KR101683061B1 - ＪＡＫ-3 저해제로 유용한 ７Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-싸이올 유도체 - Google Patents

ＪＡＫ-3 저해제로 유용한 ７Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-싸이올 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101683061B1
KR101683061B1 KR1020130014048A KR20130014048A KR101683061B1 KR 101683061 B1 KR101683061 B1 KR 101683061B1 KR 1020130014048 A KR1020130014048 A KR 1020130014048A KR 20130014048 A KR20130014048 A KR 20130014048A KR 101683061 B1 KR101683061 B1 KR 101683061B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
pyrrolo
pyrimidine
azabicyclo
octane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020130014048A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140100817A (ko
Inventor
노은주
심태보
안대로
최승호
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020130014048A priority Critical patent/KR101683061B1/ko
Priority to PCT/KR2014/000934 priority patent/WO2014123332A1/ko
Publication of KR20140100817A publication Critical patent/KR20140100817A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101683061B1 publication Critical patent/KR101683061B1/ko
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 신규 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것것으로, 본 발명에 따른 신규 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체를 함유하는 조성물은 야누스 키나제(JAK)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

ＪＡＫ-3 저해제로 유용한 ７Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-싸이올 유도체 {7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-thiol derivatives using as JAK-3 inhibitors}
본 발명은 신규 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
야누스 키나제 (Janus kinase, 이하 'JAK'라 함)는 림프-조혈계에서 세포 기능을 조절하는데 있어 중추적 역할을 하는 세포질 단백질 티로신 키나제이다. JAK는 티로신 인산화 반응을 통해 STAT (Signal Transducer and activators of Transcription, 신호 변환 및 전사인자 활성화) 단백질을 활성화시켜 사이토카인에 신속하게 신호전달경로를 제공한다. JAK/STAT 신호전달이 알러지, 천식, 자가면역질환(예를 들면 이식거부, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증), 고형암, 혈액암 (예를 들면 백혈병, 림프종 등)에 관련된 것으로 알려져 있다.
JAK (Janus kinase) 패밀리는 JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2 등 4 종류로 구분된다. JAK1, JAK3, Tyk2는 발현이 두루 분포되어 발견되는데 반하여, JAK3는 주로 조혈 세포에서 발견되고 있다. JAK3는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 및 IL-15의 인터루킨 수용체의 감마사슬 (gamma chain)과 특이적으로 결합하므로, T 림프구의 증식과 분화에서 중요한 역할을 한다.
현재까지 동물실험 등을 통해 밝혀진 바에 의하면, JAK3 억제제는 암(종양),이식거부증, 자가면역 및 염증성 질환, 증식성 질환 등에 유효한 것으로 알려져 있다.
JAK3 억제제에 의해 치료 및 예방될 수 있는 질환은 구체적으로 암, 이식거부, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 천식, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 습진, I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 장애 등이 있다. 현재 여러 제약사들이 JAK 패밀리 중에서도 특히 JAK3에 대하여 선택적으로 억제활성이 우수한 신약을 개발하고자 하는 노력이 있어 왔다.
인사이트 코포레이션 (INCYTE CORPORATION)은 국제공개특허 WO2007/070514호에서 하기 화학식 A로 표시되는 4-헤테로알릴 치환된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물이 JAK 억제제로 유용함을 개시한 바 있다.
[화학식 A]
Figure 112013011729794-pat00001
(상기 화학식 A에서, Het는 질소원자를 포함하는 5원의 헤테로방향족 고리를 나타낸다)
또한, 팔라우 파르마 에스에이 (PALAU PHARMA, S.A.)는 국제공개특허 WO2008/119792호에서 하기 화학식 B로 표시되는 4-헤테로싸이클릭 치환된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물이 JAK 억제제로 유용함을 개시한 바 있다.
[화학식 B]
Figure 112013011729794-pat00002
(상기 화학식 B에서, Het는 질소원자를 포함하는 6원의 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다)
또한, 화이자 인코포레이티드 (PFIZER INC.)는 국제공개특허 WO 2010/020905에서 하기 화학식 C로 표시되는 4-치환아미노 치환된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물이 JAK 억제제로 유용함을 개시한 바 있다.
[화학식 C]
Figure 112013011729794-pat00003
이상에서 살펴본 바와 같이, 종래기술에서는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 모핵의 C4 위치에 질소 (N) 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 또는 치환된 아민그룹이 도입된 화합물에 대한 JAK 억제제로서의 활성을 확인하고 있다.
그러나, 본 발명이 특징으로 하는 바와 같이 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 모핵의 C4 위치에 설파이드 그룹(-S-R)이 도입된 화합물은 문헌에 보고된 바 없는 신규 화합물에 해당되고, 또한 4-설파이드 치환된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물에 대하여 JAK 억제제로서의 활성을 확인한 예는 전혀 없다.
본 발명의 목적은 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 신규 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규 화합물을 JAK3 억제제로 포함하는 약제 조성물을 제공하는 데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112013011729794-pat00004
상기 화학식 1에서,
R은 -CH(Ar)2;
Figure 112013011729794-pat00005
;
Figure 112013011729794-pat00006
; 또는
Figure 112013011729794-pat00007
를 나타내고,
R1은 모노(C1-C10의 알킬)아미노기; 또는 디(C1-C10의 알킬)아미노기를 나타내고,
R2는 C1-C6의 알킬기; 다이페닐메틸기; C2-C10의 알케닐기; C1-C6의 알킬카보네이트기; C3-C15의 사이클릭알킬기; 질소헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 C3-C12의 헤테로사이클릭알킬기; C1-C6의 알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 벤질기; 또는 할로, 시아노, 니트로, C1-C6의 알킬 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고,
R3은 할로겐원자; 할로, C1-C6의 알킬 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기; 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 C5-C12의 헤테로아릴기를 나타내고,
Het는 질소원자가 1 내지 2개 포함된 C3-C12의 헤테로사이클릭알킬기를 나타내고,
Ar은 C6-C15의 아릴기를 나타내고,
ℓ은 1 내지 6의 정수를 나타내고,
m은 0 내지 6의 정수를 나타내고,
n은 0 내지 6의 정수를 나타내고,
q는 치환기의 개수로서 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염 화합물을 활성성분으로 함유하는 JAK3 억제제로 유용한 약제 조성물을 그 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 야누스 키나제 (JAK)에 대한 억제 활성을 보이며, 특히 선택적으로 JAK3에 대한 억제 활성이 우수하므로, JAK3의 과활성에 의해 유발되는 질환 및/또는 장애의 치료, 예방 또는 경감에 유용하다.
