KR101064112B1

KR101064112B1 - 신규한 플라텐시마이신 유도체와 이의 제조방법 및 플라텐시마이신의 신규한 제조방법

Info

Publication number: KR101064112B1
Application number: KR1020080126506A
Authority: KR
Inventors: 이은; 장기포; 김찬혁; 나성욱; 장동석
Original assignee: 서울대학교산학협력단
Priority date: 2008-12-12
Filing date: 2008-12-12
Publication date: 2011-09-08
Anticipated expiration: 2028-12-12
Also published as: KR20100067908A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 플라텐시마이신 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 플라텐시마이신의 제조방법에 관한 것이다. 플라텐시마이신은 광범위한 항균스펙트럼을 가지고 있는 항생제로 유용한 물질로 알려져 있고, 이들의 유도체 역시 항생제로 유용할 것으로 예측되어진다.

[화학식 1]

[상기 화학식 1에서 A는

또는

이다.]

플라텐시마이신, 아이소플라텐시마이신, 항생제, 천연물, 유도체

Description

신규한 플라텐시마이신 유도체와 이의 제조방법 및 플라텐시마이신의 신규한 제조방법{Novel platensimycin derivatives and process for producing the same and new process for producing platensimycin}

[화학식 1]

[상기 화학식 1에서 A는

또는

이다.]

플라텐시마이신(platensimycin)은 미국의 머크사에 의해 남아프리카 공화국 의 토양에서 발견된 곰팡이의 일종인 스트렙토마이세스 플라텐시스(Streptomyces platensis)로부터 분리된 광범위한 작용 스펙트럼을 가지는 새로운 항생물질이다.

지난 수십년 간 수많은 새로운 항생제가 발견되었지만 감염에 대항하는 인체의 방어벽은 계속 붕괴되어 가고 있다. 현미경으로만 관찰되는 이 작지만 강한 적은 매우 교묘한 방법으로 현재 이용되는 항생제에 대한 내성을 계속 발전시키고 있다. 이런 다제약제 내성 세균들은 감염증에 큰 문제를 야기시키며, 특히 병원 내 감염은 매우 심각한 상황이다. 입원한 환자들은 몸이 약해진 상태이기 때문에 더 쉽게 감염되고 약물을 투여해도 치료가 되지 않아서 단시간 내 사망하게 된다.

이런 이유로 기존 약물들이 공격하는 병원균의 생리기작과는 완전히 다른 형태로 작용하는 약물을 필요로 하게 되었다. 진균인 스트렙토마이세스 플라텐시스(Streptomyces platensis)에서 분리한 플라텐시마이신(Platensimycin)이 그 대표적인 약물로 캘리포니아의 연구팀이 처음으로 이 천연물을 실험실에서 전합성(Total Synthesis)하는데 성공한 바 있다.

플라텐시마이신은 선택적 세포 내 지질 합성 저해제제로서, 지질 합성 시 β-ketoacyl-(acyl-carrier-protein(ACP)) synthase I/II (FabF/B)에 작용하여 지질 합성을 방해한다. X-ray 크리스털로그래피 분석 결과, 플라텐시마이신은 지질 합성 효소 FabF/B가 아실화(acylation)된 후, 구조 변경된 효소에 작용하는 것으로 알려 져 있으며, 플라텐시마이신의 작용 메커니즘은 현재 임상적으로 이용되고 있는 다른 항생제와는 다른 방식을 취하고 있다.

이런 물질을 확보하기 위하여 화학자들은 전합성 방법을 모색하고 있다. 전합성은 간단한 물질로부터 유기화학적인 지식을 동원하여 천연물을 합성하는 과정을 의미한다. 천연물로부터 신약을 개발하기 위해서는 분자구조와 생활성도와의 관계를 검색하는 과정과 최종 목표화합물을 저렴하고 대량으로 합성하는 과정의 개발이 필요한데, 이러한 과정에서 천연물 전합성 기술과 응용이 필수적인 역할을 하게 된다. 플라텐시마이신의 전합성은 스크립스연구소의 니콜라우 박사의 연구팀에 의하여 이루어졌다. 구조는 특이한 아마이드기가 결합된 방향족 고리로 구성되어 있으며 밀집한 격자 모양을 형성하고 있다.

플라텐시마이신은 세균의 지방산 합성을 저해하기 때문에 그람 양성균들에게 광범위한 효과를 나타냈을 뿐만 아니라 메티실린 내성 포도상구균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 및 반코마이신 내성 장구균(vancomycin-resistant Enterococcus, VRE)과 같은 기존 항생제에 내성이 있는 포도상구균(Staphylococcus aureus)이나 장구균(Enterococcus faecium)에도 효과를 나타냈다. 또 사람의 체내에 있는 대장균에는 거의 영향을 미치지 않는 등 부작용도 없었다.

그러나 상기 플라텐시마이신은 이후 실험에 사용할 정도로 대량 생산하기가 어렵고 장시간이 걸리는 문제점이 있다.

한편, 세균의 지방산 합성을 저해하여 항생제로서의 역할을 하는 플라텐시마 이신의 골격에 다른 치환체가 결합되어 있는 유도체들 역시 항생제 후보물질로 예측되나, 아직까지 이들 유도체에 대해서는 아직 알려진 바 없으며, 이들의 제조방법에 대해서도 알려져 있지 않다.

이에 본 발명자들은 항생물질인 플라텐시마이신의 골격을 대체로 유지하면서 다양한 치환체가 결합되어 있는 플라텐시마이신 유도체가 플라텐시마이신과 유사하게 항생제로서의 효과를 나타낼 것으로 예상하고, 다양한 플라텐시마이신 유도체를 제조하기에 이르렀다. 또한, 본 발명자들은 공지물질인 플라텐시마이신을 대량 합성하는 방법뿐만 아니라 다양한 플라텐시마이신 유도체를 부반응 없이 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 공지 항생물질인 플라텐시마이신의 골격을 대체로 유지하면서 다양한 치환체가 결합되어 있는 플라텐시마이신 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 다양한 치환체가 결합되어 있는 플라텐시마이신 유도체의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 플라텐시마이신의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 플라텐시마이신 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 플라텐시마이신의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 플라텐시마이신은 광범위한 항균스펙트럼을 가지고 있는 항생제로 유용 한 물질로 알려져 있고, 이들의 유도체 역시 항생제로 유용할 것으로 예측되어진다.

하기 화학식 1의 플라텐시마이신 유도체는 공지의 플라텐시마이신과 골격이 동일하면서 다양한 치환기들이 도입된 플라텐시마이신 유도체와 공지의 플라텐시마이신과 골격을 대체로 유지하는 아이소플라텐시마이신 및 그의 유도체를 모두 포함한다.

[화학식 1]

[상기 화학식 1에서 A는

또는

이고;

R₁ 및 R₆은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고;

R₂, R₃, R₅, R₇, R₈ 및 R₁₀은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며;

R₄ 및 R₉는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이며;

단 R₁=R₂=R₄=R₅=수소이면서, R₃=메틸인 경우는 제외된다.]

본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 신규한 플라텐시마이신 유도체 또는 화학식 3으로 표시되는 신규한 아이소플라텐시마이신 및 이의 유도체를 포함한다.

[화학식 2]

[R₁은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐이고; R₃은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐이고; R₄는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸, 페닐 또는 벤질이고; R₅는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐이고; 단 R₁=R₂=R₄=R₅=수소이면서, R₃=메틸인 경우는 제외된다.]

[화학식 3]

[R₆은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐이고; R₈은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐이고; R₉는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸, 페닐 또는 벤질이고; R₁₀은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐이다.]

상기 화학식 2에서, R₁은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸, 브롬 또는 염소이고; R₂는 수소이고; R₃은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐이고; R₄는 수소이고; R₅는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐인 것을 특징으로 하며, 단 R₁=R₂=R₄=R₅=수소이면서, R₃=메틸인 경우는 제외된다.

상기 화학식 3에서, R₆은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇은 수소이고; R₈은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸 또는 t-뷰틸이고; R₉는 수소이고; R₁₀은 수소인 것을 특징으로 한다.

하기 화학식 2의 플라텐시마이신 및 플라텐시마이신 유도체는 하기의 단계를 거쳐 제조되어진다:

1) 화학식 5의 엔온 유도체를 아크릴로나이트릴과 반응시켜 사이아노에틸화(cyanoethylation)시켜 화학식 6의 엔온 유도체를 제조하는 단계;

2) 화학식 6의 엔온 유도체를 가수분해시켜 화학식 7의 카르복실 산 유도체를 제조하는 단계;

3) 화학식 7의 카르복실 산 유도체와 화학식 8의 아닐린 유도체와 아미드화 반응시켜 화학식 9의 에스터 화합물을 제조하는 단계; 및

4) 화학식 9의 에스터 화합물의 보호기를 TASF 시약인 [((CH₃)₂N)₃S]⁺[F₂Si(CH₃)₃]^-를 이용하여 탈보호시켜 화학식 2의 플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 단계.

[화학식 2]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[상기 화학식 2, 5, 6, 7 및 9에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브 로민 또는 염소이고; R₂, R₃ 및 R₅는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₄는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이다.]

상기 화학식 5의 엔온 유도체의 치환기 R₅가 수소인 경우 하기의 단계를 거쳐 제조된다:

5) 화학식 10의 트라이사이클로 케톤 유도체를 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(Dimethyl 2-oxopropylphosphonate)와 반응시켜 화학식 11의 엔온 화합물을 제조하는 단계;

6) 루테늄(I) 촉매 존재하에서 화학식 11의 엔온 화합물을 수소규소화반응(Hydrosilylation)시킨 후 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 또는 다이아이소프로필알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 가수분해하여 화학식 12-1의 케토 알데하이드 화합물을 제조하는 단계;

7) 화학식 12-1의 케토 알데하이드 화합물을 분자내 축합반응시켜 화학식 4-1의 고리형 엔온 유도체를 제조하는 단계; 및

8) 화학식 4-1의 고리형 엔온 유도체를 메틸화(methylation)시켜 화학식 5-1의 엔온 유도체를 제조하는 단계.

[화학식 5-1]

[화학식 4-1]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12-1]

[상기 화학식 10, 11, 12-1, 4-1 및 5-1에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 아 이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₄는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이다.]

상기 화학식 5의 엔온 유도체의 치환기 R₅가 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴인 경우 하기의 단계를 거쳐 제조된다:

9) 화학식 10의 트라이사이클로 케톤 유도체를 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(Dimethyl 2-oxopropylphosphonate)와 반응시켜 화학식 11의 엔온 화합물을 제조하는 단계;

10) 루테늄(I) 촉매 존재하에서 화학식 11의 엔온 화합물을 수소규소화반응(Hydrosilylation)시킨 후 유기리튬(R₅-Li; R₅는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.)을 가하고, 가수분해하여 화학식 12-2의 다이케톤 화합물을 제조하는 단계;

11) 화학식 12-2의 다이케톤 화합물을 분자내 축합반응시켜 화학식 4-2의 고리형 엔온 유도체를 제조하는 단계; 및

12) 화학식 4-2의 고리형 엔온 유도체를 메틸화(methylation)시켜 화학식 5-2의 엔온 유도체를 제조하는 단계.

[화학식 5-2]

[화학식 4-2]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12-2]

[상기 화학식 10, 11, 12-2, 4-2 및 5-2에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 아 이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₄는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이며; R₅는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.]

상기 화학식 6의 엔온 유도체의 치환기 R₅가 수소인 경우를 출발물질로 하여 하기의 단계를 거쳐 화학식 6의 엔온 유도체의 치환기 R₅에 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴을 치환시킬 수 있다:

13) CuI 및 유기리튬(R₅-Li; R₅는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.)을 반응시킨 후 하기 화학식 6-1의 화합물 및 트라이(C1-C10)알킬실릴 클로라이드를 가하여 화학식 6-2의 화합물을 제조하는 단계; 및

14) DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone) 및 HMDS(hexamethyldisilazide) 존재하에서, 화학식 6-2의 화합물을 산화 및 탈보호시켜 화학식 6-3의 화합물을 제조하는 단계.

[화학식 6-1]

[화학식 6-2]

[화학식 6-3]

[상기 화학식 6-1, 6-2 및 6-3에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₄는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이고; R₅는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고; Y는 트라이(C1-C10)알킬실릴이다.]

상기 화학식 10의 트라이사이클로 케톤 유도체는 하기의 단계를 거쳐 제조된다:

15) 화학식 a의 화합물을 NaH 존재 하에서 하기 화학식 b의 알릴 유도체와 반응시키고, 가수분해시킨 후 다이아조메탄을 반응시켜 화학식 c의 다이아조케톤 유도체를 제조하는 단계; 및

16) 로듐촉매 존재하에 하기 화학식 c의 다이아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응시켜 화학식 10의 트라이사이클로 케톤 유도체를 제조하는 단계.

[화학식 10]

[화학식 a]

[화학식 b]

[화학식 c]

[상기 화학식 10, a, b 및 c에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20) 아릴이며; R₄는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이며; X는 아이오딘, 브로민 또는 염소이다.]

상기 사용되는 로듐촉매는 로듐(ll) 아세테이트(Rh₂(OAc)₄)또는 로듐(II) 트라이플루오로아세트산([(CF₃COO)₂Rh]₂)에서 선택되는 것이 바람직하며, 상기 로듐 촉매의 사용량은 촉매량으로 2 내지 5 mol%사용하는 것이 바람직하고, 2mol%미만 사용하거나 5mol%초과 사용하면 수율이 낮아지거나 비경제적인 문제가 발생할 수 있다.

상기 화학식 c의 다이아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응을 통해 화학식 10의 트라이사이클로 케톤 유도체를 제조하는 방법을 하기에 도시하였다.

[상기 R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂ 및 R₃은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₄는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이다.]

또한, 하기 화학식 3의 아이소플라텐시마이신 및 아이소플라텐시마이신 유도체는 하기의 단계를 거쳐 제조되어진다:

1) 화학식 14의 엔온 유도체를 아크릴로나이트릴과 반응시켜 사이아노에틸화(cyanoethylation)시켜 화학식 15의 엔온 유도체를 제조하는 단계;

2) 화학식 15의 엔온 유도체를 가수분해시켜 화학식 16의 카르복실 산 유도체를 제조하는 단계;

3) 화학식 16의 카르복실 산 유도체와 화학식 8의 아닐린 유도체와 아미드화 반응시켜 화학식 17의 에스터 화합물을 제조하는 단계; 및

4) 화학식 17의 에스터 화합물의 보호기를 TASF 시약인 [((CH₃)₂N)₃S]⁺[F₂Si(CH₃)₃]^-를 이용하여 탈보호시켜 화학식 3의 아이소플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 단계.

[화학식 3]

[화학식 14]

[화학식 15]

[화학식 16]

[화학식 8]

[화학식 17]

[상기 화학식 3, 14, 15, 16 및 17에서, R₆은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오 딘, 브로민 또는 염소이고; R₇, R₈ 및 R₁₀은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₉는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이다.]

상기 화학식 14의 엔온 유도체의 치환기 R₁₀가 수소인 경우 하기의 단계를 거쳐 제조된다:

5) 화학식 18의 트라이사이클로 케톤 유도체를 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(Dimethyl 2-oxopropylphosphonate)와 반응시켜 화학식 19의 엔온 화합물을 제조하는 단계;

6) 루테늄(I) 촉매 존재하에서 화학식 19의 엔온 화합물을 수소규소화반응(Hydrosilylation)시킨 후 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 또는 다이아이소프로필알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 가수분해하여 화학식 20-1의 케토 알데하이드 화합물을 제조하는 단계;

7) 화학식 20-1의 케토 알데하이드 화합물을 분자내 축합반응시켜 화학식 13-1의 고리형 엔온 유도체를 제조하는 단계; 및

8) 화학식 13-1의 고리형 엔온 유도체를 메틸화(methylation)시켜 화학식 14-1의 엔온 유도체를 제조하는 단계.

