KR100320802B1 - 탁소이드정제방법 - Google Patents
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Abstract
원심 분리 분배 크로마토그래피에 의해 탁소이드(탁소테르, 10-데아세틸박카틴 III)를 정제하는 방법.
Description
본 발명은 원심분리 분배 크로마토그래피에 의해 탁소이드를 정제하는 방법에 관한 것이다.
보다 특별히, 본 발명은 탁소테르(Taxotere) 및 10-데아세틸박카틴 III를 정제하는 방법에 관한 것이다.
주목 잎으로부터 추출된 10-데아세틸박카틴 III은 예를 들어, 유럽특허 EP 0,253,738 또는 EP 0,336,841에 또는 국제 PCT WO 92/O9,589에 서술된 조건하에서 탁소테르를 제조하는데 유용하다.
주목 잎으로부터 얻은 10-데아세틸박카틴 III에는 기원된 종에 따라서, 예를 들면, 2α-벤조일옥시-4-아세톡시-5β, 20-에폭시-1β, 7β, 10β 13α, 19-펜타히드록시-9-옥소-11-탁센 , 2α-벤조일옥시-4-아세톡시-5β 20-에폭시-1β,7α, 10β, l3α-테트라히드록시-11-탁센 또는 탁신과 같은 주로 탁소테르 종에 속하는 생성물인 불순물이 함유되어 있다.
10-데아세틸박카틴 III으로부터 부분적 합성에 의해 얻어진 탁소테르는 주요 불순물로서 10-데아세틸박카틴 III 내 함유된 불순물의 에스테르화된 생성물 뿐만 아니라 예를 들면, 측쇄의 2' 위치 탄소가 에피머화됨으로부터 유래된 다른 불순물을 함유한다.
10-데아세틸박카틴 III 및 탁소테르 그 자체는 일반적으로 컬럼 상 액체 크로마토그래피 방법에 의해 및 보다 특별히 실리카 컬럼 상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제할 수 있다. 그러나, 상기 방법은 특별히 수 십 그램의 정제에는 적합하지만, 소비되는 용매의 양 및 독성 잔류물에 의해 오염된 지지체(실리카)의 취급 및 파괴와 같은 제한에 대해 생기는 그의 산업적 추정은 엄청나다.
종종 독성이 매우 크고 변성이 큰 생성물을 구성하는 탁소이드의 경우에, 우수한 생산성을 갖으며, 구매, 사용 및 파괴에 고비용이 드는 고체 지지체를 필요로 하지 않고, 소량 용매의 사용을 요구하며, 쉽게 자동화하여 연속 생산할 수 있는 정제 방법의 사용여부가 특히 중요하다.
탁소이드의 정제, 및 보다 특별히 탁소테르 및 10-데아세틸박카틴 III의 정제가 원심 분리 분배 크로마토그래피(CPC) 또는 고성능 역류 크로마토그래피를 수행함으로써 성취됨이 확인되었으며 , 상기는 본 발명의 주제를 형성하는데, 이의 원리는 예를 들어, A. Foucault 및 F. Rosset, Analusis, 16 (3), 157-167 (1988)에 서술되어 있다.
원심 분리 분배 크로마토그래피는 논리적인 방식으로 및 자동적으로 형성되는 연속적인 평형을 구축함으로써 혼합물의 구성 성분의 분배를 발생시켜 두개의 혼합 불가능한 액체 상간의 분리가 가능하게 한다.
상기 방법은 매우 효과적인 분배 메카니즘, 고정상의 강한 보유력 및 이동상의 빠른 속도를 특징으로 하며 , 수 시간내에 우수한 분리를 초래한다.
원심 분리 분배 크로마토그래피는 두개의 부분적으로 혼합 불가능한 상을 제공하는 두개 이상의 용매의 사용을 필요로 한다. 상기 특징을 나타내는 많은 수의용매가 있지만, 비-염소화 및 무-독성의 산업적 용매를 사용하는 것이 산업적으로 특별히 중요하다. 보다 적은 위험을 초래하는 산업적으로 사용가능한 용매에는, 메탄올과 같은 알코올, 메틸t-부틸 에테르와 같은 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤 및 헵탄 또는 이소옥탄과 같은 지방족 탄화수소를 언급할 수 있다.
효과적인 정제를 수행하기 위해, 빠르고 완전한 분리로 0.1-10, 및 보다 바람직하게 0.5-5, 및 보다 더욱 특별히 약 1의 분배 계수를 갖는 두개의 상을 초래하는 용매의 혼합물을 선택하는 것이 필수적이다.
예를 들어 , 분배 계수(K)가 10인 생성물은 보다 낮은 상에서보다 보다 높은 상에서 10 배 더 잘 용해된다. 따라서, 만일 보다 높은 상이 이동상이면, 매우 빠르게 용리될 것이며 , 만일 보다 낮은 상이 이동상이면, 매우 오랜 시간 후에, 불량한 분해가 초래될 것이다. 반대로, K가 약 1이면, 용해도는 양 상에서 실질적으로 같으며 , 두 용리 양식 모두를 사용할 수 있으며, 적당히 합쳤을 때, 최대 분해를 얻을 수 있다.