상기 JAK3의 과활성에 의해 유발되는 질환은 암(종양), 이식거부증, 자가면역 및 염증성 질환, 증식성 질환 등이 포함될 수 있으며, 구체적으로 암, 이식거부, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 천식, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 습진, I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 장애 등이 포함될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염화합물, 또는 이들 화합물의 제조방법, 또는 이들 화합물이 활성성분으로 함유된 약제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112013011729794-pat00008
상기 화학식 1에서,
R은 -CH(Ar)2;
Figure 112013011729794-pat00009
;
Figure 112013011729794-pat00010
; 또는
Figure 112013011729794-pat00011
를 나타내고,
R1은 모노(C1-C10의 알킬)아미노기; 또는 디(C1-C10의 알킬)아미노기를 나타내고,
R2는 C1-C6의 알킬기; 다이페닐메틸기; C2-C10의 알케닐기; C1-C6의 알킬카보네이트기; C3-C15의 사이클릭알킬기; 질소헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 C3-C12의 헤테로사이클릭알킬기; C1-C6의 알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 벤질기; 또는 할로, 시아노, 니트로, C1-C6의 알킬 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고,
R3은 할로겐원자; 할로, C1-C6의 알킬 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기; 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 C5-C12의 헤테로아릴기를 나타내고,
Het는 질소원자가 1 내지 2개 포함된 C3-C12의 헤테로사이클릭알킬기를 나타내고,
Ar은 C6-C15의 아릴기를 나타내고,
ℓ은 1 내지 6의 정수를 나타내고,
m은 0 내지 6의 정수를 나타내고,
n은 0 내지 6의 정수를 나타내고,
q는 치환기의 개수로서 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정의하기 위한 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로겐원자'는 불소, 염소, 브롬, 요오드원자를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬기'는 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상의 탄소사슬기로서, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '알케닐기'는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 불포화 결합을 하나 이상 포함하고 있는 탄소사슬기로서, 예를 들면 알릴기, 프로펜일기, 부텐일기, 1,3-부타디엔일기, 헥센일기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '사이클릭알킬기'는 3 내지 12개의 탄소원자를 가지며, 단일고리, 두고리 또는 세고리로 이루어진 탄소사슬기로서, 예를 들면 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기, 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일기, 바이사이클로[3.2.0]옥탄-3-일기, 아다만틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '사이클릭알케닐기'는 3 내지 12개의 탄소원자를 가지며, 불포화 결합을 하나 이상 포함하고 있는 단일고리, 두고리 또는 세고리로 이루어진 탄소사슬기로서, 예를 들면 사이클로헥센일기, 사이클로헵텐일기, 사이클로옥텐일기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '헤테로사이클릭알킬기'는 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함되어 있으며, 단일고리, 두고리 또는 세고리로 이루어진 3 내지 12개의 탄소원자를 가지는 탄소사슬기로서, 예를 들면 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 피페라지닐, 피롤리디논일, 피페리디논일, 이소인돌디온일, 다이옥사닐, 다이옥소라닐, 벤조다이옥시닐, 크로마닐, 아제판일기, 다이아제판일기, 8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-3-일기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '아릴기'는 6 내지 15개의 탄소원자를 포함하는 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족 탄소사슬기로서, 예를 들면 페닐기, 바이페닐기, 나프탈렌기, 안트라센일기, 페난트렌일기, 플루오렌일기, 인단일기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '헤테로아릴기'는 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함되어 있으며, 단일고리, 두고리 또는 세고리로 이루어진 4 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 방향족 헤테로탄화수소기로서, 예를 들면 피롤릴, 퓨릴, 싸이오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소타이아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트라이아졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 아이소인돌릴, 벤조퓨릴, 벤조퓨라자닐, 다이벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이스옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 다이벤조싸이오페닐, 나프티리딜, 벤즈아이소싸이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 치놀리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페녹티아지닐, 아크리디닐 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 상기 헤테로사이클릭알킬기로서 Het는 바람직하기로는 피페리디닐기, 피페라지닐기, 1,2-다이아제판일기, 1,3-다이아제판일기, 1,4-다이아제판일기, 또는 8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-3-일기를 나타내고, 상기 아릴기로서 Ar은 바람직하기로는 페닐기, 나프탈렌일기, 또는 플루오렌일기를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 보다 바람직하기로는 상기 R은 벤즈하이드릴기, 1-(다이메틸아미노)프로필기, 3-(다이메틸아미노)프로필기, 8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-3-일기, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-3-일기, 8-알릴-8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-3-일기, 8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-3-일기, 메틸 8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-8-카복실레이트기, 에틸 8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-8-카복실레이트기, tert-부틸 8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-8-카복실레이트기, 피페리딘-1-일기, 피페리딘-2-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기, 1-메틸-피페리딘-3-일기, 1-메틸-피페리딘-4-일기, 피페리딘-1-일부틸기, 피페리딘-4-일부틸기, 4-(피페라진-1-일)부틸기, 4-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)부틸기, 4-[4-(다이페닐메틸)피페라진-1-일]부틸기, 4-(4-벤질피페라진-1-일)부틸기, 4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸기, 4-(4-(2-시아노페닐)피페라진-1-일)부틸기, 4-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸기, 4-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)부틸기, 4-[4-(2-톨릴)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(3-톨릴)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(4-톨릴)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(2-메틸벤질)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일]부틸기, 2-클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-브로모페닐기, 4-클로로페닐기, 2,6-다이플루오로페닐기, 2-클로로벤질기, 2-플루오로벤질기, 3-브로모벤질기, 4-클로로벤질기, 2,6-다이플루오로벤질기, 3-(페닐)벤질기, 4-(2-플루오로페닐)벤질기, 4-(3-플루오로페닐)벤질기, 4-(2-톨릴)벤질기, 4-(3-톨릴)벤질기, 4-(4-톨릴)벤질기, 4-(2-메톡시페닐)벤질기, 4-(3-메톡시페닐)벤질기, 4-(4-메톡시페닐)벤질기, 4-(싸이오펜-2-일)벤질기, 나프탈렌일기, 나프탈렌메틸기, 및 플루오렌일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
1) 4-(나프탈렌-2-일메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
2) 4-(3-브로모벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
3) 4-(4-클로로벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
4) 4-(2,6-다이플루오로벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