[화학식 14-1]

[화학식 13-1]

[화학식 18]

[화학식 19]

[화학식 20-1]

[상기 화학식 18, 19, 20-1, 13-1 및 14-1에서, R₆은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₉는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이다.]

상기 화학식 14의 엔온 유도체의 치환기 R₁₀이 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴인 경우 하기의 단계를 거쳐 제조된다:

9) 화학식 18의 트라이사이클로 케톤 유도체를 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(Dimethyl 2-oxopropylphosphonate)와 반응시켜 화학식 19의 엔온 화합물을 제조하는 단계;

10) 루테늄(I) 촉매 존재하에서 화학식 19의 엔온 화합물을 수소규소화반응(Hydrosilylation)시킨 후 유기리튬(R₁₀-Li; R₁₀는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.)을 가하고, 가수분해하여 화학식 20-2의 다이케톤 화합물을 제조하는 단계;

11) 화학식 20-2의 다이케톤 화합물을 분자내 축합반응시켜 화학식 13-2의 고리형 엔온 유도체를 제조하는 단계; 및

12) 화학식 13-2의 고리형 엔온 유도체를 메틸화(methylation)시켜 화학식 14-2의 엔온 유도체를 제조하는 단계.

[화학식 14-2]

[화학식 13-2]

[화학식 18]

[화학식 19]

[화학식 20-2]

[상기 화학식 18, 19, 20-2, 13-2 및 14-2에서, R₆은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₉는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이고; R₁₀는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.]

상기 화학식 15의 엔온 유도체의 치환기 R₁₀이 수소인 경우를 출발물질로 하여 하기의 단계를 거쳐 화학식 15의 엔온 유도체의 치환기 R₁₀에 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴을 치환시킬 수 있다:

13) CuI 및 유기리튬(R₁₀-Li; R₁₀은 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.)을 반응시킨 후 하기 화학식 15-1의 화합물 및 트라이(C1-C10)알킬실릴 클로라이드를 가하여 화학식 15-2의 화합물을 제조하는 단계; 및

14) DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone) 및 HMDS(hexamethyldisilazide) 존재하에서, 화학식 15-2의 화합물을 산화 및 탈보호시켜 화학식 15-3의 화합물을 제조하는 단계;.

[화학식 15-1]

[화학식 15-2]

[화학식 15-3]

[상기 화학식 15-1, 15-2 및 15-3에서, R₆은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₉는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이고; R₁₀은 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고; Y는 트라이(C1-C10)알킬실릴이다.]

상기 화학식 18의 트라이사이클로 케톤 유도체는 하기의 단계를 거쳐 제조된다:

15) 화학식 d의 화합물을 NaH 존재 하에서 하기 화학식 e의 알릴 유도체와 반응시키고, 가수분해시킨 후 다이아조메탄을 반응시켜 화학식 f의 다이아조케톤 유도체를 제조하는 단계; 및

16) 로듐촉매 존재하에 하기 화학식 c의 다이아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응시켜 화학식 18의 트라이사이클로 케톤 유도체를 제조하는 단계.

[화학식 18]

[화학식 d]

[화학식 e]

[화학식 f]

[상기 화학식 18, d, e 및 f에서, R₆은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20) 아릴이며; R₉는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이고; X는 아이오딘, 브로민 또는 염소이다.]

상기 화학식 f의 다이아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응을 통해 화학식 18의 트라이사이클로 케톤 유도체를 제조하는 방법을 하기에 도시하였다.

[상기 R₆은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₉는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이다.]

플라텐시마이신 및 이의 유도체를 제조하는 방법을 정리하여 하기 반응식 1에 나타내었다.

[반응식 1]

[상기 반응식 1에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂ 및 R₃은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₄는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이며; R₅는 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.]

아이소플라텐시마이신 및 이의 유도체를 제조하는 방법을 정리하여 하기 반응식 2에 나타내었다.

[반응식 2]

[상기 반응식 2에서, R₆은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₉는 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이고; R₁₀은 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.]

본 발명에 따른 플라텐시마이신 유도체는 항생물질로서 공지된 플라텐시마이신의 골격을 대체로 유지하면서 다양한 치환체가 결합되어 있는 물질로서, 플라텐시마이신 유도체와 아이소플라텐시마이신 및 이의 유도체를 모두 포함하는 것으로, 플라텐시마이신과 유사하게 항생제로서의 효과를 나타낼 것으로 예측된다. 또한, 본 발명에 따른 플라텐시마이신 유도체, 아이소플라텐시마이신 유도체, 플라텐시마 이신 및 아이소플라텐시마이신의 제조방법을 이용하여 다양한 치환체를 갖는 플라텐시마이신 유도체와 아이소플라텐시마이신 유도체 및 공지의 플라텐시마이신과 아이소플라텐시마이신을 부반응 없이 고수율 및 고순도로 합성할 수 있으며, 특히 대량 합성할 수 있다는 장점이 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.

[ 제조예 1] 플라텐시마이신 [ platensimycin (1)]의 제조

엔온 1b (enone 1b) 의 제조

엔온 1a (342 mg, 1.7 mmol), HMPA (5 mL)와 THF (25 mL)를 혼합하고, KHMDS (0.5 M solution in toluene, 6.7 mL, 3.3 mmol)를 78℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 78℃에서 30분간 교반시킨 후 MeI (0.83 mL, 13.4 mmol)를 첨가하였 다. 반응혼합물을 10℃에서 1시간동안 교반시킨 후 포화 NH₄Cl 용액 (10 mL)을 가하여 quenching 시키고, 에터 (2 × 100 mL)로 추출시켰다. 상기 유기층을 브린 (brine, 2 × 20 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : acetone = 12 : 1)로 정제하여 엔온 1b를 수득하였다(315 mg, 86 %).

R _f 0.51(hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) : δ 6.54 (dd, J = 5.6, 10.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.41 2.31 (m, 2H), 2.10 2.05 (m, 1H), 1.98 1.93 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 3.5, 11.2 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 3.4, 11.9 Hz, 1H), 1.77 1.71 (m, 1H), 1.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) : δ 201.4, 154.3, 128.4, 87.1, 77.9, 52.0, 48.8, 47.0, 44.6, 42.8, 41.4, 37.4, 23.3, 11.1.

엔온 1c (enone 1c) 의 제조

엔온 1b (17 mg, 0.078 mmol)를 t-BuOH (0.8 mL)에 용해시키고, 40% KOH 용액 (0.0013 mL, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 5분간 교반시킨 후 동온도에서 아크릴로니트릴 (0.046 mL, 0.70 mmol)을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 12시간동안 교반시켰다. 반응혼합물에 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)을 가하여 quenching 시키고, EtOAc (2 × 20 mL)로 추출시켰다. 상기 유기층을 브린 (brine, 2 × 5 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : acetone = 7:1)로 정제하여 엔온 1c를 수득하였다(15 mg, 71 %).

R _f 0.21(hexanes : acetone = 3 : 1).¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.41 4.29 (m, 1H), 2.42 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.39 2.24 (m, 5H), 2.14 2.07 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 3.7, 12.0 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 3.7, 11.2 Hz, 1H), 1.81 1.73 (m, 2H), 1.62 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.6, 154.1, 127.1, 119.7, 87.3, 76.5, 55.1, 46.5, 46.3, 46.2, 44.8, 43.4, 40.8, 31.8, 24.1, 23.2, 12.8.

카르복실 산 1d (carboxylic acid 1d) 의 제조

엔온 1c (19 mg, 0.070 mmol)를 MeOH (0.6 mL)에 용해시키고, 20% KOH 용액 (3.5 mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 상온으로 냉각시키고, 2 N HCl (10 mL)을 처리하고, EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브린 (brine, 2 × 10 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl₃: MeOH=20:1)로 정제하여 카르 복실 산 1d를 수득하였다(20 mg, 98%).

R _f 0.40 (CHCl₃: MeOH = 10 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.36 4.33 (m, 1H), 2.42 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.39 2.24 (m, 4H), 2.14 2.07 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 3.7, 12.0 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 3.7, 11.2 Hz, 1H), 1.81 1.73 (m, 2H), 1.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 203.3, 177.8, 153.6, 127.3, 87.2, 76.5, 54.9, 46.3, 46.0, 46.0, 44.7, 43.2, 40.5, 30.6, 29.0, 24.5, 23.0.

플라텐시마이신 메틸 에스터 1e (platensimycin methyl ester 1e) 의 제조

카르복실 산 1d (53 mg, 0.18 mmol)와 아닐린 1f (106 mg, 0.58 mmol)를 DMF (1 mL)에 용해시키고, 상온에서 TEA (0.11 mL, 0.79 mmol)과 HATU (226 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 24℃에서 15시간동안 교반시킨 후 브린 (brine, 2 mL) 을 가하고, 에터(3 × 20 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : acetone = 8 : 1)로 정제하여 플라텐시마이신 메틸 에스터 1e를 수득하였다(65 mg, 78 %).

R _f 0.41 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.64 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.53 (ddd, J = 5.5, 12.2, 14.8 Hz, 1H), 2.46 2.32 (m, 5H), 2.15 2.08 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.94 1.84 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 6.8, 11.9 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 4H), 1.28 (s, 1H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 203.9, 173.8, 170.9, 155.1, 154.1, 154.0, 127.6, 127.4, 114.6, 111.5, 104.3, 87.3, 76.6, 55.1, 52.5, 52.4, 46.9, 46.4, 46.3, 44.9, 43.4, 40.8, 32.4, 31.8, 24.5, 23.2.

플라텐시마이신 1 (platensimycin 1) 의 제조

플라텐시마이신 메틸 에스터 1e (13 mg, 0.029 mmol)를 1,4-다이옥산 (0.3 mL)에 용해시키고, 2N KOH (0.2 mL)를 첨가한 후, 35℃에서 12시간 가열시켰다. 반응혼합물을 2N HCl (0.3 mL)로 처리한 후 CHCl₃(5 mL x 5)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 60 : 40 : 0.6 : 0.3 : 0.3)로 정제하여 플라텐시마이신 1을 수득하였다(8.0 mg, 63 %).

R _f 0.30 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 80 : 20 : 1 : 0.5 : 0.5). ¹H NMR (500 MHz, pyridine) : δ 10.42 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 2.78 2.52 (m, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.69 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 1H), 1.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, pyridine) : δ 203.5, 175.1, 174.7, 158.7, 158.4, 154.3, 129.7, 127.5, 115.6, 110.3, 107.4, 87.1, 76.8, 55.3, 47.0, 46.9, 46.4, 45.3, 43.3, 41.1, 32.4, 32.1, 24.8, 23.6.

[ 실시예 1] (11S)- 메틸플라텐시마이신 [(11S)- methylplatensimycin (2)]의 제조

다이아조케톤 2d (diazoketone 2d) 의 제조

NaH (60% dispersion in mineral oil, 162 mg, 4.1 mmol)를 THF (20 mL)에 현탁시킨 후 0℃에서 에스터 2a (570 mg, 3.7 mmol)를 첨가하고 10분간 교반시켰다. 상온으로 가온시킨 후 크로틸 브로마이드 (crotylbromide, 85%, 0.53 mL, 4.4 mmol, E : Z = 5 : 1)를 첨가하였다. 2시간 후 포화 NH₄Cl 용액 (20 mL)를 가하여 quenching 시키고, 반응혼합물을 Et₂O (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 브린(brine, 50 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 메틸에스터 2b를 수득하였다(613 mg, 80 %, E : Z = 5 : 1).

R _f 0.37 (hexanes : EtOAc = 2 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 5.72 5.60 (m, 1H), 5.50 5.39 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.14 and 2.97 (ABq, J = 18.3 Hz, 2H), 2.56 and 2.47 (ABX, J _AB= 16.5, J _AX= 7.3, J _BX= 7.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.72 (dd, J = 0.8, 6.5 Hz, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 203.3, 169.2, 132.6, 130.6, 122.6, 121.7, 118.8, 53.8, 53.7, 49.0, 48.9, 45.1, 44.7, 40.3, 34.3, 29.5, 18.1, 13.2.

메틸 에스터 2b (613 mg, 2.9 mmol)를 MeOH (20 mL)에 용해시키고 0℃에서 1N KOH 용액 (10 mL)를 첨가시켰다. 반응혼합물을 상온에서 10분간 교반시킨 다음, 0℃에서 천천히 2N HCl (10 mL)을 천천히 가하였다. EtOAc (100 mL x 2)로 추출한 뒤, 유기층은 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고 증발시켜 조 산 2c (crude acid 2c)를 수득하였다(570 mg, quant.). 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.

조 산 2c (570 mg, 2.9 mmol)를 THF (15 mL)에 용해시킨 뒤 -20℃에서 TEA (0.61 mL, 4.4 mmol)를 첨가하고, 상기 반응혼합물을 아이소뷰틸 클로로포메이트(0.53 mL, 4.1 mmol)와 반응시켰다. 30분 후, 다이아조메탄의 에터성 용액(다이알자드 (Diazald, 3.8 g, 17 mmol)와 KOH (3.8 g, 68 mmol)의 반응으로 제조됨)을 상기 반응혼합물에 천천히 가하고, 0℃로 가온시켰다. 0℃에서 2시간동안 교반시킨 후 아세트산을 가하여 과량의 다이아조메탄을 분해 제거시켰다. 반응 혼합물을 다이에틸에터(Et₂O)를 사용하여 실리카겔 숏컬럼으로 여과시킨 후 농축시켰다. 농축된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : EtOAc = 4 : 1)로 정제시켜 다이아조케톤 2d를 수득하였다(563 mg, 89 %, two steps, E : Z = 5 : 1).

R _f0.38 (hexanes : EtOAc = 2 : 1).

엔온 2f (enone 2f) 의 제조

다이아조케톤 2d (560 mg, 2.6 mmol)를 CH₂Cl₂(250 mL)에 용해시키고, Rh₂(OAc)₄(34 mg, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 10시간동안 교반시킨 후 반응혼합물을 hexanes-EtOAc (1 : 1)로 실리카 겔 숏컬럼으로 필터시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 진공증발시킨 후 농축된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone : CH₂Cl₂ = 4 : 1 : 1)로 정제하여 케톤 2e를 얻었다(270 mg, 55 %).

R _f0.21 (hexanes : acetone : CH₂Cl₂ = 4 : 1 : 1).

무수 LiCl (119 mg, 2.8 mmol)과 DIPEA (0.37 mL, 2.1 mmol)를 무수 MeCN (15 mL)에 현탁시킨 후 0℃에서 다이메틸 2-옥소프로필포스포네이트 (0.21 mL, 1.5 mmol)를 첨가시켰다. 15분 후 케톤 2e (270 mg, 1.4 mmol)과 무수 MeCN (2 mL)의 혼합용액을 상기 반응혼합물에 첨가시키고, 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 교반 이 완료되면 Et₂O (100 mL)를 가하여 희석시켰다. 유기층은 브린 (20 mL x 2)으로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : EtOAc = 5 : 1)로 정제시켜 엔온 2f을 수득하였다(160 mg, 49 %).

R _f0.61 (hexanes : EtOAc = 2 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.43 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 2.46 2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 0.8, 6.6 Hz, 1H), 2.11 1.99 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 198.3, 150.0, 121.4, 118.9, 85.9, 79.7, 53.3, 50.8, 49.9, 48.4, 45.4, 32.0, 23.4, 17.9.