구체적으로 10-데아세틸박카틴 III의 경우에, 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올/물(부피비 1:2:1:2) 혼합물과 같은 지방족 탄화수소, 에스테르, 알코올 및 물의 혼합물, 및 보다 특별히 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/물(부피비 2:3:2) 혼합물과 같은 지방족 케톤 및 물의 혼합물이 가장 특히 적합하다.
또한, 고정상내 보유를 위해 이동상의 유속을 고정하였을 때, 평형 상태에서 고정상으로 채워진 장치의 총 부피의 분율이 가능한 한 높고 50% 이상인 것이 필수적이다.
또한, 생산성을 개선하기 위해서는, 높은 유속에서 작업할 수 있는 것이 특별히 유리하며 상기는 로터에 의해 부여된 최대 압력으로 제한된다.
구체적으로 탁소테르의 경우에, 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올/물(부피비 2:4:3:2) 시스템과 같은 지방족 탄화수소, 에스테르, 알코올 및 물의 혼합물을 사용하는 것이 유리하며, 상기는 80%의 보유율 및 약 0.5의 분배 계수를 가져, 빠르게 용출되는 보다 좁은 피이크를 초래하며, 그럼으로써 생산성을 매우 크게 개선시킨다.
원심 분리 분배 크로마토그래피는 Yoichiro Ito[CRC Crit. Rev Anal. Chem., 17, 65(1986)]에 의해 개발되고 또는 쿄오토(일본) 소재의 SANKI Engineering Limited에 의해 시판되는 것과 같은 상기 목적에 적합한 임의의 구입가능한 장치에서 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법을 수행하여 얻어지는 정제된 탁소테르 및 정제된 10-데아세틸박카틴 III에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 실제로 이용하는 방법을 제시한다.
실시예 1 - 탁소테르의정제
탁소테르 [또는 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1α, 7β, 10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트]를 유럽특허 EP 0,336,841에 서술된 조건 하에 아세트산의 존재 하에서 4-아세톡시-2a-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1β-히드록시-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시 카르보닐옥시)-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트를 아연으로 처리하여 얻는다.
4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐옥시)-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프오네이트 10 g 을 메틸 t-부틸 에테르 150 ㎤에 용해하고 나서, 아연 10 g을 첨가한다. 건조될 때까지 증발시켜 회색 분말을 얻은 후, 이를 반응기에 넣는다.
교반 후, 아세트산 6 ㎤ 및 아세토니트릴 50 ㎤의 혼합물을 5 분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 45℃의 물 베쓰를 사용하여 외부로부터 가열한다. 얼음 베쓰에서 냉각시킨 후, 메틸 t-부틸 에테르 850 ㎤을 격렬히 교반하면서 혼입한 후, 아연 염 및 과량의 아연을 공극률 4의 신터드 유리 상에서 여과한다.
여액을 건조될 때까지 농축한다. 그리하여 포움(l2g)을 얻고, 상기를 즉시 에틸 아세테이트 20 ㎤, 메탄올 15 ㎤, 헵탄 10 ㎤ 및 물 10 ㎤에 용해시킨다.
원심 분리 분배 크로마토그래피를 SANKI LLI-07 장치 상에서 수행한다. 원심 분리기는 압력을 55 bar로 제한하는 포핏 밸브가 구비된 2개의 피스톤 펌프에 의해 공급된다. 하나의 펌프는 셀렉터 밸브에 의해 두 상 중 하나 또는 다른 것을 공급하는데 가동하고, 다른 펌프는 주입을 위해 남겨둔다.
장치를 낮은 회전 속도(200 rpm) 및 높은 유속(110 ㎤/분)으로 고정상으로 충진한 후, 주입을 즉시 수행한다.
두 상을 수성상을 시작으로 하여 주입하고, 용리는 유속 60 ㎤/분으로 헥산/에틸 아세테이트/메탄올/물(부피비 2:4:3:2) 시스템의 수성상을 사용하여 수행한다. 고정상 1.9 L을 수집하고, 71% 보유율에 조정하고 나서, 15-㎤ 분획을 수집한다. 분획 72-110을 모으고 부피 140 ㎤로 농축한다. 형성된 침전물을 여과에 의해 분리한다. 그리하여, 내표준화를 사용하여 99.7%로 평가한 탁소테르 트리히드레이트 5.2 g을 80.5% 수율로 얻는다.
실시예 2 - 탁소테르의 정제
4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1β-히드록시-7β , 10β-비스 (2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐옥시)-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 82 g, 아연 82 g 및 아세트산 49.2 ㎤ 및 아세토니트릴 328 ㎤의 혼합물 150 ㎤으로 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 서술된 절차를 사용하여, 이론적으로 탁소테르 49.69 g 또는 탁소테르 트리히드레이트 53 g을 함유하는 미정제 생성물을 얻는다.