5) 4-(2-플루오로벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
6) 4-(9H-플루오렌-9-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
7) 4-(벤즈하이드릴싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
8) 4-(바이페닐-3-일메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
9) 4-(2-클로로벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
10) 4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-N,N-다이메틸프로판-1-아민;
11) 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-N,N-다이메틸프로판-1-아민;
12) 4-(1-메틸피페리딘-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
13) 4-((3′-플루오로바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
14) 4-((2′-플루오로바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
15) 4-((3′-메틸바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
16) 4-((4′-메틸바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
17) 4-(4′-(싸이오펜-2-일)벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
18) 4-((2′-메톡시바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
19) 4-(4-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
20) 4-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
21) 4-(4-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
22) 4-(4-(4-벤질피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
23) 4-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
24) 4-(4-(4-m-톨릴피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
25) 4-(4-(4-p-톨릴피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
26) 4-(4-(4-(2,4,6-트리메틸벤질피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
27) 2-(4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)부틸)피페라진-1-일)벤조니트릴;
28) 4-(4-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
29) 4-(4-(4-벤질-1,4-다이아제판-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
30) 4-(4-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
31) 엔도-tert-부틸-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
32) 엑소-tert-부틸-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
33) 엔도-4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 다이하이드로클로라이드;
34) 엑소-4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 다이하이드로클로라이드;
35) 엔도-4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
36) 엑소-4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
37) 엔도-에틸 3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
38) 엑소-에틸 3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
39) 엔도-4-(8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 및
40) 엔도-4-(8-알릴-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용 가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 상기 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있다. 상기 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D)- 또는 (L)- 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트 또는 카보네이트, 바이설페이트 또는 설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드 또는 클로라이드, 하이드로브로마이드 또는 브로마이드, 하이드로요오디드 또는 요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트 또는 수소 포스페이트 또는 이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액의 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 권리범위로 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법은, 하기에 나타낸 바와 같이 2단계 공정을 포함하여 수행할 수 있다.
제 1단계 과정: 하기 화학식 2로 표시되는 클로로 화합물과 싸이오우레아를 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 싸이올 화합물을 제조하는 과정; 및
Figure 112013011729794-pat00012
제 2단계 과정: 하기 화학식 3으로 표시되는 싸이올 화합물과 R-X(이때, R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자이다)로 표시되는 할라이드 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체를 제조하는 과정.
Figure 112013011729794-pat00013
(상기 반응식에서, R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
본 발명에 따른 제조방법을 각 단계별로 상세히 설명하면 하기와 같다.
제 1단계 과정
본 발명에 따른 상기 1단계 과정은, 출발물질인 상기 화학식 2로 표시되는 클로로 화합물을 싸이오우레아와 반응시켜, 상기 화학식 3으로 표시되는 싸이올 화합물을 제조하는 단계이다.
본 발명에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 클로로 화합물은 시판 제품으로 구입하여 사용하거나 당업계에 알려진 방법으로 합성하여 얻을 수 있다.
상기 1단계 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응물질, 생성물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 상기 1단계 반응용매로는 아세토나이트릴, N,N-다이메틸포름아마이드, 에탄올을 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 에탄올을 특징적으로 사용할 수 있다. 염기 촉매로서 통상의 무기 또는 유기 염기를 사용할 수 있다. 본 발명에서는 무기염기로서 포타슘 카보네이트와 같은 알칼리금속 카보네이트를 특징적으로 사용할 수 있고, 유기염기로서 트리에틸아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리- C1-C6의 알킬아민을 사용할 수 있다. 반응온도는 50℃ 내지 90℃의 가열 온도를 유지할 수 있다.
제 2단계 과정
본 발명에 따른 상기 2단계 과정은, 상기 화학식 3으로 표시되는 싸이올 화합물과 R-X로 표시되는 할라이드 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체를 제조하는 단계이다.
상기 2단계 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응물질, 생성물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 상기 2단계 반응용매로는 무수 아세토나이트릴, 무수 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 무수 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 무수 N,N-다이메틸포름아마이드를 특징적으로 사용할 수 있다. 염기 촉매로서 통상의 무기 또는 유기 염기를 사용할 수 있다. 본 발명에서는 무기염기로서 포타슘 카보네이트와 같은 알칼리금속 카보네이트를 특징적으로 사용할 수 있고, 유기염기로서 트리에틸아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리- C1-C6의 알킬아민을 사용할 수 있다. 반응온도는 50℃ 내지 90℃의 가열 온도를 유지할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염은 JAK3 활성 억제제로서 매우 유효하다. 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물이 유효성분으로 함유하여, JAK3의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 권리범위로 포함한다. 상기 JAK3의 과활성에 의해 유발되는 질환은 이식거부증, 자가면역 및 염증성 질환, 증식성 질환 등이 포함될 수 있다. 상기 JAK3의 과활성에 의해 유발되는 질환을 구체적으로 예시하면 이식거부, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 천식, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 습진, I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 장애 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염에 통상의 무독성 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제형 또는 비경구투여용 제형으로 제제화할 수 있다.