알데하이드 2g (aldehyde 2g) 의 제조

엔온 2f (160 mg, 0.69 mmol), (Ph₃P)₃RhCl (13 mg, 0.014 mmol) 및 톨루엔 (1.4 mL)을 혼합하고, 다이메틸페닐실란 (0.21 mL, 1.4 mmol)을 상온에서 첨가시켰다. 반응혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반시킨 후 -40℃로 냉각시켰다. DIBAL (1 M in toluene, 2.8 mL, 2.8 mmol)을 천천히 첨가한 후 반응혼합물을 1시간동안 교반시키고, AcOH-H₂O (1:1) 용액(4 mL)을 가하여 quenching 시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 격렬하게 교반시킨 후 EtOAc (30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 브린 (5 mL x 2)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 조 혼합물을 THF (7 mL) 에 용해시키고 2 N HCl (0.1 mL)을 0℃에서 첨가시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 EtOAc (30 mL)로 희석시키고 브린 (5 mL)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 6 : 1)로 정제시켜 알데하이드 2g를 수득하였다(86 mg, 53 %).

R _f0.41 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 9.34 (s, 1H), 3.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.89 2.82 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 5.2, 17.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 5.6, 15.5 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.06 2.00 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 3.5, 11.1 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 1.8, 6.9, 12.0 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 3.6, 12.1 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 206.6, 202.7, 85.6, 83.5, 58.6, 50.9, 48.0, 44.8, 42.4, 38.2, 36.4, 30.4, 24.1, 18.4.

고리형 엔온 2h (cyclic enone 2h) 의 제조

알데하이드 2g (86 mg, 0.36 mmol)를 톨루엔 (7 mL)에 용해시키고, p-TsOH 모노하이드레이트 (10 mol%, 7 mg)를 첨가하고 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap.)을 이용하여 2시간동안 환류가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 혼합물을 Et₂O (20 mL) 로 희석시키고 포화 NaHCO₃ 용액 (3 mL)으로 세척시키고 MgSO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 8 : 1)로 정제시켜 고리형 엔온 2h를 수득하였다(66 mg, 83 %).

R _f0.46 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.50 2.37 (m, 1H), 2.36 2.32 (m, 2H), 2.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 3.3, 11.1 Hz, 1H), 1.83 1.71 (m, 2H), 1.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 199.1, 155.0, 128.8, 86.8, 83.6, 51.8, 50.6, 45.7, 43.8, 43.5, 42.7, 37.7, 24.1, 18.1.

엔온 2i ( enone 2i) 의 제조

엔온 2h (61 mg, 0.28 mmol)과 HMPA (1.2 mL)를 THF (6 mL)에 용해시키고, -78℃에서 KHMDS (0.5 M solution in toluene, 1.1 mL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 동온도에서 30분간 교반시킨 뒤, MeI (0.15 mL, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반시키고, 포화 NH₄Cl 용액 (5 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 30 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 5 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬 럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 14 : 1)로 정제시켜 엔온 2i를 수득하였다(56 mg, 86 %).

R _f 0.63 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.39 (dq, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.17 2.08 (m, 2H), 2.04 1.97 (m, 1H), 1.90 1.82 (m, 2H), 1.74 (ddd, J = 1.5, 6.8, 11.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 201.5, 154.2, 128.3, 86.8, 82.5, 52.1, 51.0, 49.5, 46.5, 43.7, 43.2, 41.1, 24.3, 18.4, 11.2.

엔온 2j ( enone 2j) 의 제조

엔온 2i (14 mg, 0.060 mmol)을 t-BuOH (0.6 mL)에 용해시키고, 40% KOH 용액 (0.0010 mL, 0.012 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 5분간 교반시키고, 동온도에서 아크릴로나이트릴 (0.03 mL, 0.91 mmol)을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하고 12시간 교반시켰다. 반응혼합물에 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 5 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 2 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 7 : 1)로 정제시켜 엔온 2j를 수득하였다(13 mg, 76%).

R _f 0.37 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.49 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.40 2.23 (m, 5H), 2.14 2.04 (m, 2H), 1.85 1.74 (m, 3H), 1.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.7, 154.0, 127.1, 119.8, 87.1, 81.3, 55.1, 51.2, 47.2, 47.0, 46.5, 45.8, 43.9, 31.8, 24.3, 24.2, 18.7, 12.9.

카르복실 산 2k ( carboxylic acid 2k) 의 제조

엔온 2j (21 mg, 0.073 mmol)를 MeOH (0.6 mL)에 용해시키고, 20% KOH 용액 (3.5 mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 상온으로 냉각시키고, 2 N HCl (10 mL)을 처리하고, EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브린 (brine, 2 × 10 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl₃ : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 카르복실 산 2k를 수득하였다(22 mg, 98 %).

R _f 0.42 (CHCl₃ : MeOH = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.46 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.41 2.21 (m, 5H), 2.11 2.02 (m, 2H), 1.86 1.69 (m, 3H), 1.55 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 203.6, 178.1, 153.7, 127.4, 87.1, 81.5, 55.2, 51.3, 47.1, 46.9, 46.6, 45.8, 44.0, 30.8, 29.3, 24.9, 24.2, 18.6.

(11S)- 메틸플라텐시마이신 TMSE 에스터 2l ((11S)- methylplatensimycin TMSE ester 2l) 의 제조

카르복실 산 2k (17 mg, 0.056 mmol)와 아닐린 1g (47 mg, 0.17 mmol)를 DMF (0.2 mL)에 용해시키고, 상온에서 TEA (0.032 mL, 0.23 mmol)과 HATU (68 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 24℃에서 15시간동안 교반시킨 후 브린 (brine, 0.2 mL)을 가하고, 에터 (4 × 5 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : acetone = 8 : 1)로 정제하여 (11S)-메틸플라텐시마이신 TMSE 에스터 2l를 수득하였다(14 mg, 44 %).

R _f 0.34 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.81 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.48 4.34 (m, 2H), 4.10 (s, 0H), 2.53 (ddd, J = 5.5, 12.2, 14.8 Hz, 1H), 2.44 2.25 (m, 5H), 2.14 2.07 (m, 2H), 1.95 1.76 (m, 4H), 1.58 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.16 1.10 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.9 (s, 9H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) :δ 203.7, 173.6, 170.5, 154.6, 153.9, 153.7, 127.3, 127.1, 114.3, 111.1, 104.4, 86.8, 81.2, 63.7, 55.0, 51.1, 47.0, 46.9, 46.7, 45.7, 43.7, 32.1, 31.6, 24.5, 24.0, 18.4, 17.4, -1.5.

(11S)- 메틸플라텐시마이신 2 ((11S)- methylplatensimycin 2) 의 제조

(11S)-메틸플라텐시마이신 TMSE 에스터 2l (12.5 mg, 0.022 mmol)를 DMF (0.3 mL)에 용해시키고, 교반하면서 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트 (12 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 50분간 가열시킨 다음, 상온으로 냉각하고, 브린 (0.5 mL)을 가하였다. 반응혼합물을 CHCl₃ (5 mL x 5)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : hexanes : MeOH : H2O : AcOH = 60 : 40 : 0.6 : 0.3 : 0.3)로 정제하여 (11S)-메틸플라텐시마이신 2을 수득하였다(8.9 mg, 93 % yield).

R _f 0.31 (EtOAc : hexanes : MeOH : H2O : AcOH = 80 : 20 : 1 : 0.5 : 0.5). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 11.77 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 2.74 2.62 (m, 1H), 2.56 2.44 (m, 3H), 2.36 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.21 2.11 (m, 2H), 1.95 1.78 (m, 3H), 1.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 203.7, 173.4, 172.2, 155.0, 154.1, 153.7, 128.2, 127.2, 114.3, 111.1, 103.8, 88.0, 81.5, 54.8, 51.2, 46.8, 46.6, 46.6, 45.7, 43.5, 31.3, 31.1, 24.7, 23.7, 18.3.

[ 실시예 2] (11S)- 브로모플라텐시마이신 [(11S)- bromoplatensimycin (3)]의 제조

엔온 3b ( enone 3b) 의 제조

무수 LiCl (330 mg, 7.8 mmol)과 DIPEA (330 mg, 7.8 mmol)를 무수 MeCN (35 mL)에 현탁시킨 후 0℃에서 다이메틸 2-옥소프로필포스포네이트 (0.59 mL, 4.3 mmol)를 첨가시켰다. 15분 후 케톤 3a (1.0 g, 3.9 mmol)과 무수 MeCN (4 mL)의 혼 합용액을 상기 반응혼합물에 첨가시키고, 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 교반이 완료되면 Et₂O (200 mL)를 가하여 희석시켰다. 유기층은 브린 (30 mL x 2)으로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : EtOAc = 2 : 1)로 정제시켜 엔온 3b을 수득하였다(840 mg, 73 %).

R _f 0.49 (hexanes : EtOAc = 2:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.50 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 2.87 (dd, J = 1.5 Hz, 7.2, 1H), 2.51 2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 2.05 (m, 2H), 1.62 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 197.7, 146.4, 123.5, 118.1, 86.7, 80.2, 56.6, 53.5, 52.9, 47.8, 44.8, 31.9, 23.1.

알데하이드 3c (aldehyde 3c) 의 제조

엔온 3b (560 mg, 1.9 mmol), (Ph₃P)₃RhCl (35 mg, 0.038 mmol) 및 톨루엔 (3.8 mL)을 혼합하고, 다이메틸페닐실란 (0.58 mL, 3.8 mmol) 을 상온에서 첨가시켰다. 반응혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반시킨 후 -40℃로 냉각시켰다. DIBAL (1 M in toluene, 7.6 mL, 7.6 mmol)을 천천히 첨가한 후 반응혼합물을 1시간동안 교반시키고, AcOH-H₂O (1:1) 용액(10 mL)을 가하여 quenching 시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 격렬하게 교반시킨 후 EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 브린 (10 mL x 2)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 조 혼합물을 THF (10 mL) 에 용해시키고 2 N HCl (0.25 mL)을 0℃에서 드랍와이즈 첨가시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 EtOAc (50 mL)로 희석시키고 브린 (10 mL)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 6 : 1)로 정제시켜 알데하이드 3c를 수득하였다(250 mg, 44 %).

R _f0.29 (hexanes : acetone = 3 : 1).

고리형 엔온 3d (cyclic enone 3d) 의 제조

알데하이드 3c (31 mg, 0.10 mmol)를 톨루엔 (2 mL)에 용해시키고, p-TsOH 모노하이드레이트 (10 mol%, 2 mg)를 첨가하고 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap.)을 이용하여 2시간동안 환류가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 혼합물을 Et₂O (10 mL)로 희석시키고 포화 NaHCO₃ 용액 (3 mL)으로 세척시키고 MgSO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 7 : 1)로 정제시켜 고리형 엔온 3d를 수득하였다(27 mg, 93 %).

R _f0.36 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 0.7, 10.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.68 (dd, J = 1.5, 7.2 Hz, 1H), 2.64 2.56 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 4.2, 16.6 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 15.2, 16.6 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 3.5, 11.4 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 3.5, 12.7 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 2.1, 7.3, 12.8 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 197.7, 153.7, 129.5, 87.7, 84.1, 56.2, 53.7, 51.6, 45.3, 44.5, 43.1, 37.5, 30.6, 23.9.

엔온 3e (enone 3e) 의 제조

엔온 3d (107 mg, 0.38 mmol)과 HMPA (1.6 mL)를 THF (8.0 mL)에 용해시키고, -78℃에서 KHMDS (0.5 M solution in toluene, 1.36 mL, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 동온도에서 30분간 교반시킨 뒤, MeI (0.19 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반시키고, 포화 NH₄Cl 용액 (5 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 20 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 5 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 12 : 1)로 정제시켜 엔온 3e를 수득하였다(77 mg, 69%).

R _f0.43 (hexanes : acetone = 3 : 1).

엔온 3f (enone 3f) 의 제조

엔온 3e (58 mg, 0.20 mmol)을 t-BuOH (2.5 mL)에 용해시키고, 40% KOH 용액 (0.0029 mL, 0.040 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 5분간 교반시키고, 동온도에서 아크릴로나이트릴 (0.065 mL, 1.0 mmol)을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하고 12시간 교반시켰다. 반응혼합물에 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 15 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 5 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 7 : 1)로 정제시켜 엔온 3f를 수득하였다(53 mg, 78 %).

R _f0.21 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 6.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 2.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.44 2.22 (m, 3H), 2.17 (dd, J = 3.7, 12.8 Hz, 1H), 1.97 1.87 (m, 2H), 1.83 1.78 (m, 1H), 1.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 201.4, 152.5, 127.6, 119.4, 87.9, 81.7, 57.8, 57.8, 54.6, 53.9, 48.6, 46.3, 45.1, 44.3, 31.8, 24.5, 23.8, 12.9.

카르복실 산 3g (carboxylic acid 3g) 의 제조

엔온 3f (53 mg, 0.15 mmol)를 MeOH (1.3 mL)에 용해시키고, 20% KOH 용액 (7.6 mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 상온으로 냉각시키 고, 2 N HCl (8 mL)을 처리하고, EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브린 (brine, 2 × 10 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl₃: MeOH = 20 : 1)로 정제하여 카르복실 산 3g를 수득하였다(44 mg, 79%).

R _f0.37 (CHCl₃ : MeOH = 5:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 6.45 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.38 2.21 (m, 3H), 2.17 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 3.6, 11.4 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 1.9, 7.4, 12.6 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.24 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.3, 177.9, 152.2, 127.9, 87.8, 81.9, 58.1, 54.7, 54.0, 48.6, 46.3, 45.1, 44.4, 30.9, 29.2, 25.1, 23.8.

(11S)-브로모플라텐시마이신 TMSE 에스터 3h ((11S)-bromoplatensimycin TMSE ester 3h) 의 제조

카르복실 산 3g (17 mg, 0.046 mmol)와 아닐린 1g (39 mg, 0.14 mmol)를 DMF (0.2 mL)에 용해시키고, 상온에서 TEA (0.026 mL,0.19mmol)과 HATU (57 mg, 0.14 mmol) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 24℃에서 15시간동안 교반시킨 후 브린 (brine, 0.5 mL)을 가하고, 에터 (4 × 5 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키 고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : acetone = 8 : 1)로 정제하여 (11S)-브로모플라텐시마이신 TMSE 에스터 3h를 수득하였다(12 mg, 42%).

R _f 0.40 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.82 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.44 4.40 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 1.4,7.4 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.53 2.46 (m, 1H), 2.43 2.34 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 3.7,12.8 Hz, 1H), 1.97 1.86 (m, 3H), 1.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.16 1.11 (m, 2H), 0.09 (s, 9H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.4, 173.1, 170.5, 154.6, 153.9, 152.2, 127.6, 127.4, 114.3, 111.2, 104.5, 87.6, 81.6, 63.8, 57.8, 54.5, 53.8, 48.6, 46.4, 45.0, 44.1, 32.1, 31.7, 24.7, 23.6, 17.4, -1.5.

(11S)-브로모플라텐시마이신 3 ((11S)-bromoplatensimycin 3) 의 제조

(11S)-브로모플라텐시마이신 TMSE 에스터 3h (5.8 mg, 0.0094 mmol)를 DMF (0.1 mL)에 용해시키고, 교반하면서 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트 3h (5.8 mg, 0.0094 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 50분간 가열시킨 다음, 상온으로 냉각하고, 브린 (0.2 mL)을 가하였다. 반응혼합물을 CHCl₃(3 mL x 5)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 60 : 40 : 0.6 : 0.3 : 0.3)로 정제하여 (11S)-브로모플라텐시마이신 3을 수득하였다(4.6 mg, 95 % yield).

R _f 0.21 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 80 : 20 : 1 : 0.5 : 0.5). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 2.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.62 2.52 (m, 1H), 2.52 2.42 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 3.3,12.8 Hz, 1H), 2.03 1.97 (m, 1H), 1.96 1.86 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 203.1, 173.1, 172.5, 155.2, 154.2, 152.8, 128.3, 127.6, 114.2, 111.2, 103.6, 88.2, 81.6, 57.3, 54.4, 53.8, 48.3, 46.4, 45.0, 44.0, 31.6, 31.5, 24.8, 23.4.

