル（KBr）cm^-1：1565、1760、1810、1780。 製造例 Ｆ 結晶性トランス−１，４−シクロヘキサンジカ
ルボン酸１，１−ジオキソペニシラノイルオキ
シメチル 酢酸エチル100ml中のトランス−１，４−シク
ロヘキサンジカルボン酸ベンジル１，１−ジオキ
ソペニシラノイルオキシメチル6.07ｇ（12ミリモ
ル）の溶液に、窒素下で、3.2ｇの10％Pd／Ｃ触
媒を添加する。混合物を50psi（3.52Kg／cm²）で振
盪して45分間水素化する。混合物を過し、液
を真空濃縮して残油を得るが、このものは放置す
ると結晶化する。生成物を窒素雰囲気下で酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶させて、結晶生成物
2.35ｇを得る。このものは多少の油を含有すると
思われる。このものを酢酸エチル（100ml）に溶
解させ、当量の２−エチルヘキサン酸ナトリウム
を加える。沈殿したナトリウム塩を45分間かくは
んし、濃縮して1/3容量とし、エチルエーテルを
加えて沈殿を完了させる。ナトリウム塩を過に
よつて集め、エーテルで洗浄し、窒素下で乾燥さ
せる。このナトリウム塩を、塩酸で酸性化した水
（50ml）に溶解させて、混合物を酢酸エチルで抽
出する。抽出物を乾燥させ（Na₂SO₄）、溶媒を
真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンか
ら結晶させ、窒素下で乾燥させて、1.85ｇ（37
％）の生成物、融点118.5−119℃を得る。このも
のはＸ線回折により結晶質であることがわかる。 ¹H−NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.4（ｓ，
3H）、1.4−1.55（ｍ，4H）、1.6（ｓ，3H）、2.05−
2.15（ｍ，4H）、2.25−2.45（ｍ，2H）、3.4−3.6
（ｍ，2H）、4.4（ｓ，1H）、4.6−4.65（ｍ，1H）、
5.7−5.95（dd，2H）；赤外スペクトル（KBr）cm
^-1：1700、1760、1780、1800。 製造例 Ｇ Ａ グルタル酸１，１−ジオキソペニシラノイル
オキシメチル グルタル酸ベンジル１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルを、製造例Ｄの方法によつて
水添分解する。液から酢酸エチルを蒸発させた
後、残油をイソプロパノールに溶解させ、混合物
を22℃で60分間かくはんし、そして50℃に一夜保
持する。得られる固体をイソプロパノールに溶解
させて過し、冷イソプロパノールおよびヘキサ
ンで洗浄する。得られるグルタル酸１，１−ジオ
キソペニシラノイルオキシメチルの結晶を室温で
真空乾燥させて63％収率を得る。融点76−78℃。 Ｂ ジメチルマロン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチル 酢酸エチル100ml中のジメチルマロン酸１，１
−ジオキソペニシラノイルオキシメチルナトリウ
ム10ｇの溶液を塩酸（50mlの水中1Nのもの23ml）
で処理する。混合物をかくはんした後、放置す
る。有機層を分離して乾燥させ、溶媒を真空蒸発
させ、残留物をシリカゲル400ｇ上のクロマトグ
ラフにかけて１：１酢酸−エチル／アセトンで溶
離する。生成物の分画を合わせて、溶媒を蒸発さ
せる。生ずる粘稠な油をエチルエーテルに溶解さ
せ、過して不溶物を除去し、液を蒸発させて
油を得る。このものは引掻きによつて結晶化し
て、7.2ｇの白色結晶、融点121−123℃、となる。 分析：C₁₄H₁₉O₉NSに対する 計算値：Ｃ，44.56；Ｈ，5.07；Ｎ，3.71 実測値：Ｃ，44.13；Ｈ，5.19；Ｎ，3.65 製造例 Ｈ ６−〔Ｄ−（２−〔１−メチル−２−メトキシカ
ルボニルアミノ〕−２−〔４−ヒドロキシフエニ
ル〕−アセタミド）〕ペニシラン酸テトラブチル
アンモニウム 300mlのジクロルメタンに、６−（２−アミノ−
２−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセタミド）−ペ
ニシラン酸三水和物41.9ｇおよび水50mlを加えた
後、水酸化テトラブチルアンモニウムの40％水溶
液を用いてPHを8.5に調整した。三層が得られた。
上部層を除去して硫酸ナトリウムで飽和させ、そ
の後これをジクロルメタンで抽出した。この抽出
物を中間層および下部層と合わせ、得られる混合
物を真空蒸発させると油が得られた。この油はア
セトンで研和すると結晶化した。これにより６−
（２−アミノ−２−〔４−ヒドロキフエニル〕アセ
タミド）ペニシラン酸テトラブチルアンモニウム
44.6ｇを得た。 上記の塩を150mlのアセトン酢酸メチルに加え、
この懸濁液を、透明な溶液が得られるまで（８
分）約65℃に加熱した。混合物を冷却した後、固
体を過によつて回収した。この固体を、アセト
酢酸メチルで洗浄し、次にジエチルエーテルで洗
浄して、49.25ｇの６−（２−〔１−メチル−２−
メトキシカルボニルビニルアミノ〕−２−〔４−ヒ