상기 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 포함될 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 상기 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 비경구 투여용 제형으로는 예를 들면 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
상기 조성물은 필요에 따라 멸균할 수 있고, 또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ∼ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 히기의 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예]
제조예 1. 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올의 제조
Figure 112013011729794-pat00014
에탄올 (5 mL)에 6-클로로-7-데아자퓨린 (200 mg, 1.302 mmol)을 넣고 80℃에서 교반한 후, 싸이오우레아 (119 mg, 1.563 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고, 아세토나이트릴을 이용하여 고체화 한 후 여과하여 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 (92.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59-6.61 (t, J=3.3 Hz, 1H), 7.26-7.28 (t, J=2.6 Hz, 1H), 8.02-8.06 (d, J=3.7 Hz, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.30 (s, 1H)
제조예 2. 4-(4-브로모부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112013011729794-pat00015
다이메틸포름아마이드 (5 mL)에 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 (300 mg, 1.984 mmol)을 넣고 85℃에서 교반한 후, 트리에틸아민 (1.66 mL, 11.91 mmol)과 1,4-다이브로모부탄 (1.41 mL, 11.91 mmol)을 첨가하고 24시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (40 mL)으로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 유기층은 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 4-(4-브로모부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (88.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.94-1.99 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 3.40-3.44 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.46-3.49 (t, J=6.9 Hz, 2H), 6.55-6.56 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.25-7.26 (t, 1H), 8.67(s. 1H), 10.54 (bs, 1H)
제조예 3. tert-부틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 제조
Figure 112013011729794-pat00016
다이클로로메탄 (10 mL)에 노트로피논 하이드로클로라이드 (50 mg, 3.093 mmol)를 용해시킨 후 트리에틸아민 (1.08 mL, 7.734 mmol)을 넣고 0℃에서 반응시킨 다음, 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (743 mg, 3.043 mmol)를 첨가하여 3시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 다이클로로메탄 (40 mL)으로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 유기층은 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 5)로 정제하여 tert-부틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (94.5%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 1.67-1.68 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.09-2.10 (m, 2H), 2.32-2.36 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.51-2.82 (m, 2H), 4.33-4.58 (m, 2H)
제조예 4. tert-부틸 3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 제조
Figure 112013011729794-pat00017
메탄올 (10 mL)에 tert-부틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (700 mg, 3.107 mmol)를 용해시키고 -40℃에서 교반한 후, 세륨 클로라이드 (579 mg, 1.554 mmol)와 소듐 보로하이드라이드 (58.1 mg, 1.554 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 반응시켰다. 여기에 염화암모늄 포화용액 5 mL를 넣고 30분 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (40 mL)으로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 유기층은 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 tert-부틸 3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, endo isomer) δ 1.46 (s, 9H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.89-2.21 (m, 5H), 4.07-4.26 (m, 3H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, exo isomer) δ 1.42-1.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.58-1.64 (m, 3H), 1.93-1.96 (m, 4H), 4.16-4.34 (m, 2H), 4.71-4.78 (m, 2H)
제조예 5. tert-부틸 3-(메틸설포닐옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 제조
Figure 112013011729794-pat00018
다이클로로메탄 (10 mL)에 tert-부틸 3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (2 g, 8.80 mmol)와 트리에틸아민 (1.84 mL, 13.20 mmol)을 넣고 0℃에서 교반한 후, 메탄설포닐 클로라이드 (0.817 mL, 10.56 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (40 mL)으로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 유기층은 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 tert-부틸 3-(메틸설포닐옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (92.4%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, endo isomer) δ 1.46 (s, 9H), 1.57-1.62 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 4H), 2.10-2.30 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 4.12-4.32 (m, 2H), 5.01-5.06 (m, 1H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3, exo isomer) δ 1.48 (s, 9H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.78-2.18 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 4.18-4.37 (m, 1H), 5.02 (m, 1H)
[실시예]
실시예 1. 4-(나프탈렌-2-일메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112013011729794-pat00019
아세토나이트릴 (3 mL)에 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 (50 mg, 0.331 mmol)과 포타슘 카보네이트 (457 mg, 3.307 mmol)를 넣고 80℃에서 교반한 후, 2-브로모메틸 나프탈렌 (73.2 mg, 0.331 mmol)을 첨가하고 8시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 유기층은 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 4-(나프탈렌-2-일메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (91.3%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.81 (s, 2H), 6.46-6.47 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.49-7.50 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.86-7.88 (dd, J=5.4 Hz, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 11.17 (bs, 1H)
실시예 2. 4-(3-브로모벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2-브로모메틸 나프탈렌 대신에 3-브로모벨질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (59.1%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.61 (s, 2H), 6.52-6.54 (dd, J=3.6 Hz, 1H), 7.15-7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.22-7.24 (dd, J=3.6 Hz, 1H), 7.36-7.41 (t, J=8.2 Hz, 2H), 7.62-7.63 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.62 (bs, 1H)
실시예 3. 4-(4-클로로벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2-브로모메틸 나프탈렌 대신에 4-클로로벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (88.4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.61 (s, 2H), 6.52-6.53 (dd, J=3.6 Hz, 1H), 7.23-7.24 (dd, J=3.5 Hz, 1H), 7.27-7.28 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H)
실시예 4. 4-(2,6-다이플루오로벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2-브로모메틸 나프탈렌 대신에 2,6-다이플루오로벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (68.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (s, 2H), 6.52-6.53 (dd, J=3.6 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.61 (bs, 1H)
실시예 5. 4-(2-플루오로벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2-브로모메틸 나프탈렌 대신에 2-플루오로벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (91.8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70 (s, 1H), 6.52-6.53 (q, J=3.6 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 3H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.245-7.26 (m, 1H), 7.55-7.56 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.37 (bs, 1H)
실시예 6. 4-(9H-플루오렌-9-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2-브로모메틸 나프탈렌 대신에 9-브로모플루오렌을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (44.3%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43-6.44 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.67-7.69 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.76-7.78 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 11.60 (bs, 1H)
실시예 7. 4-(벤즈히드릴싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2-브로모메틸 나프탈렌 대신에 브로모다이페닐메탄을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (62.4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53-6.54 (dd, J=3.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.21-7.22 (m, 2H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.49-7.51 (m, 4H), 8.62 (s, 1H), 10.76 (bs, 1H)
실시예 8. 4-(바이페닐-3-일메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2-브로모메틸 나프탈렌 대신에 3-페닐벤질브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (70.3%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53-6.54 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.21-7.22 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.57-7.58 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.39 (bs, 1H)
실시예 9. 4-(2-클로로벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2-브로모메틸 나프탈렌 대신에 2-클로로벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (92.6%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.79 (s, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.23-7.25 (dd, J=3.5 Hz, 1H) 7.38-7.48 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.63 (bs, 1H)
실시예 10. 3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-N,N-다이메틸프로판-1-아민의 제조
2-브로모메틸 나프탈렌 대신에 3-다이메틸아미노프로필 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (95.7%)을수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95-2.03 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.47-2.51 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.38-3.42 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.51-6.52 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.25-7.26 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 11.94 (bs, 1H)
실시예 11. 2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-N,N-다이메틸프로판-1-아민의 제조
