KR100562425B1

KR100562425B1 - 뇌부종 예방 및 치료를 위한 저분자량 헤파린의 용도

Info

Publication number: KR100562425B1
Application number: KR1019997011052A
Authority: KR
Inventors: 마리베로니크; 프랫제레미; 스튀쯔망쟝-마리; 위장앙드레; 발플로랑스
Original assignee: 아방티 파르마 소시에테 아노님
Priority date: 1997-05-28
Filing date: 1998-05-25
Publication date: 2006-03-17
Anticipated expiration: 2018-05-25
Also published as: ATE225181T1; ZA984433B; DE69808455D1; WO1998053834A1; JP2002502387A; CN1257429A; DK0984787T3; EP0984787A1; FR2763849B1; FR2763849A1; AU742995B2; IL132670A0; AU7776098A; NZ501366A; IL132670A; TNSN98072A1; NO995539L; US6579858B1; CN1223351C; RU2195287C2

Abstract

본 발명은 뇌부종 예방 및 치료를 위한 저분자량 헤파린의 용도에 관한 것이다.

헤파린, 뇌부종

Description

뇌부종 예방 및 치료를 위한 저분자량 헤파린의 용도{USE OF LOW-MOLECULAR-WEIGHT HEPARINS FOR PREVENTING AND TREATING CEREBRAL EDEMAS}

본 발명은 뇌부종의 예방 및 치료를 위한 저분자량 헤파린의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 뇌부종의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 저분자량 헤파린의 용도에 관한 것이다.

표준 헤파린은 소, 양 및 돼지 장의 점막으로부터 분리되는 평균 분자량 12,000 내지 15,000 달톤의 설페이트화 폴리사카라이드이다. 헤파린은 혈전색전증 질환의 예방 및 치료에 임상적으로 사용되지만 종종 출혈을 일으킨다.

지난 10년간에 걸쳐서, 헤파린은 출혈을 일으키는 단점을 더 이상 보이지 않거나 좀더 적은 정도로 보이고 표준 헤파린의 경우 하루에 2 내지 3회 주사하는 대신 하루에 단 1회 주사만을 요하는 저분자량 헤파린으로 점진적으로 대체되어왔다. 이러한 저분자량 헤파린은 특히, 헤파린의 분획화, 조절된 해중합에 의해 또는 화학적 합성에 의해 제조되고 있다. 이들은 2 이상의 항-Xa 활성/항-IIa 활성비를 지니고 있다.

본 발명에 이르러 비로서, 저분자량 헤파린이 뇌부종을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

뇌부종은 혈전색전증성 뇌혈관 사고, 뇌출혈 및 중추신경계(뇌손상 또는 수질 손상)뿐만 아니라 심장 및/또는 호흡 정지의 주된 악화성 결과, 또는 이의 기원과 무관한 기능적으로 동등한 상황(심실 피브릴화, 악성 천식 공격)을 나타낸다. 뇌부종은 또한, 뇌 실질(實質)의 저관류에 수반되는 혼수상태의 병리학적 또는 우발적인 상황에서도 발견될 수 있다. 뇌부종은 또한 뇌종양, 조사 및 뇌 실질의 세균, 바이러스 및 기생충 감염을 동반할 수 있다.

본 발명에 따라, 평균 분자량이 1000 내지 10,000 달톤, 특히 1500 내지 6000 달톤, 특히 4000 내지 5000 달톤인 저분자량 헤파린이 바람직하게 사용된다.

이들은 헤파린으로부터 다양한 공정에 의해 제조될 수 있다:

- 용매에 의한 분획화(FR 2,440,376, US 4,692,435),

- 음이온 수지 상에서의 분획화(FR 2,453,875),

- 겔 여과(BARROWCLIFFE, Thromb. Res. 12, 27-36(1977)).