ドロキシフエニル〕アセタミド）ペニシラン酸テ
トラブチルアンモニウムの結晶を得た。 製造例 Ｉ ジメチルマロン酸ベンジル半エステル 4.0ｇの水酸化ナトリウムを含有する水75mlに、
０℃で、17.0ｇ（0.05モル）の硫酸水素テトラブ
チルアンモニウムを加え、混合物を15分かくはん
し、あたため、そして、マロン酸ジベンジル14.2
ｇ（0.05モル）と沃化メチル6.6ml（0.10モル）と
を含有するクロロホルム100mlを加える。混合物
（はじめのPH＞12）を30分間かくはんするとこの
時混合物はPH約８である。10分間かくはんを続
け、有機相を分離する。この有機層に別の装入材
料、水酸化ナトリウム4.0ｇ、水75ml中の硫酸水
素テトラブチルアンモニウム17.0ｇおよび沃化メ
チル6.6ｇを添加する。得られる混合物を室温で
30分間かくはんし、クロロホルム層を分離し、乾
燥させ（Na₂SO₄）そして真空濃縮する。生ずる
残油を500mlのエチルエーテルで研和し、得られ
る固体を過してエーテルで十分洗浄し、そして
液と洗液とを蒸発させて15.0ｇ（96％）の生成
物を得る。このものは ¹H−NMRスペクトルに
よりジメチルマロン酸ジベンジルとして確認され
る。 ベンジルアルコール75ml中の85％水酸化カリウ
ム3.12ｇ（48ミリモル）の溶液を、ベンジルアル
コール75ml中のジメチルマロン酸ジベンジル15.0
ｇに加える。生ずる溶液を60時間かくはんし、
1.5リツトルのエチルエーテルを加えて、得られ
る混合物を100mlづつの水で２回抽出する。合わ
せた水性層を100mlのエーテルで洗浄する。水性
層に100mlのエチルエーテルを加え、混合物を6N
塩酸で酸性化してPH2.5とする。エーテル層を分
離して、水性層をエーテルで再抽出する。エーテ
ル抽出物を乾燥させ（Na₂SO₄）、溶媒を蒸発さ
せて、生成物を無色の油として8.6ｇ（81％）得
る。Rf0.1（TLC、２：１ヘキサン／酢酸エチ
ル）。構造は ¹H−NMRによつて立証される。 製造例 Ｊ アジピン酸ベンジルクロルメチル ０℃に冷却したブロムクロルメタン350mlにア
ジピン酸ベンジル半エステルのテトラブチルアン
モニウム塩67ｇ（0.14モル）を加え、混合物を一
夜０℃でかくはんした後、室温まであたためる。
過剰なブロムクロルメタンを真空蒸発させ、残留
物に400mlのエチルエーテルを加え、混合物をか
くはんして臭化テトラブチルアンモニウムの結晶
を形成させる。この結晶を過によつて除去し、
エーテルで洗浄し、酢酸エチル（300ml）ととも
に１時間かくはんして再過し、そして酢酸エチ
ルで洗浄する。合わせた液を真空蒸発させ、残
留物をシリカゲル（１Kg）上のクロマトグラフに
かけ、２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精
製して、19.1ｇ（48％）の表題化合物を得る。
¹H−NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.58−1.9
（ｍ，4H）、2.2−2.62（ｍ，4H）、5.13（ｓ，2H）、
5.68（ｓ，2H）、7.38（ｓ，5H）。 製造例 Ｋ ６−アルフア−ブロム−６−ベータ−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル）ペニシラン
酸ベンジルおよび６−ベーターブロム−６−ア
ルフア−（ベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル）ペニシラン酸ベンジル −78℃に冷却した、乾燥テトラヒドロフラン
（THF）600ml中の６，６−ジブロムペニシラン
酸ベンジル（108.73ｇ、0.242モル）の溶液に、
臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液（2.9M
のもの83.5ml）を加えた。−78℃で15分間かくは
んした後、乾燥THF200ml中の酢酸ベンジルオキ
シカルボキサミドメチル（27ｇ、0.121モル）の
溶液を、10分かけて加えた。−78℃で１時間かく
はんした後、酢酸14.52mlの添加によつて反応を
停止させた。混合物を室温まであたため、35℃よ
り低い温度で揮発物を真空除去した。酢酸エチル
を加えて残留物を溶解させ溶液を水（100ml）、
NaHCO₃水溶液（100ml）、および水２×100mlで
洗浄した後、Na₂SO₄上で乾燥させ、さらに真空
濃縮して、113ｇの油状生成物とした。この油を
1.2Kgのシリカゲル上のカラムクロマトグラフに
かけ、最初に１：１ヘキサン：クロロホルム６リ
ツトル、次にクロロホルムで溶離した。最初の溶
出物６リツトルを捨てた。そのあとの溶出物を25
mlづつの分画として集めた。分画番号181−190を
濃縮した。CDCl₃中の残留物のpnmrスペクトル
は６−アルフア−ブロム−６−ベータ−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル）ペニシラン酸