2-브로모메틸 나프탈렌 대신에 2-브로모-1-(다이메틸아미노)프로판을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (96.2%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.19 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.40-3.44 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.59-3.64 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.54-6.55 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.25-7.26 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 12.03 (bs, 1H)
실시예 12. 4-(1-메틸피페리딘-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
2-브로모메틸 나프탈렌 대신에 1-메틸피페리딘-3-일-4-브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (68.8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.88 (m, 2H), 1.25 (bs, 3H), 1.71 (bs, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.71-2.72 (d, J=6.0 Hz, 3H), 6.56-6.57 (m, 1H), 7.24-7.26 (t, J=2.4 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 10.64 (bs, 1H)
실시예 13. 4-((3'-플루오로바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112013011729794-pat00020
톨루엔 (2 mL)에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (9.38 mg, 0.0091 mmol)과 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (10 mg, 0.018 mmol)을 넣고 상온에서 30분간 반응시켰다. 다른 반응용기에는 톨루엔 (3 mL)에 4-(4-클로로벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.181 mmol)를 용해시킨 후, 세슘 카보네이트 (147.7 mg, 0.453 mmol)과 3-플루오로페닐 보로닉 산을 넣고 상온에서 30분간 반응시켰다. 상기에서 준비한 두 반응용액을 혼합하고 130℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)으로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 유기층은 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 4-((3'-플루오로바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.25-7.28 (d, J=9.2 Hz, 3H), 7.35-7.40 (d, J=8.3 Hz, 3H), 7.63-7.65 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75-7.77 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.00 (bs, 1H)
실시예 14. 4-((2'-플루오로바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
3-플루오로페닐 보로닉 산 대신에 2-플루오로페닐 보로닉 산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (89.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.99-7.03 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.17-7.19 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.26-7.28 (d, J=8.5 Hz, 3H), 7.38-7.40 (bs, 2H), 8.94 (s, 1H), 10.57 (bs, 1H)
실시예 15. 4-((3'-메틸바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
3-플루오로페닐 보로닉 산 대신에 m-톨릴 보로닉 산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (86.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.52-6.54 (dd, J=3.6 Hz, 1H), 7.23-7.25 (dd, J=3.5 Hz, 2H), 7.28-7.29 (t, J=2.4 Hz, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.89-7.90 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.96 (bs, 1H)
실시예 16. 4-((4'-메틸바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
3-플루오로페닐 보로닉 산 대신에 p-톨릴 보로닉 산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (94.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.52-6.53 (dd, J=3.2 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 4H), 7.27-7.28 (d, J=2.8 Hz, 3H), 7.38-7.40 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.80 (s, 1H), 10.11 (bs, 1H)
실시예 17. 4-(4-(싸이오펜-2-일)벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
3-플루오로페닐 보로닉 산 대신에 2-싸이오펜 보로닉 산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (85.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (s, 2H), 6.52-6.54 (dd, J=3.6 Hz, 1H), 7.14-7.15 (dd, J=3.5 Hz, 1H), 7.23-7.24 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.35-7.40 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 3H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.75-7.77 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.02 (bs, 1H)
실시예 18. 4-((2'-메톡시바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
3-플루오로페닐 보로닉 산 대신에 2-메톡시페닐 보로닉 산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (81.8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.03 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.97-7.01 (t, J=3.6 Hz, 2H), 7.21-7.23 (t, J=3.5 Hz, 2H), 7.27-7.29 (d, J=2.8 Hz, 3H), 7.38-7.40 (d, J=6.5 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 10.48 (bs, 1H)
실시예 19. 4-(4-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112013011729794-pat00021
아세토나이트릴 (3 mL)에 4-(4-브로모부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.175 mmol)을 넣고 교반한 후, 80℃로 가열하고 소듐 카보네이트 (20 mg, 0.192 mmol)와 1-사이클로헥실피페라진 (44 mg, 0.192 mmol)을 첨가하고 6시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (40 mL)으로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 유기층은 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 4-(4-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (77.2%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.25 (m, 6H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 4H), 1.96 (bs, 2H), 2.43-2.47 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.64 (bs, 4H), 2.76 (bs, 3H), 3.37-3.40 (t, J=6.9 Hz, 2H), 6.62-6.53 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.25-7.28 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 11.44 (bs, 1H)
실시예 20. 4-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
1-사이클로헥실피페라진 대신에 1-페닐피페라진을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (93.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.87 (m, 4H), 2.45-2.49 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.61-2.64 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.19-3.22 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.40-3.44 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.53-6.54 (m, 1H), 6.83-6.86 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.91-6.93 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.24-7.27 (m, 3H), 8.66 (s, 1H), 11.45 (bs, 1H)
실시예 21. 4-(4-(4-벤즈히드릴피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
1-사이클로헥실피페라진 대신에 1-(다이페닐메틸)피페라진을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (91.8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.71 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 2.41-2.57 (m, 10H), 3.36-3.39 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 6.51-6.52 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 5H), 7.39-7.41 (m, 4H), 8.63 (s, 1H), 11.31 (bs, 1H)
실시예 22. 4-(4-(4-벤질피페라진-1-일l)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
1-사이클로헥실피페라진 대신에 1-벤질피페라진을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (85.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.71 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.41-2.44 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.46-2.61 (m, 6H), 3.36-3.40 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 6.51-6.52 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 11.68 (bs, 1H)
실시예 23. 4-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
1-사이클로헥실피페라진 대신에 1-(2-메톡시페닐)피페라진을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (93.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.77 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.48-2.52 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.67-2.71 (bs, 4H), 3.08-3.12 (bs, 4H), 3.40-3.44 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.53-6.54 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.84-6.86 (dd, J=7.9 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.24-7.25 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 11.30 (bs, 1H)
실시예 24. 4-(4-(4-m-톨릴피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
1-사이클로헥실피페라진 대신에 1-(m-톨릴)피페라진을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (87.3%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.78 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.45-2.49 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.60-2.63 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.18-3.21 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.40-3.44 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.53-6.54 (dd, J=3.3 Hz, 1H), 6.67-6.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.72-6.75 (m, 2H), 7.12-7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.24-7.25 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 11.48 (bs, 1H)
실시예 25. 4-(4-(4-p-톨릴피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
1-사이클로헥실피페라진 대신에 1-(p-톨릴)피페라진을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (86.4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.78 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.45-2.49 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.62-2.64 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.15-3.17 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.40-3.43 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.54-6.56 (dd, J=3.5 Hz, 1H), 6.81-6.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06-7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23-7.24 (dd, J=3.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.40 (bs, 1H)
실시예 26. 4-(4-(4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
1-사이클로헥실피페라진 대신에 1-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (94.2%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.71 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.26 (s, 9H), 2.37-2.40 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.47-2.51 (bs, 5H), 3.36-3.40 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 6.52-6.53 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.23-7.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.80 (bs, 1H)