[ 실시예 3] (11S)- 클로로플라텐시마이신 [(11S)- chloroplatensimycin (4)]의 제조

다이아조케톤 4c ( diazoketone 4c) 의 제조

NaH (60% dispersion in mineral oil, 1.4 g, 36 mmol)를 DMF (50 mL)에 현탁시킨 후 0℃에서 에스터 2a (4.3 g, 28 mmol)를 첨가하고 10분간 교반시켰다. 1,3-다이클로로-1-프로펜 (1:1 E,Z-mixture,92%, 4.1 mL, 42 mmol)를 첨가하고, 상온으로 가온시켰다. 4시간 후 포화 NH₄Cl 용액 (20 mL)를 가하여 quenching 시키고, 반응혼합물을 Et₂O (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 브린 (brine, 50 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 메틸에스터 4a를 수득하였다(1.8 g, 30 %).

R _f 0.53 (hexanes : EtOAc = 1 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.19 (dt, J = 1.2, 13.2 Hz, 1H), 5.94 (dt, J = 7.9, 13.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.16 and 3.02 (ABq, J = 18.2 Hz, 2H), 2.67 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.7, 168.6, 125.5, 123.7, 118.2, 54.1, 48.9, 44.6, 38.1, 29.6.

메틸 에스터 4a (1.1 g, 5.1 mmol)를 MeOH (30 mL)에 용해시키고 0℃에서 1N KOH 용액 (15 mL)를 첨가시켰다. 반응혼합물을 상온에서 10분간 교반시킨 다음, 0℃에서 천천히 2N HCl (8 mL)을 천천히 가하였다. EtOAc (100 mL x 2)로 추출한 뒤, 유기층은 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고 증발시켜 조 산 4b (crude acid 4b)를 수득하였다(1.0 g, quant.). 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.

조 산 4b (1.0 g, 5.1 mmol)를 THF (25 mL)에 용해시킨 뒤 -20℃에서 TEA (1.1 mL, 7.7 mmol)를 첨가하고, 상기 반응혼합물을 아이소뷰틸 클로로포메이트 (0.98 mL, 7.7 mmol)와 반응시켰다. 30분 후, 다이아조메탄의 에터성 용액(다이알자드 (Diazald, 6.6 g, 31 mmol)와 KOH (6.6 g 118 mmol)의 반응으로 제조됨)을 상기 반응혼합물에 천천히 가하고, 0℃로 가온시켰다. 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 아세트산을 가하여 과량의 다이아조메탄을 분해 제거시켰다. 반응 혼합물을 다 이에틸에터(Et₂O)를 사용하여 실리카겔 숏컬럼으로 여과시킨 후 농축시켰다. 농축된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : EtOAc = 4 : 1)로 정제시켜 다이아조케톤 4c를 수득하였다4 c (770 mg, 69 %, two steps).

R _f 0.31 (hexanes : EtOAc = 2 : 1).¹H NMR (500 MHz, CDCl₃):δ 6.20 (dt, J = 1.2, 13.3 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.92 (dt, J = 8.0, 13.3 Hz,1H), 3.27 and 2.89 (ABq, J = 18.2 Hz, 2H), 2.62 2.43 (m, 2H), 2.18 (d, J = 3.1 Hz, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.8, 187.8, 125.5, 123.8, 119.7, 56.3, 49.0, 47.2, 38.5, 29.5.

엔온 4e ( enone 4e) 의 제조

다이아조케톤 4c (770 mg, 3.4 mmol)를 CH₂Cl₂ (350 mL)에 용해시키고, Rh₂(OAc)₄(46mg,0.10mmol)를 첨가하였다. 10시간동안 교반시킨 후 반응혼합물을 hexanes-EtOAc (1 : 1)로 실리카 겔 숏컬럼으로 필터시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 진공증발시킨 후 농축된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone : CH₂Cl₂ = 4 : 1 : 1)로 정제하여 케톤 4d를 얻었다(610 mg, 90%).

R _f 0.16 (hexanes : acetone : CH₂Cl₂ = 4 : 1 : 1).

무수 LiCl (94 mg, 2.2 mmol)과 DIPEA (0.29 mL, 1.7 mmol)를 무수 DIPEA (0.29 mL, 1.7 mmol)에 현탁시킨 후 0℃에서 다이메틸 2-옥소프로필포스포네이트 (0.17 mL, 1.2 mmol)를 첨가시켰다. 15분 후 4d (220 mg, 1.1 mmol)과 무수 MeCN (2 mL)의 혼합용액을 상기 반응혼합물에 첨가시키고, 상온에서 4시간동안 교반시켰다. 교반이 완료되면 Et₂O (100 mL)를 가하여 희석시켰다. 유기층은 브린 (20 mL x 2)으로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : EtOAc = 3 : 1)로 정제시켜 엔온 4e을 수득하였다(210 mg, 80%).

R _f 0.50 (hexanes : EtOAc = 2 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.52 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.76 (dd, J = 1.5, 7.2 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 3.4, 11.5 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 7.3, 12.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 3.3, 12.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 197.7, 146.3, 123.7, 118.1, 86.6, 80.0, 67.0, 53.2, 52.6, 46.4, 44.7, 31.9, 22.9.

알데하이드 4f ( aldehyde 4f) 의 제조

엔온 4e (150 mg, 0.63 mmol), (Ph₃P)₃RhCl (12 mg, 0.013 mmol) 및 톨루엔 (1.3 mL)을 혼합하고, 다이메틸페닐실란 (0.062 mL, 0.40 mmol)을 상온에서 첨가시 켰다. 반응혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반시킨 후 -40℃로 냉각시켰다. DIBAL (1 M in toluene, 2.5 mL, 2.5 mmol)을 천천히 첨가한 후 반응혼합물을 1시간동안 교반시키고, AcOH-H₂O (1:1) 용액 (4 mL)을 가하여 quenching 시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 격렬하게 교반시킨 후 EtOAc (20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 브린 (5 mL x 2)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 조 혼합물을 THF (3mL) 에 용해시키고 2 N HCl (0.1 mL)을 0℃에서 첨가시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 EtOAc (20 mL)로 희석시키고 브린 (5 mL)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 5 : 1)로 정제시켜 알데하이드 4f를 수득하였다(98 mg, 64%).

R _f 0.19 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃):δ 9.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.04 2.99 (m, 1H), 2.62 2.55 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 6.9, 17.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 3.6, 11.4 Hz, 1H), 2.02 1.96 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 3.6, 12.9 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 205.4, 201.4, 86.2, 83.8, 66.1, 57.9, 53.5, 47.3, 41.7, 37.7, 36.8, 30.4, 23.5.

고리형 엔온 4g ( cyclic enone 4g) 의 제조

알데하이드 4f (98 mg, 0.40 mmol)를 톨루엔 (8 mL)에 용해시키고, p-TsOH 모노하이드레이트 (10 mol%, 8 mg)를 첨가하고 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap.)을 이용하여 2시간동안 환류가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 혼합물을 Et₂O (20 mL)로 희석시키고 포화 NaHCO₃ 용액 (3 mL)으로 세척시키고 MgSO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 8 : 1)로 정제시켜 고리형 엔온 4g를 수득하였다(68 mg, 76%).

R _f 0.28 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 0.8, 10.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 1.8, 3.0 Hz, 1H), 2.62 2.55 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 4.2, 16.6 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.2, 16.6 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 3.1, 11.4 Hz, 1H), 1.94 1.85 (m, 2H), 1.67 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 197.7, 153.7, 129.5, 87.6, 83.8, 65.7, 53.4, 51.3, 45.2, 44.3, 42.1, 37.4, 23.7.

엔온 4h ( enone 4h) 의 제조

엔온 4g (38 mg, 0.17 mmol)과 HMPA (0.7 mL)를 THF (3.5 mL)에 용해시키고, -78℃에서 KHMDS (0.5 M solution in toluene, 0.68 mL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 동온도에서 30분간 교반시킨 뒤, MeI (0.08 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반시키고, 포화 NH₄Cl 용액 (3 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 10 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 5 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 10 : 1)로 정제시켜 엔온 4h를 수득하였다(17 mg, 42 %).

R _f 0.39 (hexanes : acetone = 3 : 1).

엔온 4i ( enone 4i) 의 제조

엔온 4h (22 mg, 0.117 mmol)을 t-BuOH (0.5 mL)에 용해시키고, 40% KOH 용액 4h (22 mg, 0.117 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 5분간 교반시키고, 동온도에서 아크릴로나이트릴 (0.06 mL, 0.935 mmol)을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하고 12시간 교반시켰다. 반응혼합물에 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 5 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 2 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 6 : 1)로 정제시켜 엔온 4i를 수득하였다(16 mg, 68%).

R _f 0.21 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.49 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.43 2.24 (m, 3H), 2.14 (dd, J = 3.6, 12.8 Hz, 1H), 1.96 1.88 (m, 2H), 1.85 1.76 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 201.5, 152.4, 127.6, 119.3, 87.7, 81.5, 67.4, 54.4, 53.6, 48.4, 46.2, 45.1, 43.4, 31.8, 24.5, 23.6, 12.9.

카르복실 산 4j ( carboxylic acid 4j) 의 제조

엔온 4i (14 mg, 0.046 mmol)를 MeOH (0.5 mL)에 용해시키고, 20% KOH 용액 (2.3 mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 상온으로 냉각시키고, 2 N HCl (8 mL)을 처리하고, EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브린 (brine, 2 × 5 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl₃ : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 카르복실 산 4j를 수득하였다(12 mg, 81%).

R _f 0.33 (CHCl₃ : MeOH = 10:1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.47 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.35 2.20 (m, 3H), 2.13 (dd, J = 3.5, 12.7 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 3.4, 11.4 Hz, 1H), 1.91 1.85 (m, 1H), 1.78 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃):δ 202.3, 177.8, 151.9, 127.8, 87.4, 81.5, 67.5, 54.2, 53.5, 48.1, 46.2, 44.8, 43.2, 30.8, 29.4, 25.0, 23.5.

(11S)- 클로로플라텐시마이신 TMSE 에스터 4k ((11S)- chloroplatensimycin TMSE ester 4k) 의 제조

카르복실 산 4j (12 mg, 0.037 mmol)와 아닐린 1g (32 mg, 0.12 mmol)를 DMF (0.2 mL)에 용해시키고, 상온에서 TEA (0.022 mL, 0.16 mmol)과 HATU (47 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 24℃에서 15시간동안 교반시킨 후 브린 (brine, 0.2 mL)을 가하고, 에터 (4 × 5 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : acetone = 8 : 1)로 정제하여 (11S)-클로로플라텐시마이신 TMSE 에스터 4k를 수득하였다(8.0 mg, 38%).

R _f 0.41 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.82 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.46 4.38 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 1.4, 7.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.51 (ddd, J = 5.3, 11.7, 13.1 Hz, 1H), 2.44 2.34 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 3.6, 12.8 Hz, 1H), 1.97 1.88 (m, 3H), 1.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.15 1.10 (m, 2H), 0.09 (s, 9H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.4, 173.1, 170.5, 154.6, 153.9, 152.1, 127.7, 127.4, 114.3, 111.2, 104.5, 87.4, 81.4, 67.4, 63.8, 54.3, 53.5, 48.4, 46.4, 45.0, 43.2, 32.0, 31.7, 24.7, 23.5, 17.4, -0.0, -1.5.

(11S)- 클로로플라텐시마이신 4 ((11S)- chloroplatensimycin 4) 의 제조

(11S)-클로로플라텐시마이신 TMSE 에스터 4k (7.0 mg, 0.012 mmol)를 DMF (0.2 mL)에 용해시키고, 교반하면서 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트 (6.7 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 50분간 가열시킨 다음, 상온으로 냉각하고, 브린 (0.2 mL)을 가하였다. 반응혼합물을 CHCl₃ (3 mL x 5)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 60 : 40 : 0.6 : 0.3 : 0.3)로 정제하여 (11S)-클로로플라텐시마이신 4을 수득하였다(5.4 mg, 93% yield).

R _f 0.24 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 80 : 20 : 1 : 0.5 : 0.5). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.68 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 2.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.62 2.54 (m, 1H), 2.52 2.43 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 3.6, 12.8 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 3.5, 11.6 Hz, 1H), 1.97 1.88 (m, 2H), 1.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 203.0, 173.1, 172.2, 155.3, 154.2, 152.6, 128.3, 127.7, 114.3, 111.3, 103.4, 88.0, 81.4, 67.1, 54.2, 53.5, 48.2, 46.4, 45.0, 43.1, 31.7, 31.6, 24.9, 23.3.

[ 실시예 4] 7- 메틸플라텐시마이신 [7- methylplatensimycin (5)]의 제조

엔온 5b ( enone 5b) 의 제조

-78℃에서 다이에틸에터 (2.5 mL)에 CuI (2.4 M in diethoxymethane, 0.62 mL, 1.54 mmol)를 현탁시키고 메틸리튬 (2.4 M in diethoxymethane, 0.62 mL, 1.54 mmol)을 첨가시켜 제조된 리듐 다이메틸쿠프레이트 (lithium dimethylcuprate) 용액에 동온도에서 트라이메틸실릴 클로라이드(0.089 mL, 0.73 mmol) 및 엔온 1c (21 mg, 0.077 mmol)와 THF (0.5 mL)의 혼합용액을 20분에 걸쳐 천천히 가한 후 1시간동안 교반시켰다. TEA (0.12 mL)와 포화 NH₄Cl 용액 (20 mL)를 가하여 quenching 시 키고, 반응혼합물을 Et₂O (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 브린 (2 × 5 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : acetone = 20 : 1)로 정제하여 실릴에스터 5a를 수득하였다(26 mg, 94%).

R _f0.56 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 4.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 2.34 2.15 (m, 4H), 1.98 1.91 (m, 2H), 1.84 1.74 (m, 4H), 1.70 (ddd, J = 5.4, 11.5, 13.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.19 (s, 9H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 150.0, 120.3, 109.5, 85.8, 77.5, 51.9, 45.8, 45.1, 44.7, 42.9, 41.1, 38.8, 36.9, 35.9, 25.6, 23.2, 20.7, 13.2, 0.3.

DDQ (78 mg, 0.34 mmol)와 HMDS (0.073 mL, 0.34 mmol)를 드라이 벤젠 (1 mL)과 혼합한 후 교반시키면서 실릴 에터 5a (4.6 mg, 0.013 mmol)와 드라이 벤젠 (0.5 mL)의 혼합용액을 첨가시켰다. 혼합물을 2시간동안 환류교반시킨 후 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 quenching 시켰다. EtOAc (30 mL x 2)로 추출한 뒤, 브린(10 mL x 2)으로 세척하고, 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : acetone = 6 : 1)로 정제하여 엔온 5b를 수득하였다(2.0 mg, 54%).

R _f0.29 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 5.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 2.45 2.41 (m, 1H), 2.39 2.28 (m, 2H), 2.28 2.25 (m, 1H), 2.24 2.22 (m, 1H), 2.14 2.07 (m, 1H), 2.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.98 1.95 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.85 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.81 1.71 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 201.3, 162.9, 126.6, 119.8, 86.8, 76.5, 52.5, 48.6, 46.6, 46.1, 44.8, 42.3, 41.1, 31.9, 24.3, 23.4, 17.7, 12.9.

카르복실 산 5c (carboxylic acid 5c) 의 제조

엔온 5b (12 mg, 0.042 mmol)를 MeOH (0.4 mL)와 THF (0.4 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 20% KOH 용액 (2 mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 상온으로 냉각시키고, 2 N HCl (6 mL)을 처리하고, EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브린 (brine, 2 × 5 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl₃: MeOH = 20 : 1)로 정제하여 카르복실 산 5c를 수득하였다(12 mg, 94%).