ベンジルを示した：デルタ／TMS1.37（3H，
ｓ）、1.57（3H，ｓ）、3.86（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
4.42（1H，ｓ）、5.06（2H，ｓ）、5.12（2H，ｓ）、
5.52（1H，ｓ）7.25（10H，ｓ）。分画番号201−
249を濃縮すると、CDCl₃中のこの残留物のpnmr
スペクトルは６−ベータ−ブロム−６−アルフア
−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）ペ
ニシラン酸ベンジルを示した：デルタ／
TMS1.36（3H，ｓ）、1.60（3H，ｓ）、3.90（2H，
ｄ，Ｊ＝6.2Hz）、4.47（1H，ｓ）、5.07（2H，ｓ）、
5.14（2H，ｓ）、5.40（1H，ｔ，Ｊ＝6.2）、5.47
（1H，ｓ）、7.28（5H，ｓ）、7.30（5H，ｓ）。分画
番号171−240からの生成物を合わせて濃縮して22
ｇの泡沫とし、次の実験に使用した。 製造例 Ｌ ６−ベータ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル）ペニシラン酸ベンジル ベンゼン100ml中の製造例Ｋの表題生成物（エ
ピマー混合物）（22ｇ、0.0413モル）の溶液に、
水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（32.7ml、0.124モ
ル）を加えた。混合物をN₂下で２時間還流させ、
真空濃縮して油とし、この油を４×100mlヘキサ
ンで研和した。残留する粘稠な油を70mlのエーテ
ルに溶解させ、このものから表題生成物を１時間
かけて結晶化させた。。〔２つの収穫物で8.1ｇ〕
pnmr／CDCl₃／デルタ／TMS：1.37（3H，ｓ）、
1.57（3H，ｓ）、3.58（3H，ｍ）4.34（1H，Ｓ）、
5.04（2H，ｓ）、5.12（2H，ｓ）、5.33（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz）、7.32（10H，ｓ）。 ６−アルフア−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノメチル）ペニシラン酸ベンジルを母液の濃縮
およびクロマトグラフイーによつて回収する。 製造例 Ｍ ６−ベータ（ベンジルオキシカルボニルアミノ
メチル）ペニシラン酸ベンジル１，１−ジオキ
シド ０−５℃に冷却した、酢酸エチル200ml中の製
造例Ｌの表題生成物（8.0ｇ、0.0176モル）の溶
液に、ｍ−クロル過安息香酸（10.68ｇ、0.0528
モル）を加えた。混合物を室温まであたためて６
時間かくはんし、０−５℃まで再冷却し、飽和
NaHSO₃50mlで希釈した。有機層を分離して、
２×50mlの飽和NaHCO₃および２×50mlのH₂O
で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、真空濃縮して
粘稠な油（8.6ｇ）を得た。この油をシリカゲル
250ｇ上のクロマトグラフにかけて19：1CHCl₃：
酢酸エチルで溶離して25mlづつの分画をとつた。。
分画44−150を合わせて真空濃縮して、白色ゴム
状泡沫として表題生成物を得た〔7.6ｇ；pnmr／
CDCl₃／デルタ／TMS1.25（3H，ｓ）、1.49（3H，
ｓ）、3.98（3H，ｍ）、4.45（1H，ｓ）、4.59（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz）、5.09（2H，ｓ）、5.19（2H，ｑ）、
5.36（1H，広幅）、7.36（10H，ｓ）〕。 製造例 Ｎ ６−アルフア−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノメチル）ペニシラン酸ベンジル１，１−オ
キシド CHCl₃150ml中の先の製造例の表題１，１−ジ
オキシド（3.3ｇ、6.79ミリモル）に、1.5−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン（DBN、
0.841ｇ、6.79ミリモル）を加えた。混合物を室
温で15分間かくはんし、1N HCl75mlで希釈し
て、各層を分離した。有機層を２×50mlのH₂O
で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、真空濃縮して
油とした（3.1ｇ粗製物）。これをシリカゲル150
ｇ上のカラムクロマトグラフイーによつて精製
し、１：９酢酸エチル：CHCl₃で溶離して20mlづ
つの分画をとつた。分画26−37を合わせて真空濃
縮し、精製された表題生成物を粘稠な油として得
た。このものは放置すると結晶化した〔1.9ｇ、
融点112−113℃；pnmr／CDCl₃／デルタ／TMS
1.20（3H，ｓ）、1.49（3H，ｓ）、3.65（3H，ｍ）、
4.32（1H，ｓ）、4.59（1H，ｍ）、5.07（2H，ｓ）、
5.14（2H，ｑ）、5.30（1H，広幅）、7.32（10H，