실시예 27. 2-(4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)부틸)피페라진-1-일)벤조나이트릴의 제조
1-사이클로헥실피페라진 대신에 1-(2-사이아노페닐)피페라진을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (82.6%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.78 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H), 2.44-2.47 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.72-2.74 (m, 4H), 3.20-3.22 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.54-3.56 (t, J=7.1 Hz, 2H), 6.55-6.56 (dd, J=3.5 Hz, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.73 (bs, 1H)
실시예 28. 4-(4-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
1-사이클로헥실피페라진 대신에 1-(2-플루오로페닐)피페라진을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (87.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.77 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.46-2.50 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.65-2.67 (bs, 4H), 3.11-3.13 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.40-3.44 (t, J=7.1 Hz, 2H), 6.54-6.55 (dd, J=3.5 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.25-7.26 (dd, J=3.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.99 (bs, 1H)
실시예 29. 4-(4-(4-벤질-1,4-다이아제판-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
1-사이클로헥실피페라진 대신에 벤질호모피페라진을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (81.3%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.63 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 2H), 2.42-2.44 (m, 3H), 2.50-2.58 (m, 6H), 3.33-3.35 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 2H), 6.50-6.52 (dd, J=3.5 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.32-7.34 (m, 4H), 8.63 (s, 1H), 10.97 (bs, 1H)
실시예 30. 4-(4-(4-(4-나이트로페닐)피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
1-사이클로헥실피페라진 대신에 1-(4-나이트로페닐)피페라진을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (85.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.75 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 2.46-2.49 (t, J=4.5 Hz, 2H), 2.53-2.58 (m, 5H), 2.61-2.64 (m, 3H), 3.44-3.46 (t, J=7.1 Hz, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.97-7.00 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.26-7.28 (d, J=3.4 Hz, 2H), 7.36-7.38 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.68 (bs, 1H)
실시예 31. 엔도-tert-부틸 3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 제조
Figure 112013011729794-pat00022
N,N-다이메틸포름아마이드 (8 mL)에 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 (417 mg, 1.365 mmol)과 포타슘 카보네이트(324 mg, 2.346 mmol)을 넣고 50℃에서 반응시킨 후, 엑소-tert-부틸-3-(메틸설포닐옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (284 mg, 1.878 mmol)를 첨가하고 18시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 유기층은 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 엔도-tert-부틸 3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (76.6%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.22 (m, 2H), 1.45-1.50 (bs, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.35-3.40 (q, J=7.4 Hz, 3H), 4.03-4.08 (m, 2H), 6.53-6.55 (t, J=3.5 Hz, 1H), 7.20-7.22 (t, J=2.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.56 (bs, 1H)
실시예 32. 엑소-tert-부틸 3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 제조
엑소-tert-부틸-3-(메틸설포닐옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 대신에 엔도-tert-부틸-3-(메틸설포닐옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (68.2%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.21 (bs, 2H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.62-1.66 (bs, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.31-3.36 (m, 3H), 4.11-4.15 (m, 2H), 6.53-6.54 (t, J=3.5 Hz, 1H), 7.19-7.20 (t, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.33 (bs, 1H)
실시예 33. 엔도-4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112013011729794-pat00023
에틸 아세테이트에 용해된 2N 염산 용액 (2 mL)에 엑소-tert-부틸-3-(메틸설포닐옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (40 mg, 0.120 mmol)를 넣고 0℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트를 사용하여 고체화하였다. 그 후 감압 여과하여 목적 화합물 (88.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.26 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 3.34-3.37 (m, 3H), 3.41-3.44 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 6.52-6.55 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.23-7.25 (t, J=2.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)
실시예 34. 엑소-4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
엑소-tert-부틸-3-(메틸설포닐옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 대신에 엔도-에틸 3-(메틸설포닐록시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (90.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.24 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 2H), 3.05-3.08 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 3H), 4.14-4.17 (m, 2H), 6.58-6.60 (t, J=3.4 Hz, 1H), 7.24-7.26 (t, J=3.4 Hz, 1H), 8.45 (bs, 1H), 10.61 (s, 1H)
실시예 35. 엔도-4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112013011729794-pat00024
N,N-다이메틸포름아마이드 (8 mL)에 엑소-4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.166 mmol)을 넣고 교반한 다음, 포타슘 카보네이트 (44 mg, 0.285 mmol)와 아이오도메탄 (0.042 mL, 0.166 mmol)을 넣고 50℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 유기층은 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 엔도-4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (76.6%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.22 (m, 2H), 1.45-1.50 (bs, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.35-3.40 (q, J=7.4 Hz, 3H), 4.03-4.08 (m, 2H), 6.53-6.55 (t, J=3.5 Hz, 1H), 7.20-7.22 (t, J=2.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.56 (bs, 1H)
실시예 36. 엑소-4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
엑소-4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신에 엔도-4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 35와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (68.2%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.21 (bs, 2H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.62-1.66 (bs, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.31-3.36 (m, 3H), 4.11-4.15 (m, 2H), 6.53-6.54 (t, J=3.5 Hz, 1H), 7.19-7.20 (t, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.33 (bs, 1H)
실시예 37. 엔도-에틸 3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 제조
아이오도메탄 대신에 에틸 클로로포메이트를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 35와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (88.5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (m, 1H), 1.25 (m, 4H), 1.43-1.47 (t, J=7.4 Hz, 4H), 1.86 (bs, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.18-2.21 (bs, 1H), 3.36-3.38 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.10-4.12 (m, 1H), 4.22-4.25 (bs, 1H), 6.54-6.56 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.31-7.33 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.87 (bs, 1H)
실시예 38. 엑소-에틸 3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 제조
엑소-4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 대신에 엔도-4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하고, 아이오도메탄 대신에 에틸 클로로포메이트를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 35와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (80.8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (bs, 1H), 1.19-1.22 (m, 3H), 1.37-1.41 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.72-1.78 (bs, 2H), 1.94-1.97 (m, 1H), 2.92-2.94 (m, 2H), 3.28-3.34 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.09-4.11 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 6.47-6.48 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.17-7.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.58 (bs, 1H)
실시예 39. 엔도-4-(8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
아이오도메탄 대신에 벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 35와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (87.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (bs, 2H), 2.12-2.23 (m, 4H), 2.67 (bs, 2H), 3.32 (bs, 2H), 3.67 (bs, 2H), 4.73-4.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.52-6.53 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.32-7.35 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.44-7.45 (d, J=7.2 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 10.86 (bs, 1H)
실시예 40. 엔도-4-(8-알릴-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
아이오도메탄 대신에 알릴 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 35와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (66.2%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.28 (bs, 2H), 2.19-2.21 (t, J=5.8 Hz, 3H), 2.41-2.43 (m, 2H), 3.07-3.10 (bs, 2H), 3.38-3.39 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.70 (bs, 2H), 4.83-4.86 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.34-5.38 (m, 2H), 6.49-6.50 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.28-7.29 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.90 (bs, 1H)
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기에서는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 JAK-3 억제제로서의 활성을 확인하였다.
