JPS648614B2 - - Google Patents

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JPS648614B2
JPS648614B2 JP55176636A JP17663680A JPS648614B2 JP S648614 B2 JPS648614 B2 JP S648614B2 JP 55176636 A JP55176636 A JP 55176636A JP 17663680 A JP17663680 A JP 17663680A JP S648614 B2 JPS648614 B2 JP S648614B2
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phen
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Jee Boorudoin Jon
Etsuchi Denii Jooji
Esu Honteisero Jerarudo
Ee Sutoon Kuremento
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Merck and Co Inc
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、チロシンの或る誘導体および医薬特
に抗高血圧剤としてのその使用に関するものであ
る。 チロシンは、式 〔式中、―OHはｐ―位（Ｐ―チロシン）、ｍ
―位（ｍ―チロシン）またはＯ―位（Ｏ―チロシ
ン）にある。〕により示されるα―アミノ酸であ
る。腹腔内的に注射した場合、Ｐ―チロシンのＬ
―異性体またはそのメチルエステルは、試験動物
（ラツト）の血圧の減少を起す〔Proc.Natl.
Acad.Sci.76巻3511〜3514頁（1979年７月）にお
けるスベド等の報告およびExperientia33巻1430
〜1431頁（1974年）におけるシヤリタ等の報告〕。
Ｌ―Ｐ―チロシンは、自生高血圧（SH）ラツト
に経口的に投与した場合、僅かであるが非連続の
血圧の減少を起すことが報告されている〔Japan
J.Pharmacol.24巻715〜720頁（1974年）におけ
るオスミ等の報告〕。ｍ―チロシンは、ヒドラジ
ノデカルボキシローズ阻止剤との組合せにおいて
抗高血圧活性を有す（米国特許第3839585号）。 特に経口的に投与した場合に高血圧治療剤とし
て有用なチロシン誘導体が発見された。 本発明の１つの実施化は、式 の化合物およびその医薬的に使用し得る塩であ
る。 上記式中、 ＡはＨである。 R1は、ＨまたはC1―C4アルキルである。 ＸはＯである。 R2は、式
【式】（但し、R3はC1―C17アル キルである。） のアシル基である。 式（）の化合物の医薬的に使用し得る塩は、
適当なそして一般に当該技術において認められて
いる有機または無機酸との塩である。適当な有機
酸は、カルボン酸例えば酢酸、蓚酸、パモイツク
酸、ビバル酸、フマル酸、ラウリン酸、マレイン
酸、ヘキサン酸、枸櫞酸など、および、非カルボ
ン酸例えばイセチオン酸、メタンスルホン酸なあ
る。無機酸はHCl、HBrおよびHlのようなハロ
ゲン化水素酸、燐酸、硫酸なを包含する。 式（）の化合物は―NH2が結合している炭
素原子において第１の偏光中心を有しておりそし
てR1置換分がＨ以外のものある場合に―CH―位
置において第２の偏光中心の存在が可能である。
このように、式（）の化合物の４つの可能な立
体異性配置がある。異性配置を示すために使用さ
れる記号は、ＬおよびＤ、ｌおよびｄ、＋および
−、（Ｒ）および（Ｓ）またはそれらの組合せで
ある。式または化合物名に対して異性体の記号が
示されていない場合は、個々の異性体、その混合
物およびラセミ体のすてを包含する。指示記号例
えば（Ｓ）、（Ｒ）、ＬまたはＤが与えられている
場合は、それは第１の偏光中心のみにおける配置
に言及する。 R1基は、ＨまたはC1―C4アルキル例えばメチ
ル、イソプロピル、ブチルなどを包含する。 R2はアシル基
【式】（但し、R3は前述し た通りである。）である。適当なR3基の例は、