R _f0.43 (CHCl₃ : MeOH = 10 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 5.83 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 2.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.36 2.20 (m, 4H), 2.12 2.02 (m, 2H), 1.99 1.91 (m, 2H), 1.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.79 1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.3, 177.9, 162.5, 126.9, 86.8, 76.8, 52.5, 48.6, 46.5, 46.2, 44.9, 42.3, 41.0, 30.9, 29.3, 24.9, 23.4, 17.7.

7-메틸플라텐시마이신 TMSE 에스터 5d (7-methylplatensimycin TMSE ester 5d) 의 제조

카르복실 산 5c (17 mg, 0.056 mmol)와 아닐린 1g (48 mg, 0.18 mmol)를 DMF (0.3 mL)에 용해시키고, 상온에서 TEA (0.033 mL, 0.24 mmol)과 HATU (70 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 24℃에서 15시간동안 교반시킨 후 브린 (brine, 0.3 mL)을 가하고, 에터 (4 × 5 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : acetone = 8 : 1)로 정제하여 7-메틸플라텐시마이신 TMSE 에스터 5d를 수득하였다(15 mg, 47%).

R_f 0.33 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.80 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.46 4.39 (m, 3H), 2.50 (ddd, J = 5.5, 12.2, J = 15.2 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.40 2.30 (m, 3H), 2.14 2.08 (m, 1H), 2.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 3.3,11.9 Hz, 1H), 1.99 1.87 (m, 3H), 1.86 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.16 1.10 (m, 2H), 0.08 (s, 9H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.3, 173.7, 170.5, 162.6, 154.7, 153.9, 127.3, 126.6, 114.4, 111.1, 104.4, 86.5, 76.5, 63.7, 52.3, 48.5, 46.6, 46.3, 44.7, 42.0, 40.8, 32.2, 31.7, 24.4, 23.2, 17.5, 17.4, -1.5.

7-메틸플라텐시마이신 5 (7-methylplatensimycin 5) 의 제조

7-메틸플라텐시마이신 TMSE 에스터 5d (12.5 mg, 0.022 mmol)를 DMF (0.3 mL)에 용해시키고, 교반하면서 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트 (12 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 50분간 가열시킨 다음, 상온으로 냉각하고, 브린 (0.3 mL)을 가하였다. 반응혼합물을 CHCl₃(5 mL x 5)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 60 : 40 : 0.6 : 0.3 : 0.3)로 정제하여 7-메틸플라텐시마이신 5을 수득하였다(8.9 mg, 93% yield).

R _f 0.31 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 80 : 20 : 1 : 0.5 : 0.5). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.83 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.66 2.57 (m, 1H), 2.53 2.42 (m, 4H), 2.14 (dt, J = 7.1, 23.9 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 3.1,12.0 Hz, 1H), 2.02 1.96 (m, 1H), 1.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.87 1.82 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.9, 173.5, 172.2, 163.5, 155.1, 154.2, 128.1, 126.6, 114.3, 111.0, 103.8, 87.4, 76.7, 52.2, 48.5, 46.2, 46.1, 44.8, 41.9, 40.6, 31.5, 31.5, 24.6, 22.9, 17.6.

[ 실시예 5] 7- 페닐플라텐시마이신 [7- phenylplatensimycin (6)]의 제조

케톤 6a ( ketone 6a) 의 제조

엔온 1h (192 mg, 0.88 mmol), (Ph₃P)₃RhCl (16 mg, 0.018 mmol) 및 벤젠 (3.5 mL)을 혼합하고, 다이메틸페닐실란 (0.27 mL, 1.8 mmol)을 상온에서 첨가시켰다. 반응혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반시킨 후 -40℃로 냉각시켰다. 페닐리튬 (1.8 M in diethyl ether, 2.5 mL, 4.5 mmol)을 천천히 첨가한 후 반응혼합물을 1시간동안 교반시키고, AcOH-H₂O (1:1) 용액 (5 mL)을 가하여 quenching 시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 격렬하게 교반시킨 후 EtOAc (30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 브린 (5 mL x 2)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 조 혼합물을 THF (5 mL) 에 용해시키고 2 N HCl (0.2 mL)을 0℃에서 드랍와이즈 첨가시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 EtOAc (30 mL)로 희석시키고 브린 (5 mL)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 6 : 1)로 정제시켜 케톤 6a를 수득하였다(150 mg, 57%).

R _f 0.42 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 7.89 7.81 (m, 2H), 7.55 7.47 (m, 1H), 7.46 7.39 (m, 2H), 4.30 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.23 3.18 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 2.9, 11.4 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 4.8, 17.4 Hz, 1H), 2.29 2.21 (m, 2H), 2.01 1.92 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.91 1.85 (m, 1H), 1.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 206.2, 204.2, 137.8, 132.4, 128.5, 128.5, 86.5, 79.4, 60.1, 50.6, 43.2, 42.7, 40.5, 38.7, 37.8, 30.2, 23.2.

고리형 엔온 6b ( cyclic enone 6b) 의 제조

케톤 6a (140 mg, 0.47 mmol)를 톨루엔 (9 mL)에 용해시키고, p-TsOH 모노하이드레이트 (10 mol%, 9 mg)를 첨가하고 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap.)을 이용하여 2시간동안 환류가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 혼합물을 Et₂O (20 mL)로 희석시키고 포화 NaHCO₃ 용액 (5 mL)으로 세척시키고 MgSO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 9 : 1)로 정제시켜 고리형 엔온 6b를 수득하였다(127 mg, 97%).

R _f 0.44 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 7.38 7.34 (m, 3H), 7.12 7.07 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.19 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 2.62 2.52 (m, 1H), 2.49 2.40 (m, 2H), 2.24 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.01 1.80 (m, 5H), 1.48 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 198.4, 166.8, 137.7, 129.0, 128.4, 128.2, 127.7, 86.6, 79.3, 49.9, 48.9, 43.9, 43.6, 41.8, 38.0, 37.7, 23.4.

엔온 6c ( enone 6c) 의 제조

엔온 6b (31 mg, 0.11 mmol)과 HMPA (0.5 mL)를 THF (2.5 mL)에 용해시키고, -78℃에서 KHMDS (0.5 M solution in toluene, 0.44 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 동온도에서 30분간 교반시킨 뒤, MeI (0.05 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반시키고, 포화 NH₄Cl 용액 (3 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 10 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 5 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 15 : 1)로 정제시켜 엔온 6c를 수득하였다(29 mg, 89%).

R _f 0.46 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 200.5, 165.6, 137.6, 128.4, 128.3, 128.2, 127.8, 86.4, 78.0, 49.9, 49.3, 44.1, 42.0, 41.3, 37.4, 23.4, 11.3.

엔온 6d ( enone 6d) 의 제조

엔온 6c (29 mg, 0.10 mmol)을 t-BuOH (1.0 mL)에 용해시키고, 40% KOH 용액 (0.0016 mL, 0.020 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 5분간 교반시키고, 동온도에서 아크릴로나이트릴 (0.033 mL, 0.50 mmol)을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하고 12시간 교반시켰다. 반응혼합물에 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 10 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 2 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 13 : 1)로 정제시켜 엔온 6d를 수득하였다(27 mg, 79%).

R _f 0.39 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 7.39 7.34 (m, 3H), 7.11 7.05 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.45 2.30 (m, 5H), 2.14 2.04 (m, 3H), 1.87 1.79 (m, 3H), 1.46 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 201.7, 165.3, 137.0, 128.3, 128.2, 127.8, 127.6, 119.8, 86.7, 76.5, 52.8, 48.5, 46.7, 46.3, 44.2, 42.0, 40.8, 31.8, 24.4, 23.2, 12.9.

카르복실 산 6e ( carboxylic acid 6e) 의 제조

엔온 6d (25 mg, 0.072 mmol)를 MeOH (0.7 mL)와 THF (0.7 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 20% KOH 용액 (3.5 mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 상온으로 냉각시키고, 2 N HCl (10 mL)을 처리하고, EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브린 (brine, 2 × 5 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl₃ : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 카르복실 산 6e를 수득하였다(26 mg, 99%).

R _f 0.28 (CHCl₃ : MeOH = 10 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 7.40 7.32 (m, 3H), 7.13 7.03 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.47 2.38 (m, 1H), 2.37 2.28 (m, 3H), 2.13 2.06 (m, 3H), 1.87 1.76 (m, 3H), 1.46 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.6, 177.8, 164.8, 137.3, 128.2, 128.1, 127.9, 127.9, 86.7, 76.7, 52.8, 48.4, 46.7, 46.4, 44.3, 42.0, 40.8, 30.8, 29.2, 24.9, 23.2.

7- 페닐플라텐시마이신 TMSE 에스터 6f (7- phenylplatensimycin TMSE ester 6f) 의 제조

카르복실 산 6e (25 mg, 0.068 mmol)와 아닐린 1g (59 mg, 0.22 mmol)를 DMF (0.3 mL)에 용해시키고, 상온에서 1g (59 mg, 0.22 mmol)과 HATU (86 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 24℃에서 15시간동안 교반시킨 후 브린 (brine, 0.3 mL)을 가하고, 에터 (4 × 5 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : acetone = 8 : 1)로 정제하여 7-페닐플라텐시마이신 TMSE 에스터 6f를 수득하였다(25 mg, 59%).

R _f 0.43 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.82 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 3.7, 6.7 Hz, 3H), 7.13 7.06 (m, 2H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.46 4.39 (m, 2H), 2.64 2.37 (m, 4H), 2.35 2.27 (m, 1H), 2.23 2.05 (m, 3H), 1.96 (ddd, J = 5.4, 11.7, 13.9 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 3.7, 11.3 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.14 1.11 (m, 2H), 0.09 (s, 9H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.7, 173.6, 170.5, 165.0, 154.7, 153.9, 137.0, 128.0, 127.9, 127.6, 127.6, 127.4, 114.4, 111.1, 104.5, 86.4, 76.4, 63.7, 52.6, 48.3, 46.7, 46.5, 44.1, 41.8, 40.6, 32.1, 31.7, 24.5, 23.1, 17.4, -1.5.

7- 페닐플라텐시마이신 6 (7- phenylplatensimycin 6) 의 제조

7-페닐플라텐시마이신 TMSE 에스터 6f (20 mg, 0.032 mmol)를 DMF (0.6 mL)에 용해시키고, 교반하면서 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트 (18 mg, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 50분간 가열시킨 다음, 상온으로 냉각하고, 브린 (0.6 mL)을 가하였다. 반응혼합물을 CHCl₃ (5 mL x 5)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 60 : 40 : 0.6 : 0.3 : 0.3)로 정제하여 7-페닐플라텐시마이신 6을 수득하였다(16 mg, 95% yield).

R _f 0.40 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 80 : 20 : 1 : 0.5 : 0.5). ¹H NMR (500 MHz, THF) : δ 9.04 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 7.29 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.64 2.41 (m, 3H), 2.39 2.29 (m, 1H), 2.24 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.17 2.08 (m, 2H), 2.03 1.95 (m, 1H), 1.94 1.85 (m, 1H), 1.84 1.73 (m, 2H), 1.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, THF) : δ 203.0, 176.2, 174.5, 166.1, 158.2, 157.8, 139.7, 129.7, 129.7, 129.6, 129.4, 116.8, 112.3, 87.7, 78.3, 54.8, 50.3, 48.9, 48.2, 46.4, 43.7, 42.4, 33.5, 32.8, 31.7, 26.0, 24.5.

[ 실시예 6] 15- 페닐플라텐시마이신 [15- phenylplatensimycin (7)]의 제조

에스터 7c ( ester 7c) 의 제조

메탄올 (10 mL)과 나트륨 (220 mg, 9.6 mmol)으로부터 제조된 소듐 메톡사이드의 용액에 0℃에서 에틸 사이아노아세테이트 (7a) (1.0 mL, 9.4 mmol)를 첨가시켰다. 10분간 교반시킨 후, 클로로아세토페논 (1.45 g, 9.4 mmol)을 첨가하고, 반응혼합물을 상온에서 12시간동안 교반시켰다. Et₂O (30 mL)로 희석시킨 후, 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 NH₄Cl용액 (30 mL)을 가하였다. 수용액 층은 EtOAc (40 mL x 2)로 추출되었고 유기층은 1N HCl 용액(saturated with NaCl, 2 0 mL x 2)로 세척되고 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : EtOAc = 2 : 1)로 정제하여 에스터 7b를 수득하였다(1.7 g, 83%).

R _f0.41 (hexanes : EtOAc = 2 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 7.99 7.92 (m, 2H), 7.66 7.60 (m, 1H), 7.53 7.46 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 5.5, 6.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 and 3.60 (ABX, J _AB= 21.7, J _AX= 6.7, J _BX= 5.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 194.4, 166.2, 135.4, 134.4, 129.1, 129.1, 128.4, 116.5, 54.1, 38.3, 32.0.

NaH (60% dispersion in mineral oil, 160 mg, 4.0 mmol)를 THF (18 mL)에 현탁시킨 후 0℃에서 에스터 7b (780 mg, 3.6 mmol)를 첨가하고 10분간 교반시켰다. (E)-1,3-다이아이오도-1-프로펜 (1.4 g, 4.7 mmol)를 첨가하고, 상온으로 가온시켰다. 2시간 후 포화 NH₄Cl 용액 (20 mL)를 가하여 quenching 시키고, 반응혼합물을 Et₂O (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 브린(brine, 50 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 메틸에스터 7c를 수득하였다(910 mg, 66%.).

R _f0.45 (hexanes : EtOAc = 2 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 7.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.67 6.57 (m, 1H), 6.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 and 3.59 (ABq, J = 18.0 Hz, 2H), 2.75 2.66 (m, 2H).

다이아조케톤 7e (diazoketone 7e) 의 제조

에스터 7c (910 g, 2.4 mmol)를 MeOH (15 mL)에 용해시키고, 0℃에서 1N KOH 용액 (4.7 mL) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 10분간 교반시키고, 0℃에서 2 N HCl (2.4 mL)를 천천히 가하였다. EtOAc (100 mL x 2)로 추출한 뒤, 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고 증발시켜 조 산 7d (crude acid 7d)를 수득하였다(880 mg, quant.). 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.

조 산 7d (880 mg, 2.4 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시킨 뒤 -20℃에서 TEA (0.40 mL, 2.9 mmol)를 첨가하고, 상기 반응혼합물을 아이소뷰틸 클로로포메이트 (0.34 mL, 2.6 mmol)와 반응시켰다. 30분 후, 다이아조메탄의 에터성 용액(다이알자드 (Diazald, 3.0 g, 14 mmol)와 KOH (3.0 g, 54 mmol)의 반응으로 제조됨)을 상기 반응혼합물에 천천히 가하고, 0℃로 가온시켰다. 0℃에서 3시간동안 교반시킨 후 아세트산을 가하여 과량의 다이아조메탄을 분해 제거시켰다. 반응 혼합물을 다이에틸에터(Et₂O)를 사용하여 실리카겔 숏컬럼으로 여과시킨 후 농축시켰다. 농축된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : EtOAc = 4 : 1)로 정제시켜 다이아조케톤 7e를 수득하였다(800 mg, 86%, two steps).

R _f0.47 (hexanes : EtOAc = 2 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 7.45 (m, 2H), 6.65 6.57 (m, 1H), 6.46 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H) ), 3.84 and 3.44 (ABq, J = 16.8 Hz, 2H), 2.69 and 2.57 (ABX, J _AB= 16.8, J _AX= 7.5, J _BX= 7.9 Hz, 2H).