실험예. JAK-3 억제 활성 측정
키나제 반응은 다양한 화합물 농도 (10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM, 100 μM)에서 수행하였다. 각 농도의 실험화합물에 1 μM F-JAK 펩타이드와 2.6 μg/mL GST-JAK3이 되도록 첨가하고, 20 μM ATP를 포함하는 반응 완충액 (50 mM Hepes, pH 7.5, 2 mM DTT, 1 mM EGTA, 10 mM mg, Cl2, 0.01% Tween-20)을 넣은 후, 실온에서 15분 반응시켰다. 반응 후, 95℃에서 1분간 열처리하여 반응을 종결시켰다. FP측정을 위해, 100 nM PY20이 포함된 EBC 완충액 (50 mM Tris, pH 8.0, 120mM NaCl, 0.25% Nonidet P-40)으로 반응물을 희석시켜 측정하였으며, 완충액 중의 최종 펩타이트 농도는 100 nM이었다. 측정 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 EC50 values (nM)
실시예 4 16
실시예 5 58
실시예 7 64
실시예 17 75
실시예 24 82
실시예 25 99
실시예 28 57
실시예 29 62
Staurosporine 13.41
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 신규 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체의 EC50의 값은 16 내지 99 nM로써 당업계에서 JAK-3의 억제제로 사용되는 스타우로스포린(Staurosporine)에 비교하여 대등한 수준의 JAK-3 억제 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 JAK의 과활성에 의해 유발되는 질환 구체적으로는 암, 이식거부, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 천식, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 습진, I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 장애 등의 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112016070769785-pat00025

    상기 화학식 1에서,
    R은 벤즈하이드릴기;
    Figure 112016070769785-pat00027
    ; 또는
    Figure 112016070769785-pat00028
    를 나타내고,
    Het는 피페리디닐기; 피페라지닐기; 1,2-다이아제판일기; 1,3-다이아제판일기; 1,4-다이아제판일기; 또는 8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-3-일기를 나타내고, 이때 m은 1 내지 6의 정수를 나타내고,
    R2는 C1-C6의 알킬기; 다이페닐메틸기; C2-C10의 알케닐기; C1-C6의 알킬카보네이트기; C3-C15의 사이클릭알킬기; 벤질기; 페닐기; 또는 할로, 시아노, 니트로, C1-C6의 알킬 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타내고, 이때 q는 0 내지 6의 정수를 나타내고,
    Ar은 페닐기, 나프탈렌일기, 또는 플루오렌일기를 나타내고, 이때 n은 1 내지 6의 정수를 나타내고;
    다만 Ar가 나프탈렌일기 또는 플루오렌일기일 때 q는 0이고,
    Ar가 페닐기일 때 q는 1이고, R3은 싸이오펜-2-일기; 페닐기; 또는 할로, C1-C6의 알킬 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R은 벤즈하이드릴기, 8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-3-일기, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-3-일기, 8-알릴-8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-3-일기, 8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-3-일기, 메틸 8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-8-카복실레이트기, 에틸 8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-8-카복실레이트기, tert-부틸 8-아자바이사이클로[3.2.0]옥탄-8-카복실레이트기, 피페리딘-1-일기, 피페리딘-2-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기, 1-메틸-피페리딘-3-일기, 1-메틸-피페리딘-4-일기, 피페리딘-1-일부틸기, 피페리딘-4-일부틸기, 4-(피페라진-1-일)부틸기, 4-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)부틸기, 4-[4-(다이페닐메틸)피페라진-1-일]부틸기, 4-(4-벤질피페라진-1-일)부틸기, 4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸기, 4-(4-(2-시아노페닐)피페라진-1-일)부틸기, 4-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸기, 4-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)부틸기, 4-[4-(2-톨릴)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(3-톨릴)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(4-톨릴)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(2-메틸벤질)피페라진-1-일]부틸기, 4-[4-(2,4,6-트리메틸벤질)피페라진-1-일]부틸기, 3-(페닐)벤질기, 4-(2-플루오로페닐)벤질기, 4-(3-플루오로페닐)벤질기, 4-(2-톨릴)벤질기, 4-(3-톨릴)벤질기, 4-(4-톨릴)벤질기, 4-(2-메톡시페닐)벤질기, 4-(3-메톡시페닐)벤질기, 4-(4-메톡시페닐)벤질기, 4-(싸이오펜-2-일)벤질기, 나프탈렌일기, 나프탈렌메틸기, 및 플루오렌일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    1) 4-(나프탈렌-2-일메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    6) 4-(9H-플루오렌-9-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    7) 4-(벤즈하이드릴싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    8) 4-(바이페닐-3-일메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    12) 4-(1-메틸피페리딘-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    13) 4-((3′-플루오로바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    14) 4-((2′-플루오로바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    15) 4-((3′-메틸바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    16) 4-((4′-메틸바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    17) 4-(4′-(싸이오펜-2-일)벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    18) 4-((2′-메톡시바이페닐-4-일)메틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    19) 4-(4-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    20) 4-(4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    21) 4-(4-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    22) 4-(4-(4-벤질피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    23) 4-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    24) 4-(4-(4-m-톨릴피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    25) 4-(4-(4-p-톨릴피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    26) 4-(4-(4-(2,4,6-트리메틸벤질피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    27) 2-(4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)부틸)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    28) 4-(4-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    29) 4-(4-(4-벤질-1,4-다이아제판-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    30) 4-(4-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    31) 엔도-tert-부틸-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    32) 엑소-tert-부틸-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    33) 엔도-4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 다이하이드로클로라이드;
    34) 엑소-4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 다이하이드로클로라이드;
    35) 엔도-4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    36) 엑소-4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    37) 엔도-에틸 3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    38) 엑소-에틸 3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일싸이오)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트;
    39) 엔도-4-(8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 및