미정제 생성물을 메틸 t-부틸 에테르 450 ㎤에 용해하고 나서 염화나트륨 15 g을 함유하는 총 물 450 ㎤로 3회 세척한다. 합친 수성상을 메틸 t-부틸 에테르 200 ㎤으로 2회 추출한다. 3개 에테르 추출물을 합하고 건조될 때까지 농축시킨다. 그리하여 포움 72 g을 얻고 상기 생성물을 메탄올 120 ㎤에 용해시킨다.
얻어진 엷은 황색 용액에 에틸 아세테이트 160 ㎤, 물 80 ㎤ 및 헵탄 80 ㎤을 순서대로 첨가한다.
그리하여 총 부피 460 ㎤인 두 개의 맑은 액체상을 얻는데, 상기중 상부 층은 탁소테르가 없는 경우 35%가 아니라 전체 부피의 l/4만을 나타낸다.
원심 분리 분배 크로마토그래피 장치를 회전 속도 200 rpm을 사용하여 110 ㎤/분의 유속으로 유기상으로 충진한다. 장치가 완전히 충진되면, 회전 속도를 800으로 높힌다. 수성상을 주입하고 나서, 유기상을 주입한 후, 유기상 200 ㎤로 세정을 수행하고 나서 유속 6O ㎤/분으로 수성상을 사용하여 용리를 수행한다.
고정상 초과량 2.5 L를 수집하고, 67.7% 보유율로 조정한다.
200 ㎤의 수성 이동상이 통과한 후, 360개의 12- 내지 13-㎤ 분획을 수집한다. 분획 25-110을 부피 200 ㎤으로 농축하여 수율 87.7%로 침전물 탁소테르 트리히드레이트 46.5 g을 얻으며, 상기의 순도는 99.1% 이다.
실시예 3-10-데아세틸박카틴 III의 정제
원심 분리 분배 크로마토그래피를 총 부피 245 ㎤의 SANKI HPCPC 시리즈 1000 크로마토그래프 상에서 수행한다.
100 rpm으로 회전하는 로터를 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/물(부피비 2:3:2) 혼합물의 유기상에서 유속 6 ㎤/분으로, 및 수성상에서 유속 3 ㎤/분으로 동시에 펌핑하여 하강 양식으로 충진한다.
그 후 회전 속도를 1200 rpm으로 높이고, 10-데아세틸박카틴 III 83.3% 및 10-데아세틸-19-히드록시박카틴 III 3.4%를 함유한 결정화된 미정제 10-데아세틸박카틴 III 1.5 g을 주입한다.
그리고 나서 용리를 유속 3 ㎤/분으로 수성상을 사용하여 하강 양식으로 수행하고, 매 2 분 마다 6-㎤분획을 수집한다.
10-데아세틸-19-히드록시박카틴 III은 분회 39-52에 함유되어있다.
61번째 분획에서, 용리의 방향을 역전시킨 다음, 유속 5 ㎤/분의 하강 양식의 이동상으로서 유기상을 사용하고 매 2 분 마다 10-㎤ 분획을 수집한다.
10-데아세틸박카틴 III을 함유한 분획 70-84를 감압하에 농축시킨다. 아세토니트릴 15 ㎤에서 재결정화한 후, 아세토니트릴로 용해된 (1mol/mole) 10-데아세틸박카틴 III 1.25 g을 백색 결정의 형태로 얻으며, 상기의 순도는 내표준화를 사용한 HPLC에 의해 결정되어, 98%이다.
보정된 수율은 91.2%이다.
Claims (10)
- 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤 및 지방족 탄화수소로부터 선택된 비-염화 및 무-독성 용매와 물로 구성되는 부분적으로 혼합가능한 두 개의 상간의 원심 분리 분배 크로마토그래피에 의한 10-데아세틸박카틴 III 및 탁소테르의 정제 방법으로서, 10-데아세틸박카틴 III을 정제하기 위해, 두 상간의 분배 계수가 0.1-10인 지방족 탄화수소, 에스테르, 알코올 및 물의 혼합물, 또는 두 상간의 분배 계수가 0.1-10인 지방족 케톤 및 물의 혼합물을 사용하고, 탁소테르를 정제하기 위해, 두 상간의 분배 계수가 0.1-10인 지방족 탄화수소, 에스테르, 알코올 및 물의 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 두 상간의 분배 계수가 0.5-5인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 두 상간의 분배 계수가 1인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1-3 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 10-데아세틸박카틴 III을 분리하기 위해, 헵탄, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 물의 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올/물 (부피비 1:2:1:2) 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 재 1-3 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 메틸 이소부틸케톤, 아세톤 및 물의 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/물 (부피비 2:3:2) 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1-3 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 탁소테르를 정제하기 위해, 헵탄, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 물의 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올/물 (부피비 2:4:3:2) 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1β, 7β, 10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 트리히드레이트, 또는 탁소테르 트리히드레이트.
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