엔온 7h (enone 7h) 의 제조

다이아조케톤 7e (800 mg, 2.0 mmol)를 CH₂Cl₂(200 mL)에 용해시키고, Rh₂(OAc)₄(27 mg, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 10시간동안 교반시킨 후 반응혼합물 을 hexanes-EtOAc (1 : 1)로 실리카 겔 숏컬럼으로 필터시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 진공증발시킨 후 농축된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone : CH₂Cl₂ = 4 : 1 : 1)로 정제하여 케톤 7f를 얻었다(480 mg, 65%).

R _f0.29 (hexanes : acetone : CH₂Cl₂ = 4 : 1 : 1).

H₃PO₂(50% aq. solution, 0.90 g, 6.8 mmol)을 MeOH (27 mL)에 용해시키고, 0℃에서 1-에틸피페리딘 (0.94 mL, 6.8 mmol)을 천천히 적가하였다. 10분 후 케톤 7f (500 mg, 1.4 mmol)와 MeOH (3 mL)의 혼합용액을 첨가하고, Et₃B (1M in hexanes, 2.8 mL, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 20분간 교반시킨 후 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기층을 브린(30 mL x 2)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : EtOAc = 1 : 1)로 정제시켜 케토와 하이드레이트 형의 혼합물로서 케톤 7g을 수득하였다(300 mg, 92 %).

R _f0.30 (hexanes : EtOAc = 1 : 1).

무수 LiCl (106 mg, 2.5 mmol)과 DIPEA (0.33 mL, 1.9 mmol)를 무수 MeCN (13 mL)에 현탁시킨 후 0℃에서 다이메틸 2-옥소프로필포스포네이트 (1.2 mL, 1.4 mmol)를 첨가시켰다. 15분 후 케톤 7g (300 mg, 1.3 mmol)과 무수 MeCN (2 mL)의 혼합용액을 상기 반응혼합물에 첨가시키고, 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 교반이 완료되면 Et₂O (100 mL)를 가하여 희석시켰다. 유기층은 브린 (20 mL x 2)으로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : EtOAc = 3 : 1)로 정제시켜 엔온 7h을 수득하였다(270 mg, 77 %).

R _f0.47 (hexanes : EtOAc = 4 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 7.41 7.25 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 6.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.57 (ddd, J = 2.7, 6.7, 11.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 2.23 (m, 1H), 2.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 198.3, 149.4, 141.0, 128.7, 127.9, 125.2, 121.8, 118.6, 89.1, 75.3, 54.1, 48.8, 47.6, 46.3, 42.9, 32.0.

알데하이드 7i (aldehyde 7i) 의 제조

엔온 7h (200 mg, 0.72 mmol), (Ph₃P)₃RhCl (33 mg, 0.036 mmol) 및 톨루엔 (1 mL)을 혼합하고, 다이메틸페닐실란 (0.22 mL, 1.4 mmol)을 상온에서 첨가시켰다. 반응혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반시킨 후 -40℃로 냉각시켰다. DIBAL (1 M in toluene, 2.9 mL, 2.9 mmol)을 천천히 첨가한 후 반응혼합물을 1시간동안 교 반시키고, AcOH-H₂O (1:1) 용액 (3 mL)을 가하여 quenching 시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 격렬하게 교반시킨 후 EtOAc (30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 브린 (5 mL x 2)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 조 혼합물을 THF (3 mL) 에 용해시키고 2N HCl (0.1 mL)을 0℃에서 첨가시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 EtOAc (30 mL)로 희석시키고 브린 (5 mL)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 13 : 1)로 정제시켜 알데하이드 7i를 수득하였다(128 mg, 63%).

R _f0.48 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 9.42 (s, 1H), 7.43 7.24 (m, 5H), 4.48 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.76 2.64 (m, 2H), 2.29 2.14 (m, 6H), 2.12 2.06 (m, 1H), 2.04 1.94 (m, 1H), 1.88 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 3.4, 12.2 Hz, 1H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 206.4, 202.5, 142.6, 128.5, 127.4, 125.2, 88.9, 79.1, 59.2, 48.8, 47.5, 42.6, 38.4, 38.1, 36.2, 30.4.

고리형 엔온 7j (cyclic enone 7j) 의 제조

알데하이드 7i (128 mg, 0.45 mmol)를 톨루엔 (9 mL)에 용해시키고, p-TsOH 모노하이드레이트 (10 mol%, 9 mg)를 첨가하고 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap.)을 이용하여 2시간동안 환류가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 혼합물을 Et₂O (20 mL)로 희석시키고 포화 NaHCO₃ 용액 (3 mL)으로 세척시키고 MgSO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 6.5 : 1)로 정제시켜 고리형 엔온 7j를 수득하였다(115 mg, 96%).

R _f0.52 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 7.46 7.41 (m, 2H), 7.40 7.34 (m, 2H), 7.30 7.25 (m, 1H), 6.70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 0.6, 10.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 3.9, 14.4 Hz, 1H), 2.47 2.33 (m, 2H), 2.22 2.13 (m, 2H), 2.10 2.02 (m, 1H), 1.99 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.97 1.88 (m, 2H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 199.0, 154.9, 143.2, 129.4, 128.5, 127.4, 125.2, 90.3, 79.4, 52.6, 47.3, 46.6, 43.1, 42.7, 38.1, 37.6.

엔온 7k (enone 7k) 의 제조

엔온 7j (115 mg, 0.43 mmol)과 HMPA (1.5 mL)를 THF (7.5 mL)에 용해시키고, -78℃에서 KHMDS (0.5 M solution in toluene, 1.7 mL, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 동온도에서 30분간 교반시킨 뒤, MeI (0.22 mL, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반시키고, 포화 NH₄Cl 용액 (3 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 15 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 5 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 20 : 1)로 정제시켜 엔온 7k를 수득하였다(73 mg, 60%).

R _f0.57 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 7.45 7.41 (m, 2H), 7.39 7.34 (m, 2H), 7.30 7.26 (m, 1H), 6.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.75 2.70 (m, 1H), 2.44 (dq, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 3.1, 13.6 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 1.8, 11.6 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.10 2.02 (m, 1H), 2.00 1.91 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 201.2, 153.8, 143.3, 128.7, 128.5, 127.3, 125.2, 90.2, 78.1, 52.8, 49.0, 47.5, 47.2, 43.0, 41.5, 37.3, 11.2.

엔온 7l (enone 7l) 의 제조

엔온 7k (93 mg, 0.33 mmol)을 t-BuOH (3.3 mL)과 t-BuOH (3.3 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 40% KOH 용액 (0.0053 mL, 0.066 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 5분간 교반시키고, 동온도에서 아크릴로나이트릴 (0.15 mL, 2.3 mmol)을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하고 12시간 교반시켰다. 반응혼합물에 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 15 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린 (2 × 5 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 10 : 1)로 정제시켜 엔온 7l를 수득하였다(42 mg, 38%).

R _f0.32 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 7.42 (dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.47 2.29 (m, 4H), 2.26 2.08 (m, 5H), 2.00 (dd, J = 6.9,12.0 Hz, 1H), 1.88 1.80 (m, 1H), 1.30 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.4, 153.6, 142.8, 128.5, 127.5, 127.5, 125.2, 119.7, 90.4, 76.7, 55.7, 47.6, 46.5, 46.5, 46.4, 43.6, 40.7, 31.9, 24.1, 12.9.

카르복실 산 7m (carboxylic acid 7m) 의 제조

엔온 7l (20 mg, 0.060 mmol)를 MeOH (0.6 mL)과 THF (0.6 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 20% KOH 용액 (3 mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 6시간동안 환류시킨 후 상온으로 냉각시키고, 2 N HCl (9 mL)을 처리하고, EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브린 (brine, 2 × 5 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl₃: MeOH = 20 : 1)로 정제하여 카르복실 산 7m를 수득하였다(15 mg, 71%).

R _f0.31 (CHCl₃ : MeOH = 10 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 7.26 (m, 1H), 6.56 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 2.79 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.48 2.40 (m, 1H), 2.37 2.27 (m, 2H), 2.24 2.15 (m, 2H), 2.15 2.07 (m, 3H), 1.98 (dd, J = 6.8,11.9 Hz, 1H), 1.85 1.76 (m, 1H), 1.29 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 203.3, 178.1, 153.3, 143.1, 128.5, 127.8, 127.4, 125.2, 90.4, 76.9, 55.7, 47.7, 46.6, 46.5, 46.4, 43.6, 40.7, 30.8, 29.2, 24.7.

15-페닐플라텐시마이신 TMSE 에스터 7n (15-phenylplatensimycin TMSE ester 7n) 의 제조

카르복실 산 7m (33 mg, 0.094 mmol)와 아닐린 1g (100 mg, 0.37 mmol)를 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, 상온에서 TEA (0.065 mL, 0.47 mmol)과 HATU (142 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 24℃에서 22시간동안 교반시킨 후 브린 (brine, 0.5 mL)을 가하고, 에터 (4 × 7 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : iPrOH = 30 : 1)로 정제하여 15-페닐플라텐시마이신 TMSE 에스터 7n를 수득하였다(25 mg, 44%).

R _f 0.47 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.82 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 7.34 (m, 4H), 7.30 7.26 (m, 1H), 6.60 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.45 4.39 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 5.4, 12.1, 15.0 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.47 2.37 (m, 2H), 2.26 2.19 (m, 2H), 2.16 2.09 (m, 3H), 2.05 1.93 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.17 1.10 (m, 2H), 0.09 (s, 9H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 203.4, 173.5, 170.5, 154.7, 153.9, 153.4, 142.8, 128.3, 127.5, 127.4, 127.2, 125.0, 114.3, 111.1, 104.5, 90.1, 76.6, 63.7, 55.6, 47.5, 46.7, 46.4, 46.3, 43.4, 40.5, 32.2, 31.7, 24.3, 17.4, -1.5.

15-페닐플라텐시마이신 7 (15-phenylplatensimycin 7) 의 제조

15-페닐플라텐시마이신 TMSE 에스터 7n (23 mg, 0.038 mmol)를 DMF (0.4 mL)에 용해시키고, 교반하면서 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트 (21 mg, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 50분간 가열시킨 다음, 상온으로 냉각하고, 브린 (0.4 mL)을 가하였다. 반응혼합물을 CHCl₃(5 mL x 5)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone : AcOH = 70 : 30 : 0.5) 로 정제하여 15-페닐플라텐시마이신 7을 수득하였다(19 mg, 97% yield).

R _f 0.54 (hexanes : acetone : AcOH = 40 : 60 : 1). ¹H NMR (500 MHz, acetone) : δ 11.96 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 7.46 (m, 2H), 7.39 7.33 (m, 2H), 7.29 7.23 (m, 1H), 6.75 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.80 2.72 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.52 2.43 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 4.6, 11.6, 14.1 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.25 2.19 (m, 2H), 2.18 2.10 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 3.8, 11.2 Hz, 1H), 1.98 1.93 (m, 1H), 1.32 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, acetone) : δ 203.2, 175.3, 172.6, 157.0, 156.4, 154.2, 144.7, 128.9, 128.8, 127.9, 127.6, 125.8, 115.4, 111.2, 105.0, 90.7, 77.3, 56.4, 48.8, 47.3, 47.2, 47.1, 43.7, 41.1, 32.3, 32.0, 24.8.

[ 실시예 7] 아이소플라텐시마이신 [ isoplatensimycin (8)]의 제조

엔온 8b ( enone 8b) 의 제조

무수 LiCl (9 mg, 0.21 mmol), 분자체(Molecular sieves, 4, 20 mg)와 다이메틸 2-옥소프로필포스포네이트(0.16 mL, 0.12 mmol)를 THF (1 mL)에 현탁시킨 후 교반하면서 0℃에서 NaH (60% dispersion in mineral oil, 5.3 mg, 0.13 mmol)를 첨가시켰다. 15분 후, 8a (19 mg, 0.11 mmol)와 THF (0.3 mL)의 혼합용액을 가하고, 반응혼합물을 상온에서 15시간동안 교반시킨 후 THF (0.3 mL)로 희석시켰다. 유기층을 브린 (brine, 5 mL x 2)으로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 엔온 8b를 수득하였다(15 mg, 65%).

R _f 0.58 (hexanes : EtOAc = 1 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.30 (s, 1H), 5.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 6.1, 12.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (dt, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.98 1.92 (m, 1H), 1.88 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.86 1.81 (m, 1H), 1.30 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 197.8, 156.5, 118.9, 116.0, 80.4, 75.8, 47.6, 46.2, 43.3, 41.7, 39.2, 31.8, 22.7.

알데하이드 8c ( aldehyde 8c) 의 제조

엔온 (0.21 mL, 1.4 mmol), [Rh{(R,R)-Phebox-i-Pr}(OAc)₂]·H₂O (7.3 mg, 0.014 mmol) 및 톨루엔 (1.4 mL)을 혼합하고, 다이메틸페닐실란 (0.21 mL, 1.4 mmol)을 상온에서 첨가시켰다. 반응혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반시킨 후 -40℃로 냉각시켰다. DIBAL (1 M in toluene, 2.7 mL, 2.7 mmol)을 천천히 첨가한 후 반응혼합물을 1시간동안 교반시키고, AcOH-H₂O (1:1) 용액(3 mL)을 가하여 quenching 시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 격렬하게 교반시킨 후 EtOAc (15 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 브린 (5 mL x 2)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 조 혼합물을 THF (2 mL) 에 용해시키고 2 N HCl (0.1 mL)을 0℃에서 첨가시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 EtOAc (15 mL)로 희석시키고 브린 (5 mL)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 7 : 1)로 정제시켜 알데하이드 8c를 수득하였다(77 mg, 51%).

R _f 0.31 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 9.52 (s, 1H), 4.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.82 2.74 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 6.4, 17.8 Hz, 1H), 2.21 2.10 (m, 5H), 1.96 (dt, J = 2.6, 12.9 Hz, 1H), 1.78 1.73 (m, 1H), 1.69 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 1.8, 12.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 206.5, 203.0, 84.8, 80.4, 57.7, 48.3, 47.2, 41.2, 40.9, 39.5, 37.2, 30.4, 23.7.

고리형 엔온 8d ( cyclic enone 8d) 의 제조

알데하이드 8c (82 mg, 0.37 mmol)를 톨루엔 (7 mL)에 용해시키고, p-TsOH 모노하이드레이트 (10 mol%, 7 mg)를 첨가하고 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap.)을 이용하여 2시간동안 환류가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 혼합물을 Et₂O (20 mL)로 희석시키고 포화 NaHCO₃ 용액 (5 mL)으로 세척시키고 MgSO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 7 : 1)로 정제시켜 고리형 엔온 8d를 수득하였다(70 mg, 93%).

R _f 0.35 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.93 (dt, J = 4.1, 7.2 Hz, 1H), 2.62 2.55 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 6.1,17.5 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 6.2, 20.5 Hz, 1H), 2.11 2.05 (m, 1H), 1.80 1.74 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 1.6, 12.3 Hz, 1H), 1.66 1.62 (m, 1H), 1.30 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 198.2, 154.2, 128.8, 83.9, 80.8, 54.0, 48.4, 45.5, 44.5, 43.4, 42.6, 36.4, 30.6, 23.8.

엔온 8e ( enone 8e) 의 제조

엔온 8d (22 mg, 0.11 mmol)과 HMPA (0.5 mL)를 THF (2.5 mL)에 용해시키고, -78℃에서 KHMDS (0.5 M solution in toluene, 0.44 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 동온도에서 30분간 교반시킨 뒤, MeI (0.055 mL, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반시키고, 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 10 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 3 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 12 : 1)로 정제시켜 엔온 8e를 수득하였다(18 mg, 77%).