ｓ）〕。 製造例 Ｏ ６−アルフア−（アミノメチル）ペニシラン酸
１，１−ジオキシド 製造例Ｎの表題生成物（1.7ｇ）、THF（40ml）、
H₂N（40ml）および10％Pd／Ｃ（1.7ｇ）を合わせ
て、50psigで１時間水素化した。触媒を過によ
つて回収し、THFを液から真空除去した。水
性層を酢酸エチル30mlで洗浄し、真空濃縮して結
晶性生成物を得た〔0.7ｇ；pnmr／250MHz／
D₂O／DSS1.44（3H，ｓ）、1.59（3H，ｓ）、3.63
（2H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、4.07（1H，td，Ｊ＝２，
5.5Hz）、4.31（1H，ｓ）、5.06（1H，ｄ，Ｊ＝
２）〕。 塩酸塩を得るためには、表題生成物を水に溶解
させ、当量の希塩酸を滴下して、得られる溶液を
凍結乾燥させる。 カリウム塩またはナトリウム塩を得るには、表
題生成物を０−５℃で水に溶解させ、１当量の水
酸化カリウムまたはナトリウムを激しくかくはん
しながら加え、溶液を凍結乾燥させる。 製造例 Ｐ ペニシラン酸クロルメチル１，１−ジオキシド ペニシラン酸１，１−ジオキシド4.66ｇ、ジク
ロルメタン50mlおよび水35mlの混合物を、PH6.0
とするに十分な水酸化テトラブチルアンモニウム
（水中40％）で処理したジクロルメタン層を分離
し、水性層を新しいジクロルメタン（２×50ml）
で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮して、ペニシラン酸１，１−ジ
オキシドのテトラブチルアンモニウム塩10.1ｇを
得た。 上記の、ペニシラン酸１，１−ジオキシドテト
ラブチルアンモニウムを、50mlのクロルヨードメ
タンに加え、反応混合物を環境温度で一夜かくは
んした。反応混合物を真空濃縮して半分の容量と
して、分離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用い
るシリカゲル200ｇ上のクロマトグラフにかけ、
30秒毎に12mlのカツトをとつた。。分画41−73を
合わせて濃縮乾固して、3.2ｇの表題化合物を得
た。 NMRスペクトル（CDCl₃）は、1.5（ｓ，3H）、
1.66（ｓ，3H）、3.42（ｄ，2H）、4.38（ｓ，1H）、
4.6（ｔ，1H）および5.7（dd，2H）ppmで吸収を
示した。 製造例 Ｑ ペニシラン酸ヨードメチル１，１−ジオキシド 窒素雰囲気下に保持された、乾燥アセトン100
ml中のペニシラン酸クロルメチル１，１−ジオキ
シド7.9ｇの溶液に、沃化ナトリウム21.07ｇを加
０、反応混合物を室温で一夜かくはんした。この
反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル
150mlおよび水150ml中に溶解させた。有機層を分
離して、水性層を新しい酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物を合わせて、水（１×500ml）および
ブライン（１×50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。溶媒を除去すると、10.5ｇの表
題生成物、融点100−102℃が得られた。 NMRスペクトル（CDCl₃）は、1.55（ｓ，
3H）、1.68（ｓ，3H）、3.5（ｄ，2H）、4.4（ｓ，
1H）、4.65（ｔ，1H）および6.0（dd，2H）ppmで
吸収を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中【式】は【式】【式】ま たは【式】 Ｚは１，４−シクロヘキシレンまたは炭素数１
   〜６のアルキレンである〕 の化合物またはその医薬として適当な塩。 ２ 【式】が【式】である特許請求の範囲第 １項記載の化合物。 ３ Ｚがトランス−１，４−シクロヘキシレンで
   ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｚが炭素数３〜４のアルキレンである特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ５ Ｚが−（CH₂）₄−である特許請求の範囲第４
   項記載の化合物。 ６ 【式】が【式】である特許請求の 範囲第１項記載の化合物。 ７ Ｚがトランス−１，４−シクロヘキシレンで
   ある特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ Ｚが−（CH₂）₃−である特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 ９ 【式】が【式】である特許請求の 範囲第１項記載の化合物。 １０ Ｚがトランス−１，４−シクロヘキシレン
   である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１ Ｚが−（CH₂）₃−である特許請求の範囲第
   ９項記載の化合物。