CH3、ヘキシル、ｔ―ブチル、ヘプタデシル、１
―メチルプロピル、イソプロピル、などである。 より好適な群の化合物は、式 （但し、式中R1はＨ、C1―C3アルキル、フエ
ニル、モノ置換されたフエニルでありそしてR3
はC1―C7アルキルである。）を有する。 特に好適な化合物は、式 （但し、式中、R1はＨまたはCH3でありR3は
C1―C4アルキルである。）を有す。R1がCH3であ
る式（）の化合物が特に好適である。 式（）の化合物は、経口的または非経口的に
投与した場合に、人間高血圧患者の高血圧の治療
に対して有用である。経口的投与が好適である。
１日当りの使用量範囲は、必要に応じて変化する
ことができる。有用な１日当りの使用量範囲は、
約50〜300mg、好適には約250〜2000mgそしてより
好適には約250〜1500mgである。 非経口的投与に対しては、適当な使用形態は、
溶液、エリキサー、分散液およびエマルジヨンに
よつて例示される。経口的投与に対しては、適当
な使用形態は、液体例えば溶液、エマルジヨン、
分散液など並びに固体例えば錠剤、カプセル、ト
ローチなどである。種々な使用形態は、普通の配
合操作そして必要な場合は稀釈剤、担体などのよ
うな成分を使用して製造される。 本発明の化合物は、何れかの有利な方法によつ
て製造することがきる。 １つのこのような方法は、次式によつて例示さ
れる。 化合物(1)はＨとしてのＡを有し得る。ＸはＯま
たはＳである。 アシル官能上のR4基は、閉塞または保護基で
あつてそして上記反応順序中の反応からアシノ基
を保護する働きをする。何れの有利なＮ―閉塞基
も使用し得る。適当な基は、カルボベンジルオキ
シ、ｐ―メトキシ―カルボベンジルオキシ、トリ
フルオロアセチル、ｔ―ブトキシカルボニルなど
である。 中間体(1)中の基Ｙは―COOHまたは―COOM
（Ｍはアルカリ金属である。）である。 中間体(2)中のＺは、ハロゲン例えばCl、Br特
にClである。 (1)および(2)のカツプリング反応は、普通の反応
条件を使用して実施して中間体(3)を得る。次に中
間体(3)を適当に脱閉塞してR4保護基を除去して
生成物(4)を得る。生成物(4)は、もし必要ならば、
普通の手段によつてその異性体に分割することが
できる。 前述した反応順序のより好適な実施化において
は、ＡはＨでありＺはハロゲン好適にはClであ
る。カツプリング（エステル化）法は、米国特許
第3983138号および英国特許第1548715号に説明さ
れている。該技術を参照として本明細書中に引用
する。 Ｚはハロゲンである式(2)の中間体は、次の反応
式により説明されるようにして製造することがで
きる。 この製造は、適当な条件下において熔融した
ZnCl3中で適当なアルデヒド（またはチオアルデ
ヒド）(5)をハロアシル化合物(6)と反応せしめるこ
とからなる。 以下の例は、本発明の代表的化合物の製造を説
明するものである。 例 １ Ａ １―（２，２―ジメチル―１―オキソプロポ
キシ）エチル（Ｓ）α―〔（フエニルメトキシ
カルボニル）アミノ〕チロシネート 乾燥DMF（50ml）中の（Ｓ）α―〔（フエニル
メトキシカルボニル）アミノ〕チロシン（9.4g、
0.03モル）の溶液に、N2下においてEt3N（4.2ml、
0.03モル）次でα―クロロエチルピバレートを加
える。95℃で６時間撹拌した後に、反応混合物を
H2Oに注加し次に生成物をEtOAc（3X）で抽出す
る。有機層を飽和水性NaHCO3、飽和水性NaCl
で洗浄し、乾燥し、過し次に濃縮乾涸する。残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフイー処理し
次に生成物をCHCl3で溶離して１―（２，２―ジ
メチル―１―オキソプロポキシ）―エチル（Ｓ）
α―〔（フエニルメトキシカルボニル）アミノ〕
チロシネート6.4g（59％）を得る。 Ｂ １―（２，２―ジメチル―１―オキソプロポ
キシ）エチル（Ｓ）チロシネート塩酸塩半水化
物 CH3OH（35ml）、EtOH（35ml）および8.85N
HCl EtOH（1.7ml）中の１―（２，２―ジメチル
―１―オキソプロポキシ）エチル（Ｓ）α―
〔（フエニルメトキシカルボニル）アミノ〕チロシ
ネート（6.4g、0.014モル）の懸濁液を、10％