R _f 0.44 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 3.5,6.0,11.8 Hz, 1H), 2.30 2.21 (m, 2H), 2.12 (ddd, J = 3.5, 5.5, 8.2 Hz, 1H), 1.78 1.73 (m, 3H), 1.69 (dd, J = 1.1, 12.3 Hz, 1H), 1.66 1.60 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 200.5, 153.0, 128.4, 82.8, 80.8, 61.5, 48.5, 45.8, 45.2, 43.7, 42.8, 39.4, 23.8, 12.7.

엔온 8f ( enone 8f) 의 제조

엔온 8e (40 mg, 0.18 mmol)을 t-BuOH (1.8 mL)에 용해시키고, 40% KOH 용액 (0.0030 mL, 0.036 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 5분간 교반시키고, 동온도에서 아크릴로나이트릴 (0.061 mL, 0.90 mmol)을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하고 12시간 교반시켰다. 반응혼합물에 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 20 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 5 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 7 : 1)로 정제시켜 엔온 8f를 수득하였다(44 mg, 88%).

R _f 0.37 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.94 2.84 (m, 1H), 2.49 (ddd, J = 5.0, 11.2, 16.4 Hz, 1H), 2.38 2.28 (m, 2H), 2.18 2.10 (m, 1H), 2.10 2.04 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 5.0, 11.2, 13.9 Hz, 1H), 1.83 1.71 (m, 4H), 1.66 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 201.5, 153.4, 127.9, 119.7, 82.5, 81.2, 59.8, 48.7, 47.4, 46.4, 45.9, 44.7, 43.5, 36.5, 23.6, 22.9, 13.3.

카르복실 산 8g ( carboxylic acid 8g) 의 제조

엔온 8f (18 mg, 0.066 mmol)를 MeOH (0.5 mL)에 용해시키고, 20% KOH 용액 (3 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 상온으로 냉각시키고, 2 N HCl (8 mL)을 처리하고, EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브린 (brine, 2 × 5 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl₃ : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 카르복실 산 8g를 수득하였다(17 mg, 88%).

R _f 0.44 (CHCl₃ : MeOH = 10 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.87 (td, J = 4.1, 7.2 Hz, 1H), 2.50 2.39 (m, 2H), 2.29 (ddd, J = 5.1, 11.7, 16.5 Hz, 1H), 2.08 1.99 (m, 2H), 1.89 (ddd, J = 4.9, 11.7, 13.9 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 1.77 1.66 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.4, 177.0, 153.0, 128.2, 82.9, 81.4, 59.2, 48.6, 47.3, 46.8, 45.7, 44.7, 43.3, 36.2, 29.4, 23.5, 23.3.

아이소플라텐시마이신 TMSE 에스터 8h ( isoplatensimycin TMSE ester 8h) 의 제조

카르복실 산 8g (14 mg, 0.048 mmol)와 아닐린 1g (40 mg, 0.15 mmol)를 DMF (0.2 mL)에 용해시키고, 상온에서 TEA (0.028 mL, 0.20 mmol)과 HATU (59 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 24℃에서 15시간동안 교반시킨 후 브린 (brine, 0.2 mL)을 가하고, 에터 (4 × 10 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : acetone = 7 : 1)로 정제하여 아이소플라텐시마이신 TMSE 에스터 8h를 수득하였다(10 mg, 38%).

R _f 0.34 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.81 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.46 4.39 (m, 2H), 2.92 2.85 (m, 1H), 2.66 (ddd, J = 5.4, 11.2, 15.0 Hz, 1H), 2.51 2.44 (m, 1H), 2.44 2.41 (m, 1H), 2.18 (ddd, J = 4.9, 11.3, 13.9 Hz, 1H), 2.11 2.05 (m, 1H), 2.02 (ddd, J = 5.4, 11.3, 13.8 Hz, 1H), 1.83 1.71 (m, 4H), 1.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 1.11 (m, 2H), 0.09 (s, 9H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.3, 173.3, 170.5, 154.7, 153.9, 153.0, 127.9, 127.4, 114.3, 111.2, 104.4, 82.5, 80.8, 63.8, 59.6, 48.5, 47.2, 46.3, 45.7, 44.8, 43.2, 36.5, 32.4, 23.4, 23.0, 17.4, -1.5.

아이소플라텐시마이신 8 ( isoplatensimycin 8) 의 제조

아이소플라텐시마이신 TMSE 에스터 8h (8.4 mg, 0.016 mmol)를 DMF (0.3 mL)에 용해시키고, 교반하면서 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트 (8.5 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 50분간 가열시킨 다음, 상온으로 냉각하고, 브린 (0.3 mL)을 가하였다. 반응혼합물을 CHCl₃ (5 mL x 5)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 60 : 40 : 0.6 : 0.3 : 0.3)로 정제하여 아이소플라텐시마이신 8을 수득하였다(6.5 mg, 95% yield).

R _f 0.21 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 80 : 20 : 1 : 0.5 : 0.5). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.78 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.77 2.65 (m, 1H), 2.62 2.52 (m, 2H), 2.22 2.05 (m, 3H), 1.85 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 1.83 1.75 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 203.0, 173.3, 172.3, 155.2, 154.2, 153.6, 128.2, 127.8, 114.2, 111.2, 103.6, 82.7, 81.9, 59.2, 48.3, 47.0, 46.4, 45.7, 44.7, 43.1, 36.9, 31.9, 23.1, 22.8.

[ 실시예 8] 11- 메틸아이소플라텐시마이신 [11- methylisoplatensimycin (9)]의 제조

다이아조케톤 9c ( diazoketone 9c) 의 제조

NaH (60% dispersion in mineral oil, 218 mg, 5.4 mmol)를 THF (20 mL)에 현탁시킨 후 0℃에서 에스터 2a (0.65 g, 4.2 mmol)를 첨가하고 10분간 교반시켰 다. 3-브로모-2-메틸 프로펜 (97%, 0.57 mL, 5.4 mmol)를 첨가하고, 상온으로 가온시켰다. 2시간 후 포화 NH₄Cl 용액 (20 mL)를 가하여 quenching 시키고, 반응혼합물을 Et₂O (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 브린(brine, 50 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 메틸에스터 9a를 수득하였다(0.56 g, 63%).

R _f0.34 (hexanes : EtOAc = 2 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 5.03 4.99 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.19 and 3.04 (ABq, J = 18.2 Hz, 2H), 2.60 and 2.55 (ABq, J = 13.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 203.0, 169.2, 138.8, 119.2, 117.8, 53.8, 49.9, 44.9, 44.2, 29.6, 23.2.

메틸 에스터 9a (560 mg, 2.6 mmol)를 MeOH (16 mL)에 용해시키고 0℃에서 1N KOH 용액 (7.9 mL)를 첨가시켰다. 반응혼합물을 상온에서 10분간 교반시킨 다음, 0℃에서 천천히 2N HCl (8 mL)을 천천히 가하였다. EtOAc (100 mL x 2)로 추출한 뒤, 유기층은 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고 증발시켜 조 산 9b (crude acid 9b)를 수득하였다(520 mg, quant.). 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.

조 산 9b (520 mg, 2.6 mmol)를 THF (13 mL)에 용해시킨 뒤 -20℃에서 TEA (0.55 mL, 3.9 mmol)를 첨가하고, 상기 반응혼합물을 아이소뷰틸 클로로포메이트 (0.51 mL, 3.9 mmol)와 반응시켰다. 30분 후, 다이아조메탄의 에터성 용액(다이알자드 (Diazald, 3.0 g, 14 mmol)와 KOH (3.0 g, 54 mmol)의 반응으로 제조됨)을 상기 반응혼합물에 천천히 가하고, 0℃로 가온시켰다. 0℃에서 3시간동안 교반시킨 후 아세트산을 가하여 과량의 다이아조메탄을 분해 제거시켰다. 반응 혼합물을 다이에틸에터(Et₂O)를 사용하여 실리카겔 숏컬럼으로 여과시킨 후 농축시켰다. 농축된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : EtOAc = 4 : 1)로 정제시켜 다이아조케톤 9c를 수득하였다(520 mg, 89%, two steps).

R _f0.42 (hexanes : EtOAc = 2 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.11 (s, 1H), 5.05 5.04 (m, 1H), 4.94 4.92 (m, 1H), 3.29 and 2.92 (ABq, J = 19.2 Hz, 2H), 2.57 and 2.40 (ABq, J = 13.4 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.88 1.86 (m, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 203.1, 188.8, 138.6, 120.8, 118.2, 56.1, 49.7, 46.7, 45.0, 29.5, 23.8.

엔온 9e (enone 9e) 의 제조

다이아조케톤 9c (1.6 g, 7.1 mmol)를 CH₂Cl₂(700 mL)에 용해시키고, Rh₂(OAc)₄(96 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 10시간동안 교반시킨 후 반응혼합물을 hexanes-EtOAc (1 : 1)로 실리카 겔 숏컬럼으로 필터시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 진공증발시킨 후 농축된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone : CH₂Cl₂ = 4 : 1 : 1)로 정제하여 케톤 9d를 얻었다(1.0 g, 71%).

R _f0.16 (hexanes : acetone : CH₂Cl₂ = 4 : 1 : 1).

무수 LiCl (139 mg, 3.2 mmol)과 다이메틸 2-옥소프로필포스포네이트 ((0.25 mL, 1.8 mmol)를 THF (15 mL)에 현탁시킨 후 0℃에서 NaH (60% dispersion in mineral oil, 98 mg, 2.4 mmol)를 첨가시켰다. 15분 후 케톤 9d (320 mg, 1.6 mmol)과 THF (2 mL)의 혼합용액을 상기 반응혼합물에 첨가시키고, 상온에서 15시간동안 교반시켰다. 교반이 완료되면 Et₂O (100 mL)를 가하여 희석시켰다. 유기층은 브린 (20 mL x 2)으로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : EtOAc = 4 : 1)로 정제시켜 엔온 9e을 수득하였다(185 mg, 49%).

R _f0.39 (hexanes : EtOAc = 2 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.30 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (dt, J = 2.3, 12.7 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.80 1.72 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 197.7, 156.2, 118.7, 116.2, 81.4, 81.1, 53.0, 48.0, 47.3, 47.0, 44.3, 31.8, 22.8, 22.6.

알데하이드 9f (aldehyde 9f) 의 제조

엔온 9e (62 mg, 0.26 mmol), [Rh{(R,R)-Phebox-iPr}(OAc)₂]·H₂O (2.8 mg, 0.0052 mmol) 및 톨루엔 (0.5 mL)을 혼합하고, 다이메틸페닐실란 (0.080 mL, 0.52 mmol)을 상온에서 첨가시켰다. 반응혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반시킨 후 -40℃로 냉각시켰다. DIBAL (1 M in toluene, 1.1 mL, 1.1 mmol)을 천천히 첨가한 후 반응혼합물을 1시간동안 교반시키고, AcOH-H₂O (1:1) 용액(1.5 mL)을 가하여 quenching 시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 격렬하게 교반시킨 후 EtOAc (15 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 브린 (5 mL x 2)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 조 혼합물을 THF (2 mL) 에 용해시키고 2 N HCl (0.1 mL)을 0℃에서 첨가시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 EtOAc (15 mL)로 희석시키고 브린 (5 mL)으로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 6 : 1)로 정제시켜 알데하이드 9f를 수득하였다(45 mg, 73%).

R _f0.27 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 9.50 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.73 (td, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 6.7, 17.8 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 6.9, 17.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (dt, J = 2.4, 12.3 Hz, 1H), 1.96 (dt, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.68 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 1.7, 12.3 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 206.4, 202.9, 90.3, 81.5, 58.6, 55.2, 47.8, 47.5, 43.5, 41.4, 40.5, 30.5, 24.0, 23.8.

고리형 엔온 9g (cyclic enone 9g) 의 제조

알데하이드 9f (122 mg, 0.52 mmol)를 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고, p-TsOH 모노하이드레이트 (10 mol%, 10 mg)를 첨가하고 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap.)을 이용하여 2시간동안 환류가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 혼합물을 Et₂O (20 mL)로 희석시키고 포화 NaHCO₃ 용액 (5 mL)으로 세척시키고 MgSO₄으로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 8 : 1)로 정제시켜 고리형 엔온 9g를 수득하였다(89 mg, 79%).

R _f0.36 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.50 (dd, J = 6.0, 18.3 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 15.6, 18.5 Hz, 1H), 1.96 (dt, J = 2.5, 12.2 Hz, 1H), 1.80 1.72 (m, 3H), 1.66 (ddt, J = 2.3, 12.6, 15.0 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 198.2, 154.2, 128.8, 89.2, 82.0, 55.3, 54.0, 50.9, 49.7, 45.5, 45.1, 36.7, 24.0, 23.7.

엔온 9h (enone 9h) 의 제조

엔온 9g (33 mg, 0.15 mmol)과 HMPA (0.6 mL)를 THF (3 mL)에 용해시키고, -78℃에서 KHMDS (0.5 M solution in toluene, 0.60 mL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 동온도에서 30분간 교반시킨 뒤, MeI (0.075 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반시키고, 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 10 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 5 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 15 : 1)로 정제시켜 엔온 9h를 수득하였다(30 mg, 86%).

R _f0.47 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.31 (td, J = 6.2, 12.9 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.80 1.60 (m, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 200.5, 152.9, 128.4, 88.2, 82.0, 61.5, 55.4, 51.0, 50.0, 46.2, 45.4, 39.7, 23.9, 23.8, 12.7.

엔온 9i (enone 9i) 의 제조

엔온 9h (35 mg, 0.15 mmol)을 t-BuOH (1.5 mL)에 용해시키고, 40% KOH 용액 (0.0025 mL, 0.030 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 5분간 교반시키고, 동온도에서 아크릴로나이트릴 (0.072 mL, 1.1 mmol)을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하고 12시간 교반시켰다. 반응혼합물에 포화 NH₄Cl 용액 (2 mL)을 가하여 quenching 시키고 에터 (2 × 10 mL)로 추출시켰다. 유기층을 브린(2 × 5 mL)으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (hexanes : acetone = 8 : 1)로 정제시켜 엔온 9i를 수득하였다(31 mg, 72%).

R _f0.42 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.67 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 2.49 (ddd, J = 5.0, 11.3, 16.4 Hz, 1H), 2.37 2.29 (m, 2H), 2.15 (ddd, J = 5.2, 11.3, 13.9 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 2.6, 12.3 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J = 5.0, 11.3, 13.9 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.78 1.69 (m, 3H), 1.65 (dt, J = 2.5, 12.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 201.7, 152.8, 127.7, 119.7, 87.9, 82.0, 60.6, 56.0, 51.2, 51.1, 47.3, 46.8, 44.7, 35.9, 24.2, 23.7, 22.3, 13.3.

카르복실 산 9j (carboxylic acid 9j) 의 제조

엔온 9i (31 mg, 0.11 mmol)를 MeOH (0.9 mL)에 용해시키고, 20% KOH 용액 (5.4 mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 상온으로 냉각시키고, 2 N HCl (15 mL)을 처리하고, EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브린 (brine, 2 × 20 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl₃: MeOH = 20 : 1)로 정제하여 카르복실 산 9j를 수득하였다(27 mg, 82%).

R _f0.30 (CHCl₃ : MeOH = 10 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 6.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 2.47 2.38 (m, 2H), 2.29 (ddd, J = 5.0, 11.7, 16.5 Hz, 1H), 2.10 2.02 (m, 1H), 1.96 (dt, J = 2.3, 12.2 Hz, 1H), 1.91 1.83 (m, 1H), 1.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 2.0, 12.2 Hz, 1H), 1.72 1.66 (m, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.19 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.6, 177.0, 152.5, 128.1, 88.2, 82.2, 60.2, 56.0, 51.7, 50.8, 47.2, 46.7, 44.8, 35.6, 29.5, 24.7, 23.6, 22.3.