- 친화성 크로마토그래피(US 4,401,758),

- 화학약품:아질산(EP 14184, EP 37319, EP 76279, EP 623629, FR 2,503,714, US 4,804,652; WO 813276), 헤파린 에스테르로부터의 β-제거(EP 40144, US 5,389,618), 페리오데이트(EP 287477), 나트륨 보로하이드라이드(EP 347588, EP 380943), 아스코브산(US 4,533,549); 과산화수소(US 4,629,699, US 4,791,195), 헤파린의 4급 암모늄 염으로부터의 4급 수산화암모늄(US 4,981,955), 알칼리 금속 하이드록사이드(EP 380943, EP 347588)에 의한 또는 효소적 경로(EP 64452, US 4,396,762, EP 244235, EP 244236; US 4,826,827; US 3,766,167)에 의한 조절된 해중합; 조사(EP 269981)에 의해.

일부는 화학적 합성(US 4,801,583, US 4,818,816, EP 165134, EP 84999, FR 2,535,306)에 의해서도 제조될 수 있다.

이러한 저분자량 헤파린 가운데서, RHONE-POULENC RORER가 판매하고 있는 에녹사파린(INN), SANOFI가 판매하고 있는 나드로파린(INN), OPOCRIN-ALFA가 판매하고 있는 파르나파린(INN), KNOLL이 판매하고 있는 레비파린(INN), KABI PHARMACIA가 판매하고 있는 달테파린(INN), NOVO NORDISK가 판매하고 있는 틴자파린(INN), ORGANON이 판매하고 있는 다나파로이드(INN), WYETH AYERST가 개발한 아데파린(INN), SANDOZ가 판매하고 있는 서토파린(INN)과 SANOFI-CHOAY로부터의 CY222(Thromb. Haemostasis, 58 (1), 553 (1987)), SANOFI-ORGANON으로부터의 SR90107/ORG31540(Thrombosis and Haemostasis, 74, 1468-1473 (1995))와 같이 연구 중에 있는 산물을 특별히 예로 들 수 있다.

바람직하게는, 저분자량 헤파린은 말단 중 하나에 2-O-설포-4-에노피라노수론산을 갖는 올리고사카라이드로 이루어진다.

특히 유리한 저분자량 헤파린은 수산화나트륨과 같은 염기에 의해 헤파린 에스테르를 해중합시켜 수득된다.

A - 부종에 대한 저분자량 헤파린의 예방작용이 하기 프로토콜에 따라 포토 트롬보틱 뇌 병변 후 래트에서 측정되었다: 스프라그-도울리 래트 수컷(150 내지 200 g)(처리군으로 26 마리 및 대조군으로 22 마리)을 클로랄 하이드레이트(400 mg/kg ip)로 마취시키고 추촉성 프레임하에 둔다. 피부를 절개하여 두개골을 드러나게 하고 냉광(Bioblock 150W)을 람다 앞 두개골의 우측과 접촉시킨다. 저분자량 헤파린을 식염액(0.9% NaCl)에 용해시키고 절차를 다음과 같이 지속한다:

병변 3 시간 전에, 저분자량 헤파린 2 mg/kg/5 ml를 피하주사하고,

병변 직전에, 저분자량 헤파린 0.5 mg/kg/5 ml를 정맥내 주사하며, 병변 직후에 식염액(0.9% NaCl) 중의 로즈 벵갈 염료 10 mg/kg/5 ml를 피하주사한 다음.

이어서, 5분간 두개골에 조명하여 병변을 만들고 이어서 피부를 봉합하고 동물을 우리에 다시 넣으며,

병변 3 시간 및 21 시간 후, 저분자량 헤파린 2 mg/kg/5 ml를 피하주사하며,

병변 24 시간 후, 동물을 참수시켜 뇌를 적출한다.

직경 6 mm의 코르크 보어러를 사용하여 병변 부위에서, 병변에 대해 대측(對側)적으로 샘플을 수집한다. 샘플내의 물의 용적은 조직의 습량/조직의 건량비에 의해 결정되고, 부종은 각 래트에 대한 대측반구로부터의 샘플과 비교한 병변 샘플 상의 잉여수의 %로 표현된다. 대조군 동물은 동일 조건하에서 생리식염수를 투여한다.

이 시험에서, 저분자량 헤파린은 부종을 약 30까지 감소시킨다.

에녹사파린은 부종을 33%까지 감소시킨다.

이러한 결과는 저분자량 헤파린이 부종 예방효과가 있음을 증명한다.