Pd／Ｃ触媒（2g）を使用して47psiの初期圧力で
６時間水素添加する。過によつて触媒を除去し
た後に、溶剤を減圧下で除去する。残留物を
EtOAc―Et2Oで覆いそして室温で撹拌して１―
（２，２―ジメチル―１―オキソプロポキシ）エ
チル（Ｓ）チロシネート塩酸塩半水化物3.4g（67
％）を得る。融点145〜158℃。 例 ２ １―（２，２―ジメチル―１―オキソプロポキ
シ）メチル（Ｓ）チロシネート塩酸塩 １―（２，２―ジメチル―１―オキソプロポキ
シ）メチル（Ｓ）チロシネート塩酸塩の製造は、
α―クロロエチルピバレートの代りにクロロメチ
ルピバレートを使用する以外は、１―（２，２―
ジメチル―１―オキソプロポキシ）エチル（Ｓ）
チロシネート塩酸塩の合成と同様である。１―
（２，２―ジメチル―１―オキソプロポキシ）メ
チル（Ｓ）チロシネート塩酸塩の収率は76％であ
る。融点135〜140℃。 次の例は中間体の製造を説明するものである。 例 ３ α―クロロエチルピバレートの製造 塩化亜鉛400mgを窒素下で0.2〜0.5mmの圧力で
熔融しそして25〜30℃に冷却する。塩化ピバロイ
ル48g（0.40モル）を熔融した塩化亜鉛に加え次で
アセトアルデヒド19.2g（0.44モル）を加える。可
能な限り急速になすアセトアルデヒドの添加中、
反応混合物を撹拌しそして冷却して反応の発熱性
によるアセトアルデヒドの損失を防止する。１時
間加熱還流した後、蒸溜によつて沸点32−34℃
（４mm）のα―クロロエチルピバレート36g（55
％）を得る。 本明細書に記載したまたは当該技術において利
用し得る方法を使用して製造し得る他の化合物
は、以下の表に示す通りである。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、 Ａは、Ｈである。 R1はＨまたはC1−C4―アルキルである。 Ｘは０である。 R2は式【式】 （式中R3はC1―C17―アルキルである。）のア
    シル基である。〕を有する化合物。 ２ Ｌ―異性体配置を有する特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ３ 特定の式 （R1はＨまたはCH3である。）を有する特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R1がCH3である特許請求の範囲第３項記載
    の化合物。 ５ Ｌ―異性体配置を有する特許請求の範囲第３
    項記載の化合物。 ６ R1がCH3でありそしてＬ―異性体配置を有
    する特許請求の範囲第４項および第５項記載の化
    合物。 ７ (a) 式 （式中、ＹはCOOHまたはCOOM（但しＭは
    アルカリ金属である。）でありそしてR4はアミ
    ノ保護基である。〕の化合物を式
    【式】 （式中Ｚはハロゲンである。）の化合物とカ
    ツプリングせしめて式 化合物を得、次に (b) 式（）の化合物からR4保護基を除去して
    式（）の化合物を得ることを特徴とする式 〔式中、 ＡはＨである。 R1はＨまたはC2―C4―アルキルである。 Ｘは０である。そして、 R2は式【式】（但し、R3はC1―C17―ア ルキルである。）のアシル基である。〕の化合物
    の製法。
JP17663680A 1979-12-17 1980-12-16 Tyrosine derivative and medicinal use Granted JPS56131551A (en)

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JP (1) JPS56131551A (ja)
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DE (1) DE3064454D1 (ja)
DK (1) DK534280A (ja)
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GR (1) GR72800B (ja)
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