    40) 엔도-4-(8-알릴-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-싸이올 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 함유하며, 암, 이식거부증, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 천식, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 습진, I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 궤양성 대장염, 크론병, 및 자가면역 갑상선 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 :
    [화학식 1]
    Figure 112016070769785-pat00031

    상기 화학식 1에서,
    R은 벤즈하이드릴기;
    Figure 112016070769785-pat00032
    ; 또는
    Figure 112016070769785-pat00033
    를 나타내고,
    Het는 피페라지닐기; 1,2-다이아제판일기; 1,3-다이아제판일기; 1,4-다이아제판일기를 나타내고, 이때 m은 1 내지 6의 정수를 나타내고,
    R2는 벤질기; 페닐기; 또는 할로 및 C1-C6의 알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타내고, 이때 q는 0 내지 6의 정수를 나타내고,
    Ar은 페닐기를 나타내고,
    R3은 싸이오펜-2-일기를 나타내고, 이때 q는 1을 나타낸다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    7) 4-(벤즈하이드릴싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    17) 4-(4′-(싸이오펜-2-일)벤질싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    24) 4-(4-(4-m-톨릴피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    25) 4-(4-(4-p-톨릴피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    28) 4-(4-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 및
    29) 4-(4-(4-벤질-1,4-다이아제판-1-일)부틸싸이오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
KR1020130014048A 2013-02-07 2013-02-07 ＪＡＫ-3 저해제로 유용한 ７Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-싸이올 유도체 Expired - Fee Related KR101683061B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130014048A KR101683061B1 (ko) 2013-02-07 2013-02-07 ＪＡＫ-3 저해제로 유용한 ７Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-싸이올 유도체
PCT/KR2014/000934 WO2014123332A1 (ko) 2013-02-07 2014-02-04 ＪＡＫ-3 저해제로 유용한 ７Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-싸이올 유도체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130014048A KR101683061B1 (ko) 2013-02-07 2013-02-07 ＪＡＫ-3 저해제로 유용한 ７Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-싸이올 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140100817A KR20140100817A (ko) 2014-08-18
KR101683061B1 true KR101683061B1 (ko) 2016-12-07

Family

ID=51299887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130014048A Expired - Fee Related KR101683061B1 (ko) 2013-02-07 2013-02-07 ＪＡＫ-3 저해제로 유용한 ７Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-싸이올 유도체

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101683061B1 (ko)
WO (1) WO2014123332A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2749743B2 (es) * 2018-09-21 2020-12-14 Consejo Superior Investigacion Derivados de purina inhibidores de cdc7 y su uso para el tratamiento de patologias neurologicas
CN109988163A (zh) * 2019-04-15 2019-07-09 宁夏医科大学 一种异丙基托品醇异构体的制备分离方法
WO2022117012A1 (zh) * 2020-12-02 2022-06-09 百极弘烨（广东）医药科技有限公司 螺环jak抑制剂、含其的药物组合物及其应用
KR20230019801A (ko) * 2021-08-02 2023-02-09 한국화학연구원 신규한 피롤로 피리미딘 유도체 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 대사성 간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
TW505646B (en) * 1998-06-19 2002-10-11 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds
EP2257637B1 (en) * 2008-03-25 2015-09-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of chemotype evolution

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry, 1965, 8, 708-710.
Journal of Pharmaceutical Sciences, 1965, 54, 1826-1827.

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140100817A (ko) 2014-08-18
WO2014123332A1 (ko) 2014-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210040089A1 (en) Kras mutant protein inhibitors
EP2499129B1 (en) Quinoline and quinoxaline derivatives as kinase inhibitors
CN106660987B (zh) 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂
RU2691629C1 (ru) Производные имидазопиримидина в качестве модуляторов активности tnf
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP3377060B1 (en) Pyrazole derivatives, processes for their preparation and uses thereof
EP2499144B1 (en) Quinoline and quinoxaline derivatives as kinase inhibitors
EP3634404B1 (en) Pyrazole magl inhibitors
US10562891B2 (en) Quinazolinones as PARP14 inhibitors
WO2017087858A1 (en) Pyrazole compounds and methods of making and using same
WO2024182404A1 (en) 1-(([1, 1',-biphenyl]-2-yl)sulfonyl)-4-fluoro-n-(3-(methylsulfonyl)allyl)piperidine-4-carboxamide derivatives as ras-pi3k modulators for the treatment of e.g. cancer
WO2009122180A1 (en) Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
KR20020022786A (ko) 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-ｉ]푸린-5-온유도체
CA2773827A1 (en) Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2011058111A1 (en) Aminopurine derivatives as kinase inhibitors
CA2922469A1 (en) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
EA011161B1 (ru) 3- или 4-монозамещённые производные фенола и тиофенола, полезные в качестве h-лигандов
EP4320127A1 (en) Nek7 inhibitors
KR101683061B1 (ko) ＪＡＫ-3 저해제로 유용한 ７Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-싸이올 유도체
US20070185157A1 (en) Tropane derivatives useful in therapy
KR20190062081A (ko) Jak 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
TW201805290A (zh) 一類蛋白激酶抑制劑
EP2476682A1 (en) 8-oxodihydropurine derivative
WO2024118810A1 (en) Cyclic pyrazole diamide ire1/xbp1s activators
CN113226321B (zh) 吡唑基化合物及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A12-nap-PA0109

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-3-3-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-3-3-R10-R11-asn-PN2301

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-2-2-P10-P22-nap-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U11-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191028

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20221201

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20221201

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-5-5-R10-R11-asn-PN2301