B - 저분자량 헤파린의 부종 치유작용을 하기 프로토콜에 따라 포토트롬보틱 뇌 병변 후 래트에서 측정한다: 스프라그-도울리 래트 수컷(200 내지 240 g)(대조군으로 20 마리 및 처리군으로 12 및 8 마리)을 클로랄 하이드레이트(400 mg/kg ip)로 마취시키고 추촉성 프레임 안에 둔다. 피부를 절개하여 두개골을 드러나게 하고 냉광(Bioblock 150W)을 람다 앞 두개골의 우측과 접촉시킨다. 생리식염수 중의 로즈 벵갈 염료 10 mg/kg/5 ml를 정맥내 주사한다. 이어서, 두개골에 5분간 조염한다. 이어서 피부를 봉합한다. 저분자량 헤파린을 식염액(0.9% NaCl)에 용해시키고, 병변 2 시간 후, 저분자량 헤파린 0.5 mg/kg/5 ml를 정맥내 주사한 다음, 병변 15분 후, 저분자량 헤파린 2 mg/kg/5 ml를 피하주사하거나, 병변 6 시간 후, 저분자량 헤파린 2 mg/kg/5 ml를 피하주사한다. 동물을 다시 우리에 넣는다. 병변 24 시간 후, 동물을 참수시켜 뇌를 수집한다. 직경 6 mm의 코르크 보어러를 사용하여 병변 부위에서, 병변에 대해 대측적으로 샘플을 수집한다. 물의 용적은 조직의 습량/조직의 건량비에 의해 결정되고, 부종은 각 래트에 대한 대측반구로부터의 샘플과 비교한 병변 샘플 상의 잉여수의 %로 표현된다. 대조군 동물은 동일 조건하에서 생리식염수를 투여한다.

이 시험에서, 저분자량 헤파린은 이를 병변 2 시간 또는 6 시간 후에 주사하였을 때 부종을 약 30%까지 감소시킨다.

에녹사파린은 두 경우에서 부종을 33%까지 감소시킨다.

저분자량 헤파린을 병변 18 시간 후에 주사한 것을 제외하고는(정맥내 주사로 0.5 mg/kg/5 ml 및 이어서 15분 후 피하주사로 2 mg/kg/5 ml) 동일한 시험에서, 부종의 감소는 약 10 내지 30%(에녹사파린 23% 및 나드로파린 14%)이므로 여전히 유의하다.

이들 결과는 저분자량 헤파린이 부종 치유 효과가 있음을 입증한다.

C - 뇌부종에 대한 저분자량 헤파린의 효과도 하기 기술에 따라 외상에 의해 유도된 부종에 대해 래트에서 증명된다: 체중이 280 내지 300 g 나가는 스프라그-도울리 래트 수컷(Charles River France)(대조군으로 12 마리 및 처리군으로 12 마리)을 N₂0/O₂(70/30) 혼합물 중의 할로탄(1.5%)으로 마취시키고 추촉성 프레임 안에 둔다. 두개정을 절개하여 톱니모양의 드릴을 이용하여 우측 두정 피질 수준에서 구멍을 낸다(좌표: 이개(耳介) 라인 3.5 mm 앞, 6 mm 위). 내경이 3 mm인 폴리에틸렌 튜브를 경뇌막 위에 놓고, 치과용 시멘트로 두개강에 고정한 다음 솔레노이드 밸브(Danfoss Evsi 24v, 15W)에 연결한다. 경뇌막을 온전하게 유지시킨다. 밸브를 HPLC 펌프(Walters 590)에 연결한다.

시스템을 멸균수로 충진하고, 펌프가 3.8 내지 4바의 압력에 도달할 때, 밸브를 잠시 열어(20 ms) 적당한 정도의 유체 충격(1.6-1.8 바)을 유도한다. 이어서, 튜브를 빼내고, 절개부위를 봉합한 다음 동물을 26 내지 28EC로 가열한 실내 우리에 다시 넣는다.

식염액(0.9% NaCl)에 용해된 저분자량 헤파린을 하기 방법으로 투여한다: 병변 2 시간 후: 0.5 mg/kg/5 ml IV 거환, 병변 2 시간 15분 후: 2 mg/kg/5 ml SC, 병변 6 시간 후: 2 mg/kg/5 ml SC, 병변 24 시간 후: 2 mg/kg/5 ml SC 및 병변 30 시간 후: 5 mg/kg/5 ml SC.