11-메틸아이소플라텐시마이신 TMSE 에스터 9k (11-methylisoplatensimycin TMSE ester 9k) 의 제조

카르복실 산 9j (27 mg, 0.089 mmol)와 아닐린 1g (77 mg, 0.28 mmol)를 DMF (0.6 mL)에 용해시키고, 상온에서 TEA (0.052 mL, 0.37 mmol)과 HATU (112 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 24℃에서 15시간동안 교반시킨 후 브린 (brine, 0.5 mL)을 가하고, 에터 (4 × 10 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(hexanes : acetone = 7 : 1)로 정제하여 11-메틸아이소플라텐시마이신 TMSE 에스터 9k를 수득하였다(26 mg, 53%).

R _f 0.34 (hexanes : acetone = 3 : 1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.81 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.44 4.40 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 2.65 (ddd, J = 5.5, 11.2, 15.0 Hz, 1H), 2.50 2.41 (m, 2H), 2.20 (ddd, J = 4.7, 11.1, 13.7 Hz, 1H), 2.05 1.97 (m, 2H), 1.81 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.77 1.64 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16 1.11 (m, 2H), 0.10 (s, 9H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 202.6, 173.4, 170.6, 154.8, 153.9, 152.5, 127.8, 127.4, 114.4, 111.2, 104.4, 87.9, 81.7, 63.8, 60.5, 55.9, 51.1, 50.8, 47.2, 46.6, 45.0, 35.8, 32.6, 24.4, 23.5, 22.2, 17.4.

11-메틸아이소플라텐시마이신 9 (11-methylisoplatensimycin 9) 의 제조

11-메틸아이소플라텐시마이신 TMSE 에스터 9k (26 mg, 0.047 mmol)를 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, 교반하면서 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트 (26 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 50분간 가열시킨 다음, 상온으로 냉각하고, 브린 (0.3 mL)을 가하였다. 반응혼합물을 CHCl₃(5 mL x 5)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 60 : 40 : 0.6 : 0.3 : 0.3)로 정제하여 11-메틸아이소플라텐시마이신 9을 수득하였다(15 mg, 70% yield).

R _f 0.30 (EtOAc : hexanes : MeOH : H₂O : AcOH = 80 : 20 : 1 : 0.5 : 0.5). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ 11.78 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.74 2.63 (m, 1H), 2.60 2.49 (m, 2H), 2.19 (td, J = 3.6, 12.2 Hz, 1H), 2.11 2.00 (m, 2H), 1.89 1.74 (m, 5H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ 203.4, 173.5, 172.7, 155.3, 154.4, 153.3, 128.4, 127.9, 114.4, 111.3, 103.9, 88.3, 83.1, 60.3, 55.9, 51.4, 51.0, 47.1, 46.8, 45.1, 36.4, 32.1, 24.5, 23.4, 22.3.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 플라텐시마이신 유도체.

[화학식 1]

[상기 화학식 1에서 A는
또는
이고;

R₁ 및 R₆은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고;

R₂, R₄, R₇ 및 R₉은 서로 독립적으로 수소이며;

R₃, R₅ 및 R₁₀은 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며;

R₈은 (C1-C10)알킬이며;

단 R₁=R₂=R₄=R₅=수소이면서, R₃=메틸인 경우는 제외된다.]
제 1항에 있어서,

하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 플라텐시마이신 유도체.

[화학식 2]

[R₁은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂는 수소이고; R₃은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐이고; R₄는 수소이고; R₅는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐이고; 단 R₁=R₂=R₄=R₅=수소이면서, R₃=메틸인 경우는 제외된다.]

[화학식 3]

[R₆은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇은 수소이고; R₈은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸 또는 t-뷰틸이고; R₉는 수소이고; R₁₀은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐이다.]
제 2항에 있어서,

R₁은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸, 브롬 또는 염소이고; R₂는 수소이고; R₃는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐이고; R₄는 수소이고; R₅는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 페닐이고; 단 R₁=R₂=R₄=R₅=수소이면서, R₃=메틸인 경우는 제외되는 것을 특징으로 하는 플라텐시마이신 유도체.
제 2항에 있어서,

R₆는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸, 아이 오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇은 수소이고; R₈는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸 또는 t-뷰틸이고; R₉는 수소이고; R₁₀는 수소인 것을 특징으로 하는 플라텐시마이신 유도체.
1) 화학식 5의 엔온 유도체를 아크릴로나이트릴과 반응시켜 사이아노에틸화(cyanoethylation)시켜 화학식 6의 엔온 유도체를 제조하는 단계;

2) 화학식 6의 엔온 유도체를 가수분해시켜 화학식 7의 카르복실 산 유도체를 제조하는 단계;

3) 화학식 7의 카르복실 산 유도체와 화학식 8의 아닐린 유도체와 아미드화 반응시켜 화학식 9의 에스터 화합물을 제조하는 단계; 및

4) 화학식 9의 에스터 화합물의 보호기를 탈보호시켜 화학식 2의 플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 단계;

를 포함하는 하기 화학식 2의 플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 방법.

[화학식 2]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[상기 화학식 2, 5, 6, 7, 8 및 9에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂는 수소이고; R₃ 및 R₅는 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₄는 수소이고; TMSE는 2-(트리메틸실릴)에틸이다.]
제 5항에 있어서,

상기 R₅가 수소인 화학식 5의 엔온 유도체는

5) 화학식 10의 트라이사이클로 케톤 유도체를 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(Dimethyl 2-oxopropylphosphonate)와 반응시켜 화학식 11의 엔온 화합물을 제조하는 단계;

6) 루테늄(I) 촉매 존재하에서 화학식 11의 엔온 화합물을 수소규소화반응(Hydrosilylation)시킨 후 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 또는 다이아이소프로필알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 가수분해하여 화학식 12-1의 케토 알데하이드 화합물을 제조하는 단계;

7) 화학식 12-1의 케토 알데하이드 화합물을 분자내 축합반응시켜 화학식 4-1의 고리형 엔온 유도체를 제조하는 단계; 및

8) 화학식 4-1의 고리형 엔온 유도체를 메틸화(methylation)시켜 화학식 5-1의 엔온 유도체를 제조하는 단계;

로 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 방법.

[화학식 5-1]

[화학식 4-1]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12-1]

[상기 화학식 10, 11, 12-1, 4-1 및 5-1에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂는 수소이고; R₃는 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₄는 수소이다.]
제 5항에 있어서,

상기 R₅가 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴인 화학식 5의 엔온 유도체는

9) 화학식 10의 트라이사이클로 케톤 유도체를 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(Dimethyl 2-oxopropylphosphonate)와 반응시켜 화학식 11의 엔온 화합물을 제조하는 단계;

10) 루테늄(I) 촉매 존재하에서 화학식 11의 엔온 화합물을 수소규소화반응(Hydrosilylation)시킨 후 유기리튬(R₅-Li; R₅는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.)을 가하고, 가수분해하여 화학식 12-2의 다이케톤 화합물을 제조하는 단계;

11) 화학식 12-2의 다이케톤 화합물을 분자내 축합반응시켜 화학식 4-2의 고리형 엔온 유도체를 제조하는 단계; 및

12) 화학식 4-2의 고리형 엔온 유도체를 메틸화(methylation)시켜 화학식 5-2의 엔온 유도체를 제조하는 단계;

로 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 방법.

[화학식 5-2]

[화학식 4-2]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12-2]

[상기 화학식 10, 11, 12-2, 4-2 및 5-2에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂는 수소이고; R₃는 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₄는 수소이며; R₅는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.]
13) CuI 및 유기리튬(R₅-Li; R₅는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.)을 반응시킨 후 하기 화학식 6-1의 화합물 및 트라이(C1-C10)알킬실릴 클로라이드를 가하여 화학식 6-2의 화합물을 제조하는 단계;

14) DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone) 및 HMDS(hexamethyldisilazide) 존재하에서, 화학식 6-2의 화합물을 산화 및 탈보호시켜 화학식 6-3의 엔온 유도체를 제조하는 단계;

2) 화학식 6-3의 엔온 유도체를 가수분해시켜 화학식 7의 카르복실 산 유도체를 제조하는 단계;

3) 화학식 7의 카르복실 산 유도체와 화학식 8의 아닐린 유도체와 아미드화 반응시켜 화학식 9의 에스터 화합물을 제조하는 단계; 및

4) 화학식 9의 에스터 화합물의 보호기를 탈보호시켜 화학식 2의 플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 단계;

를 포함하는 하기 화학식 2의 플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 방법.

[화학식 2]

[화학식 6-1]

[화학식 6-2]

[화학식 6-3]

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[상기 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 2, 7, 8 및 9에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂는 수소이고; R₃는 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₄는 수소이고; R₅는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고; Y는 트라이(C1-C10)알킬실릴이고; TMSE는 2-(트리메틸실릴)에틸이다.]
제 6항 또는 제 7항에 있어서,

상기 화학식 10의 트라이사이클로 케톤 유도체는

15) 화학식 a의 화합물을 NaH 존재 하에서 하기 화학식 b의 알릴 유도체와 반응시키고, 가수분해시킨 후 다이아조메탄을 반응시켜 화학식 c의 다이아조케톤 유도체를 제조하는 단계; 및

16) 로듐촉매 존재하에 하기 화학식 c의 다이아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응시켜 화학식 10의 트라이사이클로 케톤 유도체를 제조하는 단계;

로 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 방법.

[화학식 10]

[화학식 a]

[화학식 b]

[화학식 c]

[상기 화학식 10, a, b 및 c에서, R₁은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₂는 수소이며; R₃는 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₄는 수소이며; X는 아이오딘, 브로민 또는 염소이다.]
1) 화학식 14의 엔온 유도체를 아크릴로나이트릴과 반응시켜 사이아노에틸화(cyanoethylation)시켜 화학식 15의 엔온 유도체를 제조하는 단계;

2) 화학식 15의 엔온 유도체를 가수분해시켜 화학식 16의 카르복실 산 유도체를 제조하는 단계;

3) 화학식 16의 카르복실 산 유도체와 화학식 8의 아닐린 유도체와 아미드화 반응시켜 화학식 17의 에스터 화합물을 제조하는 단계; 및

4) 화학식 17의 에스터 화합물의 보호기를 탈보호시켜 화학식 3의 아이소플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 단계;

를 포함하는 화학식 3의 아이소플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 방법.

[화학식 3]

[화학식 14]

[화학식 15]

[화학식 16]

[화학식 8]

[화학식 17]

[상기 화학식 3, 8, 14, 15, 16 및 17에서, R₆은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇은 수소이며; R₁₀은 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이며; R₈은 (C1-C10)알킬이며; R₉는 수소이고; TMSE는 2-(트리메틸실릴)에틸이다.]
제 10항에 있어서,

상기 R₁₀가 수소인 화학식 14의 엔온 유도체는

5) 화학식 18의 트라이사이클로 케톤 유도체를 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(Dimethyl 2-oxopropylphosphonate)와 반응시켜 화학식 19의 엔온 화합물을 제조하는 단계;

6) 루테늄(I) 촉매 존재하에서 화학식 19의 엔온 화합물을 수소규소화반응(Hydrosilylation)시킨 후 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 또는 다이아이소프로필알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 가수분해하여 화학식 20-1의 케토 알데하이드 화합물을 제조하는 단계;

7) 화학식 20-1의 케토 알데하이드 화합물을 분자내 축합반응시켜 화학식 13-1의 고리형 엔온 유도체를 제조하는 단계; 및

8) 화학식 13-1의 고리형 엔온 유도체를 메틸화(methylation)시켜 화학식 14-1의 엔온 유도체를 제조하는 단계;

로 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 아이소플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 방법.

[화학식 14-1]

[화학식 13-1]

[화학식 18]

[화학식 19]

[화학식 20-1]

[상기 화학식 18, 19, 20-1, 13-1 및 14-1에서, R₆은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇은 수소이며; R₈은 (C1-C10)알킬이며; R₉는 수소이다.]
제 10항에 있어서,

상기 R₁₀가 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴인 화학식 14의 엔온 유도체는

9) 화학식 18의 트라이사이클로 케톤 유도체를 다이메틸-2-옥소프로필포스포네이트(Dimethyl 2-oxopropylphosphonate)와 반응시켜 화학식 19의 엔온 화합물을 제조하는 단계;

10) 루테늄(I) 촉매 존재하에서 화학식 19의 엔온 화합물을 수소규소화반응(Hydrosilylation)시킨 후 유기리튬(R₁₀-Li; R₁₀는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.)을 가하고, 가수분해하여 화학식 20-2의 다이케톤 화합물을 제조하는 단계;

11) 화학식 20-2의 다이케톤 화합물을 분자내 축합반응시켜 화학식 13-2의 고리형 엔온 유도체를 제조하는 단계; 및

12) 화학식 13-2의 고리형 엔온 유도체를 메틸화(methylation)시켜 화학식 14-2의 엔온 유도체를 제조하는 단계;

로 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 아이소플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 방법.

[화학식 14-2]

[화학식 13-2]

[화학식 18]

[화학식 19]

[화학식 20-2]

[상기 화학식 18, 19, 20-2, 13-2 및 14-2에서, R₆은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇은 수소이며; R₈은 (C1-C10)알킬이며; R₉는 수소이고; R₁₀는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.]
13) CuI 및 유기리튬(R₁₀-Li; R₁₀은 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이다.)을 반응시킨 후 하기 화학식 15-1의 화합물 및 트라이(C1-C10)알킬실릴 클로라이드를 가하여 화학식 15-2의 화합물을 제조하는 단계;

14) DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone) 및 HMDS(hexamethyldisilazide) 존재하에서, 화학식 15-2의 화합물을 산화 및 탈보호시켜 화학식 15-3의 엔온 유도체를 제조하는 단계;

2) 화학식 15-3의 엔온 유도체를 가수분해시켜 화학식 16의 카르복실 산 유도체를 제조하는 단계;

3) 화학식 16의 카르복실 산 유도체와 화학식 8의 아닐린 유도체와 아미드화 반응시켜 화학식 17의 에스터 화합물을 제조하는 단계; 및

4) 화학식 17의 에스터 화합물의 보호기를 탈보호시켜 화학식 3의 아이소플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 단계;

를 포함하는 하기 화학식 3의 아이소플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 방법.

[화학식 3]

[화학식 15-1]

[화학식 15-2]

[화학식 15-3]

[화학식 16]

[화학식 8]

[화학식 17]

[상기 화학식 15-1, 15-2, 15-3, 3, 8, 16 및 17에서, R₆은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇은 수소이고; R₈은 (C1-C10)알킬이며; R₉는 수소이고; R₁₀은 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고; Y는 트라이(C1-C10)알킬실릴이고; TMSE는 2-(트리메틸실릴)에틸이다.]
제 11항 또는 제 12항에 있어서,

상기 화학식 18의 트라이사이클로 케톤 유도체는

15) 화학식 d의 화합물을 NaH 존재 하에서 하기 화학식 e의 알릴 유도체와 반응시키고, 가수분해시킨 후 다이아조메탄을 반응시켜 화학식 f의 다이아조케톤 유도체를 제조하는 단계; 및

16) 로듐촉매 존재하에 하기 화학식 f의 다이아조케톤 유도체로부터 카보닐 일라이드 [3+2] 고리첨가반응시켜 화학식 18의 트라이사이클로 케톤 유도체를 제조하는 단계;

로 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 아이소플라텐시마이신 및 그의 유도체를 제조하는 방법.

[화학식 18]

[화학식 d]

[화학식 e]

[화학식 f]

[상기 화학식 18, d, e 및 f에서, R₆은 수소, (C1-C10)알킬, 아이오딘, 브로민 또는 염소이고; R₇은 수소이며; R₈은 (C1-C10)알킬이며; R₉는 수소이고; X는 아이오딘, 브로민 또는 염소이다.]