식염액(0.9% NaCl) 5 mg/kg을 동일 조건하에서 대조군에 투여한다.

동물을 병변 48 시간 후에 참수시킨다. 뇌부종을 습량/건량술에 따라 평가한다(100EC에서 24 시간). 뇌의 함수량으로 평가된 부종은 병변부위에 인접한 해마 및 피질에서 평가된다.

이 시험에서, 저분자량 헤파린은 병변부위에 인접한 해마 및 피질에서 부종을 적어도 40%까지 감소시킨다.

에녹사파린(LOVENOX7)은 병변부위에 인접한 해마에서는 부종을 69% 및 피질에서는 50%까지 감소시킨다.

약제는 불활성 또는 생리 활성일 수 있는 기타 약학적으로 허용되는 산물과배합되는 조성물 형태의 저분자량 헤파린의 염(바람직하게는 나트륨 또는 칼슘)으로 이루어진다. 본 발명에 따른 약제는 정맥내, 피하, 경구, 직장, 국소 또는 폐(흡입) 경로에 의해 사용될 수 있다.

정맥내 또는 피하 투여용 멸균 조성물은 일반적으로 수용액이다. 이들 조성물은 또한, 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 멸균절차는 여러방법으로 수행될 수 있으며, 예를 들면, 무균화 여과에 의해, 멸균제를 조성물에 혼입시킴으로써, 조사에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한, 사용시에 멸균수 또는 기타 주사가능한 멸균 매체에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.

경구 투여용 고체 조성물로서, 정제, 환제, 분말제(젤라틴 캡슐, 카세) 또는 입제가 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 활성성분은 아르곤 스트림 하에서, 전 분, 셀룰로스, 슈크로스, 락토스 또는 실리카와 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합된다.

이들 조성물은 또한, 희석제가 아닌 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 하나 이상의 윤활제, 구강 흡수 촉진제, 착색제, 코팅(당피정) 또는 글레이즈를 포함할 수 있다.

경구 투여용 액체 조성물로서, 물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 파라핀 오일과 같은 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭서가 사용될 수 있다. 이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 증점제, 향미제 또는 안정제를 포함할 수 있다.

직장 투여용 조성물은 활성성분 외에도, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 함유하는 좌제 또는 직장용 캡슐이다.

국소 투여용 조성물은 예를 들면, 크림, 로션, 콜리리아, 콜루토리아, 코 점적제 또는 에어로졸일 수 있다.

용량은 목적하는 효과, 치료 지속기간 및 사용되는 투여경로에 좌우되며; 일반적으로는 피하 경로의 경우 0.2 내지 4 mg/kg/일, 즉 성인의 경우 1일 14 내지 280 mg이다.

일반적으로, 의사는 연령, 체중 및 치료하고자 하는 대상에 특이적인 기타 요인에 따라 적정용량을 결정하게 된다.

본 발명은 또한 유효량의 저분자량 헤파린을 투여하는 단계를 포함하는, 사람의 뇌부종 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.

Claims

1000 내지 10,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 저분자량 헤파린을 함유하는 뇌부종 예방 및 치료용 약제.

삭제

제 1 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 1500 내지 6,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 약제.

제 1 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 4000 내지 5,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 약제.

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 그 말단 중 하나에 2-O-설포-4-에노피라노수론산을 갖는 올리고사카라이드로 구성되는 약제.

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 염기에 의해 헤파린 에스테르를 해중합(depolymerization)시켜 수득되는 약제.

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 에녹사파린(INN)인 약제.

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 나드로파린(INN)인 약제.

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 파르나파린(INN)인 약제.

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 레비파린(INN)인 약제.

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 달테파린(INN)인 약제.

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 틴자파린(INN)인 약제

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 다나파로이드(INN)인 약제.

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 아데파린(INN)인 약제.

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 서토파린(INN)인 약제.

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 CY222인 약제.

제 1 항, 제 3 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량 헤파린이 SR90107/ORG31540인 약제.